ES2262174T3 - Forma de dosificacion y procedimiento de administracion de medicamentos. - Google Patents
Forma de dosificacion y procedimiento de administracion de medicamentos.Info
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Abstract
ESTA INVENCION SE REFIERE A UNA FORMA POSOLOGICA Y A UN PROCEDIMIENTO QUE PERMITEN LA ADMINISTRACION DE UN MEDICAMENTO DE UN MODO CONTINUO Y CON UNA TASA PERMANENTEMENTE ASCENDIENTE POR UNIDAD DE TIEMPO Y ALCANZAR EL EFECTO TERAPEUTICO DESEADO, AL MISMO TIEMPO QUE SE LIMITA EL DESARROLLO DE EFECTOS NO DESEADOS.
Description
Forma de dosificación y procedimiento de
administración de medicamentos.
Esta invención pertenece tanto a una forma de
dosificación inédita como a un método inédito para la administración
de un fármaco con el fin de producir un efecto terapéutico. La
invención está relacionada más específicamente con una forma de
dosificación que administra un fármaco, a un ritmo sostenido y en
continuo ascenso, con el fin de establecer una terapia dada y, más
específicamente, con un método para provocar un efecto terapéutico
al administrar un fármaco a lo largo de un periodo de tiempo
predeterminado, a un ritmo sostenido y en continuo aumento, con el
fin de establecer una terapia dada. Esta invención está relacionada
también con una forma de dosificación y con un método para conseguir
un efecto terapéutico al administrar una dosis inicial del fármaco,
seguido de una dosis sostenida y en aumento del fármaco a lo largo
de un amplio periodo de tiempo.
Durante mucho tiempo la farmacia y la medicina
en todas las sociedades han utilizado fármacos que producen efectos
sobre el dolor, el estado de ánimo, el pensamiento, los
sentimientos, el comportamiento y la personalidad psicológica. Estos
fármacos están representados por los opióides, los barbitúricos, los
hipnóticos, los estimulantes del sistema nervioso central, los
depresores del sistema nervioso central, los psicoestimulantes, los
alcoholes, los canabinoides y las catecolaminas. En la medicina
actual una clase de estos fármacos se ha convertido en la invención
estándar para el tratamiento del Desorden de Déficit de Atención, es
decir, los estimulantes del sistema nervioso central.
Los beneficios percibidos por padres,
profesores, médicos, psicólogos, trabajadores sociales y clínicos
son muy importantes en relación con los fármacos del sistema
nervioso central, y esto ha dado como resultado la utilización muy
difundida y aceptable de la medicación para el sistema nervioso
central con el fin de tratar el Desorden de Déficit de Atención. En
1994, el último periodo de recogida de datos, fue observado que a
alrededor del dos por ciento de la población femenina en edad
escolar y a alrededor del seis por ciento de la población masculina
en edad escolar, de un total de alrededor de dos millones de
pacientes, les fue administrada la medicación para el Desorden de
Déficit de Atención.
Con anterioridad al descubrimiento de esta
invención, la forma de dosificación y el método de administración de
un fármaco -por ejemplo, un fármaco actuando sobre el sistema
nervioso central- consistía en la utilización de una forma de
dosificación farmacéutica estándar. Por ejemplo, una antigua forma
de dosificación y método de administración de un fármaco como el
metilfenidato, fármaco para el sistema nervioso central, consiste en
la utilización de una tableta de liberación inmediata conteniendo el
fármaco. Esta forma de liberación inmediata administra el fármaco
vertiéndolo de forma instantánea, y esto produce niveles sanguíneos
descompensados caracterizados por picos y valles. Para una forma de
liberación inmediata conteniendo el metilfenidato, la cual se
caracteriza por un inicio rápido y una vida media corta para
producir la terapia prevista, son requeridas múltiples dosis cada
día que pueden dar lugar a oscilaciones en el comportamiento y en
la atención conforme la medicación va perdiendo su efecto
terapéutico. Esta forma de dosificación no proporciona la terapia
requerida durante un largo periodo de tiempo.
Otra antigua forma de dosificación para
dispensar un fármaco es la forma de dosificación de liberación
sostenida. Un fármaco dispensado conforme a una antigua forma de
dosificación de liberación sostenida puede ascender inicialmente,
pero no a lo largo del intervalo completo de dosificación, y en
realidad puede disminuir con el paso del tiempo. Es decir, estas
formas de dosificación de liberación sostenida dispensan un fármaco
con una pauta de no incremento a lo largo de un cierto periodo de
tiempo, ya que no proporcionan un ritmo de liberación por hora en
continuo aumento durante el largo periodo de dosificación. Esta
forma de dosificación, adicionalmente, puede que no proporcione la
duración requerida de la terapia y la pauta sanguínea apropiada.
Ante los fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central -como
el metilfenidato-, dispensado a través de una forma de dosificación
de liberación sostenida no ascendente, el paciente desarrolla a
menudo una tolerancia aguda al fármaco, manifestada por un
acortamiento en la duración y una disminución en la intensidad del
efecto terapéutico necesario para una terapia aceptable. La antigua
administración por liberación sostenida se encuentra desprovista
también de los medios que compensen sus deficiencias inherentes.
La presentación anterior nos muestra que existe
una necesidad crítica de una nueva forma de dosificación y de un
nuevo método para la administración de un fármaco que supere los
defectos conocidos en las antiguas formas. Esta necesidad largamente
sentida lo es para una forma de dosificación y para un método para
(1) la administración del fármaco a un ritmo en aumento sostenido
que reduzca de manera simultánea o elimine la frecuencia de la
dosificación diaria; para (2) una forma de dosificación y un método
de administración del fármaco en una dosis compensadora sostenida
para compensar substancialmente la tolerancia aguda al fármaco,
manteniendo de esta forma una respuesta clínica preseleccionada;
para (3) una forma de dosificación que administre el fármaco con una
pauta ascendente sostenida, indicada clínicamente para el
tratamiento de los Desórdenes de Déficit de Atención; y para (4) una
forma de dosificación y un método de administración del fármaco
inicialmente y con una pauta ascendente sostenida a lo largo de todo
el día escolar.
Por consiguiente, a la vista de la presentación
anterior, es un objetivo inmediato de esta invención el hacer
posible una forma de dosificación que supere las deficiencias
conocidas en el antiguo sistema.
Otro objetivo de la invención es el proporcionar
una forma nueva y única de dosificación que administre un fármaco a
un paciente en una dosis en aumento controlada en un cierto espacio
de tiempo.
Otro objetivo de la invención es el proporcionar
una forma de dosificación que administre una dosis del fármaco, con
el fin de mantener el efecto terapéutico del fármaco en un paciente
que adquiere tolerancia al fármaco, por medio de la administración
del fármaco en una dosis en aumento controlada en un cierto espacio
de tiempo para mantener el efecto terapéutico mientras que, al mismo
tiempo, substancialmente se evita el desarrollo de tolerancia
aguda.
Otro objetivo de la invención es el hacer
posible una forma de dosificación que administre una dosis del
fármaco que esencialmente evite o disminuya el desarrollo de la
tolerancia adquirida en un paciente al que se le administra un
fármaco que lleva a tolerancia aguda, por medio de la forma de
dosificación que administra el fármaco en una dosis sostenida y en
aumento a lo largo de un cierto periodo de tiempo.
Otro objetivo de la invención es el proporcionar
una forma de dosificación para la administración de un fármaco para
el sistema nervioso central que supere las deficiencias conocidas en
los métodos antiguos.
Otro objetivo de la invención es el proporcionar
una mejora en una forma de dosificación, en donde la mejora
comprende la forma de dosificación que administra el fármaco con una
pauta sostenida y en continuo aumento a lo largo de un cierto
periodo de tiempo para el tratamiento del Desorden de Déficit de
Atención.
Otro objetivo de la invención es el proporcionar
una composición farmacológica como una forma de dosificación sólida,
comprendiendo de 1 mg a 500 mg del fármaco mezclados con un portador
farmacéuticamente aceptable, que es liberado en una dosis de
liberación sostenida y en aumento, para su utilización en el
tratamiento de personalidades psicológicas.
Otro objetivo de la invención es el proporcionar
una forma de dosificación para incrementar la administración de un
fármaco que actúe sobre el sistema nervioso central por horas a lo
largo de un día escolar de 4 a 8½ horas.
Otro objetivo de la invención es el proporcionar
una forma de dosificación para la administración de un fármaco para
la terapia del sistema nervioso central, con un ritmo de incremento
sostenido, y con una dosis mínima por día.
Otro objetivo de la invención es el proporcionar
una forma de dosificación para la administración de un fármaco que
actúe sobre el sistema nervioso central, con una pauta de
administración del fármaco que compense la tolerancia adquirida
asociada al fármaco.
Otro objetivo de la invención es el proporcionar
una forma de dosificación que administre un fármaco para el
tratamiento del Desorden de Déficit de Atención, que comprenda la
administración oral del fármaco a un humano diagnosticado con el
desorden, con una dosis sostenida y en aumento de 100 ng a 375 mg, a
lo largo de 16 horas, para el tratamiento del desorden en un
humano.
Otro objetivo de esta invención es el
proporcionar un método nuevo y único para el mantenimiento del
efecto terapéutico de un fármaco en un paciente que adquiera
tolerancia al fármaco, en donde el método comprende la
administración al paciente de una forma de dosificación que
administre el fármaco en una dosis en aumento controlada durante un
periodo de tiempo largo con el fin de mantener el efecto
terapéutico, mientras que al mismo tiempo se evita substancialmente
el desarrollo en el paciente de tolerancia aguda.
Otro objetivo de la invención es el hacer
posible un método para evitar esencialmente o disminuir el
desarrollo de la tolerancia adquirida en un paciente al que se le
administra un fármaco que desarrolla tolerancia aguda en el
paciente, en donde el método comprende la administración del fármaco
en una dosis sostenida y en aumento a lo largo de un cierto tiempo,
con el fin de producir el efecto deseado.
Otro objetivo de la invención es el proporcionar
una mejora en un método para la administración de un fármaco, en
donde la mejora comprende la administración del fármaco con una
pauta sostenida y en continuo ascenso, a lo largo de un largo
periodo de tiempo, para el tratamiento del Desorden de Déficit de
Atención.
Otro objetivo de la invención es el proporcionar
un método para la administración de un fármaco que actúe sobre el
sistema nervioso central, con un ritmo de liberación por hora en
continuo aumento, a lo largo de un día escolar de 4 a 8½ horas.
Otro objetivo de la invención es el proporcionar
un nuevo método para compensar el desarrollo de tolerancia aguda
asociado a un fármaco que posee la habilidad de producir tolerancia
en un paciente, por medio de la administración del fármaco
oralmente, en una dosis sostenida ascendente, para reducir
substancialmente los efectos no deseados de la tolerancia aguda.
Otro objetivo de la invención es el proporcionar
una mejora en un método para la administración de un fármaco para la
terapia estimuladora del sistema nervioso central, en donde la
mejora comprende la administración del fármaco con una pauta
sostenida y ascendente a lo largo de un amplio periodo de tiempo,
para el tratamiento de los Desórdenes de Déficit de Atención y que,
adicionalmente, proporciona compensación terapéutica para la
tolerancia adquirida asociada al fármaco.
Otro objetivo de la invención es el proporcionar
un método para el tratamiento del Desorden de Déficit de Atención,
comprendiendo la administración oral a un humano diagnosticado con
el desorden de una dosis sostenida y en aumento de 100 ng a 500 mg,
a lo largo de 16 horas, de un fármaco para el sistema nervioso
central para el tratamiento del desorden en un paciente humano, y
con un número mínimo de dosis por día.
Otro objetivo de la invención es la
administración de un fármaco que actúe sobre el sistema nervioso
central por medio de un método en donde el fármaco asciende
inicialmente y de forma continua a lo largo del intervalo completo
de dosificación, para el tratamiento del Desorden de Déficit de
Atención, ADD, y del Desorden de Hiperactividad del Déficit de
Atención, ADHD.
Estos objetivos, así como otros objetivos,
características y ventajas de la invención serán más obvios conforme
a la siguiente explicación detallada de la invención y a las
reivindicaciones anexas.
En la Figura 1 la línea negra representa la
concentración en plasma para un estimulador del sistema nervioso
central, administrado en una forma de liberación inmediata; y la
línea punteada indica la concentración en plasma para un estimulador
del sistema nervioso central liberado en una forma sostenida no
ascendente.
En la Figura 2 es representada una forma de
dosificación de liberación inmediata por medio de la línea negra,
comprendiendo un pico y un valle representados contra una dosis
ascendente de liberación sostenida, mostrada por la línea
punteada.
En las Figuras 3, 4 y 5 son representados los
resultados de liberación de un fármaco para el sistema nervioso
central, en donde los círculos claros indican un placebo, los
círculos oscuros indican una forma de liberación inmediata, los
cuadrados oscuros indican una pauta de liberación sostenida no
ascendente, y los cuadrados claros indican una pauta de ritmo de
liberación ascendente sostenida.
Las Figuras 6 a 8 representan la concentración
en plasma del metilfenidato, obtenida al administrar el fármaco tres
veces al día, en una dosis ascendente, y por medio de una forma de
dosificación que controla la pauta de administración.
Las Figuras 9 a 13 representan la concentración
en plasma del metilfenidato, obtenida a través de la administración
del fármaco en una forma de dosificación comprendiendo una dosis
inicial de recubrimiento externa del fármaco, seguido de una dosis
ascendente interna del fármaco a lo largo de un cierto periodo de
tiempo.
Conforme a la práctica de esta invención, ha
sido descubierto ahora que pueden ser proporcionados una forma de
dosificación y un método de administración de un fármaco
seleccionado de entre el metilfenidato, la anfetamina, la
dextroanfetamina, la metanfetamina, la fenilisopropilamina, la
pemolina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en un
nuevo programa que disminuye substancialmente o compensa totalmente
la tolerancia en un paciente. La tolerancia, conforme es definida en
Pharmacology in Medicine, por Brill, p. 227 (1965)
McGraw-Hill, está caracterizada por una disminución
del efecto después de la administración de un fármaco. Cuando se
desarrolla la tolerancia después de una única dosis, o de unas pocas
dosis a lo largo de un periodo de tiempo muy corto, es llamada
tolerancia aguda. Cuando el fármaco es administrado durante un
periodo de tiempo más prolongado para mostrar un grado de tolerancia
demostrable, se llama tolerancia crónica. La literatura médica, como
es ejemplificado en The Pharmacological Bases of
Therapeutics, por Goodman y Gilman, 8ª Edic., p. 72 (1990)
Pergamon Press, informó a cerca de que la tolerancia puede ser
adquirida por los efectos de muchos fármacos, y esta literatura
clasifica la tolerancia como aguda o crónica basándose en cuándo es
adquirida. Es decir, la tolerancia aguda se desarrolla durante una
fase de dosificación de una dosis o de un día, y la tolerancia
crónica es adquirida debido a una administración crónica, usualmente
semanas, meses y años. La tolerancia, conforme es presentada en la
literatura médica, indica más frecuentemente la tolerancia crónica
como la vista por la administración de dosis grandes a lo largo de
un periodo de tiempo largo, a menudo requerida debido a un
incremento en las dimensiones corporales, la enzima hepática
involucrada en la biotransformación, y similares.
La invención comprende formas de dosificación
para proporcionar una dosis ascendente del fármaco seleccionado de
entre el metilfenidato, la anfetamina, la dextroanfetamina, la
metanfetamina, la fenilisopropilamina, la pemolina, y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos. La forma de dosificación
de la invención comprende partículas de liberación del fármaco, y es
capaz de administrar el fármaco a un ritmo de liberación por hora en
continuo incremento, durante alrededor de 4 a 8½ horas. Las
partículas de liberación del fármaco están caracterizadas por una
pauta de disolución en donde del 0 al 20% de las partículas
experimentan disolución y liberan el fármaco en un periodo de 0 a 2
horas, del 20 al 40% experimentan disolución y liberan el fármaco de
2 a 4 horas, del 40 al 60% muestran disolución y liberan el fármaco
de 4 a 6 horas, del 60 al 80% de 6 a 8 horas y del 80 al 100% de 8 a
10 horas. Las partículas liberadoras del fármaco comprenden una
composición principal o central, comprendiendo un fármaco, e
ingredientes formadores de composición farmacéuticamente aceptables,
incluyendo un lubricante, un antioxidante y un tampón. Las
partículas comprenden dosis en aumento del fármaco, por ejemplo, 1
mg, 2 mg, 5 mg y 10 mg, incrementándose hasta los 40 mg.
Las partículas están recubiertas con un polímero
controlador del ritmo de liberación, que puede ser seleccionado
utilizando la pauta de disolución anteriormente detallada. La
fabricación de las partículas es detallada en Inter. J. of
Pharm. por Liu, Vol. 112, págs. 105-116 (1994);
Inter. J. of Pharm., por Liu y Yu, Vol. 112, págs.
117-124 (1994); Pharm. Sci., por Remington,
14ª Edic. págs. 1626-1628 (1970); J. Pharm.
Sci., por Fincher, Vol. 57, págs. 1825-1835
(1968); y la Patente americana nº 4.083.949.
Las formas de dosificación de la invención
detalladas pueden ser utilizadas para la administración de un
fármaco, conforme es anteriormente detallado aquí, a un paciente que
puede adquirir tolerancia aguda o crónica, con el fin de disminuir
y/o evitar dicha tolerancia, y actualmente la forma de dosificación
es indicada para el tratamiento de pacientes que pueden adquirir
tolerancia aguda. Además, conforme a la práctica de esta invención,
en una realización ha sido descubierta también una forma de
dosificación que administra un fármaco a un humano oralmente
gradualmente en el tiempo, para el tratamiento del Desorden de
Déficit de Atención, con el fin de conseguir la deseada
concentración del fármaco a lo largo de un cierto periodo de tiempo.
La concentración del fármaco está relacionada con la dosis del
fármaco en mg por hora, administrado por unidad de tiempo en horas,
para la absorción en la circulación sistémica. La forma de
dosificación de la invención proporciona de forma única un método
para el mantenimiento de un efecto deseado del fármaco, al ajustar
continuamente el ritmo de administración del fármaco cuando el
efecto terapéutico disminuye durante la tolerancia aguda
adquirida.
Es práctica médica estándar el que un fármaco
deba proporcionar un efecto terapéutico durante todo el intervalo de
dosificación. Sin embargo, cuando se desarrolla o es adquirida
tolerancia a un fármaco, el enfoque antiguo para asegurar una
respuesta terapéutica es el incrementar la dosis administrada de una
manera que vierte la dosis de forma inmediata, y para este tipo de
dosificación -donde es probable que tengan lugar efectos secundarios
asociados- puede desarrollarse tolerancia de forma desigual en
cuanto a todos los efectos, y puede disminuir el índice
terapéutico. Otro enfoque utilizado por los métodos antiguos con el
fin de disminuir el que tenga lugar la tolerancia, es el administrar
dosis del fármaco con menor frecuencia, de tal manera que sea
evitada la tolerancia adquirida, pero con este enfoque hay una
ausencia de terapia durante un tiempo dado.
En medicina es aceptado por lo general que los
fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central son útiles
para el tratamiento de los Desórdenes de Déficit de Atención. Los
fármacos útiles para esta terapia son los estimulantes suaves del
sistema nervioso central, e incluyen las catecolaminas y los
fármacos que pueden mimetizar su acción. Los fármacos utilizados en
la forma de dosificación de la invención comprenden un miembro
seleccionado de entre el grupo consistente en la anfetamina, la
dextroanfetamina, la metanfetamina, el metilfenidato, el
metilfenidato racémico, el treo-metilfenidato, la
fenilisopropilamina y la pemolina. Los fármacos incluyen también
sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como un miembro
seleccionado de entre el grupo consistente en el hidrocloruro, el
sulfato, el fosfato, el acetato, el hidrobromuro, el pamoato y el
maleato. Un paciente que reciba estos fármacos usualmente adquiere
tolerancia a los efectos de los fármacos. Por ejemplo, un paciente
tratado con metilfenidato y recibiendo una dosis de 5 mg dos veces
al día adquiere tolerancia, y debe ser administrada una dosis mayor
debido a la dosis única grande que es necesaria para vencer el
desarrollo de tolerancia, lo cual da lugar a efectos secundarios no
deseados. En algunos pacientes la respuesta terapéutica al
metilfenidato disminuye pasadas de 4 a 5 horas, a pesar del
mantenimiento del metilfenidato en una concentración constante no
ascendente. Es decir, es adquirida tolerancia hacia los efectos de
comportamiento y psicológicos del metilfenidato y, generalmente,
hacia los psicoestimulantes. Esta invención ha encontrado también
que un producto de liberación sostenida que dispense una
concentración no compensadora pero constante de un fármaco no será
efectivo clínicamente, ya que una forma de dosificación de
liberación sostenida diseñada para producir una concentración
constante en plasma de, por ejemplo, metilfenidato, carece de
eficacia, particularmente contra la tolerancia adquirida.
Esta invención, entre sus objetivos, proporciona
una forma de dosificación para el tratamiento de los Desórdenes de
Déficit de Atención, los cuales incluyen el Desorden de
Hiperactividad del Déficit de Atención, de tipo combinado,
predominantemente de tipo desatento, predominantemente de tipo
impulsivo hiperactivo, y los cuales son conocidos también como la
disfunción mínima del cerebro, síndrome infantil hipercinético,
síndrome de comportamiento, disfunción cerebral mínima y disfunción
cerebral menor, conforme es detallado en el Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders, 3ª Edición, págs.
49-56 (1987) publicado por la American Psychiatric
Association, Washington, D.C., haciendo posible una forma de
dosificación que substancialmente anula los resultados indeseados de
las formas antiguas, al proporcionar compensación continuada del
fármaco con el fin de eliminar esencialmente la tolerancia aguda,
produciendo de esta forma una estabilización del efecto
terapéutico.
El efecto farmacológico de un fármaco está
relacionado con su concentración en el sitio receptor. De esta
forma, cuando el efecto de un fármaco es considerado en función (f)
del tiempo de administración (t), las cinéticas de estabilización
para algunos fármacos pueden ser rápidas, y para otros fármacos el
efecto no se estabiliza cuando se desarrolla una disminución en
respuesta, expresada como tolerancia al fármaco. Esta última
condición es de aplicación a los fármacos que actúan sobre el
sistema nervioso central, tales como el metilfenidato. Esta
invención compensa la tolerancia aguda adquirida al proporcionar una
pauta óptima de administración del fármaco para su tratamiento.
Para algunos fármacos el principio de tolerancia es rápido, por
ejemplo, para el metilfenidato la tolerancia se desarrolla en horas
después de su administración. Es proporcionado por esta invención un
programa de tratamiento para esto, al hacer viable una pauta de
administración del fármaco que administra inicialmente una dosis del
fármaco para conseguir terapia instantánea, y acompañada por una
dosis de liberación sostenida ascendente durante un cierto periodo
de tiempo, con el fin de mantener el efecto.
El fármaco metilfenidato se encuentra
comercialmente disponible en una dosificación de liberación
sostenida Ritalin®-SR, y el metilfenidato dispensado en esta forma
comercial puede llevar a tolerancia aguda. Cuando es adquirida la
tolerancia aguda, es necesario un periodo de limpieza libre del
fármaco de varias horas, antes de que sea posible una administración
de repetición con la forma de dosificación. Sin embargo, la presente
invención compensa la pérdida de un efecto terapéutico de un
fármaco, como el metilfenidato, al proporcionar un método de ritmo
de administración en mg por hora que compensa de manera continuada
el desarrollo de tolerancia aguda, considerando el efecto clínico
(E) de un fármaco en el tiempo (t) como una función de la
concentración del fármaco (C) conforme a la Ecuación 1:
Ec. 1Efecto =
f(t\text{,}C)
Además, el ritmo del fármaco administrado (A) en
mg por hora, es directamente proporcional al tiempo que tarda en
desaparecer la concentración del fármaco. Como el efecto varía con
el tiempo y según se ve su funcionamiento, entonces, conforme a esta
invención (A) puede ser manejado para asegurar que el efecto
terapéutico es mantenido en un valor clínico. Si se descubre
clínicamente que el efecto de un fármaco disminuye con el paso del
tiempo, esta disminución podría ser lineal, conforme es expresado
por la Ecuación 2:
Ec. 2Efecto
_{(t)} = Efecto _{(ini)} - k_{efecto}
*t
en donde el Efecto _{(ini)} es el
efecto clínico observado inicialmente al comienzo de la
administración del fármaco, y el Efecto_{(t)} es el efecto
observado en el tiempo (t) horas, k_{efecto} es una constante de
proporcionalidad comprobada al medir el efecto clínico (E1) en el
tiempo (t1) horas y (E2) en el tiempo (t2) horas, mientras que se
mantiene una concentración en plasma constante seguido de la
división de (E1) menos (E2) por (t1) menos (t2). Con el fin de
mantener un efecto constante, (A) debe ser ajustado con la misma
funcionalidad conforme a la Ecuación
3:
Ec. 3A _{(t)}
= A _{(ini)} + k_{efecto}
*t
en donde A _{(ini)} es la entrada
inicial del fármaco en mg por hora al comienzo de la terapia y
A_{(t)} es la entrada del fármaco en el tiempo (t) horas, y
k_{efecto} es la constante de proporcionalidad presentada más
arriba. Si se encuentra que el efecto terapéutico disminuye
exponencialmente con el tiempo, esta relación es expresada por la
Ecuación
4:
Ec. 4Efecto
_{(t)} = Efecto_{(ini)}
*exp^{(-kEfecto*t)}
en donde el Efecto_{(ini)} y el
Efecto_{(t)} son conforme es definido anteriormente, el
k_{efecto} es una constante de ritmo (h^{-1}), una unidad de
horas recíprocas, comprobado al medir el efecto clínico (E1) en el
tiempo (t1) horas y (E2) en el tiempo (t2) horas, mientras que se
mantiene una concentración constante en plasma seguido de la
división del log natural de (E1) menos el log natural de (E2) por
(t1) menos (t2). Para mantener un efecto constante (A) debe ser
ajustado conforme a la Ecuación
5:
Ec. 5A_{(t)} =
A_{(ini)} *
exp^{(kEfecto*t)}
en donde A_{(ini)} y A_{(t)}
son conforme es definido anteriormente. K_{efecto} es la constante
de ritmo (h^{-1}) presentada más arriba. Las ecuaciones son
presentadas en Pharmac. Ther., Vol. 16, págs.
143-166 (1982) por Holford N.H.G. y Sheiner,
L.E.
Los efectos aquí definidos se refieren a los
efectos farmacológicos mostrados por el fármaco, conforme es
comprobado por observación subjetiva clínica, como SKAMP y CLAM, o
conforme es comprobado por monitorización objetiva de la actividad,
como las pruebas matemáticas y los resultados escolares. El Test
CLAM es una clasificación de comportamiento que indica la
conformidad social o rebelión conforme es desarrollado por Conners,
Lonez y Milch, y SKAMP es una clasificación que mide también el
comportamiento, conforme es desarrollada por Swanson y reportada en
Psychopharmacological Bulletin, Vol. 21, págs.
887-890 (1985).
Las mediciones realizadas en este estudio
fueron: (1) las clasificaciones de los observadores expresadas en la
escala SKAMP (durante el tiempo de clase) y (2) de los resultados
del test matemático computerizado. Cada niño fue sometido a una
prueba de matemáticas antes de que el estudio comenzara, y basándose
en este pre-prueba durante el estudio, fue
proporcionada una prueba de matemáticas apropiada para la habilidad
de cada niño. Fueron utilizadas las valoraciones CLAM de los padres
por la mañana y por la tarde para identificar comportamientos
inusuales. La CLAM de los padres por la tarde fue utilizada para
determinar la presencia de los efectos del tratamiento en las horas
de la tarde, particularmente los efectos del tratamiento en el
tiempo en que el niño se queda dormido, y si el sueño del niño se
vio interrumpido. Todos los niños llevaron también un monitor de
actividad (Actigraph), el cual graba los movimientos del niño a lo
largo del día. La actividad (número de movimientos por minuto) es
grabada electrónicamente y modelada como una función del efecto del
fármaco.
Los siguientes ejemplos son meramente
ilustrativos de la presente invención.
Una tableta de liberación inmediata disponible
comercialmente, consistente en 5 mg de metilfenidato, fue
administrada dos veces al día a 36 escolares, y mostrada en gráfico
la concentración en plasma predicha en ng/ml contra el tiempo,
conforme es visto en la línea negra de la Figura 1. La tableta
muestra una tipo de concentración en plasma de pico y valle para el
metilfenidato. Un programa de liberación no ascendente sostenida que
administró 20 mg de metilfenidato, consistente en 8,3 mg a las cero
horas, seguido de 0,9 mg a las 1,5 horas, 0,9 mg a las 2 horas, 0,9
mg a las 2,5 horas, 0,9 mg a las 3 horas, 0,9 mg a las 3,5 horas,
0,9 mg a las 4 horas, 0,9 mg a las 4,5 horas, 0,9 mg a las 5 horas,
0,9 mg a las 5,5 horas, 0,9 mg a las 6 horas, 0,9 mg a las 6,5
horas, 0,9 mg a las 7 horas y 0,9 mg a las 7,5 horas, produjo la
línea punteada de liberación sostenida paralela al eje X, conforme
es visto en la Figura 1. La tableta de liberación inmediata y la
forma de dosificación de liberación sostenida fueron comparadas con
una forma de dosificación de liberación sostenida que administró el
metilfenidato con una pauta ascendente. La pauta ascendente de
liberación sostenida corresponde a la administración de 4,2 mg a
las cero horas, 1,1 mg a las 1,5 horas, 1,1 mg a las 2 horas, 1,2 mg
a las 2,5 horas, 1,2 mg a las 3,0 horas, 1,3 mg a las 3,5 horas, 1,3
mg a las 4 horas, 1,5 mg a las 4,5 horas, 1,5 mg a las 5 horas, 1,8
mg a las 5,5 horas, 1,8 mg a las 6 horas y 2 mg a las 6,5 horas, con
el fin de producir la pauta de línea punteada de liberación
ascendente sostenida vista en la Figura 2.
Los resultados de los estudios clínicos
demostraron que los pacientes a los que se administró una forma de
dosificación libre de metilfenidato, un placebo, mostraron
oscilaciones altas y elevadas de comportamiento, tales como
actividad, comportamiento inapropiado, baja atención, más bajos
resultados matemáticos y un desinterés en la escuela. Los pacientes
a los que se les administró una dosis no ascendente sostenida de
metilfenidato mostraron una disminución en la actividad, resultados
matemáticos más altos y una disminución de comportamiento
inapropiado. Sin embargo, estos efectos fueron acompañados del
desarrollo de tolerancia aguda en el paciente. El paciente al que le
fue administrado metilfenidato, conforme a esta invención, con una
pauta sostenida ascendente controlada, mostró el efecto terapéutico
deseado sin la tolerancia. Las figuras adjuntas presentan los
resultados del estudio anteriormente descrito. En las Figuras 3, 4 y
5 la línea con un círculo claro indica un placebo, el círculo oscuro
una forma de dosificación de liberación inmediata administrada dos
veces al día, los cuadrados oscuros una pauta de dosificación de
liberación no ascendente sostenida, y los cuadrados claros la pauta
de liberación ascendente sostenida proporcionada por esta
invención. La puntuación SKAMP y la puntuación CLAM fueron definidas
anteriormente en la especificación, y los tiempos son conforme es
indicado en las figuras. La Figura 3 indica el comportamiento
observado, la Figura 4 indica la inatención y sobreactividad, y la
Figura 5 indica los resultados de atención combinados del
estudio.
estudio.
Es proporcionado un método para la
administración de un fármaco a un ritmo de liberación sostenida en
aumento por medio de la administración de una forma de dosificación
preparada como una cápsula de dos piezas unidas de gelatina
farmacéuticamente aceptable, comprendiendo una multitud de
partículas esféricas. La cápsula comprende una serie de partículas
consistentes en una progresión de 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2 y 2,25 mg
del fármaco, con cada partícula diferente recubierta
correspondientemente con una progresión de 0,5, 1, 1,5, 2,5, 3 y
3,25 mm de
poli(2,2-dioxo-trans-1,4-ciclohexano
dimetileno tetrahidrofurano) polimérico. Conforme las partículas se
erosionan en el ambiente del tracto grastrointestinal, dispensan el
fármaco a un ritmo de liberación sostenido ascendente a lo largo del
tiempo. Los fármacos que pueden ser dispensados por medio de este
método comprenden un miembro seleccionado de entre el grupo
consistente en anfetamina, dextroanfetamina, metanfetamina,
metilfenidato, fenilisopropilamina y pemolina. Los procedimientos de
recubrimiento son detallados en J. Am. Phar. Assoc., Sci.
Ed., Vol. 48, págs. 451-454 (1959); y Patente
americana nº 2.799.241.
Es proporcionado por la invención un sistema de
administración, el cual libera el fármaco resultante en una pauta
temporal ascendente de concentración de metilfenidato en plasma, que
substancialmente vence la tolerancia y mantiene el efecto
farmacológico deseado del estimulante metilfenidato durante la
duración deseada. Por ejemplo, para conseguir una pauta
efecto-tiempo similar a la de tres dosis de
liberación inmediata dadas cada 4 horas durante 12 horas cada día,
TID (tres veces al día), un sistema de administración, el cual da
como resultado concentraciones de metilfenidato en plasma entre los
rangos detallados más abajo, vencerá la tolerancia y mantendrá los
efectos farmacológicos. Para preparar un sistema de administración
que sea igual al de dos dosis de liberación inmediata facilitadas
cada 4 horas, el ritmo de liberación puede ser truncado y, de forma
similar, para una duración más larga la concentración puede ser
incrementada. La pauta de administración ejemplifica el fármaco y el
efecto farmacológico. Sin embargo, el concepto de incrementar la
concentración permanece siendo el mismo.
La Tabla 1 proporciona este rango como una
fracción de las concentraciones TID simuladas. Las figuras adjuntas
muestran las variaciones de pauta ascendente comparadas con las de
TID y las pautas de tratamiento ascendentes (ASCEND) de
referencia.
| Tiempo | Concentración TID | Rango de Pauta Ascendente | |
| (h) | (ng/MI) | (Fracción de Concentración TID) | |
| Baja | |||
| Alta | |||
| 1,5 | 4,8 (pico) | 0,75 | 0,90 |
| 3,0 | 3,8 | 1,07 | 1,37 |
| 4,0 | 2,8 (valle) | 1,32 | 2,29 |
| 5,5 | 6,5 (pico) | 0,80 | 1,20 |
| 7,0 | 4,8 | 1,42 | 1,81 |
| 8,0 | 3,6 (valle) | 2,17 | 2,50 |
| 9,5 | 7,0 (pico) | 1,10 | 1,23 |
| 11,0 | 5,2 | 1,00 | 1,38 |
| 12,0 | 3,9 | 0,97 | 1,54 |
| 15,0 | 1,7 | 1,00 | 1,94 |
Las figuras de los dibujos adjuntas representan
los beneficios terapéuticos obtenidos por la invención. La Figura 6
ilustra una pauta simulada de concentración de metilfenidato en
plasma para una dosis de 30 mg tres veces al día (línea negra), un
tratamiento ascendente de 36 mg (línea de rayas), y una dosis
controlada osmótica de 36 mg (línea de punto-raya).
La Figura 7 representa la concentración de metilfenidato en plasma,
como en la Figura 6, a excepción de que en la Figura 7 la dosis
controlada osmótica es de 38 mg. La Figura 8 representa la
concentración de metilfenidato en plasma, como en la Figura 6, a
excepción de que en la Figura 8 la dosis controlada osmótica es de
40 mg. La Figura 9 ilustra por medio de una línea negra 30 mg
administrados tres veces al día, una dosis en ascenso de una forma
de dosificación comprendiendo 36 mg del fármaco una vez al día, por
medio de una línea de rayas, y una forma de dosificación
comprendiendo una dosis inmediata de 8 mg y una dosis ascendente
sostenida de 26 mg, ilustrada por la línea de
punto-raya. La Figura 10 representa una
concentración de metilfenidato en plasma como la Figura 9, a
excepción de que la forma de dosificación representada por la línea
punto-raya comprende una dosis de liberación
instantánea de 9 mg de metilfenidato y una dosis ascendente de 24
mg de metilfenidato. La Figura 11 es similar a las Figuras previas,
a excepción de que la línea punto-raya representa
una dosis de liberación instantánea de 8 mg y una dosis ascendente
de 25 mg de metilfenidato. La Figura 12 es similar a las Figuras
anteriores, a excepción de que la línea punto-raya
ilustra una dosis inmediata de metilfenidato de 8 mg seguido de una
dosis ascendente sostenida de 25 mg de metilfenidato. La Figura 13
es similar a las Figuras anteriores con las condiciones clínicas
conforme son indicadas, a excepción de que en este estudio las
líneas punto-raya ilustran una dosis inmediata de 8
mg de metilfenidato, seguido de una dosis ascendente controlada de
24 mg de metilfenidato.
Claims (11)
1. Una composición farmacéutica en una forma de
dosificación, comprendiendo una dosis de un fármaco seleccionado de
entre el metilfenidato, la anfetamina, la dextroanfetamina, la
metanfetamina, la fenilisopropilamina, la pemolina, y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, mezclado con un portador
farmacéuticamente aceptable, en donde dicha forma de dosificación
comprende partículas liberadoras del fármaco y es capaz de la
administración de dicho fármaco a un ritmo de liberación en continuo
aumento por hora de 4 a 8½ horas.
2. Una composición farmacéutica, conforme es
reivindicado en la reivindicación 1, en donde dicha forma de
dosificación es capaz de administrar dicho fármaco en una dosis en
aumento controlada a lo largo de un periodo largo de tiempo, con el
fin de mantener el efecto terapéutico del fármaco, mientras que
concomitantemente evita de manera substancial el desarrollo de la
tolerancia aguda en un paciente.
3. Una composición farmacéutica, conforme es
reivindicada en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, en
donde dichas partículas están recubiertas con un polímero
controlador del ritmo de liberación.
4. Una composición farmacéutica, conforme es
reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes,
comprendiendo de 1 mg a 500 mg de dicho fármaco.
5. Una composición farmacéutica, conforme es
reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en
donde dicho fármaco es liberado en una dosis sostenida y en continuo
ascenso de 100 ng a 375 mg, a lo largo de 16 horas.
6. Una composición farmacéutica, conforme es
reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5,
para su utilización en el tratamiento de los Desórdenes de Déficit
de Atención.
7. Una composición farmacéutica, conforme es
reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5,
para su utilización en el tratamiento del Desorden de Hiperactividad
del Déficit de Atención.
8. La utilización de un fármaco seleccionado de
entre el metilfenidato, la anfetamina, la dextroanfetamina, la
metanfetamina, la fenilisopropilamina, la pemolina, y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la preparación de un
medicamento para su utilización en un método de tratamiento de un
Desorden de Déficit de Atención en un paciente, en donde dicho
medicamento comprende partículas liberadoras del fármaco y
administra dicho fármaco a un ritmo de liberación continuamente en
aumento por hora de 4 a 8½ horas.
9. La utilización, conforme es reivindicado en
la reivindicación 8, en donde dicho medicamento es administrado de
forma oral a dicho paciente, y administra de 100 ng a 500 mg de
dicho fármaco en una dosis sostenida y en continuo ascenso a lo
largo de 16 horas.
10. La utilización, conforme es reivindicado en
la reivindicación 8 o en la reivindicación 9, para disminuir o
compensar totalmente la tolerancia a dicho fármaco en un paciente
que sufre el Desorden de Déficit de Atención.
11. La utilización, conforme es reivindicado en
cualquiera de las reivindicaciones de la 8 a la 10, para el
mantenimiento del efecto terapéutico de dicho fármaco en un paciente
con Desorden de Déficit de Atención, que adquiere tolerancia a dicho
fármaco.
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