KR101216270B1 - 서방성 하이드로코돈 제형 - Google Patents
서방성 하이드로코돈 제형 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101216270B1 KR101216270B1 KR1020117021053A KR20117021053A KR101216270B1 KR 101216270 B1 KR101216270 B1 KR 101216270B1 KR 1020117021053 A KR1020117021053 A KR 1020117021053A KR 20117021053 A KR20117021053 A KR 20117021053A KR 101216270 B1 KR101216270 B1 KR 101216270B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formulation
- hydrocodone
- sustained release
- hours
- administration
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 228
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 204
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 title claims abstract description 124
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 title claims abstract description 124
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 123
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 123
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 123
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 171
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 170
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 85
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 58
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims description 53
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 51
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 46
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 46
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 36
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 35
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 32
- VDPLLINNMXFNQX-UHFFFAOYSA-N (1-aminocyclohexyl)methanol Chemical group OCC1(N)CCCCC1 VDPLLINNMXFNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229960002764 hydrocodone bitartrate Drugs 0.000 claims description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 24
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 23
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 17
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 15
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 13
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 9
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 8
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 7
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 7
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 claims description 6
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 claims description 6
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 claims description 6
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- VKNASXZDGZNEDA-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCC#N VKNASXZDGZNEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SFPNZPQIIAJXGL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOCCOC(=O)C(C)=C SFPNZPQIIAJXGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 claims description 4
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims description 4
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims description 4
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 3
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 11
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 47
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 42
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 35
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 28
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 28
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 26
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 25
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 24
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 24
- -1 micropores Substances 0.000 description 24
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 23
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 20
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 15
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 15
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 15
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 14
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 14
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 13
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 13
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 13
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 12
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 11
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 11
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 9
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 8
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 8
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 8
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 7
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 7
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 7
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 7
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 7
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 7
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 7
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 6
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 5
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 5
- 229960004715 morphine sulfate Drugs 0.000 description 5
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 5
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 5
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229940089568 lortab Drugs 0.000 description 4
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 4
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 4
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- KOQRETHOLOHQJI-YPZORMFFSA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC KOQRETHOLOHQJI-YPZORMFFSA-N 0.000 description 3
- LOWWSYWGAKCKLG-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxynaphthalen-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC2=CC(OC)=CC=C21 LOWWSYWGAKCKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940056612 hydrocodone bitartrate 15 mg Drugs 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 3
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRQYTJXVULSNIS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C(F)=C1 MRQYTJXVULSNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 2
- 108010055615 Zein Proteins 0.000 description 2
- 229940086239 acetaminophen 500 mg Drugs 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012754 barrier agent Substances 0.000 description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 235000012438 extruded product Nutrition 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 2
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- HTAATVDZOHXHBE-UHFFFAOYSA-N methyl 10-formyl-3,9-dihydroxy-1,4,7-trimethyl-6-oxobenzo[b][1,4]benzodioxepine-2-carboxylate Chemical compound O1C2=C(C=O)C(O)=CC(C)=C2C(=O)OC2=C1C(C)=C(C(=O)OC)C(O)=C2C HTAATVDZOHXHBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- MUZQPDBAOYKNLO-RKXJKUSZSA-N oxycodone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C MUZQPDBAOYKNLO-RKXJKUSZSA-N 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000004018 waxing Methods 0.000 description 2
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- NZDGFRSVQDXEQL-RNWHKREASA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC NZDGFRSVQDXEQL-RNWHKREASA-N 0.000 description 1
- YUYLAYQDISZLLG-RLWSFTDUSA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC YUYLAYQDISZLLG-RLWSFTDUSA-N 0.000 description 1
- CBQXJWRYCYBGAU-RNWHKREASA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;2,2,3,3,3-pentafluoropropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)C(F)(F)F.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC CBQXJWRYCYBGAU-RNWHKREASA-N 0.000 description 1
- GJJISHNERPGWTR-RNWHKREASA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC GJJISHNERPGWTR-RNWHKREASA-N 0.000 description 1
- UGVMFRKKOYPESY-RLWSFTDUSA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1.OC(=O)C1=CC=CC=N1.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC UGVMFRKKOYPESY-RLWSFTDUSA-N 0.000 description 1
- MCWNMMIUCAKOIA-RNWHKREASA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC MCWNMMIUCAKOIA-RNWHKREASA-N 0.000 description 1
- AQWNHBRZCAXZQM-KDKWOIFOSA-N (4r,4as,7ar,12bs)-4a-hydroxy-9-methoxy-3-methyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C AQWNHBRZCAXZQM-KDKWOIFOSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDISJFFJAHSJH-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dimethylphenyl)naphthalene Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1 FJDISJFFJAHSJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRMSQVBRUNSOJL-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3,3-pentafluoropropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)C(F)(F)F LRMSQVBRUNSOJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPJUNDFVDDCYIH-UHFFFAOYSA-M 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutanoate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F YPJUNDFVDDCYIH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(12-hydroxyoctadecanoyloxy)propyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFBHAHAFLSYACR-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethylphenyl)naphthalene Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 DFBHAHAFLSYACR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJIXRGNQPBQWMK-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C(C)=C SJIXRGNQPBQWMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical class OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000003 Breakthrough pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- AXMSYKJHIACHNW-RNWHKREASA-N Cl(=O)(=O)O.C1=CC(OC)=C2C=3[C@@]45[C@@H](O2)C(=O)CC[C@H]4[C@@H](CC13)N(C)CC5 Chemical compound Cl(=O)(=O)O.C1=CC(OC)=C2C=3[C@@]45[C@@H](O2)C(=O)CC[C@H]4[C@@H](CC13)N(C)CC5 AXMSYKJHIACHNW-RNWHKREASA-N 0.000 description 1
- OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N Clidanac Chemical compound ClC=1C=C2C(C(=O)O)CCC2=CC=1C1CCCCC1 OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012848 Dextrorphan Substances 0.000 description 1
- AJFTZWGGHJXZOB-UHFFFAOYSA-N DuP 697 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)SC(Br)=C1 AJFTZWGGHJXZOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- 101100412856 Mus musculus Rhod gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- APMYTOWKHNRPRH-GOMRNUEMSA-N N-[[(4R,4aR,7aR,12bS)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7-ylidene]amino]-4-nitroaniline Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)NN=C1[C@H]2[C@]34C=5C(=C(C=CC=5C[C@H]([C@@H]3CC1)N(C)CC4)OC)O2 APMYTOWKHNRPRH-GOMRNUEMSA-N 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- LGORTQYDCFJPKP-ACFCSBPFSA-N O.O.O.C(C)(=O)O.C1=CC(OC)=C2C=3[C@@]45[C@@H](O2)C(=O)CC[C@H]4[C@@H](CC13)N(C)CC5 Chemical compound O.O.O.C(C)(=O)O.C1=CC(OC)=C2C=3[C@@]45[C@@H](O2)C(=O)CC[C@H]4[C@@H](CC13)N(C)CC5 LGORTQYDCFJPKP-ACFCSBPFSA-N 0.000 description 1
- PZSITISRNBMODB-HGBPACQHSA-N O.O.O.O.O.S(=O)(=O)(O)O.C1=CC(OC)=C2C=3[C@@]45[C@@H](O2)C(=O)CC[C@H]4[C@@H](CC13)N(C)CC5 Chemical compound O.O.O.O.O.S(=O)(=O)(O)O.C1=CC(OC)=C2C=3[C@@]45[C@@H](O2)C(=O)CC[C@H]4[C@@H](CC13)N(C)CC5 PZSITISRNBMODB-HGBPACQHSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 206010033296 Overdoses Diseases 0.000 description 1
- 239000004614 Process Aid Substances 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- CYKXQEIBGMZNCR-AURTUAODSA-N [[(4R,4aR,7aR,12bS)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7-ylidene]amino]thiourea Chemical compound C1=CC(OC)=C2C=3[C@@]45[C@@H](O2)C(CC[C@H]4[C@@H](CC1=3)N(C)CC5)=NNC(=S)N CYKXQEIBGMZNCR-AURTUAODSA-N 0.000 description 1
- BCIAXBVORACOOK-AURTUAODSA-N [[(4R,4aR,7aR,12bS)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7-ylidene]amino]urea Chemical compound C1=CC(OC)=C2C=3[C@@]45[C@@H](O2)C(CC[C@H]4[C@@H](CC1=3)N(C)CC5)=NNC(=O)N BCIAXBVORACOOK-AURTUAODSA-N 0.000 description 1
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 1
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- AJXBTRZGLDTSST-UHFFFAOYSA-N amino 2-methylprop-2-enoate Chemical class CC(=C)C(=O)ON AJXBTRZGLDTSST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010886 clidanac Drugs 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N dextrorphan Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]23CCN(C)[C@@H]1[C@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N 0.000 description 1
- 229950006878 dextrorphan Drugs 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 229950005722 flosulide Drugs 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 229940047193 hydrocodone bitartrate 7.5 mg Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001034 iron oxide pigment Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005641 methacryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- DCUFMVPCXCSVNP-UHFFFAOYSA-N methacrylic anhydride Chemical compound CC(=C)C(=O)OC(=O)C(C)=C DCUFMVPCXCSVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CXJONBHNIJFARE-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2,4-difluorophenoxy)-1-oxo-2,3-dihydroinden-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=2CCC(=O)C=2C=C1OC1=CC=C(F)C=C1F CXJONBHNIJFARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002744 polyvinyl acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- AMLFJZRZIOZGPW-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-1-amine Chemical compound CC=CN AMLFJZRZIOZGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940087652 vioxx Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003232 water-soluble binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
본 발명은 하이드로코돈의 고체상 경구용 서방성 경구 제형을 개시한다. 진통적 유효량의 하이드로코돈 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 인간 환자에게 1일-2회 투여를 가능하게 하기에 적합한 충분한 양의 서방성 물질을 포함하는 이 제형은, C12/Cmax의 비가 0.55 내지 0.85이며 적어도 12시간 동안 치료효과를 제공한다.
Description
통증, 특히 만성통증의 약물요법에 의해 나타나는 곤란들로 인하여, 오피오이드 진통제들은 서방성 제형으로서 투여되어질 이상적인 약물이다. 본 발명은 통증 처치에 사용되기 위한 고체상, 서방성 경구 제제에 관한 것이다.
서방성 제형은 즉방성 제제의 투여후 즉각적으로 얻어지는 것보다 투여 후 약물학적 활성의 더 긴 기간을 제공하는 데 그 목적이 있다. 이러한 더긴 응답 기간은 즉방성 제제에서의 짧은 거동으로 얻어지지 않는 많은 치료적 잇점을 제공한다. 또한, 치료는 환자의 수면을 방해하지 않고 지속되어져야 하는 바, 이는 수면이 필수적인 허약한 환자들 뿐만 아니라 예를 들어 중등도 내지 격심한 통증이 있는 환자(예를 들어, 수술후 환자, 암환자 등)를 처치할 때, 또는 깨어있을 때 편두통을 경험한 환자를 위해 특히 중요하다.
통상적으로 즉각적인 약물 치료는 약물의 유효한 정상상태 혈장 농도, 활성약물의 혈장 수준에 있어서 피크 및 밸리(peaks and valleys)를 유지하기 위해 빈번한 간격으로 주의깊게 투여되어지지 않으면, 즉각적인 흡수와 대사활성을 통해 화합물의 전신성 배설(systemic excretion)이 발생되고, 이로인해 환자의 치료가 유지되는 데 있어서 특별한 문제점들을 발생시킨다. 약물 조제에서 더 길어진 활성의 또 다른 일반적인 잇점은 환자의 건망증을 통한 투여량의 손실을 피함으로써 환자의 복약순응도(compliance)가 향상된다는 것이다.
인간이나 동물에게 경구적으로 투여한 후 조성물내에 함유된 약물학적 활성 물질의 서방성을 위해 제공되는 조성물의 제조에 대해 약제학 분야에 알려져 있다. 이러한 느리게 방출되는 조성물들은 소화관(alimentary tract)의 어떤 부분에 도달되어질 때까지 약물의 흡수를 늦추는데 사용되어진다. 이러한 소화관 내에서 서방성 약물은 또한 통상적으로 즉방성 제제를 투여하여 나타나는 것보다 더 긴 기간 동안 혈액내에서 약물의 요구되는 농도를 유지한다.
담체로부터 활성 화합물의 서방성 방출을 제공하는 조성물의 제조와 용도를 제시하는 종래 기술은 근본적으로 소화관의 생리액(physiologc fluid)내로 활성 물질의 방출과 관련되어져 있다. 더군다나, 일반적으로 위장관액 내에 활성 물질이 단지 존재하는 것 자체만으로 생체이용율이 보장되지는 않는다고 인식되어져 왔다.
흡수되어지기 위해서는, 활성 약물 기질은 용액상이어야만 한다. 단위 제형으로부터 활성 기질의 주어진 부분을 위해 요구되는 시간은 표준화 조건하에서 수행된 시험 방법에 의해 특정 시간에 대해 단위 제형으로부터 활성 약물 기질의 함량의 비로써 결정되어진다. 위장관액의 생리액은 용출 시간을 결정하기 위한 배지이다. 당 분야의 현 상태는 약제학적 조성물에 대한 용출 시간을 측정하기 위한 만족할 만한 시험 방법들이 많은 것으로 인식하고 있으며, 이들 시험 방법들은 세계 약전 일람표(official compendia worldwide)에 기술되어 있다.
이들의 담체로부터 약물 기질의 용출에 영향을 미치는 많은 다양한 인자들이 있다 할지라도, 특정 조성물로부터 약물요법적 활성 기질에 대해 측정된 용출시간은 상대적으로 일정하고 재현가능하다. 용출 시간에 영향을 줄 수 있는 다른 인자들 중에는 용출 용제 배지에 존재하는 약물 기질의 표면적, 용액의 pH, 특정 용제 배지내에서 기질의 용해도, 및 용제 배지내에서 용출된 물질의 포화 농도의 추진력등이 있다. 또한, 활성 약물 기질의 용출 농도는 성분들이 조직 부위를 가로지른 흡수를 통해 용출 배지로부터 제거되어짐에 따라 그것의 정상상태내에서 다이나믹하게 변동되어진다. 생리 조건 하에서, 용출된 물질의 포화 농도는 정상상태 흡수동안 제공하는 용제 배지내에 있어서 상대적으로 균일하고 일정한 용출 농도를 유지하기 위한 제형공급으로부터 보충되어진다.
위장관의 조직 흡수 부위를 가로지르는 전달은 멤브레인의 양측상에서 도난 삼투 평형력(Donnan osmotic equilibrium forces)에 의해 영향을 받는 바, 이는 추진력의 방향이 멤브레인의 어느 한쪽 측상에서 활성 기질의 농도 차이, 즉 위장관액내에서 용출된 함량과 혈액내에 존재하는 양의 차이가 있기 때문이다. 혈액 농도가 희석, 순환 변화, 조직 저장, 대사활성 역전 및 전신성 배설 등에 의해 변동되어질 수 있기 때문에 활성 물질의 흐름은 위장관으로부터 혈액내로 순행한다.
서방성 제형을 제조하는 데 다양한 기술들이 사용되어 왔다. 특히, 코팅된 펠렛, 정제 및 캡슐들이 당업계에 알려져 있는데, 여기서 활성 약물의 느린 방출은 약물의 방출에 효과를 미치는 특별한 매트릭스로 조제되거나 컴파운딩을 통한 코팅체의 선택적 붕괴를 통해 얻어지는 것으로 알려져 있다. 어떤 서방성 제형은 투여후 미리예정된 기간내에서 활성 화합물 단독 용량의 연속적 방출을 제공하였다.
서방성 오피오이드 제형의 특별한 예들로는 미합중국 특허 제4,990,341호와 제4,844,909호(Goldie 등)를 들 수 있는 바, 이들 두 특허는 본 발명의 양수인에게 양도된 것으로서, 여기서는 하이드로모르폰 조성물을 기술하고 있다. 이 하이드로 모르폰 조성물은 USP Paddle 또는 Basket Method에 의해 37℃, 수용성 완충액(pH 1.6 내지 7.2) 900㎖ 내에서 100rpm으로 측정하였을 때 pH 1.6 내지 7.2에서 독립적인 시험관내 방출속도인 이 제형의 시험관내 용출 속도는 1시간 후 방출된 하이드로모르폰이 12.5 내지 42.5중량%, 2시간 후 25 내지 55중량%, 4시간 후 45 내지 75중량%, 그리고 6시간 후 55 내지 85중량%이고, 생체내에서 얻어진 하이드로모르폰의 최고 혈장 농도가 제형의 투여 후 2 내지 4시간 사이에 발생되는 것으로 선택되어졌다. 이 하이드로모르폰 제형으로 인해 적어도 12시간의 통증경감을 얻을 수 있었다.
중등도의 통증을 위해 사용되어질 수 있는 오피오이드 진통제 약물의 다른 서방성 약제 제형을 제공하는 것이 절실히 요구되고 있다. 또한 통증 치료를 필요로 하는 환자에 있어서 가장 효과적인 통증 관리를 제공하는 약물동력학적 특성을 갖는 이러한 서방성 제형을 제공하기 위한 요구 또한 절실하다.
따라서, 본 발명의 목적은 중등도의 통증을 경험하고 있는 인간 환자들에게 있어서 실질적으로 통증 관리의 효능과 질을 향상시키는데 있다.
또한, 본 발명은 통증 관리의 효능과 질을 실질적으로 향상시키는 생체이용성 하이드로코돈 제형을 제공하는 데도 그 목적이 있다.
또 다른 본 발명의 목적은 즉방성 하이드로코돈 제형에 비하여 실질적으로 효과기간을 증가시키면서, 진통의 초기 개시를 제공할 수 있는 생체이용성 서방성 하이드로코돈 제형을 제공하는 데 있다.
그리고, 또 다른 본 발명의 목적은 치료 효과의 초기 개시를 제공하고 투여 간격 동안 최고 농도로 상승된 후 상대적 수평 혈청 혈장 프로파일, 즉 오피오이드 혈장 수준이 C12/Cmax가 0.55 내지 0.85를 제공하고, 환자에게 통증경감을 제공하는 1일 2회 투여에 적합하며 경구 투여가능한 서방성 오피오이드 제형을 제공하는 데 있다. 대체의 구현예에 있어서, 제형은 0.65 내지 0.75의 C12/Cmax를 제공한다.
상기와 같은 목적 및 다른 목적들은 본 발명의 효력에 의해 얻어지는 것으로서, 이는 어떤 구현예들에 있어서 진통 유효량의 하이드로코돈 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 하루 두 번 투여에 적합한 제형으로 만드는 충분한 양의 서방성 물질을 포함하는 고체상 경구용 서방성 제형을 제공한다. 이러한 제형은 인간환자 또는 환자 집단에게 단독으로 투여된 후 생체내 하이드로코돈의 최고 혈장 농도에 도달하는 시간(Tmax)이 2 내지 8시간이고, 최고 농도에 도달한 후 C12/Cmax 가 0.55 내지 0.85를 제공한다.
어떤 바람직한 구현예에 있어서, 이 서방성 제형은 USP Basket Method에 의해 37℃에서 55분 동안 모의 위액(SGF, Simulated Gastric Fluid) 700㎖에서 100rpm, 그 다음 37℃에서 모의 장액(SIF, Simulated Intestinal Fluid) 900㎖로 교체하여 측정하였을 때 1시간에서 하이드로코돈 또는 이들의 염의 시험관내 방출률이 18 내지 42.5중량%인 것을 제공한다.
어떤 바람직한 구현예에 있어서, USP Basket Method에 의해 37℃에서 pH 1.2 내지 7.5인 수용성 완충액 900㎖내에서 100rpm으로 측정하였을 때 하이드로코돈 제형의 시험관내 용출률은 2시간 후 방출된 하이드로코돈 또는 이들의 염이 25 내지 65중량%이고, 4시간 후 방출된 하이드로코돈 또는 이들의 염이 25 내지 85중량%이고, 8시간 후 방출된 하이드로코돈 또는 이들의 염이 60중량% 이상인 것을 제공한다. 시험관내 방출률이 요구되어진 것과 같이 pH-비의존 또는 pH-의존이라 하더라도, 본 발명의 바람직한 구현예에 있어서 하이드로코돈의 방출은 pH-비의존이다.
어떤 바람직한 구현예에 있어서, 치료 유효량의 하이드로코돈을 포함하는 서방성 제형을 제공하는 바, 여기서 제형은 투여 후 12시간에서 적어도 5 또는 6ng/㎖의 하이드로코돈 혈장 농도를 제공하고 투여 후 약 2 내지 8시간에서 적어도 8ng/㎖의 혈장 농도를 제공한다.
또 다른 바람직한 구현예에 있어서, 동등 용량의 즉방성 하이드로코돈 참조 제형(예를 들어, Lortab(등록상표) Cmax보다 50% 이하인 하이드로코돈의 Cmax를 제공하는 하이드로코돈의 1일 2회 투여용 경구용 서방성 제형을 제공한다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 있어서, 하이드로코돈의 1일-2회 투여용 서방성 제형을 제공하는 바, 이 제형은 동등 용량의 즉방성 하이드로코돈 참조 제형(예를 들어 Lortab)의 80% Cmax까지의 시간에 비하여 약 90% 내지 150%, 바람직하게는 약 90% 내지 110%인 80% Cmax까지의 시간을 제공한다. 바람직하게는, 서방성 제형의 하이드로코돈 80% Cmax까지의 시간은 약 0.5 내지 1.5시간, 더욱 바람직하게는 약 0.8 내지 1.2시간이다. 대체의 구현예에 있어서, 서방성 제형의 하이드로코돈 80% Cmax까지의 시간은 약 0.75 내지 2.0시간, 더욱 바람직하게는 약 0.9 내지 1.5시간이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 있어서, 하이드로코돈의 1일-2회 투여용 서방성 제형을 제공하는 바, 이 제형은 90% Cmax까지의 시간이 동등 용량의 즉방성 하이드로코돈 참조 제형의 90% Cmax까지의 시간에 비해 약 150% 내지 400%, 바람직하게는 약 150% 내지 250%이다. 바람직하게는, 서방성 제형의 하이드로코돈의 90% Cmax 시간은 약 1.5 내지 2.5시간이며, 더욱 바람직하게는 약 1.8 내지 2.2시간이다. 대체의 구현예에 있어서, 서방성 제형의 하이드로코돈의 90% Cmax까지의 시간은 약 1.5 내지 4.0시간, 더욱 바람직하게는 1.8 내지 2.5시간이다.
다른 바람직한 구현예에 있어서, 하이드로코돈의 1일-2회 투여용 서방성 제형을 제공하는 바, 이 제형은 약 0.5 내지 10시간, 바람직하게는 약 1 내지 9시간 또는 약 4 내지 8시간내에서 80% Cmax의 혈장 농도를 유지한다.
다른 바람직한 구현예에 있어서, 하이드로코돈의 1일-2회 투여용 서방성 제형을 제공하는 바, 이 제형은 약 1 내지 6.5시간, 바람직하게는 약 2 내지 5시간 또는 약 2 내지 6.5시간내에서 90% Cmax의 하이드로코돈의 혈장 농도를 유지한다.
다른 바람직한 구현예에 있어서, 하이드로코돈의 1일-2회 투여용 서방성 제형을 제공하는 바, 이 제형은 투여로부터 Tmax까지 평균 생체내 흡수 속도가 약 1.5 내지 5mg/hour이고, Tmax로부터 투여 간격의 종점까지 평균 흡수 속도가 0.5mg/hour로서, 이는 하이드로코돈 바이타르트레이트 15mg을 함유하는 제형의 경구 투여에 기초한 것이다. 바람직하게는, 이 제형은 하이드로코돈 바이타르트레이트 15mg을 함유하는 제형의 경구투여를 근거로, 투여로부터 Tmax까지의 평균 생체내 흡수속도가 약 2 내지 4mg/hour를 제공하고, Tmax로부터 투여 간격의 12시간 종점까지의 평균 생체내 흡수속도가 0.08 내지 0.4mg/hour을 제공한다.
본 발명은 다른 바람직한 구현예에 있어서, 1일-2회 투여용 경구용 서방성 하이드로코돈 제형을 제공하는 바, 이는 Tmax로부터 제형의 경구 투여후 약 12시간 동안 동 기간의 제거율이 약 55 내지 85%인 흡수율을 제공한다.
상기와 같은 본 발명의 구현예들과 다른 구현예들은 바람직하게는 동등 용량의 즉방성 하이드로코돈 참조물에 의해 제공되어진 Tmax보다 3 내지 4시간 후 지점에서 Tmax 시간을 제공한다. 바람직하게는, 지속 방출성 제형에 의해 제공된 Tmax는 경구 투여 후 약 2 내지 8시간, 약 3 내지 7시간 또는 약 4 내지 6시간에서 나타난다.
본 발명은 또한 하이드로코돈의 Cmax가 동등 용량의 즉방성 참조 제품에 의해 제공되어진 것보다 50%보다 적은, 바람직하게는 40% 이하인 하이드로코돈 제형과도 관계한다.
예를 들어, 미합중국 특허 제4,861,598호와 제4,970,075에 개시된 바와 같이 하이드로코돈이 전달 시스템내에서 제형화되었을 때 이 전달 시스템에 의해 제공된 이 Cmax는, 즉방성 참조 제품의 Cmax의 백분율로써, 동일한 전달 시스템내에 제형화된 옥시코돈에 대한 동등 계산치보다 현격히 더 낮아지는 놀라운 발견을 하였다. 이 현상은 서방성 옥시코돈과 하이드로코돈 제형이 유사한 시험관내 용출 파라미터를 보인다는 사실에도 불구하고 확인된 것이다.
본 발명이 미합중국 제4,861,598호와 제4,970,075호의 전달 시스템을 사용하여 제형화하였을 때, 즉방성 참조 제품의 Cmax의 백분율로써 이 전달 시스템의 Cmax는 옥시코돈의 경우 50% 이상의 계산치를 보인 것에 반하여50% 이하, 바람직한 구현예에 있어서는 40% 이하이다.
"하이드로코돈(hydrocodone)"은 본 발명의 목적을 위해 하이드로코돈 자유염기, 뿐만 아니라 제약학적으로 허용되는 염들 및 하이드로코돈의 복합체를 포함하는 것으로 정의된다.
"USP 패들(Paddle) 또는 배스킷 방법(Basket Method)"이라는 용어는 예를 들어 미국 약전(U.S. Pharmacopoeia) XXII(1990)에 기술된 패들과 배스킷 방법을 의미한다.
"pH-의존"이라는 용어는 본 발명의 목적을 위해 환경적 pH에 따라 변화하는 특성(예를 들어 용출)을 갖는 것으로서 정의된다.
"pH-비의존"이라는 용어는 본 발명의 목적을 위해 pH에 의해 실질적으로 영향을 받지 않는 특성을 갖는 것으로서 정의된다.
"생체이용율"이라는 용어는 본 발명의 목적을 위해 약물(예를 들어, 하이드로코돈)이 단위 제형으로부터 흡수되어지는 경향으로서 정의된다.
"조절된-방출, 서방(controlled-release)"라는 용어는 본 발명의 목적을 위해 혈액(예를 들어, 혈장) 농도가 치료적 범위 내에서, 그러나 약 12시간 또는 그 이상의 시간 상에서 독성 농도 이하로 유지되어지는 속도에서 약물(예를 들어, 하이드로코돈)의 방출로서 정의된다.
"Cmax"라는 용어는 투여 기간 동안 얻어지는 최고 혈장 농도를 가리킨다.
"Tmax"라는 용어는 최고 혈장 농도(Cmax)까지의 시간을 가리킨다.
"T1 /2(abs)"라는 용어는 혈장내로 전달되어질 오피오이드의 흡수가능한 용량의 1/2을 위해 필요한 시간의 양을 가리킨다.
"정상상태(steady state)"라는 용어는 주어진 약물에 대한 혈장농도가 도달되어지고, 그 혈장농도가 최소 유효 치료 농도에서 또는 그 이상에서 그리고 주어진 약물에 대한 최소 독성 혈장 농도 이하인 농도에서 약물의 계속적으로 일어나는 용량으로 유지되어지는 것을 의미한다. 오피오이드 진통제를 위해서는, 최소 유효 치료 농도는 주어진 환자에게서 성취될 통증경감의 양에 의해 부분적으로 결정되어질 것이다. 통증 측정은 환자들 사이에서 나타나는 극히 주관적이고 개별적인 다양성에 있다는 것을 당업계에 통상의 지식을 가진자들은 충분히 이해할 것이다.
"유지 치료(maintenace therapy)"와 "만성 치료(chronic therapy)"라는 용어들은 본 발명의 목적을 위해 환자가 상기에서 정의된 정상 상태까지 오피오이드 진통제를 처치한 후 환자에 투여된 약물 치료로서 정의된다.
하이드로코돈과 같은 오피오이드의 농도와 관련된 "최소 유효 진통 농도" 또는 "MEAC"라는 용어는 정량적으로 매우 어렵다. 그러나, 혈장 하이드로코돈의 최소적 유효 진통 농도는 있다. 이는 어떤 진통도 제공하지 않는다. 예를 들어, 혈장 하이드로코돈 수준과 진통 사이의 관계가 부차적인 것이나, 높고 지속적인 혈장 수준은 일반적으로 더 우수한 통증 경감과 관련된다. 약물 효과의 최고 시간과 혈장 하이드로코돈 수준의 최고 시간 사이에 지체 시간(lag time) 또는 히스테리시스가 있다. 이들은 일반적으로 오피오이드 진통제로써 통증 치료를 하기 위한 사실을 지탱한다.
"평균 체류 시간(MRT)"라는 용어는 체내에서 약물 분자가 머무는 평균시간으로서 정의된다. 이 계산치는, 흡수, 분산 및 제거의 함수로서, 부분적으로 활성 물질을 포함하는 제형에 의존한다.
본 발명의 목적을 위해, "환자(a patient)"는 개별적 환자 또는 목적물의 약물동력학적 인자와 관련되어진 것을 의미한다.
"환자 집단(population of patients)"이라는 용어는 적어도 둘 이상의 환자 또는 목적물의 약물동력학적 인자들로 정의되어진다.
"격변 통증(breakthrough pain)"이라는 용어는 환자가 일반적으로 하이드로모르폰을 포함하는 본 발명의 유효량의 지속 방출성 고체 경구 제형을 투여하였다는 사실을 불구하고 환자가 경험하는 통증을 의미한다.
"구조(rescue)"라는 용어는 격변 통증을 경험하고 있는 환자에게 투여되어질 진통제의 투여를 나타낸다.
"유효 통증 관리"라는 용어는 내과의에 의한 진통 처치에 따른 환자에 의한 주관적 평가 뿐만 아니라 이에 순응하는 인간 환자의 객관적 평가를 의미한다. 당업계의 숙련된 자라면 유효한 진통이 개별적인 환자의 다양성을 포함하여 많은 인자들에 따라 달라질 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
본 발명의 목적을 위한 "즉방성 하이드로코돈 참조 제형"이라는 용어는 동등 함량의 하이드로코돈을 함유하는 Lortab?(UCB Pharma, Inc.로부터 상업적으로 시판됨), 또는 하이드로코돈 또는 이의 염의 즉각적 방출을 제공하는 약제학적 제품을 의미한다.
본 발명의 목적을 위해, 여기에 개시된 서방성 제형과 즉방성 제형들은 비례적으로 투여한다. 이러한 제형에 있어서, 약물동력학적 변수들(예를 들어 AUC와 Cmax)은 하나의 투여 강도(dosage strength)로부터 다른 것으로 선형적으로 증가한다. 또한 특별한 용량의 약물동력학적 변수는 동등 제형의 다른 용량의 인자로부터 추리되어질 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, 여기에 개시된 약물동력학적 변수들은 개별적 환자에게 하이드로코돈 제형의 단독 용량을 투여한 것에 기초하였다. 환자 집단에서 기초한 약물동력학적 변수들은 "평균" 데이터로서 특정지어질 수 있다.
"최초 투여"라는 용어는 개별적 환자 또는 환자 집단에 대한 치료 개시시 본 발명의 1회량 투여를 의미한다.
본 발명의 서방성 경구용 고체 제형은 놀랍게도 오피오이드 절약 효과가 있을 수 있다(opioid-sparing). 본 발명의 서방성 경구용 고체 제형은 종래의 즉방성 제품들에 비하여 실질적으로 진통 효과에 있어서 차이없이 1일 투여횟수를 줄일 수 있다. 일일 투여량에 있어서, 종래의 즉방성 제품에 비하여 본 발명의 서방성 경구용 고체 제형의 사용으로 더 큰 효과를 볼 수 있다.
상기한 본 발명의 구현예들은 당업계의 숙련된 자들에게 알려진 서방성 제형의 넓은 다양성에 의해 제공되어질 수 있다. 예를 들어, 적합한 서방성 제형은 미합중국 특허 제4,861,598호와 제4,970,075호에 개시된 바와 같다.
본 발명의 어떤 구현예에 있어서, 유효량의 즉방성 형태의 오피오이드가 제형내로 포함되어질 수 있다. 이 오피오이드의 즉방성 형태는 혈액(예를 들어, 혈장)내에서 오피오이드의 최대 농도까지의 시간(Tmax)을 단축시키는데 효과적인 양, Tmax가 예를 들어 약 2 내지 5시간 또는 약 2 내지 4시간까지로 되어질 양으로 포함되어진다. 단위 용량 내에서 이러한 즉방성 오피오이드의 유효량을 포함하는 것에 의해 상대적으로 더 높은 수준의 통증경험이 현격하게 감소된다는 것이 발견되어져왔다. 예를 들어, 제형으로부터 연장된 방출성 오피오이드가 서방성 코팅에 기인하는 경우, 즉방성 층은 서방성 코팅의 최상층에 피복되어질 수 있다. 반면에, 즉방성 층은 기질의 표면상에 코팅되어질 수 있는 데, 여기서 오피오이드는 서방성 매트릭스 내에 포접되어진다. 오피오이드의 유효한 단위 용량을 포함하는 다수의 지속방출성 기질(예를 들어, 펠렛, 미세공, 비드 및 유사물을 포함하는 다중입자(multiparticulate) 시스템)이 경질의 젤라틴 캡슐내로 포접된 경우, 오피오이드 용량의 즉방성 부분은 충분한 양의 즉방성 오피오이드의 봉입을 통해 분말상 또는 캡슐내에 그래뉼화된 것으로서 젤라틴 캡슐 내로 포접되어질 수 있다. 택일적으로, 젤라틴 캡슐 자체가 오피오이드의 즉방성 층과 함께 코팅되어질 수도 있다. 당업계의 숙련된 자라면 단위 용량 내로 즉방성 오피오이드 부분을 포접하는 다른 택일적인 방법을 인지할 것이다. 이러한 대안들은 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 오피오이드 제형의 한 잇점은 실질적인 부작용의 강도 및/또는 정도에 있어서 확연한 증가나, 구토 또는 졸음없이 치료농도가 일반적으로 얻어진다는 것으로서, 이들은 오피오이드의 높은 혈액 농도와 종종 관련되어진다. 또한, 본 발명 제형의 사용은 약물 중독의 폐해를 감소시킬 수 있다.
활성제(
active
agent
)
본 발명의 서방성 경구용 제형은 바람직하게는 하이드로코돈 약 0.5 내지 1250mg을 포함하거나 동량의 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 더 바람직한 구현예에 있어서, 이 제형은 약 5 내지 60mg, 예를 들어 15mg으로 포함할 수 있다. 적합한 제약학적으로 허용되는 하이드로코돈의 염들의 예로는 하이드로코돈 바이타르트레이트, 하이드로코돈 바이타르트레이트 수화물, 하이드로코돈 하이드로클로라이드, 하이드로코돈 p-톨루엔설포네이트, 하이드로코돈 포스페이트, 하이드로코돈 티오세미카바존, 하이드로코돈 설페이트, 하이드로코돈 트리플루오로아세테이트, 하이드로코돈 헤미펜타하이드레이트, 하이드로코돈 펜타플루오로프로피오네이트, 하이드로코돈 p-니트로페닐하이드라존, 하이드로코돈 o-메틸옥심, 하이드로코돈 세미카바존, 하이드로코돈 하이드로브로마이드, 하이드로코돈 머케이트(hydrocodone mucate), 하이드로코돈 올레이트, 하이드로코돈 포스페이트 이염기, 하이드로코돈 포스페이트 일염기, 하이드로코돈 무기염, 하이드로코돈 유기염, 하이드로코돈 아세테이트 삼수화물, 하이드로코돈 비스(헵타플루오로부티레이트), 하이드로코돈 비스(메틸카바메이트), 하이드로코돈 비스(펜타플루오로프로피오네이트), 하이드로코돈 비스(피리딘 카복실레이트), 하이드로코돈 비스(트리플루오로아세테이트), 하이드로코돈 클로르하이드레이트, 및 하이드로코돈 설페이트 오수화물 등을 들 수 있다. 바람직하게 하이드로코돈은 바이타르트레이트 염으로써 존재하는 것이다.
본 발명의 제형은 또한 하이드로코돈 진통제와 함께 상승작용을 하거나 하지 않는 하나 이상의 추가적 약물을 더 포함할 수 있다. 이러한 추가적 약물의 예들로는 이부프로펜, 디클로페낙, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루르바이프로펜, 페노프로펜, 플루부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피로프로펜, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라모프로펜, 뮤로프로펜, 트리옥사프로펜, 슈프로펜, 아미노프로펜, 티아프로페닉산, 플루프로펜, 부클로식산, 인도메타신, 술리닥, 톨메틴, 조메피락, 티오피낙, 지도메타신, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 옥스피낙, 메펜아믹산, 메클로펜아믹산, 플루펜아믹산, 니플루믹산 톨펜아믹산, 디플루리살, 플루페니살, 피록시캄, 수독시캄 또는 이속시캄 및 유사물을 포함하는 비스테로이드성 소염제를 포함한다. 이러한 비스테로이드성 소염제는 또한 셀레코십(celecoxib, SC-58635)과 같은 사이클로-옥시게나제 저해제, DUP-697, 플로술리드(flosulide, CGP-28238), 멜록시캄, 6-메톡시-2 나프틸아세트산(6-MNA), Vioxx(MK-966), 나브메톤(nabumetone, 6-MNA의 프로드러그), 니메술리드(nimesulide), NS-398, SC-5766, SC-57215 및 아만타딘(1-아미노아다만틴)으로서 T-614, 메만틴(memantine, 3,5-디메틸아미노아다만톤), 이들의 염 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염들을 포함한다.
다른 추가적인 약물로는 덱스트로르판(dextrorphan), 덱스트로메토르판, 3-(1-나프탈레닐)-5-(포스포노메틸)-L-페닐알라닌, 3-(1-나프탈레닐)-5-(포스포노메틸)-DL-페닐알라민, 1-(3,5-디메틸페닐)나프탈렌, 2-(3,5-디메틸페닐)나프탈렌, 2SR,4RS-4-(((1H-테트라졸-5-일)메틸)옥시)피페리딘-2-카르복실산과 같은 비독성 NMDA 수용체; 2SR,4RS-4-(((1H-테트라졸-5-일)메틸)옥시)메틸)피페리딘-2-카르복실산; E 그리고 Z 2SR-4-(O-(1H-테트라졸-5-일)메틸)케톡시이미노)피페리딘-2-카르복실산; 2SR,4RS-4-((1H-테트라졸-5-일)티오)피페리딘-2-카르복실산; 2SR,4RS-4-((1H-테트라졸-5-일)티오)피페리딘-2-카르복실산; 2SR,4RS-4-(5-머캅토-1H-테트라졸-1-일)피페리딘-2-카르복실산, 2SR,4RS-4-(5-머캅토-2H-테트라졸-2-일)피페리딘-2-카르복실산; 2SR,4RS-4-(5-머캅토-1H-테트라졸-1-일)피페리딘-2-카르복실산; 2SR,4RS-4-(5-머캅토-2H-테트라졸-2일)피페리딘-2-카르복실산; 2SR,4RS-4-(((1H-테트라졸-5-일)티오)메틸)피레리딘-2-카르복실산; 2SR,4RS-4-((5-머캅토-1H-테트라졸-1-일)메틸)피페리딘-2-카르복실산; 또는 2SR,4RS-4-((5-머캅토-2H-테트라졸-2-일)메틸)피페리딘-2-카르복실산, 이들의 혼합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염들을 포함한다.
본 발명의 제형내에 포함되어질 다른 적합한 추가적 약물로는 아세트아미노펜, 아스피린, 신경-활성 스테로이드(미합중국 특허출원 제09/026,520호, 1998년 2월 20이 출원에 개시된 것과 같은) 및 다른 비오피오이드 진통제들을 들 수 있다.
예를 들어, 이차적(비오피오이드) 약물이 제형내에 포함되어진다면, 이러한 약물은 서방성 형태 또는 즉방성 형태로 포함되어질 수 있다. 이러한 추가적 약물은 오피오이드와 함께 서방성 매트릭스내로 포접되어지거나; 서방성 코팅체내로 포접되어지거나; 서방성층 또는 즉방성 층으로써 포접되어지거나; 또는 분말, 그래뉼화 등으로써 본 발명의 기질을 갖는 젤라틴 캡슐내에 포접되어질 수 있다.
본 발명의 어떤 바람직한 구현예에 있어서, 유효량의 즉방성 형태의 하이드로코돈은 투여되어질 하이드로코돈 제형의 서방성 단위 용량내로 포함되어진다. 이 하이드로코돈의 즉방성 형태는 혈액(예를 들어, 혈장)내에 하이드로코돈의 Cmax 시간을 단축시키는데 유효량으로 포함되어진다. 이러한 구현예에 있어서, 즉방성 형태의 하이드로코돈의 유효량이 본 발명의 기질상에 코팅되어질 수 있다. 예를 들어, 제형으로부터 연장방출성 하이드로코돈이 서방성 코팅으로 기인된 경우, 즉방성 층은 서방성 코팅체의 최상면에 피복되어질 수 있다. 반면에, 즉방성 층은 하이드로코돈이 서방성 매트릭스내에 포접되어진데 있어서는 기질의 표면상에 코팅되어야 한다. 하이드로카본의 유효 용량을 포함하는 다수의 지속방출성 기질(예를 들어, 펠렛, 구상정, 비드 및 유사물을 포함하는 다중입자 시스템)이 경질 젤라틴 캡슐내로 포접되어진 경우에, 오피오이드 용량의 즉방성 부분은 캡슐내에 분말 또는 그래뉼화되어진 것으로써 충분한 양의 즉방성 하이드로코돈의 봉입을 통해 젤라틴 캡슐내로 포접되어질 수 있다. 택일적으로, 젤라틴 캡슐 자체가 하이드로코돈의 즉방성 층과 함께 코팅되어질 수 있다. 당업계의 숙련된 자라면 단위 용량 내로 즉방성 오피오이드 부분을 포접하는 다른 택일적인 방법을 인지할 것이다. 이러한 대안들은 본 발명을 한정하는 것은 아니다. 단위 용량내에서 유효량의 즉방성 하이드로코돈을 포함함으로써 환자가 경험하는 통증을 확연히 감소시킬 수 있음이 발견되었다.
제형(
dosage
forms
)
서방성 제형은 선택적으로는 하이드로코돈과 함께 매트릭스내로 포접되어지거나 약물을 포함하는 기질(여기서, "기질"은 비드, 펠렛, 구상정, 정제, 정제 코어 등으로 둘러싸여진 것) 상에 지속 방출성 코팅으로써 응용되어질 서방성 물질을 포함할 수 있다. 이 서방성 물질은 필요에 따라 소수성이거나 친수성일 수 있다. 본 발명에 따른 경구 제형은 예를 들어 그래뉼, 구상정, 펠렛(이하에서는 '다중입자'로 총칭한다)으로서 제공되어질 수 있다. 시간에 따른 오피오이드의 요구 용량을 제공하기에 유효한 다중입자들의 양은 어떤 다른 적합한 경구용 고체 형태, 예를 들어 정재 내에 압축되어진 것 내에 포접되어지거나 캡슐내에 정치되어질 수 있다. 다른 한편으로, 본 발명에 따른 경구 제형은 서방성 코팅제로 코팅된 정제 코어로 또는 약물의 매트릭스를 포함하는 정제, 서방성 물질 및 선택적으로 다른 약제학적으로 요구되는 성분들(예를 들어, 희석액, 바인더, 색소, 윤화제 등)로써 제조되어질 수 있다.
서방성
매트릭스 제형(
controlled
release
matrix
formulations
)
본 발명의 어떤 바람직한 구현예에 있어서, 서방성 제형은 상기한 바와 같은 서방성 물질을 포함하는 매트릭스(예를 들어, 매트릭스 정제)를 통해 얻어진다. 서방성 매트릭스를 포함하는 제형은 오피오이드 방출과 바람직한 범위내로 오피오이드의 용출속도를 제공하고, pH-의존 또는 pH-비의존 방법으로써 오피오이드를 방출한다. 서방성 매트릭스내에 봉입되기에 적합한 물질은 매트릭스를 형성하는데 사용되어진 방법에 따라 달라진다. 경구 제형은 적어도 하나의 친수성 또는 소수성 물질을 1 내지 80중량%로 포함한다.
본 발명에 따른 서방성 매트릭스 내에 포함되어질 수 있는 적합한 서방성 물질들의 목록으로는(이에 한정되는 것은 아니나), 친수성 및(또는) 소수성 물질, 예를 들면, 검, 셀룰로스 에테르, 아크릴계 수지, 단백질 유래 물질, 왁스, 쉘락 및 오일, 예를 들면 수소화 캐스터 오일, 수소화 베지터블 오일을 들 수 있다. 또한, 오피오이드의 서방성을 줄 수 있는 어떤 제약학적으로 허용되는 친수성 또는 소수성 서방성 물질들도 본 발명에 따라 사용되어질 수 있다. 바람직한 서방성 폴리머로는 에틸셀룰로스와 같은 알킬셀룰로스, 아크릴과 메타크릴산 및 이들의 공중합체, 및 셀룰로스 에테르, 특히 하이드록시알킬셀룰로스(특히 하이드록시프로필메틸셀룰로스)와 카르복시알킬셀룰로스를 들 수 있다. 바람직한 아크릴 및 메타크릴산 및 이들의 공중합체는 메틸 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아민 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산)(안하이드라이드), 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리(메타크릴산 안하이드라이드), 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체를 들 수 있다. 어떤 바람직한 구현예들은 본 발명의 매트릭스 내에 상기한 어떤 서방성 물질들의 혼합물을 사용한다.
상기 매트릭스는 또한 바인더를 포함할 수 잇다. 이러한 구현예에 있어서, 상기 바인더는 서방성 매트릭스로부터 하이드로코돈의 서방성을 바람직하게 제공한다.
바람직한 소수성 바인더 물질들은 보다 더 또는 덜 현저한 친수성 및/또는 소수성 경향을 가진 수불용성의 것이다. 바람직하게, 본 발명에서 유용한 소수성 바인더 물질들은 융점 약 30 내지 200℃, 바람직하게는 약 45 내지 90℃의 융점을 갖는 것이다. 소수성 물질이 탄화수소계 화합물일 때, 이 탄화수소계 화합물은 바람직하게는 25 내지 90℃의 융점을 갖는 것이다. 장쇄(탄소수 8 내지 50) 탄화수소계 물질들중에서는 지방족 알콜류가 바람직하다. 본 발명의 경구 제형은 적어도 소화가능한 장쇄 탄화수소계 화합물을 80중량% 이상으로 포함할 수 있다.
바람직하게, 적어도 하나 이상의 폴리알킬렌 글리콜을 80중량% 이상으로 포함한다. 특히, 이 소수성 바인더 물질은 천연 또는 합성 왁스, 지방족 알콜(라우릴, 미리스틸, 스테아릴, 세틸 또는 바람직하게 세토스테아릴 알콜과 같은), 지방산 에스터, 지방산 글리세라이드(모노-, 디-, 및 트리-글리세라이드)를 포함하나 이에 한정되는 것은 아닌 지방산, 하이드로게네이티드 지방, 탄화수소계 화합물, 노말 왁스, 스테아린산, 스테아릴 알콜 및 탄화수소 골격을 갖는 소수성 및 친수성 물질들을 포함할 수 있다. 여기서, 적합한 왁스는 예를 들어 밀랍, 글리코왁스, 캐스터 왁스 및 카나우바 왁스를 들 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 왁스 유사 물질은 실온에서 정상적으로 고체이고 약 30 내지 100℃의 융점을 갖는 어떤 물질로서 정의되어진다.
본 발명에 따라 사용되어질 수 있는 바람직한 소수성 바인더 물질들은 지방산, 지방족 알콜, 지방산의 글리세릴 에스테르, 광물성 및 식물성 오일, 천연 및 합성 왁스 및 폴리알킬렌 글리콜과 같은 소화가능한 장쇄(탄소수 8 내지 50, 특히 탄소수 12 내지 40)의 치환 또는 비치환 탄화수소계 화합물을 포함한다. 융점 25 내지 90℃인 탄화수소계 화합물이 바람직하다. 장쇄 탄화수소계 바인더 물질 중에서도, 지방족 알콜이 어떤 바람직한 구현예에 있어서 바람직하다. 이와같은 경구 제형은 적어도 하나 이상의 소화가능한 장쇄 탄화수소계 화합물을 80중량% 이상으로 포함할 수 있다.
어떤 바람직한 구현예에 있어서, 둘 또는 그 이상의 소수성 바인더 물질의 조합이 매트릭스 제형내에 포함되어진다. 추가적인 소수성 바인더 물질이 포함된다면, 이는 바람직하게는 천연 및 합성 왁스, 지방산, 지방족 알콜 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 것이다. 예를 들어, 밀랍, 카르나우바 왁스, 스테아린산 및 스테아릴 알콜을 포함할 수 있다. 이에 한정되는 것은 아니다.
특히 적합한 서방성 매트릭스는 적어도 하나 이상의 수용성 하이드록시알킬 셀룰로스, 적어도 하나 이상의 탄소수 12 내지 36, 바람직하게는 탄소수 14 내지 22의 지방족 알콜 및, 선택적으로, 적어도 하나 이상의 폴리알킬렌 글리콜을 포함한다. 여기서, 하이드록시 알킬 셀룰로로스는 바람직하게 하이드록시 (탄소수 1 내지 6) 알킬 셀룰로스로서, 예로는 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 특히 하이드록시에틸 셀룰로스를 들 수 있다. 본 발명의 경구 제형에 있어서 적어도 하나 이상의 하이드록시알킬 셀룰로스의 함량은 특히, 요구되는 오피오이드 방출의 정밀한 속도에 의해 결정되어질 것이다. 여기서, 지방족 알콜은 예를 들어 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜 또는 스테아릴 알콜을 들 수 있다. 본 발명의 경구 제형의 특히 바람직한 구현예에 있어서, 또한 적어도 하나 이상의 지방족 알콜은 세틸 알콜 또는 세토스테아릴 알콜이다. 본 발명의 경구 제형내에서 지방족 알콜의 함량은 상기한 바와 같이 요구되는 오피오이드 방출의 정밀한 속도에 의해 결정되어질 것이다. 또한 이는 적어도 하나 이상의 폴리알킬렌 글리콜이 경구 제형에 존재하는지 또는 하지 않는지에 의해 결정되어질 것이다. 적어도 하나 이상의 폴리알킬렌 글리콜이 존재하지 않는데 있어서는, 경구 제형은 지방족 알콜을 20 내지 50중량%로 바람직하게 포함한다. 폴리알킬렌 글리콜이 경구 제형내에 존재할 때는, 지방족 알콜과 폴리알킬렌 글리콜의 조합 중량은 총 함량 20 내지 50중량%로 바람직하게 구성된다.
하나의 바람직한 구현예에 있어서, 예를 들어 적어도 하나 이상의 지방족 알콜/폴리알킬렌 글리콜에 대한 적어도 하나 이상의 하이드록시알킬 셀룰로스 또는 아크릴계 수지의 비는, 연장을 고려하여, 제형으로부터 오피오이드의 방출속도에 의해 결정된다. 지방족 알콜/폴리알킬렌 글리콜에 대한 하이드록시알킬 셀룰로스의 비는 1:2 내지 1;4인 것이 바람직하고, 특히 그 비가 1:3 내지 1:4인 것이 바람직하다.
여기서, 폴리알킬렌 글리콜은 예를 들어, 폴리프로필렌 글리콜 또는, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜일 수 있다. 적어도 하나 이상의 폴리알킬렌 글리콜의 수평균 분자량은 1,000 내지 15,000인 것이 바람직하고, 특히 1,500 내지 12,000인 것이 바람직하다.
다른 적합한 서방성 매트릭스는 알킬셀룰로스(특히 에틸셀룰로스), 탄소수 12 내지 36의 지방족 알콜 및, 선택적으로 폴리알킬렌 글리콜을 포함한다.
상기 성분에 더하여, 서방성 매트릭스는 적합한 양의 다른 물질들, 예를 들어 약제학적 분야에서 통상적인 희석제, 윤활제, 바인더, 그래뉼화 보조제(granulatin aids), 색소, 향료 및 활택제를 또한 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 고체상이면서 서방성 경구 제형의 제조를 촉진하기 위해서는, 본 발명의 또 다른 견지에 있어서, 본 발명에 따른 고체상이면서 서방성 경구 제형의 제조 공정은 서방성 매트릭스 내에 오피오이드 또는 이들의 염을 포접하는 것을 포함하도록 제공되어진다. 매트릭스 내에 포접은 예를 들어 (a)하이드로코돈과 함께 상기한 적어도 하나 이상의 소수성 및/또는 친수성 물질(예를 들어, 수용성 하이드록시알킬 셀룰로스)을 포함하는 그래뉼을 형성하는 단계; (b)전기한 적어도 하나 이상의 소수성 및/또는 친수성 물질을 포함하는 그래뉼과 적어도 하나 이상의 탄소수 12 내지 36의 지방족 알콜을 혼합하는 단계; (c)선택적으로, 전기한 그래뉼을 압축 및 성형하는 단계에 의해 수행되어질 수 있다.
상기한 그래뉼은 약제학적 제형화 분야에서 숙련된 자들에게 알려진 어떤 공정에 의해 형성될 수 있다. 예를 들어, 하나의 바람직한 방법에 있어서, 그래뉼은 하이드록시알킬 셀룰로스/오피오이드와 물을 습식 그래뉼화하여 형성되어질 수 있다. 특히 바람직한 본 공정의 구현예에 있어서, 습식 그래뉼화 단계 동안 첨가된 물의 함량은 오피오이드의 건조중량에 대해 바람직하게는 1.5 내지 5배, 특히 1.75 내지 3.5배이다.
본 발명의 매트릭스들은 또한 용융 펠렛화 기술을 통해 제조된다. 이 기술에서는, 미세하게 분할된 형태의 오피오이드를 바인더(또한 미립자 형태) 및 다른 선택적인 불활성 성분들과 조합하고, 그 후 이들 혼합물을 예를 들어 고전단 믹서내에서 기계적으로 교반하여 펠렛화하는 방법으로써 펠렛(그래뉼, 구상정) 형태로 펠렛화한다. 그 다음, 얻어진 펠렛(그래뉼, 구상정)을 체로 걸러서 목적하는 크기의 펠렛을 얻는다. 여기서, 바인더 물질은 바람직하게는 미립자 형태이고 융점이 약 40℃인 것이다. 적합한 바인더 물질은, 예를 들어 하이드로게네이티드 캐스터 오일, 하이드로게네이티드 베지터블 오일, 다른 하이드로게네이티드 지방, 지방족 알콜, 지방산 에스테르, 지방산 글리세라이드 및 이들의 유사물을 들 수 있다.
서방성 매트릭스들은 또한, 예를 들어 용융-과립화 또는 용융-압출 기술에 의해 제조되어진다. 일반적으로, 용융-과립화 기술은 정상적인 고체상의 소수성 바인더 물질, 예를 들어 왁스를 용융시키고, 그 안에 분말화된 약물을 포접하는 방법으로 수행된다. 이러한 서방성 제형을 얻기 위해서는, 소수성 서방성 물질, 예를 들어 에틸셀룰로스 또는 불용성 아크릴계 폴리머를 소수성 바인더 물질인 용융 왁스내로 포접하는 것이 필요하다. 용융-과립화 기술을 통해 제조된 서방성 제형의 예들은 일예로 본 발명의 양수인에게 양도된 미합중국 특허 제4,861,598호에서 찾을 수 있다.
추가적인 소수성 바인더 물질로는 상기 하나 또는 그 이상의 수불용성 왁스-유사물질보다 덜 소수성인 하나 또는 그 이상의 왁스-유사 열가소성 물질과 함께 가능하게 혼합된 하나 또는 그 이상의 수불용성 왁스-유사 열가소성 물질을 포함할 수 있다. 서방성을 얻기 위해서는, 제형내에서 개별적인 왁스-유사 물질이 실질적으로 초기 방출상태 동안 위장관액 내에서 비-분해성이고 불용성이어야만 한다. 유용한 수불용성 왁스-유사 바인더 물질로는 1:5,000(w/w) 미만으로 수용성인 것들이다.
상기한 성분에 더하여, 서방성 매트릭스는 또한 적합한 양의 다른 물질들, 예를 들어 약제학적 분야에서 통상적인 희석제, 윤화제, 바인더, 과립화 보조제, 색소, 향료 및 활택제를 필요하다면 미립자의 50중량% 이상의 함량으로 포함할 수 있다. 이들 추가적인 물질들의 함량은 목적하는 제형으로 원하는 효과를 제공하기에 충분하다.
경구용 제형으로 제형화하는데 사용되어질 수 있는 제약학적으로 허용되는 담체와 부형제의 특별한 예들로는 Handbook of Pharmaceutical Excipients(Americal Pharmaceutical Association, 1986)에 기술된 것들이 있다.
본 발명에 따른 적합한 용융-압출 매트릭스의 제조는 예를 들어, 오피오이드 진통제를 서방성 물질 및 바람직하게는 바인더 물질을 블렌딩하여 균질한 혼합물을 얻는 단계를 포함한다. 그 다음 균질한 혼합물을 압출에 충분하도록 적어도 유연화하기에 충분한 온도로 가열한다. 그리고 나서, 결과적으로 얻어진 균질한 혼합물을 예를 들어 트윈-스크류 압출기를 사용하여 압출하여 스트랜드(strand)를 형성하도록 한다. 이 압출성형물을 바람직하게는 냉각하고 당업계에 알려진 어떤 방법으로 다중입자로 절단한다. 상기 스트랜드들을 냉각하고 다중입자로 절단한다. 이들 다중입자를 그 다음 단위 용량내로 분할한다. 이 압출성형물은 바람직하게는 약 0.1 내지 5mm의 직경을 갖고, 약 8 내지 24시간의 기간 동안 치료 활성제의 서방성을 제공한다.
본 발명의 용융 압출성형된 제형을 제조하는 선택적인 공정으로는 소수성 서방성 물질, 치료 활성제 및 선택적으로 바인더 물질을 압출기내로 정확하게 계측하는 단계; 이 균질 혼합물을 가열하는 단계; 이들 균질 혼합물을 압출하여 스트랜드를 형성하는 단계; 상기 균질 혼합물을 포함하는 스트랜드를 냉각하는 단계; 약 0.1 내지 12mm 크기를 갖는 입자로 상기 스트랜드를 절단하는 단계; 및 단위 용량 내로 상기 입자들을 분할하는 단계를 포함한다. 본 발명의 이 측면에서, 비교적 연속적인 제조 공정이 실현된다.
가소화제들, 다음에서 기술된 바와 같은 것들, 을 용융-압출화 매트릭스내에 포함할 수 있다. 이 가소화제는 매트릭스 중량에 대해 0.1 내지 30%로 바람직하게 포함되어진다. 다른 약제학적 부형제들, 예를 들어, 탈크, 단당류 또는 다당류, 색소, 향료, 윤활제 및 이들 유사물들이 필요하다면 본 발명의 서방성 매트릭스 내에 포함되어진다. 포함되어진 함량은 성취하기 위한 목적 특성에 따라 달라질 수 있다.
압출기 개구 또는 출구의 직경은 압출성형된 스트랜드의 두께를 변화시키기 위해 조정되어질 수 있다. 또한, 압출기의 출구 부분은 둥글 필요는 없다; 이것은 사각형, 직사각형 등일 수 있다. 배출된 스트랜드들은 핫 와이어 커터, 길로틴 등을 사용하여 입자로 줄어들 수 있다. 용융 압출 다중입자 시스템은 예를 들어 압출기 출구 형태에 따라 과립, 구상정 또는 펠렛 형태일 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, "용융-압출 다중입자" 및 "용융-압출 다중입자 시스템" 및 "용융-압출 입자"라는 용어들은 바람직하게는 유사한 크기 및/또는 모양의 범주내에 있으면서 하나 또는 그 이상의 활성제 및 하나 또는 그 이상의 부형제, 바람직하게는 여기에서 기술된 소수성 서방성 물질을 포함하는 다수의 단위들을 나타낸다. 바람직하게 용융-압출 다중입자들은 길이가 약 0.1 내지 12mm이고 직경이 약 0.1 내지 5mm인 범위를 갖는 것이다. 또한, 용융-압출 다중입자들이 이러한 크기 범위내에서 어떤 기하학적 모양, 간단히 예를들자면 비드, 시드, 펠렛 등과 같은 모양일 수 있음은 이해되어질 것이다. 택일적으로, 압출성형물은 목적하는 길이로 절단하고 구형화 과정의 필요없이 치료 활성제의 단위 용량 내로 분할되어질 수 있다.
하나의 바람직한 구현예에 있어서, 경구 제형은 유효량의 용융-압출 다중입자들을 캡슐 내로 포함하는 방법으로 제조되어진다. 예를 들어, 다수의 용융-압출 미립자들을 위액에 의해 섭취 및 접촉되었을 때 유효한 서방성을 제공하기 위해 충분한 양으로 젤라틴 캡슐 내에 정치되어질 수 있다.
다른 바람직한 구현예에 있어서, 적합한 양의 다중입자 압출성형물을 표준 기술을 사용하여 통상적인 정제 장치를 사용하여 경구용 정제로 압출한다. 정제(압출 및 몰딩한), 캡슐(경질 및 연질 젤라틴) 및 알약으로 만드는 기술과 조성물은 Remington's Pharmaceutical Science(Arthur Osol 著, 1553-1593, 1980)에 또한 기술되어 있다.
또 다른 바람직한 구현예에 있어서, 상기한 압출성형물은 미합중국 특허 제4,957,681호(Klimesch 등)에 개시된 정제로써 성형화될 수 있다.
선택적으로, 서방성 매트릭스 다중입자 시스템들 또는 정제들은 상기에 기술된 서방성 코팅체들과 같은 서방성 코팅체로 코팅된 것이거나 더 코팅되어질 수 있는 젤라틴 캡슐일 수 있다. 오버코트가 예를 들어 사용된 미립화 오피오이드 진통제의 물리적 성질과 요구되는 방출속도에 보다 더 크게 의존한다 하더라도, 이러한 코팅체는 2 내지 25중량%를 얻을 수 있는 충분한 양의 소수성 및/또는 친수성 서방성 물질을 바람직하게 포함한다.
본 발명의 제형은 하나 또는 그 이상의 오피오이드 진통제를 함유하는 용융-압출된 다중입자의 조합을 더 포함할 수 있다. 더하여, 이 제형은 또한 치료 효과를 증진시키기 위해 즉방성 치료 활성제의 일정량을 또한 포함할 수 있다. 즉방성 치료 활성제는 예를 들어 젤라틴 캡슐내로 분리된 펠렛으로써 포접되어지거나, 또는 예를 들어 비드 또는 용융 압출 다중입자들의 표면상에 코팅되어질 수 있다. 본 발명의 단위 제형은 요구되는 효과를 얻기 위해 또한 예를 들어 서방성 비드와 매트릭스 다중입자의 조합을 또한 함유할 수 있다.
본 발명의 서방성 제형은 바람직하게는 예를 들어 위액, 그 다음 장액에 섭취되고 노출되었을 때 치료 활성제를 느리게 방출한다. 본 발명의 용융-압출된 제형의 서방성 프로파일은 예를 들어, 서방성 물질의 함량의 변화에 의해, 다른 매트릭스 구성에 의해, 소수성 물질에 대한 가소화제의 함량의 변화에 의해, 추가적인 성분 또는 부형제들의 봉입에 의해, 제조방법의 변경 등에 의해 변경되어질 수 있다.
본 발명의 다른 구현예들에 있어서, 용융-압출된 제형은 압출성형물에 후속적으로 첨가된 치료활성제의 봉입없이 제조되어진다. 이러한 제형들은 전형적으로 압출 매트릭스 물질과 함께 블랜딩된 치료 활성제를 가지며, 또한 이 혼합물은 느린 방출 제형을 제공하기 위해 정제화되어진다. 이러한 제형들은 예를 들어 제형내에 포함된 치료 활성제가 소수성 물질 및/또는 지연 물질을 연화하는 데 필요한 온도에 민감할 때 유용하다.
본 발명에 따라 사용하기에 적합한 전형적인 용융-압출 생산 시스템은 다양한 속도와 일정한 토크 조절기, 시동-정지 조절기, 및 전류계를 갖는 적합한 압출 장치를 포함한다. 또한, 이 생산 시스템은 온도 센서, 냉각 수단 및 압출기의 길이를 통하는 온도 지시계를 포함하는 온도 조절 콘솔을 포함할 것이다. 또한, 이 생산 시스템은 실린더내로 둘러싸인 2배 회전 물림(two counter-rotatng intermeshing) 또는 개구를 갖는 배럴 또는 이들의 출구에 다이로 구성된 트윈 스크류 압출기와 같은 압출기를 포함할 것이다. 공급 물질들이 공급 호퍼를 통해 들어오고, 스크류에 의해 배럴을 통해 이동하며, 이후로 연속 이동 벨트에 의해 후속적으로 이동된 스트랜드로써 다이를 통해 밀어 넣어져 냉각 및 펠렛화기 또는 다중입자 시스템내로 압출된 로프들을 만들기 위한 다른 적합한 장치로 순행한다. 이 펠렛화기는 롤러, 고정된 나이프, 회전 커터 및 이들 유사물들로 구성될 수 있다. 적합한 장치 및 시스템은 C.W.Brabender Instrument(South Hackensack 제품, 미국 뉴저지)와 같은 분배기를 들 수 있다. 다른 적합한 장치들은 당업계에 숙련된 자들에게 실현되어질 것이다.
본 발명의 또 다른 견지는 공기의 양을 조절하는 방법으로 상기한 용융-압출 다중입자를 제조하는 것에 관한 것이다. 압출성형물내에 포함된 공기의 양을 조절함으로써, 예를 들어 다중입자 압출성형물로부터 치료 활성제의 방출속도가 현격하게 변경되어질 수 있다는 놀라운 발견을 하였다. 어떤 구현예에 있어서, 압출된 제품의 pH 의존도가 또한 변경될 수 있다는 사실을 놀랍게도 발견하였다.
또한, 본 발명은 또 다른 견지에서, 용융-압출된 제품은 공정의 압출상 중에서 실질적으로 공기를 배제한 방법으로 제조되어진 것이다. 이것은 예를 들어 진공 상태를 갖는 Leistritz 압출기를 사용하는 것에 의해 달성되어질 수 있다. 진공하에서 Leistritz 압출기를 사용한 본 발명에 따라 제조된 압출된 다중입자들이 다른 물리적 특성을 갖는 용융-압출 제품을 제공한다는 것을 놀랍게도 발견하였다. 특히, 이 압출물은 예를 들어 SEM(주사 전자 현미경)을 사용하여 관찰하였을 때 실질적으로 비-다공성(non-porous)이다. 전통적으로 생각된 것과는 대조적으로, 이러한 실질적으로 비-다공성인 제형은 진공없이 제조된 동일 제형에 비하여 치료 활성제의 더 빠른 방출을 제공한다는 것을 발견하였다. 진공하에서 압출기를 사용하여 제조된 다중입자들의 SEM 결과는 매우 평활하고, 이 다중입자들은 진공없이 제조된 다중입자들에 비하여 더 강한 경향을 나타낸다. 적어도 어떤 제형에 있어서, 진공 하에서 압출의 사용은 진공없이 제조된 대응부(對應部) 제형에 비하여 더 pH-의존인 압출된 다중입자 제품을 제공한다는 것이 확인되었다.
매트릭스 비드를 제조하기 위한 공정( Processes for preparing matrix beads)
본 발명에 따른 서방성 제형은 또한 매트릭스 비드 제형으로써 제조되어질 수 있다. 이 매트릭스 비드는 구상화제(spheronising agent) 및 하이드로코돈을 포함한다. 여기서, 하이드로코돈은 바람직하게는 매트릭스 비드의 중량 중 약 0.01 내지 99%로 포함된다. 하이드로코돈이 매트릭스 비드의 중량 중 약 0.1 내지 50%로 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명의 매트릭스 비드 제형을 제조하기 위해 사용되어질 수 있는 구상화제는 당분야에 알려진 어떤 구상화제를 포함한다. 셀룰로스 유도체들이 바람직하고, 미세결정 셀룰로스가 특히 바람직하다. 여기서, 바람직한 미세결정 셀룰로스는 예를 들어 Avicel PH101(FMC 제품)으로써 상업화된 물질이다. 이와같은 구상화제는 매트릭스 비드의 중량 중 약 1 내지 99%로서 포함되는 것이 바람직하다.
활성 성분과 구상화제에 더하여, 구상정(spheroids)은 또한 바인더를 포함할 수 있다. 저점도이며, 수용성 폴리머와 같은 적합한 바인더들은 약제학적 분야에서 숙련된 자들에게 잘 알려져 있다. 특히, 하이드록시 프로필셀룰로스와 같은 수용성 하이드록시 저급 알킬셀룰로스가 바람직하다.
오피오이드 진통제와 구상화제에 더하여 본 발명의 매트릭스 비드 제형은 상기에서 기술된 것과 같은 서방성 물질을 포함할 수 있다. 매트릭스 비드 제형내에 봉입되기 위한 바람직한 서방성 물질들은 아크릴산과 메타크릴산 폴리머 또는 공중합체, 및 에틸셀룰로스를 포함한다. 제형내에 존재할 때, 서방성 물질은 매트릭스 비드의 약 1 내지 80중량%의 양으로 포함되어질 수 있다. 서방성 물질은 바람직하게 매트릭스 비드 제형내에 비드로부터 오피오이드 진통제의 서방성을 제공하기에 유효한 양으로 포함되어진다.
바인더, 희석제 및 이들 유사물과 같은 약제학적 공정 조제도 매트릭스 비드 제형내에 포함되어질 수 있다. 제형내에 포함된 이들 제제의 함량은 제형화에 의해 나타내어질 요구되는 효과에 따라 달라질 것이다.
매트릭스 비드는 상기한 것들과 같은 서방성 물질을 포함하는 서방성 코팅체로 오버코팅될 수 있다. 서방성 코팅체의 함량은 약 5 내지 30중량%로 적용되어진다. 적용되어질 서방성 코팅체의 함량은 다양한 인자들, 예를 들어 매트릭스 비드의 조성과 오피오이드 진통제(즉, 하이드로코돈)의 화학적 및/또는 물리적 특성에 따라 변화될 것이다.
매트릭스 비드는 일반적으로 오피오이드 진통제와 함께 구상화제를 과립화, 예를 들어 습식 과립화함으로써 제조된다. 과립화물은 그 다음 매트릭스 비드로 제품화되기 위해 구상화된다. 이 매트릭스 비드는 그 다음 선택적으로 상기에 기술된 것들과 같은 서방성 코팅체들로 오버코팅된다.
매트릭스 비드를 제조하기 위한 다른 방법은 예를 들어, (a)적어도 하나 이상의 수용성 하이드록시알킬 셀룰로스와 오피오이드 또는 오피오이드 염을 포함하는 과립을 형성하는 단계; (b)과립을 함유한 하이드록시알킬 셀룰로오스와 적어도 하나 이상의 탄소수 12 내지 36의 지방족 알콜을 혼합하는 단계; (c)선택적으로, 상기 과립을 압축 및 성형하는 단계에 의한 것이다. 바람직하게, 상기 과립은 하이드록시알킬 셀룰로스/오피오이드를 물과 함께 습식 과립화함으로써 형성된 것이다. 특히 바람직한 본 공정의 구현예에 있어서, 습식 과립화 단계 중 물의 양이 바람직하게는 오피오이드의 건조중량에 대해 1.5 내지 5배, 특히 1.75 내지 3.5배인 것이다.
또 다른 택일적 구현예에 있어서, 활성 성분과 함께 구상화제를 구상정으로 형성하기 위해 구상화시킬 수 있다. 미세결정 셀룰로스가 바람직하다. 적합한 미세결정 셀룰로스는 일예로, Avicel PH 101(FMC 제품)로 상품화된 물질이다. 이러한 구현예에 있어서, 활성 성분과 구상화제에 더하여 구상정은 또한 바인더를 함유한다. 적합한 바인더들은 저점도이며 수용성 폴리머와 같은 것으로서, 약제학적 분야에서 숙력된 자들에게 알려진 것이다. 특히, 하이드록시 프로필 셀룰로스와 같은 수용성 하이드록시 저급 알킬 셀룰로스가 바람직하다. 추가적으로(또는 택일적으로) 상기 구상정은 수불용성 폴리머를 함유하는 바, 특히 아크릴계 폴리머, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체와 같은 아크릴계 공중합체, 또는 에틸 셀룰로스와 같은 것을 함유할 수 있다. 이러한 구현예에 있어서, 지속-방출성 코팅체는 일반적으로 (a)단독이거나 지방족 알콜과 혼합된 왁스; 또는 (b)쉘락 또는 제인과 같은 수불용성 물질을 포함할 것이다.
서방성
비드
제형(
Controlled
release
bead
formulations
)
특히 바람직한 하나의 구현예에 있어서, 경구용 제형은 젤라틴 캡슐내로 함유된 서방성 구상정의 유효한 수를 포함한다.
다른 바람직한 본 발명의 구현예에 있어서, 서방성 제형은 서방성 물질을 포함하는 서방성 코팅체로 코팅된 활성 성분을 함유하는 구상정을 포함한다. 구상정이라는 용어는 약제학 분야에 알려진 것으로서, 예를 들어 직경 0.1 내지 2.5mm, 특히 0.5 내지 2mm인 구형의 과립을 의미한다.
이 구상정은 바람직하게는 수용성 배지 내에서 조절된 속도로 오피오이드(또는 이들의 염)의 방출을 허용하는 서방성 물질로 코팅된 필름이다. 이 필름 코트는 다른 상태 특성의 조합에 있어서, 상기에서 개요된 시험관내 방출속도(예를 들어, 1시간 후 방출된 적어도 약 12.5%)를 달성하기 위해 선택되어진 것이다. 본 발명의 서방성 코팅 제형은 바람직하게 견고하고, 연속적인 필름을 생산하는 바, 이 필름은 평활하고 우아한, 안료와 다른 코팅 첨가제를 지지할 수 있으며, 비독성이고 불활성이면서 비점착성이다.
코팅체(
Cotings
)
본 발명의 제형은 방출의 조절을 위해서나 제형의 보호를 위해 적합한 하나 또는 그 이상의 코팅체로 선택적으로 코팅되어질 수 있다. 하나의 구현예에 있어서, 코팅체는 예를 들어 위장관액에 노출시 pH-의존이거나 pH-비의존 방출을 허용하는 것이다. pH-비의존 코팅체가 요구될 때, 이 코팅체는 주변 액, 예를 들어 위장관에서 pH-변화에도 불구하고 최적의 방출을 달성하도록 고안되어진 것이다. 다른 바람직한 구현예들은 예를 들어 위 또는 소장과 같은 위장관의 요구되는 부위에서 오피오이드를 방출하는 pH-의존 코팅체를 포함하는 바, 이는 흡수 특성이 환자에게서 적어도 약 20시간, 바람직하게는 24시간 이상의 진통을 가능케하는 것을 제공하는 것이다. 또한, 예들들어 위(stomach)와 같은 위장관의 어떤 요구 부위에서 용량의 일정 부분이 방출되고, 예를 들어 소장과 같은 위장과의 다른 부위에서 용량의 나머지가 방출되는 조성물을 제형화하는 것도 가능하다.
pH-의존 코팅체를 사용한 본 발명에 따른 제형은 비보호된 약물이 장용 피복(enteric coat)상에 코팅되고 위 내에 방출되어짐에 의하여 장용 코팅체에 의해 보호되어진 나머지가 위장관보다 더 아래로 방출되어지는 동안에 반복-작용 효과(repeat-action effect)를 줄 수 있다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 pH-의존 코팅체는 쉘락, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 메타크릴산 에스테르 공중합체, 제인 및 이들의 유사물과 같은 서방성 물질을 포함한다.
다른 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명은 (i)알킬셀룰로스; (ii)아크릴계 폴리머; 또는 (iii)이들의 혼합물로부터 선택된 소수성 서방성 물질로 코팅된 오피오이드를 포함하는 안정화된 고체상 서방성 제형과 관계한다. 이 코팅체는 유기 용액 또는 수용액 또는 분산액의 형태로 적용되어질 수 있다.
어떤 바람직한 구현예에 있어서, 서방성 코팅체는 소수성 서방성 물질의 수분산액으로부터 유래된 것이다. 오피오이드를 함유한 코팅된 기질(예를 들어, 정제 코어 또는 불활성 약제학적 비드 또는 구상정)은 또한 기질이 안정한 용출에 도달되어진 종말점까지 경화된다. 경화 종말점은 예를 들어 적어도 1개월 동안 40℃, 상대습도 75%의 가속화된 저장조건에 노출 후 제형의 용출 특성(곡선)과 대비함으로써 결정되어질 수 있다. 이들 제형들은 본 발명의 양수인에게 양도된 미합중국 특허 제5,273,760호와 제5,286,493호에 상세히 기술되어 있다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 서방성 제형과 코팅체들의 예들로는 본 양수인의 미합중국 특허 제5,324,351호; 제5,356,467호 및 제5,472,712호를 포함한다.
바람직한 구현예에 있어서, 이 서방성 코팅체들은 이하에 기술되어진 것과 같은 가소화제를 포함한다.
어떤 구현예에 있어서, 서방성 제형을 얻기 위해 약 2 내지 50중량%, 예를 들어 2 내지 25%의 중량을 얻기 위해서는, 예를 들어 알킬셀룰로스 또는 아크릴계 폴리머의 수분산액의 충분한 양으로 오피오이드 진통제를 포함하는 기질을 오버코트할 필요가 있다. 이 오버코트는 치료활성제의 물리적 특성과 요구되는 방출 속도, 수분산액 내 가소화제의 봉입 및 예시된 포접 방법에 따라 덜 의존적이거나 더 의존적이다.
알킬셀룰로스
폴리머(
Alkylcellulose
polymers
)
알킬셀룰로스를 포함하여 셀룰로스계 물질 및 폴리머들은 본 발명에 따라 예를 들어 비드, 정제 등과 같은 기질을 코팅하기 위해 적합한 서방성 물질이다. 간단히 예를 들어, 하나의 바람직한 알킬셀룰로스계 폴리머는 당분야에서 다른 셀룰로스 및/또는 알킬셀룰로스 폴리머가, 단독 또는 다른 어떤 조합으로, 본 발명에 따른 소수성 코팅체의 전부 또는 부분으로써 쉽게 작용되어질 것이 인정되어진다 할지라도, 에틸셀룰로스이다.
하나의 상업적으로-사용가능한 에틸셀룰로스의 수분산액은 Aquacoat?(FMC 제품, 미국)이다. Aquacoat?은 물과 섞이지 않는 유기 용매 내에서 에틸셀룰로스를 용해시키고, 이것들을 계면활성제와 안정화제의 존재 하에서 물중에서 에멀젼화하여 얻어진 것이다. 후속적으로, 균질화하여 서브마이크로 점적을 생성하고, 상기 유기 용매를 진공하에서 증발시켜 슈도라텍스(pseudolatex)를 형성한다. 가소화제는 제조 과정에서 슈도라텍스내에 포접시키지 않는다. 따라서, 코팅체로서 이를 사용하기 전에, Aquacoat?와 적합한 가소화제를 즉각적으로 혼합할 필요가 있다.
에틸셀룰로스의 다른 수분산액은 상업적으로 사용가능한 Surelease?(Clorcon사 제품, 미국)가 있다. 이 제품은 제조 공정 중에 분산액으로 가소화제를 포접시켜 제조된 것이다. 폴리머, 가소화제(디부틸 세바케이트), 및 안정화제(올레인산)의 핫 멜트를 균질한 혼합물로서 제조한 것으로서, 이는 그 다음 알칼리성 용액으로 희석하여 기질 상에 직접적으로 적용되어질 수 있는 수 분산액으로 제조된 것이다.
아크릴계 폴리머(
Acrylic
polymers
)
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 있어서, 서방성 코팅체를 포함하는 서방성 물질은 (아크릴산과 메타크릴산 공중합체, 메틸메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메타크릴산 안하이드라이드), 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체를 포함하되 이에 한정되는 것은 아닌 제약학적으로 허용되는 아크릴계 폴리머이다.
어떤 바람직한 구현예에 있어서, 상기 아크릴계 폴리머는 하나 또는 그 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 암모니오 메타크릴레이트 공중합체는 당업계에 잘 알려진 것이고, 저함량의 4차 암모늄기를 갖는 아크릴산과 메타크릴산 에스터의 전체적으로 고분자화된 공중합체로서 NF XVII에 기술되어져 있다.
목적하는 용출 프로파일을 얻기 위해서, 다른 물리적 특성을 갖는 둘 또는 그 이상의 암모니오 메타크릴레이트를 포접할 필요가 있는 바, 이는 중성 메타크릴 에스테르에 대한 4차 암모니윰기의 몰비가 다른 것들을 들 수 있다.
어떤 메타크릴산 에스테르-형태의 폴리머들은 본 발명에 따라 사용되어질 수 있는 pH-의존 코팅체 제조를 위해 유용하다. 예를 들어, 메타크릴산 공중합체 또는 고분자성 메타크릴레이트로도 알려진(상업적으로 입수가능한 Eudragit?(Rhom Tech 제품)) 디에틸아미노에틸 메타크릴레이트와 다른 중성 메타크릴 에스테르로부터 합성된 공중합체군이 있다. Eudragit?의 몇몇 다른 형태들도 있다. 예를 들어, Eudragit E는 산성 배지 내에서 팽창되고 용해되는 메타크릴산 공중합체의 예이다. Eudragit L은 pH < 약 5.7에서 팽창되지 않고 pH > 약 6에서 가용성인 메타크릴산 공중합체이다. Eudragit S는 pH < 약 6.5에서 팽창되지 않고 pH > 약 7에서 가용성이다. Eudragit RL과 Eudragit RS는 물에서 팽창가능하고, 이들 폴리머에 의해 흡수된 물의 양은 pH-의존적이지만, Eudragit RL과 RS로 코팅된 제형은 pH-비의존적이다.
어떤 바람직한 구현예에 있어서, 아크릴계 코팅체는 각각 Eudragit? RL30D와 RS30D로 상업화된(Rohm Pharma 제품) 두 개의 아크릴계 수지 라커의 혼합물을 포함한다. Eudragit? RL30D와 Eudragit? RS30D는 저함량의 4급 암모늄기를 갖는 아크릴산 에스테르와 메타크릴산 에스테르의 공중합체인데, 잔여의 중성 (메트)아크릴산 에스테르에 대한 암모늄기의 몰비가 Eudragit? RL30D는 1:20이고, Eudragit? RS30D는 1:40이다. 평균분자량은 약 150,000이다. 여기서, RL(고 투과성) 및 RS(저 투과성)은 이들 제제의 투과 특성을 나타낸 것이다. Eudragit? RL/RS 혼합물은 물과 소화액에 불용성이다. 그런데, 이들로부터 형성된 코팅체들은 수용액과 소화액에서 팽창가능하고 투과가능하다.
본 발명의 Eudragit? RL/RS 분산액은 원하는 용출 프로파일을 갖는 서방성 제형을 궁극적으로 얻기 위해 원하는 임의의 비로 함께 혼합되어질 수 있다. 원하는 서방성 제형들은 예를 들어, 100% Eudragit? RL, 50% Eudragit? RL과 50% Eudragit? RS, 그리고 10% Eudragit? RL:90% Eudragit? RS로부터 유래된 지연 코팅체로부터 얻어질 수 있다. 물론 통상의 기술자는 예를 들어 Eudragit? L과 같은 다른 아크릴계 폴리머도 사용될 수 있는 것으로 이해할 것이다.
가소화제(
Plasticizers
)
코팅체가 소수성 서방성 물질의 수분산액을 포함할 때 본 발명의 구현예에 있어서, 소수성 물질의 수분산액내에 유효량의 가소화제가 봉입되는 것이 서방성 코팅체의 물리적 특성을 향상시킬 것이다. 예를 들어, 에틸셀룰로스가 상대적으로 높은 유리전이온도를 갖고 정상적인 코팅조건 하에서 유연한 필름을 형성하지 못하기 때문에, 코팅 물질로서 이를 사용하기 전에 서방성 코팅체를 함유하는 에틸셀룰로스 코팅체내로 가소제를 포접하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 코팅 용액내에 포함된 가소화제의 함량은 필름-형성제의 농도에 기초하는 바, 예를 들어 필름-형성제 중량의 약 1 내지 50%인 것이 대부분이다. 가소화제의 농도는 또한, 특별한 코팅 용액과 적용 방법으로 주의깊게 실험한 후 적합하게 결정되어질 수 있다.
에틸셀룰로스용으로 적합한 가소화제의 예들로는 아세틸화된 모노글리세라이드, 프탈레이트 에스테르, 캐스터 오일 등과 같은 다른 수불용성 가소화제를 사용하는 것도 가능하다 하더라도 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 트리아세틴과 같은 불용성 가소화제들을 사용할 수 있다. 트리에틸 시트레이트는 본 발명의 에틸셀룰로스의 수분산액용으로 특히 바람직한 가소화제이다.
본 발명의 아크릴계 폴리머용으로 적합한 가소화제들의 예로는 트리에틸 시트레이트 NF XVI, 트리부틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트 및 가능하게는 1,2-프로필렌 글리콜과 같은 시트르산 에스테르이나 이로써 한정되지는 않는다. Eudragit? RL/RS 라커 용액과 같은 아크릴계 필름으로부터 형성된 필름의 탄성도를 향상시키기에 적합한 것으로 증명된 다른 가소화제들로는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디에틸프탈레이트, 캐스터 오일 및 트리아세틴을 포함할 수 있다. 트리에틸 시트레이트는 본 발명의 에틸셀룰로스의 수분산액용으로 특히 바람직한 가소화제이다.
서방성 코팅체에 소량의 탈크를 첨가하면 제조공정 중 점착되는 수분산액의 경향을 감소시킬 수 있고 광택제(polishing agent)로써 작용되어진다는 것도 더 발견되었다.
코팅된
비드
제형의 제조(
Preparation
of
coated
bead
formulations
)
소수성 물질의 수분산액이 코팅 기재, 일예로 nu pariel 18/20 비드와 같은 불활성 약제학적 비드로 사용되었을 때, 다수의 안정화된 고체상 서방성 비드의 결과물들은 위액과 같은 주변 유체 또는 용출 배지에 의해 섭취되고 접촉되었을 때 유효한 서방성 용량을 제공하기에 충분한 양으로 젤라틴 캡슐내에 후속적으로 정치되어진다.
본 발명의 안정화된 서방성 비드 제형은 예를 들어 위액, 그 다음 장액에 섭취되고 노출되었을 때 오피오이드 진통제를 서서히 방출한다. 본 발명 제형의 서방성 프로파일은 예를 들어 소수성 서방 물질의 수분산액으로 오버코팅된 함량을 변경함으로써, 가소화제를 소수성 서방 물질의 수분산액에 첨가하는 방법을 변경함으로써, 소수성 서방 물질에 대한 가소화제의 함량을 변경함으로써, 추가적인 성분 또는 부형제들의 봉입으로써, 제조방법을 변경함으로써 등등으로 달라질 수 있다. 최적 제품의 용출 프로파일 또한 예를 들어, 서방성 코팅체의 두께를 두껍게하거나 얇게함으로써 변동되어질 수 있다.
치료 활성제로 코팅된 기질은 일예로 물 중에 치료 활성제를 용해시킨 다음 우스터(Wuster) 삽입기를 사용하여 기질(예를 들어 nu pariel 18/20비드) 상에 이 용액을 분사함으로써 제조되어진다. 선택적으로, 비드에 오피오이드의 결합을 돕거나 및/또는 용액에 색을 넣는 등을 위해서 추가적인 성분을 비드를 코팅하기 전에 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 색소와 함께 또는 색소 없이 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한 제품(일예로, Opadry?, Colorcon 제품)을 상기 용액에 첨가하고 이 용액을 기질 상에 적용하기 전에 혼합한다(일예로, 1시간 동안). 기질에 코팅된 결과물을 그 다음, 선택적으로 방벽제(barrier agent)와 함께 오버코트할 수 있는 데, 이는 소수성 서방 코팅체로부터 치료 활성제를 분리하기 위해서이다.
적합한 방벽제의 일예로는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 또한, 당업계에 알려진 필름-형성제를 사용할 수 있다. 이 방벽제는 최종 제품의 용출 속도에 영향을 미치지 않는다.
기질은 소수성 서방성 물질의 수분산액으로 이후 오버코팅되어질 수 있다. 이 소수성 서방성 물질의 수분산액은 바람직하게는 유효량의 가소화제(일예로, 트리에틸 시트레이트)를 더 포함한다. Aquacoat? 또는 Surelease?와 같은, 에틸셀룰로스의 전-성형된(pre-formulated) 수분산액을 사용할 수 있다. Surelease?가 사용되었을 때, 따로이 가소화제를 첨가할 필요성이 없다. 택일적으로는, Eudragit?과 같은 아크릴 폴리머의 전-성형된 수분산액을 사용할 수 있다.
본 발명의 코팅액은 바람직하게는, 필름형성제, 가소화제 및 용매 시스템(즉, 물)에 더하여 우아함을 제공하고 제품을 명료하게 하는 색소를 포함한다. 색은 소수성 물질의 수분산액을 대신하거나 이에 더하여 치료 활성제의 용액에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 색은 수용성 폴리머 용액으로 전단된 색을 첨가하고 가소화된 Aquacoat?에 저점단을 사용하는 방법으로 색 분산액, 밀링된 알루미늄 안료 및 티타늄 디옥사이드와 같은 유백제에 기초한 알콜 또는 프로필렌 글리콜의 사용을 통해 Aquacoat?에 첨가될 수 있다. 택일적으로, 본 발명의 제형에 색을 제공하는 적합한 방법을 사용할 수 있다. 아크릴계 폴리머의 수분산액이 사용될 때 제형에 색을 제공하기 위한 적합한 성분들로는 티타늄 디옥사이드와 산화철 안료와 같은 색 안료를 포함한다. 안료의 포접은 또한 코팅체의 지연 효과를 증가시킬 수 있다.
소수성 서방성 물질의 가소화된 수분산액은 당업계에 알려진 적합한 어떤 분사장치를 사용하여 분사시킴으로써 치료 활성제를 포함하는 기질 상에 적용되어질 수 있다. 바람직한 방법에 있어서, 우르스터 유동화층 시스템(Wurster fluidized-bed systems)은 공기분사에 사용되고, 하부로부터 주입, 코어 물질을 유동화시키며 아크릴계 폴리머가 분사되는 동안 건조하는 데 있어서 효과적이다. 상기한 코팅된 기질은 수용액, 일예로 위액에 노출되었을 때 상기 치료 활성제의 예정된 서방성을 얻기에 충분한 양의 소수성 물질 수분산액을 치료 활성제의 물리적 성질, 가소화제의 포접 방법 등을 참작하여, 바람직하게 적용한다. 소수성 서방성 물질로 코팅 후, 추가로 필름-형성제(Opadry?와 같은)가 선택적으로 비드에 적용되어진다. 이 오버코트는 적어도 비드의 응집을 실질적으로 감소시킨다면 제공된다.
본 발명의 서방성 제형으로부터 치료 활성제의 방출은 하나 또는 그 이상의 방출-조절제에 의해, 또는 이 코팅체를 통한 하나 또는 그 이상의 경로를 제공함에 의해서 추가적으로 영향을 받는, 즉 요구되는 속도로 조정된다. 수용성 물질에 대한 소수성 서방성 물질의 비는 다른 여러 인자들 중에서도, 요구되는 방출속도와 선택된 물질들의 용해 특성에 의해 결정된다.
포어-형성제로서 작용하는 방출-조절제들로는 유기 또는 무기를 포함할 수 있고, 사용 환경에서 코팅체로부터 용출, 추출 또는 용해되어진 물질들을 포함한다. 포어-형성제는 하이드록시프로필메틸셀룰로스와 같은 하나 또는 그 이상의 친수성 물질을 포함할 수 있다.
본 발명의 서방성 코팅체는 또한 전분 및 검과 같은 부식 촉진제를 포함한다.
본 발명의 서방성 코팅체들은 또한 사용 환경에서 미세다공 판(microporous lamina)를 만드는데 유용한 물질을 포함할 수 있는데, 이는 폴리머 사슬에 카보네이트기가 재발되어 있는 카본산의 선형 폴리에스테르로 구성된 폴리카보네이트를 들 수 있다. 방출-조절제는 또한 반투과성 폴리머를 포함한다. 어떤 바람직한 구현예에 있어서, 이 방출 조절제는 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 락토즈, 메탈 스테아레이트, 및 이들의 혼합물로부터 선택되어진 것이다.
본 발명의 서방성 코팅체들은 또한 적어도 하나 이상의 통로, 구멍 또는 이들과 유사한 배출 수단을 포함한다. 통로는 미합중국 특허 제3,845,770호, 제3,916,889호, 제4,063,064호 및 제4,088,864호에 개시된 것과 같은 방법으로 형성되어질 수 있다. 이 통로는 구형, 삼각형, 사각형, 타원형, 부정형 등과 같은 어떤 모양일 수 있다.
약 24시간 동안 투여하기에 적합한 서방성 비드 제형을 제조하기 위한 다른 방법으로는 분말층화(powder layering)에 의한 것이 있다. 본 발명의 양수인에게 양도되고, 여기에서 거의 모두 참고자료로 병합된 미국 특허 제 5,411,745호에서는, 기본적으로 미세한 수화 락토즈로 구성된 가공 보조물을 이용하여 분말층화 기술을 통하여 제조된 24-시간 몰핀 제형의 제조방법을 나타내고 있다. 분말층화된 비드들은 불활성 비드 상에 점착성 표면을 제공하기 위해 수용성 바인더 용액을 분사하고, 결과적으로 상기 점착성 비드 상에 몰핀 설페이트와 수화 락토즈의 균질한 혼합물인 분말을 분사함으로써 얻어진다. 그 다음, 얻어진 비드를 건조시키고 상기에서 기술한 것과 같은 소수성 물질로 코팅을 하여 최종 제형이 환경액에 노출될 때 원하는 약물 방출을 가진 제형을 얻을 수 있다. 그 다음, 서방성 비드의 적절한 양을 예를 들어 캡슐화하여 약 12시간 동안 몰핀의 유효한 혈장 농도를 제공하는 최종 제형을 수 있다.
본 발명에 따라 얻어진 고체상 경구용 서방성 경구 제형은 1일-2회 투여로 통증처치가 가능한 하이드로코돈 제형을 제공할 수 있다.
도 1은 실시예 1, 2, 3 및 동등 용량의 즉방성 하이드로코돈의 평균 하이드로코돈 혈장 농도를 나타낸 그래프이고,
도 2는 실시예 4의 공정에 따라 얻어진 다른 서방성 옥시코돈과 실시예 5의 공정에 따라 얻어진 다른 서방성 모르핀의 시료들에 대한 실시예 1, 2 및 3의 평균 혈장 농도를 나타낸 그래프이며,
도 3은 실시예 1, 2, 3 및 동등 용량의 즉방성 하이드로코돈의 시간에 따른 흡수된 하이드로코돈의 % 분율을 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 4의 공정에 따라 얻어진 다른 서방성 옥시코돈과 실시예 5의 공정에 따라 얻어진 다른 서방성 모르핀의 시료들에 대한 실시예 1, 2 및 3의 평균 혈장 농도를 나타낸 그래프이며,
도 3은 실시예 1, 2, 3 및 동등 용량의 즉방성 하이드로코돈의 시간에 따른 흡수된 하이드로코돈의 % 분율을 나타낸 그래프이다.
다음의 실시예에서 본 발명의 다양한 양상들을 나타내었다. 그러나 이에 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예
1
아래 표 1에 기재된 처방을 가진 하이드로코돈 서방성 제제를 아래의 과정에 따라 제조하였다 :
성분 | 함량/단위(mg) | 함량/배치(gm) |
하이드로코돈 바이타르트레이트(Hydrocodone Bitartrate) | 15.0 | 150.0 |
분사 건조된 락토즈 | 56.0 | 560.0 |
포비돈(Povidone) | 4.0 | 40.0 |
Eudragit RS30D(고체) | 10.0 | 100.0 |
트리아세틴(Triacetin) | 2.0 | 20.0 |
스테아릴 알콜 | 20.0 | 200.0 |
탈크 | 2.0 | 20.0 |
마그네슘 스테아레이트 | 1.0 | 10.0 |
합계 | 110.0 | 1100.0 |
다음의 과정에 따라 제조하였다:
1. 지연 분산액(Retardant dispersion) : Eudragit RS30D와 트리아세틴을 라이트닌 믹서를 이용하여 블렌드시켰다.
2. 스테아릴 알콜을 용해시켰다.
3. 유동층 제립기를 이용하여 하이드로코돈 바이타르트레이트, 분사 건조된 락토즈, 및 포비돈 위에 상기 지연 분산액을 분사하였다.
4. 스테인레스 스틸 접시에 배치를 놓고 15분 동안, 또는 무게가 일정할 때까지 건조시켰다.
5. 호발트 믹서(Hobart mixer)를 이용하여 배치 속으로 용해시킨 스테아릴 알콜을 섞었다.
6. 스테인레스 스틸 접시상에서 왁싱한 과립을 30분 동안, 또는 과립 온도가 35℃ 또는 그 이하에 도달할 때까지 건조시켰다.
7. 코밀(CoMil)을 통하여 냉각된 과립을 분쇄시켰다.
8. 호발트 믹서를 이용하여 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를 이용하여 알갱이를 매끄럽게 하였다.
9. 정제 프레스를 이용하여 알갱이를 정제로 압축시켰다.
그 다음, 다음과 같은 과정을 이용하여 정제의 용출율 실험을 수행하였다.
1. 기구 : USP Method Ⅰ(basket), 100 rpm
2. 배지 : 55분 동안 700ml SGF, 그 다음 효소 없이 SIF 900ml.
3. 샘플링 시간 : 1,2,4,8 및 12시간
4. 분석 : 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC, High Performance Liquid Chromatography)
용출 파라미터를 다음 표 2에 나타내었다 :
시간(Hours) | 용출된 % |
1 | 39.7 |
2 | 51.5 |
4 | 67.4 |
8 | 86.4 |
12 | 96.1 |
생체이용성 연구로서 실시예 1과 즉방성 참조 표준에 대해 Cmax와 Tmax를 얻었으며, 이는 즉방성 제형(Lortab 7.5 mg X 2)으로서 하이드로코돈 15mg을 건강한 사람에게 상기의 CR 제제를 투약한 것과 비교한 것이며 그 결과를 다음 표 3에 나타내었다 :
약물동력학적 데이터 (Pharmacokinetic data) | 하이드로코돈 바이타르트레이트 |
Cmax(ng/ml) IR 표준 제품 |
35.4 |
Cmax(ng/ml) CR 제품 |
13.4 |
Cmax(CR)/Cmax(IR) | 38% |
Tmax(hr) IR 표준 제품 |
1.32 |
Tmax(hr) CR 제품 |
4.07 |
실시예
2
아래 표 4에 기재된 처방을 가진 하이드로코돈 지속방출성 정제를 실시예 1의 과정에 따라 제조하였다 :
성분 | 함량/단위(mg) | 함량/배치(gm) |
하이드로코돈 바이타르트레이트 (Hydrocodone Bitartrate) |
15.0 | 150.0 |
스프레이 건조된 락토즈 | 51.0 | 510.0 |
포비돈(Povidone) | 4.0 | 40.0 |
유드라지트RS30D(Eudragit, 고체) | 10.0 | 100.0 |
트리아세틴 | 2.0 | 20.0 |
스테아릴 알콜 | 25.0 | 250.0 |
탈크(Talc) | 2.0 | 20.0 |
마그네슘 스테아레이트 | 1.0 | 10.0 |
합계 | 110.0 | 1100.0 |
용출 파라미터(dissolution parameter)를 상기 실시예 1의 과정을 통하여 구하였으며, 그 결과는 다음 표 5에 나타내었다.
시간(Hours) | 용출율(%) |
1 | 36 |
2 | 45.8 |
4 | 60.5 |
8 | 78.9 |
12 | 90.4 |
실시예
3
아래 표 6에 기재된 처방을 가진 하이드로코돈 지속방출성 캡슐을 다음의 과정에 따라 제조하였다 :
성분 | 함량/단위(mg) | 함량/배치(gm) |
하이드로코돈 바이타르트레이트 (Hydrocodone Bitartrate) |
15.0 | 320.0 |
유드라지트 RSPO | 76.0 | 1520.0 |
유드라지트 RLPO | 4.0 | 80.0 |
스테아릴 알콜 | 25.0 | 500.0 |
합계 | 120.0 | 2400.0 |
다음의 과정에 따라 제조하였다:
1. 스테아릴 알콜, 유드라지트 RLPO, 하이드로코돈 바이타르트레이트 및 유드라지트 RSPO를 호발트 믹서를 이용하여 블렌드시켰다.
2. 파우더 공급기, 용융 압출성형기(6 x 1 mm의 다이 헤드를 갖춘), 컨베이어, 레이저마이크, 및 펠렛화기(pelletizer)를 이용하여 다음과 같은 조건에서 과립으로 만들기 위하여 압출시켰다.
구간 1 10℃
구간 2 20℃
구간 3 120℃
구간 4 120℃
구간 5 120℃
구간 6 120℃
구간 7 95℃
구간 8 95℃
MGA 120℃
다이 117℃
파우더 공급속도 : 40g/min; 스크류 속도 : 185 rpm; 진공 : ~980 mBar
컨베이어 : 압출성형물 직경이 1mm인 것.
펠렛화기 : 펠렛의 길이 1mm로 절단하는 것.
3. #16 메쉬와 #20 메쉬의 체를 이용하여 펠렛을 스크리닝 하였다. #16 메쉬의 체를 통과한 재료를 수집하고, #20 메쉬 체에 보관하였다.
4. #2 크기의 깨끗한 젤라틴 캡슐을 펠렛으로 채웠다. 범위 : NLT 114mg과 NMT 126 mg.
용출 파라미터(dissolution parameter)를 상기 실시예 1의 과정을 통하여 구하였으며, 그 결과는 다음 표 7에 나타내었다.
시간(Hours) | 용출된 % |
1 | 23.9 |
2 | 34.7 |
4 | 51.7 |
8 | 74.6 |
12 | 85.2 |
실시예
4
아래 표 8에 기재된 처방을 가진 옥시코돈 지속방출성 정제를 다음의 과정에 따라 제조하였다 :
성분 | 함량/단위(mg) | 함량/배치(gm) |
옥시코돈 염산 (Oxycodone HCl) |
20.0 | 22.0 |
스프레이 건조된 락토즈 | 59.25 | 65.175 |
포비돈 | 5.0 | 5.5 |
유드라지트RS30D(Eudragit, 고체) | 10.0 | 11.0 |
트리아세틴 | 2.0 | 2.2 |
스테아릴 알콜 | 25.0 | 27.5 |
탈크 | 2.5 | 2.75 |
마그네슘 스테아레이트 | 1.25 | 1.375 |
Opadry Pink Y-S-14518A | 4.0 | 4.26 |
합계 | 129.0 | 141.76 |
다음의 과정에 따라 제조하였다:
1. 과립화(Granulation) : 옥시코돈 염산, 스프레이 건조된 락토즈 및 포비돈상에 유동층 과립기를 이용하여 유드라지트/트리아세틴 분산액을 분사하였다.
2. 밀링(Milling) : 과립을 방출시키고 제립기(mill)를 통과시켰다.
3. 왁싱(Waxing) : 스테아릴 알콜을 녹이고, 믹서를 이용하여 밀링된 과립에 가하였다. 냉각되도록 방치시켰다.
4. 밀링(Milling) : 제립기를 이용하여 냉각된 과립을 통과시켰다.
5. 윤활(Lubrication) : 믹서를 이용하여 탈크 및 마그네슘 스테아레이트로 과립을 윤활시켰다.
6. 압축(compression) : 정제 프레스를 이용하여 과립을 압축시켰다.
7. 필름 코팅(Film coating) : 얻어진 정제에 수용성 필름 코팅을 가하였다.
그 다음, 용출 파라미터를 다음의 과정을 통하여 실험하였다 :
1. 기구 : USP 타입 Ⅱ(paddle), 150 rpm
2. 배지 : 처음 1시간 동안은 700ml SGF, 그 다음 pH 7.5로 만들어진 포스페이트 완충용액 900ml.
3. 샘플링 시간 : 1,2,4,8, 12, 18 및 24 시간
4. 분석 : 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC, High Performance Liquid Chromatography)
용출 파라미터를 다음 표 9에 나타내었다 :
시간(Hours) | 용출된 % |
1 | 45 |
2 | 55 |
4 | 70 |
8 | 87 |
12 | 96 |
18 | 101 |
24 | 102 |
생체이용성 연구로서 실시예 4와 즉방성 참조 표준의 Cmax와 Tmax를 얻었으며, 그 결과를 다음 표 10에 나타내었다 :
약물동력학적 데이터 (Pharmacokinetic data) | 옥시코돈 염산 |
Cmax(ng/ml) IR 참조 제품 |
38.2 |
Cmax(ng/ml) CR 제품 |
21.7 |
Cmax(CR)/Cmax(IR) | 57% |
Tmax(hr) IR 참조 제품 |
1.10 |
Tmax(hr) CR 제품 |
2.62 |
실시예
5
아래 표 11에 기재된 처방을 가진 몰핀 지속방출성 정제를 다음의 과정에 따라 제조하였다 :
성분 | 함량/단위(mg) | 함량/배치(gm) |
몰핀 설페이트 | 30.0 | 138.0 |
스프레이 건조된 락토즈 | 70.0 | 322.0 |
하이드록시에틸 셀룰로스 | 10.0 | 46.0 |
세토스테아릴 알콜 | 35.0 | 161.0 |
탈크 | 3.0 | 13.8 |
마그네슘 스테아레이트 | 2.0 | 9.2 |
Opadry YS-1-4729 | 5.0 | 23.0 |
합계 | 155.0 | 713.0 |
다음의 과정에 따라 제조하였다 :
1. 과립화(Granulation) : 몰핀 설페이트, 스프레이 건조된 락토즈 및 하이드록시에틸 셀룰로스를 믹서에 넣고 여기에 물을 가하고, 유동층 과립기를 이용하여 건조시켰다.
2. 스크리닝(Screening) : 상기 과립을 방출시키고 체를 통과시켰다.
3. 왁싱(Waxing) : 스테아릴 알콜을 녹이고, 믹서를 이용하여 밀링된 과립에 가하였다. 냉각되도록 방치시켰다.
4. 스크리닝(Screening) : 체를 통해 냉각된 과립을 통과시켰다.
5. 윤활(Lubrication) : 믹서를 이용하여 탈크 및 마그네슘 스테아레이트로 과립을 윤활시켰다.
6. 압축(compression) : 정제 프레스를 이용하여 과립을 압축시켰다.
7. 필름 코팅(Film coating) : 정제에 수용성 필름 코팅을 가하였다.
그 다음, 용출 파라미터를 다음의 과정을 통하여 실험하였다 :
1. 기구 : USP Method Ⅰ(Basket), 50 rpm
2. 배지 : 정제된 물 900ml, 37℃
3. 샘플링 시간 : 1,2,3,4 및 6시간
4. 분석 : 285 nm와 305 nm에서 UV 측정, 5cm 셀을 이용한 2-포인트법.
용출 파라미터를 다음 표 12에 나타내었다 :
시간(Hours) | 용출된 % |
1 | 34.2 |
2 | 49.9 |
3 | 64.2 |
4 | 75.5 |
6 | 90.3 |
그 다음 생체이용성 연구로서 실시예 5와 즉방성 참조 표준의 Cmax와 Tmax 값을 얻었으며, 그 결과를 다음 표 13에 나타내었다.
약물동력학적 데이터 (Pharmacokinetic data) | 몰핀 설페이트 |
Cmax(ng/ml) IR 참조 제품 |
22.1 |
Cmax(ng/ml) CR 제품 |
12 |
Cmax(CR)/Cmax(IR) | 54% |
Tmax(hr) IR 참조 제품 |
0.98 |
Tmax(hr) CR 제품 |
2.09 |
실시예
6
실시예 1, 실시예 4 및 실시예 5의 약물동력학적 파라미터를 서로 비교하였다. 실시예 1의 하이드로코돈 염산 서방성 정제의 용출율과 실시예 4의 서방성 옥시코돈 정제 및 실시예 5의 몰핀 설페이트 서방성 정제의 용출율이 매우 비슷하지만, 하이드로코돈 제형의 IR에 대한 CR의 Cmax 비는 38%인데 반하여 옥시코돈 제형과 몰핀 제형은 50%를 초과하는 것으로 나타났다. 이러한 비교 결과를 다음 표 14에 나타내었다 :
약물동력학적 데이터 (Pharmacokinetic data) | 하이드로코돈 바이타르트레이트 | 옥시코돈 염산 | 몰핀 설페이트 |
Cmax(ng/ml) IR 참조 표준 |
35.4 | 38.2 | 22.1 |
Cmax(ng/ml) CR 제품 |
13.4 | 21.7 | 12 |
Cmax(CR)/Cmax(IR) | 38% | 57% | 54% |
Tmax(hr) IR 참조 제품 |
1.32 | 1.10 | 0.98 |
Tmax(hr) CR 제품 |
4.07 | 2.62 | 2.09 |
실시예
7
실시예 1, 실시예 2, 실시예 3의 서방성 하이드로코돈 제형과 두개의 즉방성 하이드로코돈 바이타르트레이트 7.5 mg/아세트아미노펜 500mg 정제(IR 예)의 단독 용량, 네차례의 처치, 오픈 라벨(open label), 약물동력학적 비교를 단식한 정상 지원자에게서 수행하였다. 이들 제형의 혈장 농도(플라즈마 농도)는 다음 표 15-18에 나타내었다.
다음 표 15는 서방성 하이드로코돈 바이타르트레이트 15mg 정제-제형 A의 1회 투약후 하이드로코돈 플라즈마 농도(ng/mL)이고, 표 16은 서방성 하이드로코돈 바이타르트레이트 15mg 정제-제형 B의 1회 투약후 하이드로코돈 플라즈마 농도(ng/mL)이며, 표 17은 즉방성 하이드로코돈 7.5mg/아세트아미노펜 500mg 정제-제형 C의 2회 투약후 하이드로코돈 플라즈마 농도(ng/mL)이고, 표 18은 서방성 하이드로코돈 바이타르트레이트 15mg 캡슐-제형 D의 1회 투약후 하이드로코돈 플라즈마 농도(ng/mL)를 나타낸 것이다.
약물동력학적 파라미터를 다음 표 19에 나타내었다 :
평균(Mean)a | % Ratiob ,c | 90% Clb | |||
파라미터 | 실시예 1 단식한 |
IR 예. 단식한 |
실시예 1/IR 예. 단식한 |
하부 (lower) |
상부 (upper) |
AUC(0,last)(ng·hr/mL) Cmax(ng/mL) Tmax(hr) W50(hr) T1 /2(abs)(hr) T1 /2(elim)(hr) |
200.95 13.16 4.07 13.41 1.64 6.44 |
216.35 33.37 1.32 4.67 0.69 3.09 |
93.36 39.48 208.11 287.38 237.65 208.78 |
86.96 35.26 257.17 265.91 197.73 184.43 |
100.23 44.20 357.80 314.15 284.44 234.20 |
실시예 2 단식한 |
IR 예. 단식한 |
실시예2/IR 예. 단식한 |
하부 | 상부 | |
AUC(0,last)(ng·hr/mL) Cmax(ng/mL) Tmax(hr) W50(hr) T1 /2(abs)(hr) T1 /2(elim)(hr) |
201.57 12.42 4.20 13.08 1.57 7.86 |
216.35 33.37 1.32 4.67 0.69 3.09 |
93.21 37.36 317.57 280.31 227.91 254.85 |
86.82 33.37 262.19 257.03 183.84 231.54 |
100.07 41.83 362.83 305.26 270.55 281.31 |
실시예 3 단식한 |
IR 예. 단식한 |
실시예 3/IR 예. 단식한 |
하부 | 상부 | |
AUC(0,last)(ng·hr/mL) Cmax(ng/mL) Tmax(hr) W50(hr) T1 /2(abs)(hr) T1 /2(elim)(hr) |
194.40 10.93 5.93 16.30 2.98 6.96 |
216.35 33.37 1.32 4.67 0.69 3.09 |
90.28 32.69 448.65 349.21 431.26 225.61 |
84.09 29.20 398.87 328.68 395.95 200.49 |
96.92 36.60 499.51 376.92 482.67 250.26 |
a 는 AUC(0, last)와 Cmax의 기하평균이고, Tmax, W50, T1 /2(abs), 및 T1 /2(elim)의 산술평균을 나타냄. b 비(Ratio)와 90% Cl는 최소 제곱 평균에 기초한 것임. c 비(%)는 최소 제곱 평균에 기초한 것으로 (실험평균/참조평균) x 100을 나타냄. |
실시예
8
아래 표 20에 기재된 처방을 가진 하이드로코돈 지속방출성 정제를 다음의 과정에 따라 제조하였다 :
성분 | mg/정 | kb/배치 |
하이드로코돈 바이타르트레이트 | 15 | 15.0 |
이염기성 칼슘 포스페이트(Dibasic calcium phosphate) | 31 | 31.0 |
글리세릴 베헤네이트 (Glyceryl behenate) | 10 | 10.0 |
스테아릴 알콜 | 22 | 22.0 |
미세결정성 셀룰로스 | 31 | 31.0 |
마그네슘 스테아레이트 | 1.0 | 1.0 |
Opadry YS-1-1037-A | 5.0 | 5.0 |
정수된 물 | N/A1 | 28.331 |
115.0 mg | 115.0kg | |
1:가공 도중 증발된 것으로, 최종 생성물의 일부는 아니다. |
다음의 과정에 따라 제조되었다 :
1. 밀링(milling) : 제립기를 통하여 스테아릴 알콜 플레이크를 통과시켰다.
2. 블렌딩(blending) : 하이드로코돈 바이타르트레이트, 이염기성 칼슘 포스페이트, 글리세릴 베헤네이트, 스테아릴 알콜 및 미세결정성 셀룰로스를 적당한 블렌더를 이용하여 섞었다.
3. 압출성형(extrusion) : 블렌드된 재료를 이중 스크류 압출기로 유연화할 수 있는 온도로 승온하면서 계속적으로 공급하여 압출성형물을 성형하였다.
4. 냉각(cooling) : 컨베이어 상에서 압출성형물을 냉각시켰다.
5. 밀링(milling) : 제립기(mill)를 통하여 상기 냉각된 압출성형물을 통과시켜 적당한 입자 크기를 가진 과립을 얻었다.
6. 블렌딩(blending) :밀링된 압출성형물을 마그네슘 스테아레이트와 블렌드시켰다.
7. 압축(compression) : 정제 프레스를 이용하여 과립을 압축시켰다.
8. 코팅(coating) : 정제된 물에 Opadry를 분산시키고 이를 정제코어에 적용하여 필름 코팅체를 제조하였다.
그 다음, 다음과 같은 과정을 이용하여 정제의 용출율 실험을 수행하였다.
1. 기구 : USP 타입 Ⅰ(basket), 100 rpm
2. 배지 : 처음 55분 동안은 700ml SGF(효소 없이)에서, pH 7.5로 만들어진 포스페이트 완충용액 900ml.
3. 샘플링 시간 : 1,2,4,8 및 12시간
4. 분석 : 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC, High Performance Liquid Chromatography)
용출 파라미터를 다음 표 21에 나타내었다 :
시간(Hours) | 용출된 % |
1 | 22 |
2 | 37 |
4 | 58 |
8 | 84 |
12 | 99 |
실시예
9
음식을 섭취한 상태에서와 단식한 상태에서 단일 용량의 15 mg 하이드로코돈 서방성 정제(실시예 8)와 정상의 단식한 지원자에게 15 mg 하이드로코돈 즉방성 정제(2 x 7.5 mg 정제)를 두번의 6 시간 마다의 용량(Q6H doses)에 걸쳐 투여하여 3 원 교차(3 way crossover) 약물동력학적 비교 연구를 수행하였다.
생체이용성 연구로서 실시예 8과 즉방성 참조 표준약물의 Cmax와 Tmax를 얻었으며, 그 결과를 다음 표 22와 23에 나타내었다 :
약물동력학적 데이터 (단식한 상태) | 하이드로코돈 바이타르트레이트 |
Cmax(ng/ml) IR 참조 표준(조절된 용량) |
43.16 |
Cmax(ng/ml) CR 제품 |
17.87 |
Cmax(CR)/Cmax(IR) | 41% |
Tmax(hr) IR 참조 제품 |
6.42 |
Tmax(hr) CR 제품 |
4.04 |
약물동력학적 데이터 (Pharmacokinetic data) | 하이드로코돈 바이타르트레이트 CR 15mg 정제 (단식한 상태) |
하이드로코돈 바이타르트레이트 CR 15mg 정제 (음식을 섭취한 상태) |
하이드로코돈 바이타르트레이트 IR 2 x 7.5mg 정제 (단식한 상태) |
Cmax(ng/ml) | 17.87 | 19.23 | 21.58 |
C12 hour | 11.06 | 12.84 | - |
C12 hour/Cmax | 62% | 67% | - |
Tmax(hr) | 4.04 | 4.81 | 6.42 |
AUC | 267.43 | 277.58 | 229.33 |
Claims (29)
- 0.5 mg 내지 1250 mg의 하이드로코돈 또는 동등량의 제약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하며,
환자 집단에 최초 투여한 후 0.55 내지 0.85의 하이드로코돈의 평균 C12/Cmax 비를 제공하고 하이드로코돈의 혈장 농도를 Cmax의 90% 이내로 1 내지 6.5 시간 유지하며,
하이드로코돈과 함께 매트릭스 내에 혼입된 서방성 물질을 포함하고,
상기 서방성 물질이 검, 셀룰로스 에테르, 아크릴 수지, 왁스, 쉘락, 오일, 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인,
1일 2회 투여용 경구 서방성 제형. - 제1항에 있어서, 하이드로코돈의 혈장 농도를 Cmax의 90% 이내로 2 내지 6.5 시간 유지하는 제형.
- 제1항에 있어서, 매트릭스가 비드의 형태인 제형.
- 제3항에 있어서, 비드가 상기 하이드로코돈, 상기 서방성 물질 및 구상화제를 포함하는 제형.
- 제4항에 있어서, 상기 하이드로코돈이 비드의 0.01 중량% 내지 99 중량%를 구성하는 제형.
- 제5항에 있어서, 상기 하이드로코돈이 비드의 0.1 중량% 내지 50 중량%를 구성하는 제형.
- 제4항에 있어서, 구상화제가 비드의 1 중량% 내지 99 중량%를 구성하는 제형.
- 제4항에 있어서, 서방성 물질이 비드의 1 중량% 내지 80 중량%를 구성하는 제형.
- 제4항에 있어서, 구상화제가 셀룰로스 유도체인 제형.
- 제4항에 있어서, 구상화제가 미세결정성 셀룰로스인 제형.
- 제1항에 있어서, 상기 제약학적으로 허용되는 염이 하이드로코돈 바이타르트레이트인 제형.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 15 mg의 하이드로코돈 바이타르트레이트를 포함하는 제형의 경구 투여를 기준으로, 투여 후 2 내지 8 시간에 8 ng/ml 이상의 하이드로코돈 혈장 농도를 제공하고, 투여 후 12 시간에 5 ng/ml 이상의 하이드로코돈 혈장 농도를 제공하는 제형.
- 제12항에 있어서, 15 mg의 하이드로코돈 바이타르트레이트를 포함하는 제형의 경구 투여를 기준으로, 투여 후 2 내지 8 시간에 8 ng/ml 이상의 하이드로코돈 혈장 농도를 제공하고, 투여 후 12 시간에 6 ng/ml 이상의 하이드로코돈 혈장 농도를 제공하는 제형.
- 제13항에 있어서, 5 내지 60 mg의 하이드로코돈 또는 동등량의 제약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 제형.
- 고체상 서방성 경구용 제형에 있어서,
상기 제형은 다수의 기질 내로 혼입된 하이드로코돈 바이타르트레이트 5 mg 내지 60 mg을 포함하고,
각각의 기질은 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 폴리(메타크릴산 안하이드라이드), 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 2종의 수팽윤성 아크릴 폴리머의 혼합물을 포함하는 과립에 분산되어 있는 상기 하이드로코돈 바이타르트레이트의 일부분을 포함하며,
상기 제형은 환자 집단에게 최초 투여한 후
하이드로코돈 바이타르트레이트 15 mg을 함유하는 제형의 경구 투여를 기준으로, 투여 후 2 내지 8 시간에 8 ng/㎖ 이상의 하이드로코돈 혈장 농도와 투여 후 12 시간에 6 ng/㎖ 이상의 하이드로코돈 혈장 농도를 제공하고,
하이드로코돈의 평균 C12/Cmax의 비가 0.55 내지 0.85이고, 12시간 동안의 치료 효과를 제공하는 것인,
1일 2회 투여용 고체상 서방성 경구용 제형. - 제15항에 있어서, 상기 다수의 기질이 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 매트릭스의 형태인 제형.
- 제15항에 있어서, 상기 제형을 환자 집단에게 최초 투여한 후, Tmax로부터 제형의 경구 투여 후 12시간까지 시간 동안, 상기 시간 동안의 제거율의 55 내지 85%인 흡수율을 제공하는 제형.
- 제15항에 있어서, 상기 하이드로코돈 바이타르트레이트가 과립의 제약학적으로 허용되는 매트릭스 내에 분산된 제형.
- 제15항에 있어서, 다수의 기질이 정제 또는 제약학적으로 허용되는 캡슐 내에 혼입된 제형.
- 제19항에 있어서, 정제가 압축 정제인 제형.
- 제19항에 있어서, 다수의 기질이 제약학적으로 허용되는 캡슐 내에 혼입된 제형.
- 제15항에 있어서, 제형을 경구 투여한 후 2 내지 8시간에 상기 환자에서 하이드로코돈의 Tmax를 제공하는 제형.
- 제15항에 있어서, 제형을 경구 투여한 후 3 내지 7시간에 상기 환자에서 하이드로코돈의 Tmax를 제공하는 제형.
- 제15항에 있어서, 제형을 경구 투여한 후 4 내지 6시간에 상기 환자에서 하이드로코돈의 Tmax를 제공하는 제형.
- 제15항에 있어서, 투여 후 3 내지 7 시간에 8 ng/ml 이상의 하이드로코돈 혈장 농도를 제공하는 제형.
- 고체상 서방성 경구 제형에 있어서,
상기 제형은 하이드로코돈 바이타르트레이트 5 mg 내지 60 mg을 포함하는 다수의 펠렛을 포함하고,
상기 펠렛이 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 폴리(메타크릴산 안하이드라이드), 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 2종의 수팽윤성 아크릴 폴리머를 포함하는 과립으로 코팅되며,
상기 제형은 환자 집단에게 최초 투여한 후,
하이드로코돈 바이타르트레이트 15 mg을 함유하는 제형의 경구 투여를 기준으로, 투여 후 2 내지 8 시간에 8 ng/㎖ 이상의 하이드로코돈 혈장 농도와 투여 후 12 시간에 6 ng/㎖ 이상의 하이드로코돈 혈장 농도를 제공하고,
하이드로코돈의 Tmax가 2 내지 8시간이고,
하이드로코돈의 평균 C12/Cmax 비가 0.55 내지 0.85이며,
12 시간 동안 치료 효과를 제공하는 것인,
1일 2회 투여용 고체상 서방성 경구 제형. - 제15항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 각 기질 또는 펠렛이 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트를 포함하는 pH-의존성 코팅으로 코팅된 것인 제형.
- 제1항 내지 제11항 및 제15항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 하이드로코돈의 평균 C12/Cmax 비가 0.65 내지 0.75인 제형.
- 제1항 내지 제11항 및 제15항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 15 mg의 하이드로코돈 바이타르트레이트를 포함하는 제형.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US16254199P | 1999-10-29 | 1999-10-29 | |
US60/162,541 | 1999-10-29 | ||
PCT/US2000/029953 WO2001032148A1 (en) | 1999-10-29 | 2000-10-30 | Controlled release hydrocodone formulations |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020107028297A Division KR101197919B1 (ko) | 1999-10-29 | 2000-10-30 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020127009571A Division KR20120050528A (ko) | 1999-10-29 | 2000-10-30 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20110106471A KR20110106471A (ko) | 2011-09-28 |
KR101216270B1 true KR101216270B1 (ko) | 2012-12-31 |
Family
ID=22586071
Family Applications (8)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020087002984A KR20080015955A (ko) | 1999-10-29 | 2000-10-30 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
KR1020137022208A KR101476574B1 (ko) | 1999-10-29 | 2000-10-30 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
KR1020107028297A KR101197919B1 (ko) | 1999-10-29 | 2000-10-30 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
KR1020027005474A KR20020059653A (ko) | 1999-10-29 | 2000-10-30 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
KR1020127032133A KR20130010512A (ko) | 1999-10-29 | 2000-10-30 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
KR1020117021053A KR101216270B1 (ko) | 1999-10-29 | 2000-10-30 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
KR1020057007292A KR100889069B1 (ko) | 1999-10-29 | 2000-10-30 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
KR1020127009571A KR20120050528A (ko) | 1999-10-29 | 2000-10-30 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
Family Applications Before (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020087002984A KR20080015955A (ko) | 1999-10-29 | 2000-10-30 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
KR1020137022208A KR101476574B1 (ko) | 1999-10-29 | 2000-10-30 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
KR1020107028297A KR101197919B1 (ko) | 1999-10-29 | 2000-10-30 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
KR1020027005474A KR20020059653A (ko) | 1999-10-29 | 2000-10-30 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
KR1020127032133A KR20130010512A (ko) | 1999-10-29 | 2000-10-30 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020057007292A KR100889069B1 (ko) | 1999-10-29 | 2000-10-30 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
KR1020127009571A KR20120050528A (ko) | 1999-10-29 | 2000-10-30 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (12) | US7943174B2 (ko) |
EP (5) | EP2269587A1 (ko) |
JP (6) | JP4806507B2 (ko) |
KR (8) | KR20080015955A (ko) |
CN (3) | CN102716101A (ko) |
AT (1) | ATE526950T1 (ko) |
AU (2) | AU764453B2 (ko) |
BR (1) | BRPI0015284B8 (ko) |
CA (1) | CA2389235C (ko) |
CY (1) | CY1112260T1 (ko) |
DK (1) | DK1623703T3 (ko) |
ES (1) | ES2374717T3 (ko) |
HK (2) | HK1054698A1 (ko) |
HU (1) | HU230828B1 (ko) |
IL (4) | IL149352A0 (ko) |
MX (1) | MXPA02004293A (ko) |
NO (1) | NO333380B1 (ko) |
NZ (1) | NZ529928A (ko) |
PT (1) | PT1623703E (ko) |
RU (1) | RU2230556C2 (ko) |
WO (1) | WO2001032148A1 (ko) |
Families Citing this family (87)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH1050306A (ja) * | 1996-07-31 | 1998-02-20 | Toyota Autom Loom Works Ltd | 水素吸蔵合金電極の製造方法 |
US20080102121A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-01 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate meloxicam and controlled release hydrocodone |
US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
KR20080015955A (ko) * | 1999-10-29 | 2008-02-20 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
AU2738302A (en) | 2000-10-30 | 2002-05-15 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydrocodone formulations |
CN100356907C (zh) * | 2001-06-08 | 2007-12-26 | 恩德制药公司 | 利用丙烯酸酯聚合物的控释剂型和其制备方法 |
CN1268338C (zh) | 2001-07-06 | 2006-08-09 | 恩德制药公司 | 用作止痛剂的6-羟基羟吗啡酮的口服给药 |
US8329216B2 (en) | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
WO2003024430A1 (en) | 2001-09-21 | 2003-03-27 | Egalet A/S | Morphine polymer release system |
EP1429739A1 (en) | 2001-09-21 | 2004-06-23 | Egalet A/S | Polymer release system |
PE20030527A1 (es) * | 2001-10-24 | 2003-07-26 | Gruenenthal Chemie | Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen |
SK286107B6 (sk) * | 2002-04-12 | 2008-03-05 | Zentiva, A. S. | Analgeticky účinný perorálny liečivý prípravok s kontrolovaným uvoľňovaním opioidnej účinnej látky a spôsob jeho prípravy |
CA2499994C (en) * | 2002-09-23 | 2012-07-10 | Verion, Inc. | Abuse-resistant pharmaceutical compositions |
DE602004031096D1 (de) | 2003-03-26 | 2011-03-03 | Egalet As | Morphin-system mit kontrollierter freisetzung |
US9579286B2 (en) * | 2003-04-21 | 2017-02-28 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, sequestered adverse agent particles and process of making same |
TWI357815B (en) * | 2003-06-27 | 2012-02-11 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
US20060165790A1 (en) * | 2003-06-27 | 2006-07-27 | Malcolm Walden | Multiparticulates |
US7201920B2 (en) * | 2003-11-26 | 2007-04-10 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms |
ES2653568T3 (es) | 2004-06-12 | 2018-02-07 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Formulaciones de fármacos para la prevención del abuso |
GB2418854B (en) | 2004-08-31 | 2009-12-23 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
KR20070048272A (ko) | 2004-09-01 | 2007-05-08 | 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 | 용량 비례적 정상 상태 Cave및 AUC를 갖고, 용량비례적 단일 용량 Cmax보다 작은 오피오이드성 제형 |
US8541026B2 (en) | 2004-09-24 | 2013-09-24 | Abbvie Inc. | Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
US7619007B2 (en) | 2004-11-23 | 2009-11-17 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject |
EP1827385B1 (en) * | 2004-11-23 | 2013-03-27 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition comprising memantine in an extended dosage release form for use in the treatment of dementias |
CA2588296A1 (en) | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Neuromolecular Pharmaceuticals, Inc. | Composition comprising an nmda receptor antagonist and levodopa and use thereof for treating neurological disease |
EP2243475B1 (en) | 2005-04-06 | 2016-01-13 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Combination of memantine and donepezil for treatment of CNS disorders |
CA2660650A1 (en) * | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate meloxicam and controlled release hydrocodone |
US8445018B2 (en) | 2006-09-15 | 2013-05-21 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
JP2010522135A (ja) | 2006-10-09 | 2010-07-01 | チャールストン ラボラトリーズ,インコーポレイテッド | 医薬組成物 |
GB0625646D0 (en) * | 2006-12-21 | 2007-01-31 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
WO2008115820A1 (en) * | 2007-03-16 | 2008-09-25 | Elan Corporation Plc | Combination of a narcotic and a non-narcotic analgesic |
US8821928B2 (en) | 2007-06-04 | 2014-09-02 | Egalet Ltd. | Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect |
US20080318994A1 (en) | 2007-06-21 | 2008-12-25 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Renal Impairment |
CA2690829A1 (en) * | 2007-07-20 | 2009-01-29 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics |
GB0714790D0 (en) * | 2007-07-30 | 2007-09-12 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
JP5714910B2 (ja) | 2008-01-09 | 2015-05-07 | チャールストン ラボラトリーズ,インコーポレイテッド | 薬学的組成物 |
JP2011511782A (ja) | 2008-02-12 | 2011-04-14 | アボット・ラボラトリーズ | 長期放出性ヒドロコドンアセトアミノフェンならびにその関連方法および用途 |
US8372432B2 (en) | 2008-03-11 | 2013-02-12 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
CA2720108C (en) | 2008-03-11 | 2016-06-07 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
ES2536736T3 (es) * | 2008-09-04 | 2015-05-28 | Farnam Companies, Inc. | Formulaciones masticables de liberación sostenida |
EP2381937A2 (en) | 2008-12-31 | 2011-11-02 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods |
US9005660B2 (en) | 2009-02-06 | 2015-04-14 | Egalet Ltd. | Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol |
EP2448406B1 (en) * | 2009-02-26 | 2016-04-20 | Relmada Therapeutics, Inc. | Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use |
CA2766179A1 (en) | 2009-06-24 | 2010-12-29 | Egalet Ltd. | Controlled release formulations |
CA2767576C (en) | 2009-07-08 | 2020-03-10 | Charleston Laboratories Inc. | Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic |
EP2477610A1 (en) | 2009-09-17 | 2012-07-25 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | A sustained-release product comprising a combination of a non-opioid amine and a non-steroidal anti -inflammatory drug |
US8741343B2 (en) | 2009-12-02 | 2014-06-03 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Method of administering amantadine prior to a sleep period |
US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US8597681B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-12-03 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
US9198861B2 (en) | 2009-12-22 | 2015-12-01 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
US20110150989A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-23 | Mallinkckrodt Inc. | Methods of Producing Stabilized Solid Dosage Pharmaceutical Compositions Containing Morphinans |
NZ602075A (en) * | 2010-02-24 | 2014-01-31 | Cima Labs Inc | Abuse-resistant formulations |
EP2371356B1 (en) * | 2010-03-12 | 2012-12-19 | Phoeme GmbH | Multi-particle pharmaceutical formulation for colon absorption |
LT2826467T (lt) | 2010-12-22 | 2017-09-25 | Purdue Pharma L.P. | Padidinto saugumo kontroliuojamo atpalaidavimo vaisto forma |
EP2654733B1 (en) | 2010-12-23 | 2016-04-06 | Purdue Pharma LP | Tamper resistant solid oral dosage forms |
DK2663187T3 (en) * | 2011-01-11 | 2016-08-29 | Signature Therapeutics Inc | Compositions comprising enzyme-cleavable oxycodone prodrug |
US9050335B1 (en) | 2011-05-17 | 2015-06-09 | Mallinckrodt Llc | Pharmaceutical compositions for extended release of oxycodone and acetaminophen resulting in a quick onset and prolonged period of analgesia |
US8858963B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-10-14 | Mallinckrodt Llc | Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
US8741885B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-06-03 | Mallinckrodt Llc | Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions |
US8933092B2 (en) * | 2011-05-31 | 2015-01-13 | Qrxpharma Limited | Methods and compositions comprising sequential administration opioid receptor agonists |
CN104136031B (zh) | 2011-10-26 | 2016-05-04 | 凯姆制药公司 | 氢吗啡酮的苯甲酸缀合物、苯甲酸衍生物缀合物和杂芳基羧酸缀合物、其前药、制备和使用方法 |
EP2844236B1 (en) | 2012-04-17 | 2018-12-19 | Purdue Pharma LP | Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response |
JP2015521988A (ja) | 2012-07-06 | 2015-08-03 | イガレット・リミテッド | 制御放出用乱用防止性医薬組成物 |
AU2014215478B2 (en) | 2013-02-05 | 2018-09-13 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
US10751287B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-25 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
US10154971B2 (en) | 2013-06-17 | 2018-12-18 | Adamas Pharma, Llc | Methods of administering amantadine |
US9510976B2 (en) | 2014-04-29 | 2016-12-06 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Devices and methods for treatment of the Eustachian tube and sinus cavity |
US9132096B1 (en) | 2014-09-12 | 2015-09-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Abuse resistant pharmaceutical compositions |
US9849124B2 (en) | 2014-10-17 | 2017-12-26 | Purdue Pharma L.P. | Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response |
GB201420300D0 (en) | 2014-11-14 | 2014-12-31 | Bio Images Drug Delivery Ltd | Tablet |
GB201420311D0 (en) * | 2014-11-14 | 2014-12-31 | Bio Images Drug Delivery Ltd | Pharmaceutical processing |
GB201420306D0 (en) | 2014-11-14 | 2014-12-31 | Bio Images Drug Delivery Ltd | Compositions |
SG11201704309YA (en) | 2014-12-02 | 2017-06-29 | Kempharm Inc | Benzoic acid, benzoic acid derivatives and heteroaryl carboxylic acid conjugates of oxymorphone, prodrugs, methods and making and use thereof |
US10004749B2 (en) | 2015-07-22 | 2018-06-26 | John Hsu | Composition comprising a therapeutic agent and a respiratory stimulant and methods for the use thereof |
US9861629B1 (en) | 2015-10-07 | 2018-01-09 | Banner Life Sciences Llc | Opioid abuse deterrent dosage forms |
EP3423041A4 (en) | 2016-03-04 | 2019-09-11 | Charleston Laboratories, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
US10335405B1 (en) | 2016-05-04 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Non-burst releasing pharmaceutical composition |
US9737530B1 (en) | 2016-06-23 | 2017-08-22 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making stable abuse-deterrent oral formulations |
EP3522890A4 (en) | 2016-10-10 | 2020-06-03 | Rhodes Pharmaceuticals L.P. | RESINATE-BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME |
US11541125B2 (en) | 2016-12-19 | 2023-01-03 | The Regents Of The University Of California | Noncrushable pill formulations |
WO2018119033A1 (en) * | 2016-12-20 | 2018-06-28 | Cima Labs Inc. | Abuse-resistant and abuse-deterrent dosage forms |
WO2018119323A1 (en) * | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Xenamed Corp. | Droxidopa compositions and methods |
US10335375B2 (en) | 2017-05-30 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Anti-overingestion abuse deterrent compositions |
US10759865B2 (en) | 2017-08-22 | 2020-09-01 | Eyal Levit | Treatment of diabetes mellitus |
BR112020007061A2 (pt) | 2017-10-09 | 2020-10-06 | Rhodes Pharmaceuticals L.P. | composições resinadas farmacêuticas e métodos para a sua fabricação e uso |
EP4176724A1 (en) | 2021-11-09 | 2023-05-10 | Universität Hohenheim | Use of an oleogel as a layer or coating |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996014058A1 (en) * | 1994-11-04 | 1996-05-17 | Euro-Celtique, S.A. | Melt-extruded orally administrable opioid formulations |
Family Cites Families (390)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US834985A (en) * | 1905-09-28 | 1906-11-06 | Simon Lake | Sighting instrument. |
US2652098A (en) | 1951-08-25 | 1953-09-15 | American Seating Co | Folding chair |
US2738303A (en) | 1952-07-18 | 1956-03-13 | Smith Kline French Lab | Sympathomimetic preparation |
GB1082206A (en) | 1963-07-02 | 1967-09-06 | Applic Chimiques D Etudes & De | Improved antibiotic medicine |
US4132753A (en) | 1965-02-12 | 1979-01-02 | American Cyanamid Company | Process for preparing oral sustained release granules |
US3634584A (en) | 1969-02-13 | 1972-01-11 | American Home Prod | Sustained action dosage form |
US3870790A (en) | 1970-01-22 | 1975-03-11 | Forest Laboratories | Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US3916889A (en) | 1973-09-28 | 1975-11-04 | Sandoz Ag | Patient ventilator apparatus |
GB1478759A (en) | 1974-11-18 | 1977-07-06 | Alza Corp | Process for forming outlet passageways in pills using a laser |
DE2546096C2 (de) * | 1975-10-15 | 1983-08-25 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von 4-Alkyl- thiosemicarbaziden |
US4063064A (en) | 1976-02-23 | 1977-12-13 | Coherent Radiation | Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam |
JPS5535031A (en) | 1978-09-04 | 1980-03-11 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Enteric coating composition |
DE2950977A1 (de) | 1978-12-22 | 1980-07-10 | Donald E Panoz | Neue galenische zubereitungsform fuer die orale verabreichung von medikamenten mit programmierter besetzung, sowie verfahren zu ihrer herstellung |
CA1146866A (en) | 1979-07-05 | 1983-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
DE3024416C2 (de) | 1980-06-28 | 1982-04-15 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung |
US4467378A (en) | 1980-11-19 | 1984-08-21 | Staar S. A. | Two step cassette return mechanism for cassette tape decks |
US4539199A (en) | 1981-01-14 | 1985-09-03 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Sustained release pharmaceutical compositions |
US4464378A (en) | 1981-04-28 | 1984-08-07 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same |
US4377568A (en) | 1981-08-12 | 1983-03-22 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. | Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same |
DE3208791A1 (de) | 1982-03-11 | 1983-09-22 | Röhm GmbH, 6100 Darmstadt | Verfahren zum ueberziehen von arzneiformen mittes eines in wasser dispergierten ueberzugsmittels |
US4389393A (en) | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
US4421736A (en) | 1982-05-20 | 1983-12-20 | Merrel Dow Pharmaceuticals Inc. | Sustained release diethylpropion compositions |
US4443428A (en) | 1982-06-21 | 1984-04-17 | Euroceltique, S.A. | Extended action controlled release compositions |
US4557925A (en) | 1982-07-08 | 1985-12-10 | Ab Ferrosan | Membrane-coated sustained-release tablets and method |
ZA836627B (en) | 1982-10-08 | 1984-05-30 | Verex Lab | Constant release rate solid oral dosage formulation of pharmaceutical compounds having a high degree of water solubility |
US4612008A (en) | 1983-05-11 | 1986-09-16 | Alza Corporation | Osmotic device with dual thermodynamic activity |
US4548990A (en) | 1983-08-15 | 1985-10-22 | Ciba-Geigy Corporation | Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery |
EP0147780A3 (en) | 1984-01-03 | 1987-03-11 | Merck & Co. Inc. | Drug delivery device |
US4599342A (en) * | 1984-01-16 | 1986-07-08 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical products providing enhanced analgesia |
DE3405378A1 (de) | 1984-02-15 | 1985-08-22 | Röhm GmbH, 6100 Darmstadt | Arzneimittelueberzug |
DE3565850D1 (en) * | 1984-06-27 | 1988-12-01 | Nitto Electric Ind Co | Powdered coating composition of epoxy resin and filler |
US4629621A (en) | 1984-07-23 | 1986-12-16 | Zetachron, Inc. | Erodible matrix for sustained release bioactive composition |
US4894234A (en) | 1984-10-05 | 1990-01-16 | Sharma Shri C | Novel drug delivery system for antiarrhythmics |
IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
DE3686275T2 (de) | 1985-01-11 | 1993-03-18 | Teijin Ltd | Praeparate mit verzoegerter freisetzung. |
US4600645A (en) | 1985-01-31 | 1986-07-15 | Warner-Lambert Company | Process for treating dosage forms |
GB2170104A (en) | 1985-01-30 | 1986-07-30 | Warner Lambert Co | Coated pharmaceutical dosage forms |
US4772475A (en) | 1985-03-08 | 1988-09-20 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation |
NL8500724A (nl) | 1985-03-13 | 1986-10-01 | Univ Groningen | Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan. |
US4728512A (en) | 1985-05-06 | 1988-03-01 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
EP0204951B1 (en) | 1985-05-13 | 1993-01-20 | Miles Inc. | Use of calcium channel blockers in the production of compositions for withdrawal symptoms |
GB8519310D0 (en) | 1985-07-31 | 1985-09-04 | Zyma Sa | Granular active substances |
EP0212747B1 (en) | 1985-08-16 | 1991-04-10 | The Procter & Gamble Company | Drug particles having constant release and immediate release |
GB8521350D0 (en) | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
US4892742A (en) | 1985-11-18 | 1990-01-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Controlled release compositions with zero order release |
GB2186485B (en) | 1986-02-13 | 1988-09-07 | Ethical Pharma Ltd | Slow release formulation |
US4794001A (en) | 1986-03-04 | 1988-12-27 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
US4904476A (en) | 1986-03-04 | 1990-02-27 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
US4863456A (en) | 1986-04-30 | 1989-09-05 | Alza Corporation | Dosage form with improved delivery capability |
GB8613688D0 (en) | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
GB8613689D0 (en) | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
DE3750145T2 (de) | 1986-06-10 | 1994-11-03 | Euro Celtique Sa | Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung von Dihydrocodein. |
US4970075A (en) | 1986-07-18 | 1990-11-13 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
US4861598A (en) * | 1986-07-18 | 1989-08-29 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
IT1200178B (it) | 1986-07-23 | 1989-01-05 | Alfa Farmaceutici Spa | Formulazioni galeniche a cessione programmata contenenti farmaci ad attivita' antiflogistica |
US4760094A (en) | 1986-10-21 | 1988-07-26 | American Home Products Corporation (Del.) | Spray dried acetaminophen |
US6024983A (en) | 1986-10-24 | 2000-02-15 | Southern Research Institute | Composition for delivering bioactive agents for immune response and its preparation |
GB8626098D0 (en) | 1986-10-31 | 1986-12-03 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydromorphone composition |
IT1201136B (it) | 1987-01-13 | 1989-01-27 | Resa Farma | Compressa per uso farmaceutico atta al rilascio in tempi successivi di sostanze attive |
US5026560A (en) | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
US4873092A (en) | 1987-05-21 | 1989-10-10 | Murata Kikai Kabushiki Kaisha | Slow-releasing preparation |
US5023088A (en) | 1987-06-25 | 1991-06-11 | Alza Corporation | Multi-unit delivery system |
US5219575A (en) | 1987-06-26 | 1993-06-15 | Duphar International Research B.V. | Compositions with controlled zero-order delivery rate and method of preparing these compositions |
DE3721721C1 (de) | 1987-07-01 | 1988-06-09 | Hoechst Ag | Verfahren zur Umhuellung von Granulaten |
US5068110A (en) | 1987-09-29 | 1991-11-26 | Warner-Lambert Company | Stabilization of enteric coated dosage form |
SE8703881D0 (sv) | 1987-10-08 | 1987-10-08 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparation |
US4948586A (en) | 1987-11-02 | 1990-08-14 | Lim Technology Laboratories, Inc. | Microencapsulated insecticidal pathogens |
US4844896A (en) | 1987-11-02 | 1989-07-04 | Lim Technology Laboratories, Inc. | Microencapsulated insecticidal pathogens |
US4971805A (en) | 1987-12-23 | 1990-11-20 | Teysan Pharmaceuticals Co., Ltd. | Slow-releasing granules and long acting mixed granules comprising the same |
US5460817A (en) | 1988-01-19 | 1995-10-24 | Allied Colloids Ltd. | Particulate composition comprising a core of matrix polymer with active ingredient distributed therein |
EP0327295A3 (en) | 1988-02-01 | 1989-09-06 | F.H. FAULDING & CO. LTD. | Tetracycline dosage form |
US4861596A (en) | 1988-03-21 | 1989-08-29 | Pfizer Inc. | Rolled matrix device having enhanced ability to unroll and method for its production |
DE3812567A1 (de) | 1988-04-15 | 1989-10-26 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen |
MC2025A1 (fr) | 1988-04-20 | 1990-04-25 | Asta Pharma Ag | Medicament contenant de l'azelastine et capable de liberer celle-ci de facon controlee |
US5019397A (en) | 1988-04-21 | 1991-05-28 | Alza Corporation | Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form |
US5024842A (en) | 1988-04-28 | 1991-06-18 | Alza Corporation | Annealed coats |
JP2681373B2 (ja) | 1988-07-18 | 1997-11-26 | 塩野義製薬株式会社 | 徐放性製剤の製造法 |
US4959219A (en) * | 1988-08-15 | 1990-09-25 | Fisons Corporation | Coating barriers comprising ethyl cellulose |
GB8820327D0 (en) | 1988-08-26 | 1988-09-28 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
US4983730A (en) | 1988-09-02 | 1991-01-08 | Hoechst Celanese Corporation | Water soluble cellulose acetate composition having improved processability and tensile properties |
EP0361910B1 (en) | 1988-09-30 | 1994-06-29 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Granular pharmaceutical formulations |
US5178868A (en) | 1988-10-26 | 1993-01-12 | Kabi Pharmacia Aktiebolaq | Dosage form |
US4996047A (en) | 1988-11-02 | 1991-02-26 | Richardson-Vicks, Inc. | Sustained release drug-resin complexes |
CA2002492A1 (en) | 1988-11-11 | 1990-05-11 | Sandra T. A. Malkowska | Pharmaceutical ion exchange resin composition |
US5202128A (en) | 1989-01-06 | 1993-04-13 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
US5330766A (en) | 1989-01-06 | 1994-07-19 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
CA2007181C (en) | 1989-01-06 | 1998-11-24 | Angelo Mario Morella | Sustained release pharmaceutical composition |
CA2007055A1 (en) | 1989-01-06 | 1990-07-06 | Garth Boehm | Theophylline dosage form |
US5196203A (en) | 1989-01-06 | 1993-03-23 | F. H. Faulding & Co. Limited | Theophylline dosage form |
US5744166A (en) | 1989-02-25 | 1998-04-28 | Danbiosyst Uk Limited | Drug delivery compositions |
US4956182A (en) | 1989-03-16 | 1990-09-11 | Bristol-Myers Company | Direct compression cholestyramine tablet and solvent-free coating therefor |
US5326572A (en) | 1989-03-23 | 1994-07-05 | Fmc Corporation | Freeze-dried polymer dispersions and the use thereof in preparing sustained-release pharmaceutical compositions |
US5007790A (en) | 1989-04-11 | 1991-04-16 | Depomed Systems, Inc. | Sustained-release oral drug dosage form |
US5126145A (en) | 1989-04-13 | 1992-06-30 | Upsher Smith Laboratories Inc | Controlled release tablet containing water soluble medicament |
US5133974A (en) | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
US5122384A (en) | 1989-05-05 | 1992-06-16 | Kv Pharmaceutical Company | Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance |
US5002774A (en) * | 1989-06-08 | 1991-03-26 | Erbamont, Inc. | Sustained release pharmaceutical tablet |
DK161743C (da) | 1989-07-03 | 1992-02-17 | Niro Atomizer As | Fremgangsmaade og apparat til agglomerering af et pulverformigt materiale |
EP0415693A1 (en) | 1989-08-28 | 1991-03-06 | Arizona Technology Development Corporation | Composition and method for selective enhancement of opiate activity and reduction of opiate tolerance and dependence |
EP0418596A3 (en) | 1989-09-21 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form |
US5178878A (en) | 1989-10-02 | 1993-01-12 | Cima Labs, Inc. | Effervescent dosage form with microparticles |
US5169645A (en) | 1989-10-31 | 1992-12-08 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Directly compressible granules having improved flow properties |
IL96311A (en) | 1989-12-01 | 1995-05-26 | Abbott Lab | Medications with delayed release |
US5258436A (en) | 1989-12-19 | 1993-11-02 | Fmc Corporation | Film-forming composition; method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like |
US5248516A (en) | 1989-12-19 | 1993-09-28 | Fmc Corporation | Film-forming composition: method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like |
JPH0674206B2 (ja) | 1989-12-28 | 1994-09-21 | 田辺製薬株式会社 | 放出制御型製剤およびその製法 |
IE66933B1 (en) | 1990-01-15 | 1996-02-07 | Elan Corp Plc | Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration |
US5229131A (en) | 1990-02-05 | 1993-07-20 | University Of Michigan | Pulsatile drug delivery system |
US5158777A (en) | 1990-02-16 | 1992-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Captopril formulation providing increased duration of activity |
US5206030A (en) | 1990-02-26 | 1993-04-27 | Fmc Corporation | Film-forming composition and use for coating pharmaceuticals, foods and the like |
KR0168849B1 (ko) | 1990-04-12 | 1999-01-15 | 요시또시 가즈오 | 피목 조성물 및 그의 제조방법 |
JP2542122B2 (ja) | 1990-04-18 | 1996-10-09 | 旭化成工業株式会社 | 球状核、球形顆粒およびその製造方法 |
IE61651B1 (en) | 1990-07-04 | 1994-11-16 | Zambon Spa | Programmed release oral solid pharmaceutical dosage form |
GB2253346A (en) | 1991-02-22 | 1992-09-09 | John Rhodes | Delayed release oral dosage forms for treatment of intestinal disorders |
JPH0481086A (ja) | 1990-07-20 | 1992-03-13 | Mitsubishi Electric Corp | 動き適応型走査線補間装置 |
WO1992001446A1 (en) | 1990-07-20 | 1992-02-06 | Aps Research Limited | Sustained-release formulations |
FR2665357B1 (fr) | 1990-07-31 | 1995-03-31 | Aiache Jean Marc | Procede de preparation d'une forme galenique bio-adhesive et forme galenique ainsi preparee. |
IE912955A1 (en) | 1990-08-24 | 1992-02-26 | Spirig Ag | Process for the production of pellets |
US5156850A (en) | 1990-08-31 | 1992-10-20 | Alza Corporation | Dosage form for time-varying patterns of drug delivery |
US5102668A (en) | 1990-10-05 | 1992-04-07 | Kingaform Technology, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparation using diffusion barriers whose permeabilities change in response to changing pH |
SE9003296L (sv) | 1990-10-16 | 1992-04-17 | Kabi Pharmacia Ab | Foerfarande foer att formulera laekemedel |
SE9003665D0 (sv) | 1990-11-16 | 1990-11-16 | Kabivitrum Ab | Morphine prodrugs |
US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
US5387421A (en) | 1991-01-31 | 1995-02-07 | Tsrl, Inc. | Multi stage drug delivery system |
US5403593A (en) | 1991-03-04 | 1995-04-04 | Sandoz Ltd. | Melt granulated compositions for preparing sustained release dosage forms |
GB9104854D0 (en) | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Sustained release compositions |
US5273758A (en) | 1991-03-18 | 1993-12-28 | Sandoz Ltd. | Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms |
US5132142A (en) | 1991-03-19 | 1992-07-21 | Glatt Gmbh | Apparatus and method for producing pellets by layering power onto particles |
AU1537292A (en) | 1991-04-16 | 1992-11-17 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Method of manufacturing solid dispersion |
TW209174B (ko) | 1991-04-19 | 1993-07-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
JP3426230B2 (ja) * | 1991-05-20 | 2003-07-14 | アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド | 複数層の制御放出処方剤 |
US5286497A (en) | 1991-05-20 | 1994-02-15 | Carderm Capital L.P. | Diltiazem formulation |
US5226902A (en) | 1991-07-30 | 1993-07-13 | University Of Utah | Pulsatile drug delivery device using stimuli sensitive hydrogel |
KR100221695B1 (ko) | 1991-08-12 | 1999-09-15 | 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 | 약학적 구상 제형 |
NO300197B1 (no) | 1991-09-06 | 1997-04-28 | Mcneilab Inc | Preparater omfattende tramadol og et opioid |
KR100243956B1 (ko) | 1991-09-06 | 2000-03-02 | 랄프 알. 팔로 | 트라마돌 물질 및 아세트아미노펜을 포함하는 통증 치료용 약제학적 조성물 |
US5223541A (en) | 1991-09-13 | 1993-06-29 | Mcneilab, Inc. | Tramadol n-oxide material, enantiomers and compositions thereof, and their use |
GB9121204D0 (en) | 1991-10-04 | 1991-11-20 | Euro Celtique Sa | Medicament |
WO1993006821A1 (en) | 1991-10-04 | 1993-04-15 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Sustained-release tablet |
US5288502A (en) | 1991-10-16 | 1994-02-22 | The University Of Texas System | Preparation and uses of multi-phase microspheres |
WO1993007859A1 (en) | 1991-10-23 | 1993-04-29 | Warner-Lambert Company | Novel pharmaceutical pellets and process for their production |
AU661723B2 (en) | 1991-10-30 | 1995-08-03 | Mcneilab, Inc. | Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug |
US5162117A (en) | 1991-11-22 | 1992-11-10 | Schering Corporation | Controlled release flutamide composition |
DE4138513A1 (de) | 1991-11-23 | 1993-05-27 | Basf Ag | Feste pharmazeutische retardform |
US5266331A (en) * | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5656295A (en) | 1991-11-27 | 1997-08-12 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5286493A (en) * | 1992-01-27 | 1994-02-15 | Euroceltique, S.A. | Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating |
US5273760A (en) * | 1991-12-24 | 1993-12-28 | Euroceltigue, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5968551A (en) | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
US5478577A (en) | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
US5681585A (en) | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5472712A (en) | 1991-12-24 | 1995-12-05 | Euroceltique, S.A. | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5958459A (en) * | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
GB9202464D0 (en) | 1992-02-05 | 1992-03-18 | Danbiosyst Uk | Composition for nasal administration |
US5167964A (en) | 1992-02-14 | 1992-12-01 | Warner-Lambert Company | Semi-enteric drug delivery systems and methods for preparing same |
US5262173A (en) | 1992-03-02 | 1993-11-16 | American Cyanamid Company | Pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline |
SE9200858L (sv) | 1992-03-20 | 1993-09-21 | Kabi Pharmacia Ab | Metod för framställning av pellets med fördröjd frisättning |
US5260068A (en) | 1992-05-04 | 1993-11-09 | Anda Sr Pharmaceuticals Inc. | Multiparticulate pulsatile drug delivery system |
US5518730A (en) | 1992-06-03 | 1996-05-21 | Fuisz Technologies Ltd. | Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system |
DE4220782A1 (de) * | 1992-06-25 | 1994-01-05 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen pharmazeutischen Retardformen |
SE9202250D0 (sv) | 1992-07-29 | 1992-07-29 | Gacell Lab Ab | Controlled release morphine preparation |
ATE217188T1 (de) | 1992-08-05 | 2002-05-15 | Faulding F H & Co Ltd | Granulierte pharmazeutische zusammensetzung |
US5324351A (en) | 1992-08-13 | 1994-06-28 | Euroceltique | Aqueous dispersions of zein and preparation thereof |
US5330759A (en) | 1992-08-26 | 1994-07-19 | Sterling Winthrop Inc. | Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof |
WO1994005262A1 (en) | 1992-09-10 | 1994-03-17 | F.H. Faulding & Co. Limited | Sustained release matrix composition |
US5386493A (en) * | 1992-09-25 | 1995-01-31 | Apple Computer, Inc. | Apparatus and method for playing back audio at faster or slower rates without pitch distortion |
ATE223704T1 (de) | 1992-10-16 | 2002-09-15 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Verfahren zur herstellung von wachsmatrizes |
US5260069A (en) | 1992-11-27 | 1993-11-09 | Anda Sr Pharmaceuticals Inc. | Pulsatile particles drug delivery system |
US5321012A (en) | 1993-01-28 | 1994-06-14 | Virginia Commonwealth University Medical College | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance |
IT1264020B (it) | 1993-01-28 | 1996-09-09 | Recordati Chem Pharm | Procedimento per la preparazione di microgranuli idonei alla sospensione in liquidi |
US5753261A (en) | 1993-02-12 | 1998-05-19 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Lipid-coated condensed-phase microparticle composition |
US5820879A (en) | 1993-02-12 | 1998-10-13 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Method of delivering a lipid-coated condensed-phase microparticle composition |
US5654006A (en) | 1993-02-12 | 1997-08-05 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Condensed-phase microparticle composition and method |
CA2115792C (en) | 1993-03-05 | 2005-11-01 | David J. Mayer | Method for the treatment of pain |
US5352683A (en) | 1993-03-05 | 1994-10-04 | Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia | Method for the treatment of chronic pain |
US5503846A (en) | 1993-03-17 | 1996-04-02 | Cima Labs, Inc. | Base coated acid particles and effervescent formulation incorporating same |
SE9301057L (sv) | 1993-03-30 | 1994-10-01 | Pharmacia Ab | Beredning med kontrollerad frisättning |
US5436011A (en) | 1993-04-16 | 1995-07-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Solid pharmaceutical dosage form and a method for reducing abrasion |
DE69425453T2 (de) | 1993-04-23 | 2001-04-12 | Novartis Ag | Wirkstoffabgabevorrichtung mit gesteuerter Freigabe |
IL110014A (en) * | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
IL109944A (en) | 1993-07-01 | 1998-12-06 | Euro Celtique Sa | Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms |
US5879705A (en) | 1993-07-27 | 1999-03-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions |
DE4329794C2 (de) | 1993-09-03 | 1997-09-18 | Gruenenthal Gmbh | Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
US5380790A (en) | 1993-09-09 | 1995-01-10 | Eastman Chemical Company | Process for the preparation of acrylic polymers for pharmaceutical coatings |
EP2036558A3 (en) * | 1993-10-07 | 2010-04-28 | Euro-Celtique S.A. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
AU4449399A (en) | 1993-10-07 | 1999-10-14 | Euro-Celtique S.A. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
KR100354702B1 (ko) | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
US6210714B1 (en) | 1993-11-23 | 2001-04-03 | Euro-Celtique S.A. | Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating |
US5891471A (en) | 1993-11-23 | 1999-04-06 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical multiparticulates |
US5500227A (en) | 1993-11-23 | 1996-03-19 | Euro-Celtique, S.A. | Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating |
GB9401894D0 (en) | 1994-02-01 | 1994-03-30 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | New compositions of matter |
US5458879A (en) | 1994-03-03 | 1995-10-17 | The Procter & Gamble Company | Oral vehicle compositions |
US5843480A (en) | 1994-03-14 | 1998-12-01 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release diamorphine formulation |
US5484608A (en) | 1994-03-28 | 1996-01-16 | Pharmavene, Inc. | Sustained-release drug delivery system |
DE4413350A1 (de) | 1994-04-18 | 1995-10-19 | Basf Ag | Retard-Matrixpellets und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US5411745A (en) | 1994-05-25 | 1995-05-02 | Euro-Celtique, S.A. | Powder-layered morphine sulfate formulations |
US5958458A (en) | 1994-06-15 | 1999-09-28 | Dumex-Alpharma A/S | Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores |
US5460826A (en) | 1994-06-27 | 1995-10-24 | Alza Corporation | Morphine therapy |
US5529787A (en) | 1994-07-07 | 1996-06-25 | Alza Corporation | Hydromorphone therapy |
US6491945B1 (en) * | 1994-09-16 | 2002-12-10 | Alza Corporation | Hydrocodone therapy |
US20020006438A1 (en) | 1998-09-25 | 2002-01-17 | Benjamin Oshlack | Sustained release hydromorphone formulations exhibiting bimodal characteristics |
JPH08157392A (ja) | 1994-12-01 | 1996-06-18 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 放出制御型製剤 |
US5958551A (en) | 1995-08-31 | 1999-09-28 | Garcia-Ochoa; Jorge-Isaac | Structural element |
US5834024A (en) | 1995-01-05 | 1998-11-10 | Fh Faulding & Co. Limited | Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation |
US5616707A (en) | 1995-01-06 | 1997-04-01 | Crooks; Peter A. | Compounds which are useful for prevention and treatment of central nervous system disorders |
US5585115A (en) | 1995-01-09 | 1996-12-17 | Edward H. Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical excipient having improved compressability |
IL116674A (en) | 1995-01-09 | 2003-05-29 | Mendell Co Inc Edward | Microcrystalline cellulose-based excipient having improved compressibility, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation of said excipient and of solid dosage form thereof |
US5534263A (en) | 1995-02-24 | 1996-07-09 | Alza Corporation | Active agent dosage form comprising a matrix and at least two insoluble bands |
US5567441A (en) | 1995-03-24 | 1996-10-22 | Andrx Pharmaceuticals Inc. | Diltiazem controlled release formulation |
US5558879A (en) * | 1995-04-28 | 1996-09-24 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulation for water soluble drugs in which a passageway is formed in situ |
US5674895A (en) | 1995-05-22 | 1997-10-07 | Alza Corporation | Dosage form comprising oxybutynin |
US5945124A (en) | 1995-07-05 | 1999-08-31 | Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole |
GB9514451D0 (en) | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Chiroscience Ltd | Sustained-release formulation |
US5931809A (en) * | 1995-07-14 | 1999-08-03 | Depotech Corporation | Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release |
AU702801B2 (en) | 1995-07-14 | 1999-03-04 | Darwin Discovery Limited | Therapeutic use of D-threo-methylphenidate |
DE19526759A1 (de) | 1995-07-21 | 1997-01-23 | Wacker Chemie Gmbh | Redispergierbare, vernetzbare Dispersionspulver |
DE19529445A1 (de) | 1995-08-10 | 1997-02-13 | Basf Ag | Verwendung von Polymerisaten auf Basis von Ethylen, (Meth)acrylsäureestern und (Meth)acrylsäure zum Beschichten oder Versiegeln von Verbundsicherheitsglasscheiben |
GB9519363D0 (en) | 1995-09-22 | 1995-11-22 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical formulation |
US5811126A (en) | 1995-10-02 | 1998-09-22 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release matrix for pharmaceuticals |
AUPN605795A0 (en) * | 1995-10-19 | 1995-11-09 | F.H. Faulding & Co. Limited | Analgesic pharmaceutical composition |
US5807579A (en) | 1995-11-16 | 1998-09-15 | F.H. Faulding & Co. Limited | Pseudoephedrine combination pharmaceutical compositions |
US5837284A (en) | 1995-12-04 | 1998-11-17 | Mehta; Atul M. | Delivery of multiple doses of medications |
SE9600046D0 (sv) | 1996-01-05 | 1996-01-05 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation |
US5840332A (en) | 1996-01-18 | 1998-11-24 | Perio Products Ltd. | Gastrointestinal drug delivery system |
AU2068797A (en) | 1996-01-29 | 1997-08-20 | Edward Mendell Co. Inc. | Sustained release excipient |
US5783212A (en) | 1996-02-02 | 1998-07-21 | Temple University--of the Commonwealth System of Higher Education | Controlled release drug delivery system |
WO1997032093A1 (en) | 1996-03-01 | 1997-09-04 | Bhp Steel (Jla) Pty. Ltd. | Insulation system |
US6245351B1 (en) | 1996-03-07 | 2001-06-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Controlled-release composition |
ES2200158T3 (es) | 1996-03-08 | 2004-03-01 | Nycomed Danmark Aps | Cmpuesto de dosificacion de unidades multiples, de liberacion modificada. |
ATE211906T1 (de) * | 1996-03-12 | 2002-02-15 | Alza Corp | Zusammensetzung und dosisform mit einem opioid- antagonisten |
JP3511042B2 (ja) | 1996-06-28 | 2004-03-29 | ソニー株式会社 | ヒートシュリンクバンド用鋼板 |
US20020110595A1 (en) | 1996-06-28 | 2002-08-15 | Basf Corporation | Slow release pharmaceutical compositions |
DE19630035A1 (de) | 1996-07-25 | 1998-01-29 | Asta Medica Ag | Tramadol Multiple Unit Formulierungen |
DE69732983T2 (de) | 1996-09-13 | 2006-02-16 | Shionogi & Co., Ltd. | Zubereitung mit verlängerter freisetzung unter verwendung einer thermischen umwandlung sowie verfahren zu deren herstellung |
ATE321529T1 (de) | 1996-09-30 | 2006-04-15 | Alza Corp | Dosierungsform für eine verzögerte und zunehmende wirkstoffsfreisetzung |
FR2753904B1 (fr) | 1996-10-01 | 1998-10-30 | Gattefosse Ets Sa | Composition pharmaceutique a liberation modifiee de principe actif, comportant une matrice, et procede de fabrication |
US6375987B1 (en) | 1996-10-01 | 2002-04-23 | Gattefossé, S.A. | Process for the manufacture of pharmaceutical composition with modified release of active principle comprising the matrix |
FR2754710B1 (fr) | 1996-10-22 | 1998-12-31 | Prographarm Lab | Procede de preparation d'une forme pharmaceutique multiparticulaire a liberation controlee plurisequentielle |
DE19647692C2 (de) | 1996-11-05 | 2002-06-20 | Schuelke & Mayr Gmbh | Waschendes Desinfektionsmittel zur hygienischen und chirurgischen Händedesinfektion |
DE19653631A1 (de) | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Basf Coatings Ag | Verfahren zum Herstellen von durch Strahlung vernetzbaren polymeren Acryl- oder Methacrylsäureestern |
US5776856A (en) | 1997-02-04 | 1998-07-07 | Isp Investments Inc. | Soluble polymer based matrix for chemically active water insoluble components |
US5948787A (en) | 1997-02-28 | 1999-09-07 | Alza Corporation | Compositions containing opiate analgesics |
BE1011045A3 (fr) | 1997-03-14 | 1999-04-06 | Ucb Sa | Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de substances actives. |
US5904927A (en) | 1997-03-14 | 1999-05-18 | Northeastern University | Drug delivery using pH-sensitive semi-interpenetrating network hydrogels |
ATE372277T1 (de) | 1997-04-01 | 2007-09-15 | Cima Labs Inc | Blisterverpackung für tabletten |
US6024981A (en) | 1997-04-16 | 2000-02-15 | Cima Labs Inc. | Rapidly dissolving robust dosage form |
US5840329A (en) | 1997-05-15 | 1998-11-24 | Bioadvances Llc | Pulsatile drug delivery system |
GB9714675D0 (en) | 1997-07-11 | 1997-09-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel composition |
US5851555A (en) | 1997-08-15 | 1998-12-22 | Fuisz Technologies Ltd. | Controlled release dosage forms containing water soluble drugs |
US5885616A (en) | 1997-08-18 | 1999-03-23 | Impax Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release drug delivery system suitable for oral administration |
EA002806B1 (ru) | 1997-09-11 | 2002-10-31 | Нюкомед Данмарк А/С | Многоединичные композиции с модифицированным высвобождением нестероидных противовоспалительных лекарственных веществ (nsaid) |
RS49982B (sr) * | 1997-09-17 | 2008-09-29 | Euro-Celtique S.A., | Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2 |
JP3270450B2 (ja) | 1997-09-26 | 2002-04-02 | ワツカー−ケミー ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | 保護コロイド−安定化されたポリマーの製法 |
US5843477A (en) | 1997-09-30 | 1998-12-01 | Bayer Corporation | Lubricants for use in tabletting |
US6607751B1 (en) | 1997-10-10 | 2003-08-19 | Intellipharamaceutics Corp. | Controlled release delivery device for pharmaceutical agents incorporating microbial polysaccharide gum |
US6066339A (en) | 1997-10-17 | 2000-05-23 | Elan Corporation, Plc | Oral morphine multiparticulate formulation |
US20040028735A1 (en) | 1997-11-14 | 2004-02-12 | Unchalee Kositprapa | Pharmaceutical formulation |
PT1685839E (pt) | 1997-12-22 | 2013-07-08 | Euro Celtique Sa | Forma de dosagem farmacêutica por via oral compreendendo uma combinação de um agonista opióide e de um antagonista opióide |
TR200001828T2 (tr) | 1997-12-22 | 2000-11-21 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid dozaj şekillerinin kötüye kullanımını önlemeye yönelik bir yöntem. |
SE9704870D0 (sv) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation I |
US6251430B1 (en) | 1998-02-04 | 2001-06-26 | Guohua Zhang | Water insoluble polymer based sustained release formulation |
US6245357B1 (en) | 1998-03-06 | 2001-06-12 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
US6200604B1 (en) | 1998-03-27 | 2001-03-13 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
US6372254B1 (en) | 1998-04-02 | 2002-04-16 | Impax Pharmaceuticals Inc. | Press coated, pulsatile drug delivery system suitable for oral administration |
US6156342A (en) | 1998-05-26 | 2000-12-05 | Andex Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral dosage form |
US6150366A (en) | 1998-06-15 | 2000-11-21 | Pfizer Inc. | Ziprasidone formulations |
US6368625B1 (en) | 1998-08-12 | 2002-04-09 | Cima Labs Inc. | Orally disintegrable tablet forming a viscous slurry |
SE9803239D0 (sv) | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diabact Ab | Composition for the treatment of acute pain |
US8293277B2 (en) | 1998-10-01 | 2012-10-23 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Controlled-release nanoparticulate compositions |
US20010055613A1 (en) | 1998-10-21 | 2001-12-27 | Beth A. Burnside | Oral pulsed dose drug delivery system |
UA67802C2 (uk) | 1998-10-23 | 2004-07-15 | Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. | Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції |
TR200101216T2 (tr) | 1998-11-02 | 2001-08-21 | Marla J. Church | Çoklu parçacıklı değiştirilmiş salım kompozisyonu |
US20080102121A1 (en) | 1998-11-02 | 2008-05-01 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate meloxicam and controlled release hydrocodone |
US20060240105A1 (en) | 1998-11-02 | 2006-10-26 | Elan Corporation, Plc | Multiparticulate modified release composition |
US20080113025A1 (en) | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
US20090149479A1 (en) | 1998-11-02 | 2009-06-11 | Elan Pharma International Limited | Dosing regimen |
US7767708B2 (en) | 1998-11-04 | 2010-08-03 | Schering-Plough Animal Health Corp. | Growth stimulant compositions |
US6419960B1 (en) | 1998-12-17 | 2002-07-16 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations |
PE20001396A1 (es) | 1999-01-18 | 2000-12-23 | Gruenenthal Chemie | Formulaciones medicamentosas retardadas que contienen una combinacion de un opioide o una sal fisiologicamente tolerables del mismo, un o-agonista |
DE19901687B4 (de) | 1999-01-18 | 2006-06-01 | Grünenthal GmbH | Opioide Analgetika mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung |
CN1230152C (zh) | 1999-02-03 | 2005-12-07 | 鲍德杰克特研究有限公司 | 水凝胶颗粒制剂 |
US7374779B2 (en) | 1999-02-26 | 2008-05-20 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
US6680071B1 (en) | 1999-03-03 | 2004-01-20 | R. P. Scherer Technologies, Inc. | Opioid agonist in a fast dispersing dosage form |
US6025502A (en) | 1999-03-19 | 2000-02-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Enantopselective synthesis of methyl phenidate |
WO2000059481A1 (en) | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Pharmaquest Ltd. | PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM FOR PULSATILE DELIVERY OF d-threo-METHYLPHENIDATE AND A SECOND CNS STIMULANT |
BR0010990A (pt) | 1999-05-27 | 2002-03-05 | Pfizer Prod Inc | Suspensão de ziprasidona |
ES2247749T3 (es) | 1999-07-02 | 2006-03-01 | Cognis Ip Management Gmbh | Microcapsulas iii. |
EP1064912B1 (de) | 1999-07-02 | 2004-01-28 | Cognis Iberia, S.L. | Mikrokapseln - I |
DE19932603A1 (de) | 1999-07-13 | 2001-01-25 | Gruenenthal Gmbh | Wirkstoffhaltiger Mehrschichtfilm aus in situ vernetzten hydrophilen Polymeren |
US6500459B1 (en) | 1999-07-21 | 2002-12-31 | Harinderpal Chhabra | Controlled onset and sustained release dosage forms and the preparation thereof |
US20030118641A1 (en) | 2000-07-27 | 2003-06-26 | Roxane Laboratories, Inc. | Abuse-resistant sustained-release opioid formulation |
US6562375B1 (en) | 1999-08-04 | 2003-05-13 | Yamanouchi Pharmaceuticals, Co., Ltd. | Stable pharmaceutical composition for oral use |
SE9903236D0 (sv) | 1999-09-10 | 1999-09-10 | Astra Ab | Method to obtain microparticles |
US6264983B1 (en) | 1999-09-16 | 2001-07-24 | Rhodia, Inc. | Directly compressible, ultra fine acetaminophen compositions and process for producing same |
US6262072B1 (en) * | 1999-10-12 | 2001-07-17 | Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. | Orally administered antimicrobial pharmaceutical formulations of ciprofloxacin |
KR20080015955A (ko) | 1999-10-29 | 2008-02-20 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
US10179130B2 (en) * | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
DE60045695D1 (de) | 1999-11-09 | 2011-04-14 | Abbott Lab | Hydromorphinonzusammensetzungen |
GEP20053614B (en) | 2000-02-08 | 2005-09-26 | Euro Celtique Sa | Compositions for Oral Administration Containing Opioid Agonist |
US6627223B2 (en) | 2000-02-11 | 2003-09-30 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Timed pulsatile drug delivery systems |
US6419954B1 (en) | 2000-05-19 | 2002-07-16 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents |
US6488962B1 (en) | 2000-06-20 | 2002-12-03 | Depomed, Inc. | Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms |
US6344215B1 (en) | 2000-10-27 | 2002-02-05 | Eurand America, Inc. | Methylphenidate modified release formulations |
AU2738302A (en) | 2000-10-30 | 2002-05-15 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydrocodone formulations |
UA81224C2 (uk) | 2001-05-02 | 2007-12-25 | Euro Celtic S A | Дозована форма оксикодону та її застосування |
ATE345112T1 (de) | 2001-05-11 | 2006-12-15 | Endo Pharmaceuticals Inc | Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch |
CN100356907C (zh) | 2001-06-08 | 2007-12-26 | 恩德制药公司 | 利用丙烯酸酯聚合物的控释剂型和其制备方法 |
US7052706B2 (en) | 2001-06-08 | 2006-05-30 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Control release formulation containing a hydrophobic material as the sustained release agent |
JP4848101B2 (ja) | 2001-08-17 | 2011-12-28 | 株式会社フジモト・コーポレーション | 徐放性マイクロペレット |
WO2003024430A1 (en) | 2001-09-21 | 2003-03-27 | Egalet A/S | Morphine polymer release system |
US20030091630A1 (en) | 2001-10-25 | 2003-05-15 | Jenny Louie-Helm | Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data |
US6863901B2 (en) | 2001-11-30 | 2005-03-08 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pharmaceutical composition for compressed annular tablet with molded triturate tablet for both intraoral and oral administration |
US20040052843A1 (en) | 2001-12-24 | 2004-03-18 | Lerner E. Itzhak | Controlled release dosage forms |
KR100540035B1 (ko) | 2002-02-01 | 2005-12-29 | 주식회사 태평양 | 다단계 경구 약물 방출 제어 시스템 |
US7790215B2 (en) | 2002-03-26 | 2010-09-07 | Purdue Pharma Lp | Sustained-release gel coated compositions |
EP1639997A1 (en) | 2002-04-05 | 2006-03-29 | Euro-Celtique S.A. | Matrix for sustained, invariant and independant release of active compounds |
US20050106249A1 (en) | 2002-04-29 | 2005-05-19 | Stephen Hwang | Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms |
US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
US7399488B2 (en) | 2002-07-05 | 2008-07-15 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs |
US8557291B2 (en) | 2002-07-05 | 2013-10-15 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US20040208936A1 (en) | 2002-07-22 | 2004-10-21 | Roland Chorin | Novel compositions |
US7985422B2 (en) | 2002-08-05 | 2011-07-26 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Dosage form |
US20040026812A1 (en) * | 2002-08-12 | 2004-02-12 | Tiy Inc. | Apparatus for bench scale tablet-making |
ES2358151T3 (es) | 2002-08-15 | 2011-05-06 | Euro-Celtique S.A. | Composiciones farmacéuticas que comprenden un antagonista opioide. |
US20040052844A1 (en) | 2002-09-16 | 2004-03-18 | Fang-Hsiung Hsiao | Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins |
US20050020613A1 (en) | 2002-09-20 | 2005-01-27 | Alpharma, Inc. | Sustained release opioid formulations and method of use |
EP2422775A3 (en) | 2002-09-20 | 2012-04-18 | Alpharma, Inc. | Sequestering subunit and related compositions and methods |
CA2499994C (en) | 2002-09-23 | 2012-07-10 | Verion, Inc. | Abuse-resistant pharmaceutical compositions |
US20060003004A1 (en) | 2002-10-25 | 2006-01-05 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pulsatile release compositions of milnacipran |
AU2003291103A1 (en) | 2002-11-15 | 2004-06-15 | Branded Products For The Future | Pharmaceutical composition |
WO2004062577A2 (en) | 2003-01-03 | 2004-07-29 | Shire Laboratories Inc. | Two or more enteric materials to regulate drug release |
US20060153915A1 (en) | 2003-01-23 | 2006-07-13 | Amorepacific Corporation | Sustained-release preparations and method for producing the same |
US20040157784A1 (en) | 2003-02-10 | 2004-08-12 | Jame Fine Chemicals, Inc. | Opiod tannate compositions |
US7442387B2 (en) | 2003-03-06 | 2008-10-28 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof |
US7230005B2 (en) | 2003-03-13 | 2007-06-12 | Controlled Chemicals, Inc. | Compounds and methods for lowering the abuse potential and extending the duration of action of a drug |
EP1782834A3 (en) | 2003-03-13 | 2007-08-01 | Controlled Chemicals, Inc. | Oxycodone conjugates with lower abuse potential and extended duration of action |
EP1603540A2 (en) | 2003-03-14 | 2005-12-14 | Nirmal Mulye | A process for preparing sustained release tablets |
SE0300831D0 (sv) | 2003-03-26 | 2003-03-26 | Pharmacia Ab | New formulations and use therof |
DE602004031096D1 (de) | 2003-03-26 | 2011-03-03 | Egalet As | Morphin-system mit kontrollierter freisetzung |
US20040202717A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
US9579286B2 (en) | 2003-04-21 | 2017-02-28 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, sequestered adverse agent particles and process of making same |
IN2003MU00504A (ko) | 2003-06-05 | 2005-05-13 | Alembic Ltd | |
KR20090080143A (ko) | 2003-09-02 | 2009-07-23 | 화이자 프로덕츠 인크. | 지프라시돈의 지속 방출형 투여 형태 |
US20050053656A1 (en) | 2003-09-05 | 2005-03-10 | Ping Jeffrey H. | Compositions and methods for treating pain |
US20090304793A1 (en) | 2003-09-22 | 2009-12-10 | Alpharma, Inc. | Sustained release opioid formulations and methods of use |
US20080031901A1 (en) | 2004-09-24 | 2008-02-07 | Abbott Laboratories | Sustained release monoeximic formulations of opioid and nonopioid analgesics |
EP1680094A1 (en) | 2003-09-26 | 2006-07-19 | Alza Corporation | Controlled release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
CA2874604A1 (en) | 2003-10-03 | 2005-04-21 | Elite Laboratories Inc. | Extended release formulations of opioids and method of use thereof |
HUP0303382A2 (hu) | 2003-10-10 | 2005-08-29 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Venlafaxin-hidroklorid-tartalmú pelletek |
CA2541578C (en) | 2003-10-10 | 2014-03-25 | Ethypharm | Sustained-release microgranules containing gingko biloba extract and the process for manufacturing these |
KR20060108690A (ko) | 2003-10-29 | 2006-10-18 | 알자 코포레이션 | 1일 1회 경구용의 서방성 옥시코돈 제형 |
EA010826B1 (ru) | 2003-12-31 | 2008-12-30 | Сайма Лэбс Инк. | Лекарственная форма фентанила для перорального применения, способ ее получения и способы лечения |
US20050165038A1 (en) | 2004-01-22 | 2005-07-28 | Maxwell Gordon | Analgetic dosage forms that are resistant to parenteral and inhalation dosing and have reduced side effects |
GB0408308D0 (en) | 2004-04-14 | 2004-05-19 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
US20060024361A1 (en) | 2004-07-28 | 2006-02-02 | Isa Odidi | Disintegrant assisted controlled release technology |
KR20070048272A (ko) | 2004-09-01 | 2007-05-08 | 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 | 용량 비례적 정상 상태 Cave및 AUC를 갖고, 용량비례적 단일 용량 Cmax보다 작은 오피오이드성 제형 |
US20070231268A1 (en) | 2004-11-24 | 2007-10-04 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products |
RU2407529C2 (ru) | 2005-04-13 | 2010-12-27 | Пфайзер Продактс Инк. | Инъецируемые препаративные формы депо и способы обеспечения замедленного высвобождения композиций, состоящих из наночастиц |
US20060263429A1 (en) | 2005-05-20 | 2006-11-23 | Hengsheng Feng | Compressible mixture, compressed pharmaceutical compositions, and method of preparation thereof |
WO2007008752A2 (en) | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Farnam Companies, Inc. | Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs |
US20070092573A1 (en) | 2005-10-24 | 2007-04-26 | Laxminarayan Joshi | Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist |
WO2008134071A1 (en) | 2007-04-26 | 2008-11-06 | Theraquest Biosciences, Inc. | Multimodal abuse resistant extended release formulations |
US20090317355A1 (en) | 2006-01-21 | 2009-12-24 | Abbott Gmbh & Co. Kg, | Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction |
US20100172989A1 (en) | 2006-01-21 | 2010-07-08 | Abbott Laboratories | Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction |
US7584450B2 (en) * | 2006-02-17 | 2009-09-01 | Synopsys, Inc. | Method and apparatus for using a database to quickly identify and correct a manufacturing problem area in a layout |
ZA200807571B (en) | 2006-03-01 | 2009-08-26 | Ethypharm Sa | Crush-resistant tablets intended to prevent accidental misuse and unlawful diversion |
US20070212414A1 (en) | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Ethanol-resistant sustained release formulations |
WO2007112574A1 (en) | 2006-04-03 | 2007-10-11 | Isa Odidi | Extended release composition of venlafaxine |
US8916195B2 (en) | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
US20080069891A1 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Cima Labs, Inc. | Abuse resistant drug formulation |
US8445018B2 (en) | 2006-09-15 | 2013-05-21 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
WO2008115820A1 (en) | 2007-03-16 | 2008-09-25 | Elan Corporation Plc | Combination of a narcotic and a non-narcotic analgesic |
CN102568396A (zh) | 2007-03-26 | 2012-07-11 | 日本电气株式会社 | 移动电话终端及与其相对应的方法 |
WO2008140460A1 (en) | 2007-05-16 | 2008-11-20 | Fmc Corporation | Solid form |
JP2010537990A (ja) | 2007-08-27 | 2010-12-09 | ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション | アルコール中毒および薬物嗜癖の処置のための医薬の組み合わせ |
JP2010539184A (ja) | 2007-09-12 | 2010-12-16 | エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド | 投薬レジメン |
PL2187876T3 (pl) | 2007-09-21 | 2013-01-31 | Evonik Roehm Gmbh | Farmaceutyczna kompozycja opioidowa o zależnym od pH kontrolowanym uwalnianiu z odpornością przed wpływem etanolu |
EP2057984B1 (de) | 2007-11-09 | 2010-01-20 | Acino Pharma AG | Retardtabletten mit Hydromorphon |
JP2011511782A (ja) | 2008-02-12 | 2011-04-14 | アボット・ラボラトリーズ | 長期放出性ヒドロコドンアセトアミノフェンならびにその関連方法および用途 |
US20100323016A1 (en) | 2008-07-18 | 2010-12-23 | Biljana Nadjsombati | Modified release formulation and methods of use |
CA2733787C (en) | 2008-08-15 | 2016-09-06 | Depomed, Inc. | Gastric retentive pharmaceutical compositions for treatment and prevention of cns disorders |
JP5827123B2 (ja) | 2008-09-16 | 2015-12-02 | ウェルズ ファーゴ バンク ナショナル アソシエイション | 乱用の可能性が低いpeg化オピオイド |
NZ602075A (en) | 2010-02-24 | 2014-01-31 | Cima Labs Inc | Abuse-resistant formulations |
LT2826467T (lt) | 2010-12-22 | 2017-09-25 | Purdue Pharma L.P. | Padidinto saugumo kontroliuojamo atpalaidavimo vaisto forma |
AU2012235878B2 (en) | 2011-03-25 | 2015-10-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release pharmaceutical dosage forms |
AU2012322323B2 (en) * | 2011-10-11 | 2016-04-21 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | A gastroretentive dosage system and process of preparation thereof |
US20140161879A1 (en) | 2012-07-31 | 2014-06-12 | Zogenix, Inc. | Treating pain in patients with hepatic impairment |
-
2000
- 2000-10-30 KR KR1020087002984A patent/KR20080015955A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-10-30 MX MXPA02004293A patent/MXPA02004293A/es active IP Right Grant
- 2000-10-30 NZ NZ529928A patent/NZ529928A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-30 RU RU2002113921/15A patent/RU2230556C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-30 DK DK05019453.9T patent/DK1623703T3/da active
- 2000-10-30 KR KR1020137022208A patent/KR101476574B1/ko active IP Right Grant
- 2000-10-30 WO PCT/US2000/029953 patent/WO2001032148A1/en active Application Filing
- 2000-10-30 EP EP10180984A patent/EP2269587A1/en not_active Withdrawn
- 2000-10-30 CA CA002389235A patent/CA2389235C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-30 HU HU0203680A patent/HU230828B1/hu unknown
- 2000-10-30 AU AU14465/01A patent/AU764453B2/en not_active Expired
- 2000-10-30 BR BRPI0015284A patent/BRPI0015284B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-10-30 KR KR1020107028297A patent/KR101197919B1/ko active IP Right Grant
- 2000-10-30 EP EP10181032A patent/EP2305218A1/en not_active Withdrawn
- 2000-10-30 CN CN2012101300574A patent/CN102716101A/zh active Pending
- 2000-10-30 CN CN201710383897.4A patent/CN107213128A/zh active Pending
- 2000-10-30 EP EP05019453A patent/EP1623703B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-30 EP EP00976730A patent/EP1227798A4/en not_active Withdrawn
- 2000-10-30 PT PT05019453T patent/PT1623703E/pt unknown
- 2000-10-30 KR KR1020027005474A patent/KR20020059653A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-10-30 IL IL14935200A patent/IL149352A0/xx active IP Right Grant
- 2000-10-30 ES ES05019453T patent/ES2374717T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-30 EP EP10180945A patent/EP2295043A1/en not_active Withdrawn
- 2000-10-30 KR KR1020127032133A patent/KR20130010512A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-10-30 AT AT05019453T patent/ATE526950T1/de active
- 2000-10-30 JP JP2001534353A patent/JP4806507B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-30 KR KR1020117021053A patent/KR101216270B1/ko active IP Right Grant
- 2000-10-30 KR KR1020057007292A patent/KR100889069B1/ko active IP Right Grant
- 2000-10-30 KR KR1020127009571A patent/KR20120050528A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-10-30 CN CN008166730A patent/CN1407884B/zh not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-04-25 IL IL149352A patent/IL149352A/en unknown
- 2002-04-26 NO NO20022014A patent/NO333380B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-10-02 HK HK03107106.3A patent/HK1054698A1/xx unknown
- 2003-11-21 AU AU2003262463A patent/AU2003262463B2/en not_active Expired
-
2004
- 2004-06-09 US US10/864,829 patent/US7943174B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-07-12 HK HK06107815.2A patent/HK1087617A1/xx unknown
- 2006-11-22 JP JP2006316067A patent/JP5184774B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-08-15 IL IL207613A patent/IL207613A/en active IP Right Grant
- 2010-12-01 IL IL209703A patent/IL209703A/en active IP Right Grant
- 2010-12-30 US US12/982,386 patent/US8980291B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-09-21 JP JP2011205840A patent/JP5536730B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-23 CY CY20111101285T patent/CY1112260T1/el unknown
-
2013
- 2013-08-14 JP JP2013168584A patent/JP5834052B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2013-12-03 US US14/094,968 patent/US20140112981A1/en active Granted
-
2014
- 2014-09-11 US US14/483,395 patent/US8975273B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-03-02 US US14/635,198 patent/US9056107B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-03-16 JP JP2015052096A patent/JP6149058B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-03-30 US US14/672,894 patent/US9320717B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-03-30 US US14/673,447 patent/US9278074B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-04-21 US US15/134,901 patent/US9669022B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-08-23 JP JP2016162581A patent/JP6240279B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2016-12-13 US US15/376,799 patent/US9669024B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-12-13 US US15/376,868 patent/US10076516B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2016-12-13 US US15/376,851 patent/US9675611B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2018
- 2018-07-31 US US16/051,162 patent/US20190022086A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996014058A1 (en) * | 1994-11-04 | 1996-05-17 | Euro-Celtique, S.A. | Melt-extruded orally administrable opioid formulations |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101216270B1 (ko) | 서방성 하이드로코돈 제형 | |
US10179130B2 (en) | Controlled release hydrocodone formulations |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A107 | Divisional application of patent | ||
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
A107 | Divisional application of patent | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20150930 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20161125 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20171211 Year of fee payment: 6 |