BR0015284B1 - Formulações de hidrocodona de liberação controlada - Google Patents

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Huang Hua-Pin
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Description

“FORMULAçÕES DE HIDROCODONA DE LIBERAçãO CONTROLADA”.
Devido às dificuldades apresentadas pela farmacoterapia de dores, particularmente de dores crônicas, analgésicos opióides são medicamentos ideais para serem administradas como formulações de liberação controlada. A presente invenção refere-se a uma forma sólida de dosagem oral, de liberação controlada, para o uso em tratamento de dor. Objetivo de todas as formulações de liberação controlada (lenta) é de proporcionar um período maior de ação farmacológico após a administração do que é obtido normalmente depois da administração de formas de dosagem de liberação imediata. Esses períodos prolongados de resposta oferecem muitos benefícios terapêuticos que não são obtidos com preparados correspondentes de curta ação e liberação imediata.
Desta maneira, a terapia pode ser continuada sem interromper o sono do paciente, o que é de importância especial, por exemplo, quando é tratada a dor moderada ou forte de um paciente (p.ex., paciente pós-operatório, paciente com câncer etc.) ou no caso daqueles pacientes que sentem dor de cabeça de enxaqueca ao acordarem, como também para pacientes debilitados para os quais o sono é essencial. A não ser que uma terapia convencional de medicamento de ação rápida seja cuidadosamente administrada a intervalos freqüentes para manter as concentrações do medicamento no plasma efetivamente estáveis, picos e vales do nível do medicamento ativo no plasma ocorrem em função da absorção rápida, excreção sistêmica do composto e através da inativação metabólica, o que gera problemas especiais na terapia de manutenção do paciente. Outra vantagem geral de preparos de medicamentos com ação prolongada é uma aceitação melhor do paciente porque evitam que o paciente esqueça a tomá-los. É conhecido no atual estado da técnica farmacêutica o preparo de composições que atuam com liberação controlada de princípios farmacologicamente ativos, contidos nessas composições, após a administração a pessoas e animais. Tais composições de liberação lenta são usadas para atrasar a absorção de um medicamento até que tenha atingido certas partes do aparelho digestivo. Essa liberação controlada de um medicamento no aparelho digestivo mantém, além disso, uma concentração desejada desse medicamento no fluxo sanguíneo por um tempo maior que ocorrería se fossem administradas formas convencionais de dosagem de liberação rápida. O ensinamento conforme a técnica atual, referente à preparação e ao uso de composições que proporcionam a liberação controlada de um composto ativo a partir de um veículo, trata basicamente da liberação do princípio ativo no fluído fisiológico do aparelho digestivo. É geralmente reconhecido, no entanto, que a simples presença de um princípio ativo nos fluídos gastrointestinais na assegura, por si só, a biodisponibilidade. Para ser absorvido, o princípio ativo do medicamento deve estar em solução. O tempo necessário para uma dada proporção de um princípio ativo de uma forma de dosagem unitária é determinado como proporção da quantidade do princípio ativo do medicamento liberado de uma forma de dosagem unitária durante uma base de tempo, especificado por um método de ensaio executado sob condições padronizadas. Os fluídos fisiológicos do aparelho gastrointestinal são o meio para determinar o tempo de dissolução. O atual estado da técnica reconhece muitos processos de ensaio satisfatórios de medir o tempo de dissolução para composições farmacêuticas, e estes procedimentos são descritos em compêndios oficiais no mundo inteiro. Apesar de haver muitos fatores diferentes que influenciam a dissolução de uma substância de medicamento de seu veículo, o tempo de dissolução determinado para um princípio farmacologicamente ativo da composição específica é relativamente constante e reproduzível. Entre os vários fatores que podem afetar o tempo de dissolução são a área superficial da substância do medicamento exposta ao meio solvente de dissolução, o valor pH da solução, a solubilidade da substância no meio solvente específico, e as forças propulsoras da concentração de saturação de materiais dissolvidos no meio solvente. Desta maneira, a concentração de dissolução de um princípio ativo de medicamento é dinamicamente modificada em seu estado estável à medida que componentes são removidos do meio de dissolução pela absorção através do tecido local. Sob condições fisiológicas, o nível de saturação dos materiais dissolvidos é completado da reserva da forma de dosagem para manter uma concentração de dissolução relativamente uniforme e constante no meio solvente, proporcionando uma absorção de estado estável. O transporte através de um local de tecido de absorção do aparelho gastrointestinal é influenciado pelas forças de equilíbrio osmótico de Donnan nos dois lados da membrana, uma vez que a direção da força propulsora é a diferença entre as concentrações de princípio ativo em cada lado da membrana, ou seja, a quantidade dissolvida nos fluídos gastrointestinais e a quantidade presente no sangue. Como as concentrações no sangue são constantemente modificadas por diluição, alterações circulatórias, armazenamento em tecido, conversão metabólica e excreção sistêmica, o fluxo de materiais ativos é direcionado do aparelho gastrointestinal para a corrente sanguínea. Foram usadas várias técnicas para preparar formas de dosagem de liberação controlada. São conhecidos na técnica atual pellets, tabletes e cápsulas especialmente revestidas, nos quais a liberação lenta do medicamento ativo é realizada pela decomposição seletiva do revestimento do preparado ou através da composição com uma matriz especial para afetar a liberação de um medicamento. Determinadas formulações de liberação controlada proporcionam a referida liberação seqüencial de uma dose única de um composto ativo num período predeterminado após a administração. Exemplos específicos de formulações opióides de liberação controlada, relatadas na literatura de patentes, incluem, entre outros, aquelas reveladas nas patentes dos EUA n°s 4.990.341 e 4.844.909 (Goldie e outros), ambas atribuídas ao cessionário da presente invenção e incorporadas neste documento como referência, descrevem composições de hidromorfona nas quais a taxa de dissolução in-vitro da forma de dosagem, quando medida pelo método USP de pá ou de cesta, a 100 rpm em 900 ml de solução tampão aquosa (pH entre 1,6 e 7,2) a 37°C, fica entre 12,5 e 42,5% (por peso) de hidromorfona liberada após 1 hora, entre 25 e 55% (por peso) liberada após 2 horas, entre 45 e 75% (por peso) liberada após 4 horas e entre 55 e 85% (por peso) liberada após 6 horas, sendo que a taxa de liberação in-vitro não depende do valor pH entre pH 1,6 e 7,2 que é escolhido de tal forma que o pico da concentração plasmática de hidromorfona obtida in-vitro ocorra entre 2 e 4 horas após a administração da forma de dosagem. Com estas formulações de hidromorfona é obtido o aliviamento de dor por, no mínimo, 12 horas. É considerado altamente desejável oferecer formulações de dosagem com liberação controlada de outros medicamentos analgésicos opióides que possam ser usados em casos de dor moderada. É considerado altamente desejável ainda oferecer tais formulações de liberação controlada com propriedades farmacocinéticas que proporcionam a administração mais eficaz da dor em pacientes com necessidade de terapia de dor.
SUMÁRIO DA INVENçãO É um objetivo da presente invenção de melhorar substancialmente a eficácia e qualidade da administração da dor em pacientes humanos que sofrem de dor moderada. É um objetivo da presente invenção de providenciar formulações de hidrocodona biodisponíveis que melhoram substancialmente a eficácia e qualidade da administração da dor. Outro objetivo da presente invenção é de oferecer formulações biodisponíveis de hidrocodona de liberação controlada que proporcionam uma duração substancialmente maior do efeito em comparação com formulações de hidrocodona de liberação imediata, mas que proporcionam um início rápido da analgesia. É ainda objetivo da presente invenção oferecer formulações opióides de liberação controlada e de administração por via oral que sejam apropriadas para uma administração duas vezes ao dia, que proporcionam o início rápido do efeito terapêutico e que, depois de subir para uma concentração máxima durante o intervalo de dosagem, proporcionam um perfil de plasma sorológico relativamente plano, o que significa que o nível de plasma do opióide proporciona uma taxa Ci2/Cmáx de 0,55 a 0,85, e que proporcionam ao paciente um alívio eficaz da dor. Em configurações alternativas, a forma de dosagem apresenta uma taxa Ci2/Cmáx de 0,65 a 0,75. Os objetivos acima relacionados e outros objetivos são alcançados através da presente invenção que, em certas configurações, fornece uma forma de dosagem sólida oral de liberação controlada compreendendo uma quantidade analgesicamente eficaz de hidrocodona ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e uma quantidade suficiente de material de liberação controlada para oferecer a forma de dosagem adequada para a administração duas vezes ao dia, a forma de dosagem após administração única para um paciente humano ou para uma população de pacientes, proporcionando um tempo para o pico de concentração plasmática de hidrocodona in-vivo, preferencialmente, de cerca de 2 a cerca de 8 horas (Tmáx) e, depois de atingir a concentração máxima, proporcionando uma taxa Ci2/Cmáx de 0,55 a 0,85. Em determinadas configurações preferidas, a forma de dosagem de liberação controlada fornece uma liberação in-vitro de 18% até cerca de 42,5% por peso da hidrocodona, ou de um sal desta, da forma de dosagem a uma hora, quando medida pelo método USP de pá ou de cesta, a 100 rpm em 700 ml de fluído gástrico simulado (SGF) por 55 minutos a 37°C e depois passando para 900 ml de fluído intestinal simulado (SIF) a 37°C. Em certas configurações preferidas, a taxa de dissolução in-vitro da forma de dosagem de hidrocodona, quando medida pelo método USP de pá ou de cesta, a 100 rpm, em 900 ml de solução tampão aquosa, a um valor pH de 1.2 e 7,5, a 37°C, é de cerca de 25 a cerca de 65% por peso da hidrocodona ou de um sal desta, liberados após 2 horas, de cerca de 45 a cerca de 85% por peso da hidrocodona ou de um sal desta, liberados após 4 horas, e acima de 60% por peso da hidrocodona ou de um sal desta, liberados após 8 horas. Apesar de a liberação in-vitro possa depender do pH ou não conforme desejado, em configurações preferidas da invenção a liberação de hidrocodona é independente do pH. Em certas configurações preferidas é fornecida uma forma de dosagem de liberação controlada, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de hidrocodona, onde a forma de dosagem proporciona uma concentração plasmática de hidrocodona de, no mínimo, 5 ou 6 ng/ml, a 12 horas após a administração e proporciona uma concentração plasmática de, no mínimo, 8 ng/ml de cerca de 2 até cerca de 8 horas após a administração. Em outras configurações preferidas da invenção é fornecida uma forma de dosagem de hidrocodona de liberação controlada, por via oral duas vezes ao dia, que proporciona um Cmáx de hidrocodona que é menor de cerca de 50% do Cmáx de uma dose equivalente de uma formulação referencial de hidrocodona de liberação imediata (p.ex., Lortab®), e que proporciona analgesia eficaz durante o intervalo de dosagem de 12 horas. Em outras configurações preferidas da invenção é fornecida uma forma de dosagem, duas vezes ao dia, de hidrocodona de liberação controlada na qual a forma de dosagem proporciona um tempo para 80% Cmáx que é de cerca de 90% até cerca de 150%, de preferência de cerca de 90% até cerca de 110%, do tempo para 80% Cmáx de uma dose equivalente de uma formulação referencial de hidrocodona de liberação imediata (p.ex.,Lortab). Preferencialmente, o tempo para 80% Cmáx de hidrocodona para a forma de dosagem de liberação controlada é de cerca de 0,5 a cerca de 1,5 hora, de preferência absoluta de cerca de 0,8 a cerca de 1,2 hora. Em configurações alternativas, o tempo para 80% Cmáx de hidrocodona para a forma de dosagem de liberação controlada é de cerca de 0,75 a cerca de 2,0 horas, de preferência absoluta de cerca de 0,9 a 1,5 hora. Em outras configurações preferidas da invenção é fornecida uma forma de dosagem, duas vezes ao dia, de hidrocodona de liberação controlada na qual a forma de dosagem proporciona um tempo para 90% Cmáx que é cerca de 150% até cerca de 400%, de preferência de cerca de 150% até cerca de 250%, do tempo para 90% Cmáx de uma dose equivalente de uma formulação referencial de hidrocodona de liberação imediata. Preferencialmente, o tempo para 90% Cmáx de hidrocodona para a forma de dosagem de liberação controlada é de cerca de 1,5 a cerca de 2,5 horas, de preferência absoluta de cerca de 1,8 a cerca de 2,2 horas. Em configurações alternativas, o tempo para 90% Cmáx de hidrocodona para a forma de dosagem de liberação controlada é de cerca de 1,5 a cerca de 4,0 horas, de preferência absoluta de cerca de 1,8 a cerca de 2,5 horas. Em outras configurações preferidas da invenção é fornecida uma forma de dosagem, duas vezes ao dia, de hidrocodona de liberação controlada na qual a forma de dosagem mantém a concentração plasmática dentro de 80% de Cmáx de cerca de 0,5 a 10 horas, de preferência de cerca de 1 a cerca de 9 horas ou de cerca de 4 a cerca de 8 horas. Em outras configurações preferidas da invenção é fornecida uma forma de dosagem, duas vezes ao dia, de hidrocodona de liberação controlada que mantém uma concentração plasmática de hidrocodona dentro de 90% de Cmáx de cerca de 1 até cerca de 6,5 horas, de preferência de cerca de 2 até cerca de 5 horas ou de cerca de 2 até cerca de 6,5 horas. Em outras configurações preferidas da invenção é fornecida uma forma de dosagem, duas vezes ao dia, de hidrocodona de liberação controlada que proporciona uma taxa média de absorção in-vivo, da administração até Tmáx, de cerca de 1,5 mg/hora até cerca de 5 mg/hora e proporciona uma taxa média de absorção, de Tmáx até o fim do intervalo de dosagem, que é menor que cerca de 0,5 mg/hora, baseada em administração por via oral de uma forma de dosagem contendo 15 mg de hidrocodona bitartarato. Preferencialmente, a forma de dosagem proporciona uma taxa média de absorção in-vivo, da administração até Tmáx, de cerca de 2 mg/hora até cerca de 4 mg/hora e proporciona uma taxa média de absorção in-vivo, de Tmáx até o fim do intervalo de dosagem de 12 horas, que é de cerca de 0,08 mg/hora até cerca de 0,4 mg/hora, baseada em administração por via oral de uma forma de dosagem contendo 15 mg de hidrocodona bitartarato. Em outras configurações preferidas da invenção é fornecida uma forma de dosagem, duas vezes ao dia, de hidrocodona de liberação controlada que proporciona uma taxa de absorção, durante o período de Tmáx até cerca de 12 horas após a administração por via oral da forma de dosagem, que é de cerca de 55% até cerca de 85% da taxa de eliminação durante o mesmo período de tempo. As configurações acima, assim como outras configurações, proporcionam preferencialmente um tempo para Tmáx a um ponto de tempo 3 a 4 vezes mais tarde que o Tmáx proporcionado por uma dose equivalente de um produto referencial de hidrocodona de liberação imediata. Preferencialmente, o Tmáx proporcionado pela formulação de liberação sustentada ocorre em cerca de 2 até cerca de 8 horas, de cerca de 3 até cerca de 7 horas ou de cerca de 4 até cerca de 6 horas após a administração por via oral. A presente invenção é direcionada, além disso, para formulações de hidrocodona que proporcionam um Cmáx de hidrocodona que é menor que cerca de 50%, de preferência menor que cerca de 40% do Cmáx proporcionado por uma dose equivalente de um produto referencial de liberação imediata. Por exemplo, foi surpreendentemente descoberto que, quando a hidrocodona é formulada no sistema de liberação conforme revelado nas patentes dos EUA n°s 4.861.598 e 4.970.075, o Cmáx da hidrocodona proporcionado pelo sistema de liberação, como porcentagem do Cmáx de um produto referencial de liberação imediata, era consideravelmente inferior que o mesmo cálculo para oxicodona formulada no mesmo sistema de liberação. Este fenômeno ficou evidente, apesar do fato que as formulações de oxicodona e de hidrocodona de liberação controlada terem mostrado parâmetros similares de dissolução in-vitro. Quando a presente invenção é formulada usando o sistema de liberação conforme as patentes dos EUA n° 4.861.598 e 4.970.075, o Cmáx do sistema de liberação, como porcentagem do Cmáx do produto referencial de liberação imediata, é menor que cerca de 50%, e menor que cerca de 40% em configurações preferidas, enquanto a oxicodona apresenta um cálculo maior que 50%. "Hidrocodona" é definida, para fins da invenção, como incluindo base livre de hidrocodona, assim como sais farmaceuticamente aceitáveis e complexos de hidrocodona. O termo "Método USP de pá ou de cesta" é o método de pá e de cesta descrito, p.ex., na Farmacopéia XXIII dos EUA (1990), incorporada neste documento como referência. O termo "dependendo do pH", para fins da presente invenção, é definido como possuindo características (p.ex., dissolução) que variam de acordo com o pH do ambiente. O termo "independente do pH", para fins da presente invenção, é definido como possuindo características (p.ex., dissolução) que não são afetadas substancialmente pelo pH. O termo "biodisponibilidade" é definido, para fins da presente invenção, como a extensão em que o medicamento (p.ex. hidrocodona) é absorvido das formas de dosagem unitária. O termo "liberação controlada" é definido, para fins da presente invenção, como liberação do medicamento (p.ex., hidrocodona) a uma taxa tal que concentrações no sangue (p.ex., plasma) são mantidas dentro da faixa terapêutica, mas abaixo de concentrações tóxicas, durante um período de cerca de 12 horas ou mais. O termo "Cmáx" indica a concentração plasmática máxima, obtida durante o intervalo de dosagem. O
termo "Tmáx" indica o tempo para a concentração plasmática máxima (Cmáx). O termo T1/2 (abs) indica a quantidade de tempo necessário para uma metade da dose de opióide absorvível ser transferida para o plasma. O termo "estado estável" significa que uma concentração plasmática para um dado medicamento foi atingida e que é mantida com doses subseqüentes do medicamento a uma concentração correspondente à, ou acima da concentração mínima terapeuticamente eficaz e abaixo da concentração plasmática mínima tóxica para um dado medicamento. Para analgésicos opióides, a concentração mínima terapeuticamente eficaz será parcialmente determinada pelo volume obtido de alívio da dor num dado paciente. As pessoas habilitadas na arte médica entenderão perfeitamente que a medição de dor é altamente subjetiva e que grandes variações individuais podem ocorrer entre pacientes. Os termos "terapia de manutenção" e "terapia crônica" são definidos, para fins da presente invenção, como terapia por medicamentos administrados a um paciente depois de este paciente ter sido medicado com um analgésico opióide para um estado estável conforme definido acima. O termo "concentração mínima analgésica eficaz" ou "MEAC", com respeito a concentrações de opióides tais como a hidrocodona, é muito difícil de ser quantificado. Existe, no entanto, geralmente uma concentração analgésica de efeito mínimo de hidrocodona no plasma, abaixo da qual não há efeito analgésico. Enquanto há uma relação indireta entre, p.ex., níveis de hidrocodona no plasma e analgesia, níveis mais altos e prolongados no plasma são geralmente associados a um alívio maior da dor.
Existe um tempo de retardo, ou histerese, entre o tempo de pico dos níveis plasmáticos de hidrocodona e o tempo de pico dos efeitos do medicamento. Esta afirmação é aplicável para o tratamento da dor com analgésicos opióides em geral. O termo "tempo médio de ressonância" (MRT) é definido como o tempo médio que uma molécula do medicamento permanece no corpo. Este cálculo, que é uma função de absorção, distribuição e eliminação, depende em partes da forma de dosagem que contém o princípio ativo. Para fins da invenção, o termo "um paciente", salvo especificação diferente, significa que a discussão (ou reivindicação) é direcionada aos parâmetros farmacocinéticos de um paciente individual ou indivíduo. O termo "população de pacientes" significa que a discussão (ou reivindicação) é direcionada aos parâmetros farmacocinéticos médios de, no mínimo, dois pacientes ou indivíduos. O termo "dor excedente" significa a dor que o paciente sente apesar do fato de ter recebido quantidades geralmente eficazes das formas sólidas de dosagem de liberação sustentada da invenção contendo hidromorfona. O termo "livramento" refere-se a uma dose de um analgésico administrado a um paciente que sente dor excedente. O termo "administração eficaz da dor" significa uma avaliação objetiva, por um médico, da resposta de um paciente humano (sentimento de dor contra efeitos laterais) ao tratamento com analgésicos, assim como a avaliação subjetiva do tratamento terapêutico pelo paciente submetido a este tratamento. As pessoas habilitadas na arte entenderão que analgesia eficaz poderá variar de acordo com muitos fatores, incluindo a variabilidade do paciente individual. O termo "formulação referencial de hidrocodona de liberação imediata", para fins da presente invenção, é uma quantidade equivalente da porção de hidrocodona de Lortab®, comercialmente disponível pela UCB Pharma Inc., ou um produto farmacêutico que proporcione a liberação imediata de hidrocodona ou um sal da mesma. Para fins da invenção, as formulações de liberação controlada, reveladas neste documento e as formulações de liberação imediata são proporcionais à dose. Em tais formulações, os parâmetros farmacocinéticos (p.ex., AUC e Cmáx) aumentam linearmente de uma intensidade de dose para uma outra. Por esta razão, os parâmetros farmacocinéticos de uma dose particular podem ser deduzidos dos parâmetros de uma dose diferente da mesma formulação. Para fins da invenção, salvo especificação diferente, os parâmetros farmacocinéticos revelados neste documento baseiam-se na administração de uma dose única de uma formulação de hidrocodona para um paciente individual. Parâmetros farmacocinéticos baseados numa população de pacientes serão especificados como dados "médios". O termo "primeira administração" significa uma dose única da presente invenção no início da terapia para um paciente individual ou uma população de pacientes. As formas de dosagem, sólidas por via oral, de liberação controlada podem surpreendentemente ser redutores de opióide. É possível que as formas de dosagem, sólidas por via oral, de liberação controlada da presente invenção sejam determinadas em doses diárias substancialmente inferiores em comparação com produtos convencionais de liberação imediata, sem que haja diferença na eficácia analgésica. Com dosagens diárias comparáveis, poderá resultar uma eficácia maior com o uso das formas de dosagem, sólidas por via oral, de liberação controlada da presente invenção em comparação com produtos convencionais de liberação imediata.
DESCRIçãO RESUMIDA DOS DESENHOS
As figuras anexas a este documento servem para ilustrar as configurações da invenção e não pretendem limitar o escopo da invenção conforme abrangido pelas reivindicações. A Figura 1 é uma representação gráfica da concentração média plasmática de hidrocodona do exemplo 1, exemplo 2 exemplo 3 e uma dose equivalente de hidrocodona de liberação imediata; A figura 2 é uma representação gráfica da concentração média plasmática do exemplo 1, exemplo 2, exemplo 3, em comparação com amostras diferentes de oxidona de liberação controlada, produzidas de acordo com os procedimentos do exemplo 4, e amostras diferentes de morfina de liberação controlada, produzidas de acordo com os procedimentos do exemplo 5; A figura 3 é uma representação gráfica da fração percentual de hidrocodona absorvida ao longo do tempo de exemplo 1, exemplo 2. exemplo 3 e uma dose equivalente de hidrocodona de liberação imediata.
DESCRIçãO DETALHADA
As configurações descritas acima da invenção podem ser obtidas através de uma grande variedade de formulações de liberação controlada e que são conhecidas pelas pessoas habilitadas na técnica. Por exemplo, formas adequadas de dosagem de liberação controlada são reveladas nas patentes dos EUA n°s 4.861.598 e 4.970.075, incorporadas neste documento como referência.
Em certas configurações da presente invenção, uma quantidade eficaz de opióide em forma de liberação imediata é incluída na formulação. A forma de liberação imediata do opióide é incluída numa quantidade que é capaz de abreviar o tempo para a concentração máxima do opióide no sangue (p.ex., plasma), de tal forma que Tmáx é reduzido para um tempo de, p.ex., de cerca de 2 até cerca de 5 horas, ou de cerca de 2 até cerca de 4 horas. Descobriu-se que através da inclusão de uma quantidade eficaz de opióide de liberação imediata na dose unitária, é consideravelmente reduzido o sofrimento de níveis relatívamente mais altos de dor dos pacientes. Em tais configurações, uma quantidade eficaz de opióide em forma de liberação imediata poderá ser aplicada como revestimento sobre os substratos da presente invenção. Por exemplo, onde o opióide de liberação estendida da formulação vem de um revestimento de liberação controlada, a camada de liberação imediata seria aplicada por cima do revestimento de liberação controlada. Por outro lado, a camada de liberação imediata poderá ser aplicada como revestimento sobre a superfície dos substratos que contêm o opióide numa matriz de liberação controlada. Onde uma pluralidade de substratos de liberação sustentada compreendendo uma dose unitária eficaz do opióide (p.ex., sistemas multiparticulados incluindo pellets, esferas, pérolas e similares) são incorporados numa cápsula de gelatina dura, a porção de liberação imediata da dose do opióide pode ser incorporada na cápsula gelatinosa através da inclusão da quantidade suficiente de liberação imediata do opióide em forma de pó ou granulado nesta cápsula. Como alternativa, a própria cápsula gelatinosa pode ser revestida com uma camada de liberação imediata do opióide. As pessoas habilitadas na técnica poderíam identificar ainda outras maneiras de incorporar a porção de liberação imediata do opióide na dose unitária. Tais alternativas são consideradas parte integrante das reivindicações anexas. Uma vantagem das formas de dosagem de opióide da presente invenção é que geralmente concentrações terapêuticas são obtidas substancialmente sem aumentos significativos na intensidade e/ou grau de efeitos laterais concorrentes, tais como náusea, vômito ou tontura, que são freqüentemente associados a concentrações elevadas de opióides no sangue. Há também a evidência para sugerir que o uso das presentes formas de dosagem leva a um risco reduzido de dependência do medicamento.
PRINCÍPIO ATIVO
As formas de dosagem oral de liberação controlada da presente invenção incluem preferencialmente de cerca de 0,5 mg a cerca de 1250 mg de hidrocodona ou uma quantidade equivalente de um sal farmaceuticamente aceitável desta. Em configurações mais preferidas, a forma de dosagem pode incluir de cerca de 5 mg a cerca de 60 mg, p.ex., 15 mg. Sais apropriados e farmaceuticamente aceitáveis da hidrocodona incluem hidrocodona bitartarato, hidrocodona bitartarato hidrato, hidrocloreto de hidrocodona, hidrocodona p- toluenosulfonato, fosfato de hidrocodona, hidrocodona tiosemicarbazona, sulfato de hidrocodona, trifluoracetato de hidrocodona, hidrocodona hemipentahidrato, hidrocodona pentafluorpropionato, hidrocodona p-nitrofenilhidrazona, hidrocodona o-metiloxima, hidrocodona semicarbazona, bromidrato de hidrocodona, hidrocodona mucato, hidrocodona oleato, hidrocodona fosfato dibásico, hidrocodona fosfato monobásico, sais inorgânicos de hidrocodona, sais orgânicos de hidrocodona, hidrocodona acetato trihidrato, hidrocodona bis(heptafluorbutirato), hidrocodona bis(metilcarbamato), hidrocodona bis(pentafluorpropionato), hidrocodona bis(piridina carboxilato), hidrocodona bis(trifluoracetato), cloridrato de hidrocodona e sulfato pentahidrato de hidrocodona. De preferência, a hidrocodona está presente como sal bitartarato.
As formas de dosagem da presente invenção podem ainda incluir um ou vários medicamentos adicionais que podem ou não agir de forma sinérgica com os analgésicos de hidrocodona da presente invenção. Exemplos de tais medicamentos adicionais incluem agentes não esteroidais antiinflamatórios, incluindo ibuprofen, diclofenac, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, carprofen, oxaproxin, pramoprofen, muroprofen, trioxaprofen, suprofen, aminoprofen, ácido tiaprofênico, fluprofen, ácido buclóxico, indometacin, sulindac, tolmetin, zomepirac, tiopinac, zidometacin, acemetacin, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenamínico, ácido meclofenamínico, ácido flufenamínico, ácido niflúmico, ácido tolfenâmico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam ou isoxicam e similares. Tais agentes não esteroidais antiinflamatórios incluem também inibidores de ciclo-oxigenase tais como celecoxib (SC-58635), DUP-697, flosulide (CGP-28238), meloxicam, ácido 6-metoxi-2-naftilacético (6-MNA), Vioxx (MK-966), nabumetona (pré-droga para 6-MNA), nimesulide, NS-398, SC-5766, SC-58215 e T-614, como amantadina (1-aminoadamantina) e memantina (3,5 dimetilaminoadamantona), suas misturas e sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas. Outros medicamentos adicionais incluem antagonistas receptores NMDA não tóxicos, tais como dextrorfan, dextrometorfan, 3-(1-naftalenil)-5-(fosfometil)-L-fenilalalina, 3-(1-naftalenil)-5-(fosfometil)-DL-fenilalalina, 1-(3,5-dimetilfenil)naftaleno e 2-(3,5- dimetilfenil)naftaleno, 2SR,4RS-4-(((1H-tetrazol-5-il)metil)oxi)piperidina-2-ácido carboxílico; 2SR,4RS-4-((((1H-tetrazol-5-il)metil)oxi)metil)piperidina-2-ácido carboxílico; E e Z 2SR-4-(0-(1H-tetrazol-5-il)metil)cetoximino)piperidina-2-ácido carboxílico; 2SR,4RS-4-((1 H-tetrazol-5-il)tio)piperidina-2-ácido carboxílico; 2SR,4RS-4-((1 H-tetrazol-5-il)tio)piperidina-2-ácido carboxílico; 2SR,4RS-4-(5- mercapto-1 H-tetrazol-1-il)piperidina-2-ácido carboxílico; 2SR,4RS-4-(5-mercapto- 2H-tetrazol-2-il)piperidina-2-ácido carboxílico; 2SR,4RS-4-(5-mercapto-1 H- tetrazol-1-il)piperidina-2-ácido carboxílico; 2SR,4RS-4-(5-mercapto-2H-tetrazol-2- il)metil)piperidina-2-ácido carboxílico; 2SR,4RS-4-(((1 H-tetrazol-5- il)tio)metil)piperidina-2-ácido carboxílico; 2SR,4RS-4-((5-mercapto-1 H-tetrazol-1- il)metil)piperidina-2-ácido carboxílico ou 2SR,4RS-4-((5-mercapto-2H-tetrazol-2- il)metil)piperidina-2-ácido carboxílico, suas misturas e sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas. Outros medicamentos adicionais apropriados que podem ser incluídos nas formas de dosagem da presente invenção incluem acetaminofena, aspirina, esteróides neuro-ativos (tais como aqueles revelados no n° de série 09/026.520 dos EUA, registrados em 20 de fevereiro de 1998, incorporados neste documento como referência) e outros analgésicos não opióides. Por exemplo, se um segundo medicamento (não opióide) for incluído na formulação, este medicamento poderá ser incluído na forma de liberação controlada ou na forma de liberação imediata. O medicamento adicional poderá ser incorporado na matriz de liberação controlada junto com o opióide; incorporado no revestimento de liberação controlada; incorporado em forma de camada separada de liberação controlada ou camada separada de liberação imediata; ou ainda poderá ser incorporado em forma de pó, granulado etc. numa cápsula gelatinosa com os substratos da presente invenção. Em certas configurações preferidas da presente invenção, uma quantidade eficaz de hidrocodona na forma de liberação imediata é incluída na dose unitária de liberação controlada da formulação de hidrocodona a ser administrada. A forma de liberação imediata da hidrocodona é incluída numa quantidade capaz de reduzir o tempo para Cmáx da hidrocodona no sangue (p.ex., plasma). Em tais configurações, uma quantidade eficaz de hidrocodona na forma de liberação imediata pode ser aplicada como revestimento sobre os substratos da presente invenção. Por exemplo, onde a hidrocodona de liberação estendida da formulação vem de um revestimento de liberação controlada, a camada de liberação imediata seria aplicada por cima do revestimento de liberação controlada. Por outro lado, a camada de liberação imediata poderá ser aplicada sobre a superfície dos substratos que contêm a hidrocodona numa matriz de liberação controlada. Onde uma pluralidade dos substratos de liberação sustentada compreendendo uma dose unitária eficaz da hidrocodona (p.ex., sistemas multiparticulados incluindo pellets, esferas, pérolas e similares) são incorporados numa cápsula de gelatina dura, a porção de liberação imediata da dose de opióide pode de incorporada na cápsula gelatinosa através da inclusão da quantidade suficiente de liberação imediata da hidrocodona em forma de pó ou granulado nesta cápsula. Como alternativa, a própria cápsula gelatinosa pode ser revestida com uma camada de liberação imediata de hidrocodona. As pessoas habilitadas na técnica poderíam identificar ainda outras maneiras alternativas de incorporar a porção de liberação imediata de hidromorfona na dose unitária. Tais alternativas são consideradas parte integrante das reivindicações anexas. Descobriu-se que através da inclusão dessa quantidade eficaz de hidrocodona de liberação imediata na dose unitária, é consideravelmente reduzido o sofrimento de níveis relativamente mais altos de dor dos pacientes.
FORMAS DE DOSAGEM A forma de dosagem de liberação controlada pode opcionalmente incluir um material de liberação controlada que é incorporado na matriz junto com a hidrocodona, ou que é aplicado em forma de revestimento de liberação sustentada sobre um substrato compreendendo o medicamento (o termo "substrato" abrange pérolas, pellets, esferóides, tabletes, núcleos de tabletes etc.). O material de liberação controlada pode ser hidrofóbico ou hidrofílico conforme desejado. A forma de dosagem oral de acordo com a invenção pode ser fornecida como, por exemplo, grânulos, esferóides, pellets (doravante denominados coletivamente "multiparticulados"). Uma quantidade dos multiparticulados capaz de proporcionar a dose desejada de opióide ao longo do tempo pode ser colocada numa cápsula ou incorporada de uma outra forma sólida oral adequada, p.ex., comprimida em forma de tablete. Por outro lado, a forma de dosagem oral conforme a presente invenção pode ser preparada como núcleo de tablete revestido com uma camada de liberação controlada, ou como tablete compreendendo uma matriz do medicamento, material de liberação controlada e, opcionalmente, outros ingredientes farmaceuticamente desejáveis (p.ex., diluentes, agente aglutinantes, corantes, lubrificantes etc.).
FORMULAçÕES DE MATRIZ DE LIBERAçãO CONTROLADA
Em certas configurações preferidas da presente invenção, a formulação de liberação controlada é obtida através de uma matriz (p.ex., um tablete matriz) que inclui um material de liberação controlada conforme estabelecido acima.
Uma forma de dosagem incluindo uma matriz de liberação controlada proporciona taxas de dissolução in-vitro do opióide dentro das faixas preferidas e libera o opióide de forma dependente ou independente do valor pH. Os materiais apropriados para a inclusão numa matriz de liberação controlada dependerão do método usado para formar a matriz. A forma de dosagem oral pode conter entre 1% e 80% (por peso) de, no mínimo, um material hidrofílico ou hidrofóbico de liberação controlada. Uma lista não limitante de materiais apropriados de liberação controlada que podem ser incluídos numa matriz de liberação controlada conforme a invenção inclui materiais hidrofílicos e/ou hidrofóbicos, tais como gomas, éteres de celulose, resinas acrílicas, materiais derivados de proteína, ceras, goma-laca e óleos como óleo de mamona hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado. Porém, qualquer material hidrofílico ou hidrofóbico de liberação controlada e farmaceuticamente aceitável, capaz de proporcionar a liberação controlada do opióide, poderão ser usados de acordo com a presente invenção. Polímeros preferidos de liberação controlada incluem celuloses de alquila, tais como celulose etílica, polímeros e copolímeros de ácido acrílico e metacrílico e éteres de celulose, especialmente hidroxialquil celuloses (especialmente hidroxipropilmetilcelulose) e carboxialquil celuloses. Polímeros e copolímeros de ácido acrílico e metacrílico preferidos incluem metil metacrilato, copolímeros de metil metacrilato, etoxietil metacrilato, cianoetil metacrilato, copolímero de aminoalquil metacrilato, ácido (poli)acrílico, ácido (poli)metacrílico, copolímero de ácido metacrílico alquilamina, poli(metil metacrilato), (anidrido) do ácido poli(metacrílico), polimetacrilato, poliacrilamida, anidrido do ácido (poli)metilacrílico e copolímeros de glicidil metacrilato. Certas configurações preferidas utilizam misturas de quaisquer dos materiais acima relacionados de liberação controlada nas matrizes da invenção. A matriz poderá incluir também um agente aglutinante. Em tais configurações, o aglutinador contribui preferencialmente para a liberação controlada da hidrocodona da matriz de liberação controlada. Materiais aglutinantes hidrofóbicos preferidos são insolúveis em água, com tendências mais ou menos manifestas de hidrofilia e/ou hidrofobia. De preferência, os materiais aglutinantes hidrofóbicos apropriados para a invenção, apresentam um ponto de fusão de cerca de 30 a cerca de 200°C, preferencialmente de cerca de 45 a cerca de 90°C. Se o material hidrofóbico for um hidrocarboneto, este hidrocarboneto possui preferencialmente um ponto de fusão entre 25° e 90°C. Dos materiais de hidrocarboneto de cadeia longa (Ca - C50), são preferidos álcoois graxos (alifáticos). A forma de dosagem oral poderá conter até 80% (por peso) de, no mínimo, um hidrocarboneto digerível de cadeia longa. Preferencialmente, a forma de dosagem oral contém até 80% (por peso) de, no mínimo, um glicol de polialquileno. Especificamente, 0 material aglutinante hidrofóbico poderá incluir ceras naturais ou sintéticas, álcoois graxos (tais como álcool láurico, álcool mirístico, álcool estearílico, álcool cetílico, ou preferencialmente álcool cetoestearílico), ácidos graxos, incluindo mas não limitado a ésteres de ácido graxo, glicerídeos de ácido graxo (mono-, di- e triglicérides), gorduras hidrogenadas, hidrocarbonetos, ceras normais, ácido esteárico, álcool estearílico e materiais hidrofóbicos e hidrofílicos com hidrocarbonetos dorsais. Ceras apropriadas incluem, por exemplo, cera de abelha, cera glicônica, cera de mamona e cera de carnaúba. Para fins da presente invenção, uma substância cerácea é definida como qualquer material que é normalmente sólido a temperatura ambiente, apresentando um ponto de fusão de cerca de 30 a cerca de 100°C. Materiais aglutinantes hidrofóbicos preferidos que podem ser usados de acordo com a presente invenção, incluem hidrocarbonetos digeríveis, substituídos ou não substituídos, de cadeia longa (C8-C50, especialmente C12-C40), tais como ácidos graxos, álcoois graxos, ésteres de glicerila de ácidos graxos, óleos minerais e vegetais, ceras naturais e sintéticas, e glicóis de polialquileno. São preferidos hidrocarbonetos com um ponto de fusão entre 25° e 90°C. Dos materiais aglutinantes de hidrocarbonetos de cadeia longa, são preferidos os álcoois graxos (alifáticos) em certas configurações. A forma de dosagem oral poderá conter até 80% (por peso) de, no mínimo, um hidrocarboneto digerível de cadeia longa. Em certas configurações preferidas é incluída uma combinação de dois ou mais materiais aglutinantes hidrofóbicos nas formulações da matriz. Se um material aglutinante hidrofóbico adicional for incluído, é selecionado preferencialmente entre as ceras naturais e sintéticas, ácidos graxos, álcoois graxos e misturas destes. Exemplos incluem cera de abelha, cera de carnaúba, ácido esteárico e álcool estearílico.
Esta lista não pretende ser exclusiva. Uma matriz apropriada particular de liberação controlada compreende, no mínimo, uma hidroxialquil celulose solúvel em água, no mínimo, um álcool alifático C12-C36, de preferência C14-C22 e, opcionalmente, pelo menos um glicol de polialquileno. A hidroxialquil celulose é preferencialmente uma celulose hidroxi (C1 a C6) de alquila, tais como hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e, especialmente, hidroxietil celulose. A quantidade de, no mínimo, uma hidroxialquil celulose na presente forma de dosagem oral será determinada, entre outros, pela taxa exata de liberação de opióide exigida. O álcool alifático pode ser, por exemplo, álcool láurico, álcool mirístico ou álcool estearílico. Em configurações particularmente preferidas da presente forma de dosagem oral, no entanto, 0 no mínimo um álcool alifático é álcool cetílico, ou álcool cetoestearílico. A quantidade de álcool alifático na presente forma de dosagem oral será determinada, conforme acima, pela taxa exata de liberação de opióide exigida. Dependerá também se pelo menos um glicol de polialquileno está presente ou não na forma de dosagem oral. Na ausência de pelo menos um glicol de polialquileno, a forma de dosagem oral contém preferencialmente entre 20% e 50% (por peso) do álcool alifático.
Quando um glicol de polialquileno estiver presente na forma de dosagem oral, o peso combinado do álcool alifático e do glicol de polialquileno representa preferencialmente entre 20% e 50% (por peso) da dosagem total. Numa configuração preferida, a proporção de, p.ex., pelo menos uma hidroxialquil celulose ou resina acrílica para, no mínimo, um álcool alifático/glicol de polialquileno, determina, em grau considerável, a taxa de liberação do opióide da formulação. É preferida uma proporção da hidroxialquil celulose para o álcool alifático/glicol de polialquileno de entre 1:2 e 1:4, sendo particularmente preferida uma proporção de entre 1:3 e 1:4. O glicol de polialquileno pode ser, por exemplo, glicol de polipropileno ou de preferência glicol de polietileno. O número do peso molecular médio de pelo menos um glicol de polialquileno é de preferência entre 1.000 e 15.000, especialmente entre 1.500 e 12.000. Uma outra matriz apropriada de liberação controlada compreende uma celulose de alquila (especialmente celulose etílica), um álcool alifático C12 a C36 e, opcionalmente, um glicol de polialquileno. Adicionalmente aos ingredientes acima, uma matriz de liberação controlada pode conter também quantidades adequadas de outros materiais, p.ex., diluentes, lubrificantes, agentes aglutinantes, auxílios de granulação, corantes, agentes aromatizantes e agentes deslizantes que são convencionais na técnica farmacêutica. Com 0 objetivo de facilitar a preparação de uma forma de dosagem sólida oral de liberação controlada conforme esta invenção, é apresentado, numa abordagem específica da presente invenção, um processo para a preparação de uma forma de dosagem sólida oral de liberação controlada de acordo com a presente invenção, compreendendo a incorporação de opióides ou de um sal destes numa matriz de liberação controlada. A incorporação na matriz poderá ser efetuada, por exemplo, através de (a) formando grânulos, compreendendo, no mínimo, um material hidrofóbico e/ou hidrofílico conforme estabelecido acima (p.ex., hidroxialquil celulose solúvel em água), junto com a hidrocodona; (b) misturando os grânulos contendo pelo menos um material hidrofóbico e/ou hidrofílico com, no mínimo, um álcool alifático Ci2-C36, e (c) opcionalmente, comprimindo e formatando os grânulos. Os grânulos podem ser formados através de qualquer um dos procedimentos amplamente conhecidos pelas pessoas habilitadas na técnica de formulação farmacêutica. Em um método preferido, por exemplo, os grânulos podem ser formados pela granulação molhada de hidroxialquil celulose/opióide com água. Numa configuração particularmente preferida deste processo, a quantidade de água adicionada durante a etapa de granulação molhada é preferencialmente entre 1,5 e 5 vezes, especialmente entre 1,75 e 3,5 vezes, o peso seco do opióide. As matrizes da presente invenção podem ser preparadas também através de uma técnica de peletização por fusão. Neste caso, o opióide em forma finamente dividido é combinado com um agente aglutinante (também em forma de partículas) e outros ingredientes opcionais inertes e, em seguida, a mistura é peletizada, p.ex., processando a mistura mecanicamente num misturador de alto cisalhamento para formar os pellets (grânulos, esferas). Em seguida, os pellets (grânulos, esferas) podem ser peneirados para obter pellets do tamanho exigido. O material aglutinante é preferencialmente em forma de partículas, tendo um ponto de fusão superior a cerca de 40°C. Substâncias aglutinantes apropriadas incluem, por exemplo, óleo de mamona hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado, outras gorduras hidrogenadas, álcoois graxos, ésteres de ácido graxo, glicerídeos de ácido graxo e similares. Matrizes de liberação controlada podem ser preparadas também, por exemplo, através de técnicas de granulação por fusão ou extrusão por fusão. Técnicas de granulação por fusão envolvem geralmente a fusão de um material aglutinante hidrofóbico normalmente sólido, p.ex., cera, incorporando neste material um medicamento em forma de pó. A fim de obter uma forma de dosagem de liberação controlada, pode ser necessário de incorporar um material hidrofóbico de liberação controlada, p.ex., celulose etílica ou um polímero acrílico solúvel em água, no material aglutinante hidrofóbica de cera fundida. Exemplos de formulações de liberação controlada, preparadas através de técnicas de granulação por fusão podem ser encontrados, p.ex., na patente dos EUA n° 4.861.598, atribuída ao cessionário da presente invenção e incorporada integralmente neste documento como referência. O material aglutinante hidrofóbico adicional pode compreender uma ou várias substâncias termoplásticas ceráceas não solúveis em água, possivelmente misturadas com uma ou várias substâncias termoplásticas ceráceas menos hidrofóbicas que a substância mencionada acima ou com substâncias ceráceas de maior insolubilidade em água. Com o objetivo de obter a liberação controlada, as substâncias individuais ceráceas na formulação deveriam ser substancialmente não degradáveis e insolúveis em fluidos gastrointestinais durante as fases iniciais da liberação. Podem ser úteis como substâncias aglutinantes ceráceas insolúveis em água as substâncias cuja solubilidade em água seja inferior a cerca de 1:5.000 (peso/peso). Em adição aos ingredientes acima, uma matriz de liberação controlada pode conter também quantidades adequadas de outros materiais, p.ex., diluentes, lubrificantes, agentes aglutinantes, auxílios de granulação, corantes, agentes aromatizantes e agentes deslizantes que são convencionais na técnica farmacêutica em quantidades até cerca de 50% por peso da partícula se desejado. As quantidades destes materiais adicionais serão suficientes para proporcionar o efeito desejado para a formulação desejada.
Exemplos específicos de veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser usados para formular formas de dosagem oral, são descritos no Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), incorporado neste documento como referência. A preparação de uma matriz adequada por fusão-extrusão de acordo com a presente invenção pode, por exemplo, incluir as etapas de misturar o analgésico opióide com um material de liberação controlada e, de preferência, com um material aglutinante, para obter uma mistura homogênea. Em seguida, a mistura homogênea é aquecida para uma temperatura que seja suficiente para, no mínimo, amolecer a mistura suficientemente para extrudá-la. A mistura homogênea é então extrudada, p.ex., por meio de uma extrusora de rosca dupla, para formar cordões. O material extrudado é preferencialmente esfriado e cortado em multiparticulados através de qualquer meio conhecido na técnica. Os cordões são esfriados e cortados em multiparticulados, que depois são divididos em doses unitárias. O material extrudado apresenta preferencialmente um diâmetro de cerca de 0,1 a cerca de 5 mm e proporciona a liberação controlada do principio terapeuticamente ativo por um período de cerca de 8 a cerca de 24 horas. Um processo opcional para preparar as formulações por fusão-extrusão da presente invenção inclui a colocação direta, numa extrusora, de quantidades medidas de um material hidrofóbico de liberação controlada, de um princípio terapeuticamente ativo e de um material aglutinante opcional; aquecimento da mistura homogênea; extrusão da mistura homogênea para formar cordões; esfriar os cordões contendo a mistura homogênea; cortar os cordões em partículas com tamanho de cerca de 0,1 mm a cerca de 12 mm; finalmente dividindo as referidas partículas em doses unitárias. Neste aspecto da invenção é realizado um processo de produção relativamente contínua. Agentes plastificantes, tais como descritos acima, podem ser incluídos em matrizes preparadas por fusão-extrusão. O agente plastificante é preferencialmente incluído na quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 30% por peso da matriz. Outros excipientes farmacêuticos, p.ex., talco, mono- ou polissacarídeos, corantes, agentes aromatizantes, lubrificantes e similares podem ser incluídos nas matrizes de liberação controlada da presente invenção conforme desejado. As quantidades incluídas dependerão da característica desejada a ser obtida. O diâmetro da abertura ou porta de saída da extrusora pode ser ajustado para variar a espessura dos cordões extrudados. Além disso, a parte de saída da extrusora não precisa ser redonda; pode ser oblonga, retangular etc. Os cordões de saída podem ser cortados em partículas por meio de uma máquina cortadora por arame quente, guilhotina etc. Um sistema multiparticulado por fusão-extrusão pode ser, por exemplo, em forma de grânulos, esferóides ou pellets, dependendo da abertura de saída da extrusora.
Para fins da presente invenção, os termos "multiparticulado(s) por fusão- extrusão", "sistema(s) multiparticulado(s) por fusão-extrusão" e "partículas de fusão-extrusão" referem-se a uma pluralidade de unidades, preferencialmente dentro de uma faixa de tamanho e/ou forma similar e contendo um ou vários princípios ativos e um ou vários excipientes, de preferência incluindo um material hidrofóbico de liberação controlada conforme descrito neste documento. De preferência, os multiparticulados por fusão-extrusão estarão dentro de uma faixa de cerca de 0,1 a cerca de 12 mm de comprimento e com diâmetro de cerca de 0,1 a cerca de 5 mm. Além disso, é subentendido que os multiparticulados por fusão-extrusão podem apresentar qualquer forma geométrica dentro da referida faixa de tamanho, tais como, apenas para citar exemplos, pérolas, grãos, pellets etc. Como alternativa, o material extrudado pode ser simplesmente cortado para o comprimento desejado e dividido em doses unitárias do principio terapeuticamente ativo, sem a necessidade de uma etapa de formação esferoidal. Numa configuração preferida são preparadas formas de dosagem oral que incluem uma quantidade eficaz de multiparticulados por fusão-extrusão dentro de uma cápsula. Por exemplo, uma pluralidade de multiparticulados por fusão-extrusão pode ser colocada numa cápsula gelatinosa em quantidade suficiente para proporcionar uma liberação controlada eficaz quando ingerida e em contato com o fluido gástrico. Numa outra configuração preferida, uma quantidade adequada de multiparticulados por fusão-extrusão é comprimida em tabletes de uso oral por meio de prensa de tabletes convencional usando técnicas padrão. Técnicas e composições para produzir tabletes (comprimidos e moldados), cápsulas (de gelatina dura ou mole) e pílulas são igualmente descritas no Remington's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, editor), 1553- 1593 (1980), incorporado neste documento como referência. Em mais uma outra configuração, o material extrudado pode ser formado em tabletes conforme estabelecido na patente dos EUA n° 4.957.681 (Klimesch e outros), descrito em detalhe adicional acima e incorporado neste documento como referência.
Opcionalmente, os sistemas multiparticulados ou tabletes de matriz de liberação controlada podem ser revestidos, ou a cápsula gelatinosa pode ser ainda revestida, com um revestimento de liberação controlada, tais como os revestimentos de liberação controlada, descritos acima. Tais revestimentos incluem preferencialmente uma quantidade suficiente de um material hidrofóbico e/ou hidrofílico de liberação controlada para obter um nível de ganho de peso de cerca de 2 a cerca de 25 por cento, apesar e o revestimento possa ser maior, dependendo, p.ex., das propriedades físicas do analgésico opióide particular usado e da taxa de liberação desejada, entre outros aspectos. As formas de dosagem da presente invenção podem ainda incluir combinações de multiparticulados por fusão-extrusão, contendo um ou vários analgésicos opióides. Além disso, a forma de dosagem pode também incluir uma quantidade de um princípio terapeuticamente ativo de liberação imediata para um efeito terapêutico imediato. O princípio terapeuticamente ativo de liberação imediato pode ser incorporado, p.ex., em forma de pellets separados dentro de uma cápsula gelatinosa ou pode ser revestido sobre a superfície de, p.ex., pérolas ou multiparticulados extrudados. As formas de dosagem unitária da presente invenção podem conter também uma combinação de, p.ex., pérolas e multiparticulados de matriz com liberação controlada para obter um efeito desejado. As formulações de liberação controlada da presente invenção liberam, preferencialmente, o princípio terapeuticamente ativo lentamente, p.ex., quando ingerido e exposto a fluidos gástricos e depois a fluidos intestinais. O perfil de liberação controlada das formulações por fusão-extrusão da invenção pode ser alterado, por exemplo, pela variação da quantidade do material de liberação controlada, pela variação da quantidade do agente plastificante em relação a outros componentes da matriz, material hidrofóbico, pela inclusão de ingredientes ou excipientes adicionais, pela alteração do método de produção etc. Em outras configurações da invenção são preparadas formulações por fusão-extrusão sem a inclusão do princípio terapeuticamente ativo, que é adicionado posteriormente ao material extrudado. Geralmente, tais formulações têm o princípio terapeuticamente ativo misturado junto com o material extrudado da matriz, para a mistura ser formada depois em tabletes com o objetivo de proporcionar uma formulação de liberação lenta. Tais formulações podem ser vantajosas, por exemplo, quando o princípio terapeuticamente ativo incluído na formulação for sensível às temperaturas necessárias para amolecer o material hidrofóbico e/ou o material retardante. Sistemas típicos para a produção por fusão-extrusão, apropriados para serem usados de acordo com a presente invenção, incluem um motor adequado para o acionamento do extrusor, com velocidade variável e controle constante de torque, controles de partida e parada, além de um amperímetro. Em adição, o sistema de produção deve incluir uma console para controle de temperatura, incluindo sensores de temperatura, meios de refrigeração e indicadores de temperatura ao longo da extrusora. O sistema de produção deve incluir, além disso, uma extrusora tal como uma extrusora de rosca dupla que consiste de dois fusos em rotação contrária de entrelaçamento dentro de um cilindro ou tambor e que possui uma abertura ou molde em sua saída. Os materiais de alimentação entram por uma tremonha alimentadora e são movidos através do tambor por meio das roscas. Ao passar pelo molde, são formados em cordões que são depois transportados por uma cinta transportadora contínua. Durante o transporte, os cordões esfriam e são direcionados para um equipamento peletizador ou outro equipamento apropriado que transforma os cordões extrudados no sistema multiparticulado. A máquina peletizadora pode consistir de rolos, uma faca fixa, cortadores rotativos e dispositivos similares. Instrumentos e sistemas adequados estão disponíveis nos distribuidores tais como a C.W.Brabender Instruments, Inc. de South Hackensack, Nova Jersey. Outros equipamentos apropriados são conhecidos pelas pessoas habilitadas na técnica. Um outro aspecto da invenção refere-se à preparação de multiparticulados por fusão-extrusão conforme estabelecido acima de uma maneira que controla a quantidade de ar incluído no produto da extrusão. Através do controle da quantidade der ar incluído no material extrudado foi surpreendentemente descoberto que a taxa de liberação do princípio terapeuticamente ativo do, p.ex., material multiparticulado extrudado, pode ser significativamente alterada. Descobriu-se surpreendentemente em certas configurações que a dependência do valor pH do produto extrudado pode ser também alterada. Desta forma, num outro aspecto da invenção, o produto extrudado é preparado de uma maneira que exclui substancialmente o ar durante a fase de extrusão do processo. Isso pode ser feito, por exemplo, usando uma extrusora Leistritz que possui um dispositivo a vácuo. Foi surpreendentemente descoberto que multiparticulados extrudados, preparados de acordo com a invenção por meio de uma extrusora Leistritz a vácuo, proporcionam um produto de fusão-extrusão que apresenta características físicas diferentes.
Particularmente, o produto extrudado é substancialmente sem poros quando ampliado, p.ex., através de um microscópio eletrônico de varredura que fornece um SEM (micrografia eletrônica de varredura). Ao contrário do pensamento convencional, foi descoberto que tais formulações substancialmente não porosas proporcionam uma liberação mais rápida do princípio terapeuticamente ativo em comparação com a mesma formulação preparada sem vácuo. SEMs dos multiparticulados preparados com o uso de uma extrusora a vácuo aparecem muito suaves, e os multiparticulados tendem a ser mais robustos que os multiparticulados preparados sem vácuo. Foi observado que, em pelo menos certas formulações, o uso da extrusão a vácuo proporciona um produto de multiparticulados extrudados que apresenta uma dependência maior do pH que sua formulação correlativa preparada sem vácuo.
PROCESSOS PARA A PREPARAçãO DE PÉROLAS MATRIZ
Formas de dosagem de liberação controlada de acordo com a presente invenção podem ser preparadas também como formulações de pérolas matriz. As pérolas jnatrizes incluem um agente de formação esferoidal e a hidrocodona. À hidrocodona preferivelmente compreende de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 99% em peso da conta de matriz em peso. É preferível que a hidrocodona seja incluída como aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% em peso da conta de matriz.
Agentes formadores de esfera que podem ser usados para preparar as formulações de conta de matriz da presente invenção incluem qualquer agente formador de esfera conhecido na técnica. Derivados de celulose são preferidos, e celulose microcristalina é especialmente preferida. Uma celulose microcristalina é, por exemplo, o material comercializado como Avicel PH 101 (Marca Registrada, FMC Corporation). O agente formador de esfera é preferivelmente incluído como aproximadamente 1 a aproximadamente 99% da conta de matriz em peso.
Além do princípio ativo e agente formador de esfera, os esferóides podem também conter um aglutinante. Aglutinantes adequados, tais como polímeros de baixa viscosidade, solúveis em água, são bem conhecidos daqueles especializados na técnica farmacêutica. Entretanto, alquilcelulose solúvel em água com hidroxi baixa, tal como hidroxipropilcelulose, é preferida.
Além do analgésico opióide e agente formador de esfera, as formulações de conta de matriz da presente invenção podem incluir um material de liberação controlada, tais como aqueles descritos acima. Materiais de liberação controlada preferidos para inclusão nas formulações de conta de matriz incluem polímeros ou copolímeros acrílicos e metacrílicos ácidos, e etilcelulose. Quando presente na formulação, o material de liberação controlada será incluído em quantidades de aproximadamente 1 a aproximadamente 80% da conta de matriz, em peso. O material de liberação controlada é preferivelmente incluído na formulação de conta de matriz em uma quantidade efetiva para prover liberação controlada do analgésico opióide da conta.
Auxiliares de processamento farmacêuticos tais como aglutinantes, diluentes, e similares podem ser incluídos nas formulações de conta de matriz. Quantidades destes agentes incluídos nas formulações irão variar dependendo do efeito desejado a ser exibido pela formulação.
As contas de matriz podem ser revestidas com um revestimento de liberação controlada incluindo um material de liberação controlada tal como aqueles descritos acima. O revestimento de liberação controlada é aplicado de modo a resultar em um ganho de peso de aproximadamente 5 a aproximadamente 30%. A quantidade do revestimento de liberação controlada a ser aplicada irá variar de acordo com uma variedade de fatores, por exemplo, a composição da conta de matriz e as propriedades químicas e/ou físicas do analgésico opióide (isto é, hidrocodona).
As contas de matriz são geralmente preparadas pela granulação do agente formador de esferas junto com o analgésico opióide, por exemplo, por granulação úmida. O granulado é, então, transformado em esferas para produzir as contas de matriz. As contas de matriz são, então, opcionalmente revestidas com o revestimento de liberação controlada através de métodos tais como aqueles descritos acima.
Um outro método para preparar contas de matriz, por exemplo, através de (a) formação de grânulos compreendendo pelo menos uma hidroxialquilcelulose solúvel em água e opióide ou um sal de opióide; (b) mistura dos grânulos contendo hidroxialquilcelulose com pelo menos um álcool alifático C12-C36; e (c) opcionalmente, comprimir e formatar os grânulos. Preferivelmente, os grânulos são formados por granulação úmida da hidroxialquilcelulose/opióide com água.
Em uma configuração especificamente preferida deste processo, a quantidade de água adicionada durante a etapa de granulação úmida está preferivelmente entre 1,5 e 5 vezes, especificamente entre 1,75 e 3,5 vezes, o peso seco do opióide.
Em ainda outras configurações alternativas, um agente formador de esferas juntamente com o princípio ativo, pode ser transformado em esferas para formar esferóides. Celulose microcristalina é preferida. Uma celulose microcristalina adequada é, por exemplo, o material comercializado como Avicel PH 101 (Marca Registrada, FMC Corporation). Nestas configurações, além do princípio ativo e do agente formador de esfera, os esferóides podem também conter um aglutinante. Aglutinantes adequados, tais como polímeros de baixa viscosidade, solúveis em água, são bem conhecidos daqueles especializados na técnica farmacêutica. Entretanto, alquilcelulose solúvel em água, de baixa hidroxi, tal como hidroxipropilcelulose, é preferida. Adicionalmente (ou alternativamente), os esferóides podem conter um polímero insolúvel em água, especificamente um polímero acrílico, um copolímero acrílico, tal como um copolímero de ácido metacrílico/acrilato de etila, ou etilcelulose. Nestas configurações, o revestimento de liberação sustentada geralmente incluirá um material insolúvel em água, tal como (a) uma cera, tanto sozinha como em mistura com um álcool graxo; ou (b) goma-laca ou “zein”.
FORMULAçÕES DE CONTA DE LIBERAçãO CONTROLADA
Em uma configuração especialmente preferida, a forma de dosagem oral compreende um número efetivo de esferóides de liberação controlada contidos dentro de uma cápsula de gelatina.
Em uma outra configuração preferida da presente invenção, a forma de dosagem de liberação controlada compreende esferóides contendo o princípio ativo revestido com um revestimento de liberação controlada incluindo um material de liberação controlada. O termo esferóide é conhecido na técnica farmacêutica e significa, por exemplo, um grânulo esférico tendo um diâmetro entre 0,1 mm e 2,5 mm, especialmente entre 0,5 mm e 2 mm.
Os esferóifJes são preferivelmente revestidos com filme de um material de liberação controlada que permite liberação do opióide (ou sal) em uma taxa controlada em um meio aquoso. O revestimento de filme é escolhido de modo a atingir, em combinação com as outras propriedades mencionadas, a taxa de liberação in vitro descrita acima (por exemplo, pelo menos aproximadamente 12,5% liberado após 1 hora). As formulações de revestimento de liberação controlada da presente invenção preferivelmente produzem um filme forte, contínuo, que é macio e elegante, capaz de suportar pigmentos e outros aditivos de revestimento, não tóxico, inerte, e isento de viscosidade.
REVESTIMENTOS
As -formas de dosagem da presente invenção podem, opcionalmente, ser revestidas com um ou mais revestimentos adequados para a regulagem de liberação ou para a proteção da formulação. Em uma configuração, revestimentos são providos para permitir tanto liberação dependente de pH ou independente de pH, por exemplo, quando exposta a fluido gastrointestinal.
Quando um revestimento independente de pH é desejado, o revestimento é designado para atingir liberação ideal independente de alterações no pH do fluido ambiental, por exemplo, trato gastrointestinal. Outras configurações preferidas incluem um revestimento dependente de pH que libera o opióide nas áreas desejadas do trato gastrointestinal, por exemplo, no estômago ou intestino delgado, de modo que um perfil de absorção seja provido, o qual seja capaz de prover pelo menos aproximadamente doze horas e preferivelmente até vinte e quatro horas de analgesia a um paciente. É também possível formular composições que liberem uma porção da dose em uma área desejada do trato gastrointestinal, por exemplo, no estômago, e liberem o restante da dose em uma outra área do trato gastrointestinal, por exemplo, o intestino delgado.
Formulações de acordo com a invenção que utilizam revestimentos dependentes de pH podem, também, proporcionar um efeito de ação repetida, onde droga não protegida é revestida sobre um revestimento entérico e é liberada no estômago, enquanto o restante da droga, sendo protegida pelo revestimento entérico, é liberado mais adiante no trato gastrointestinal. Revestimentos que são dependentes de pH e podem ser usados de acordo com a presente invenção incluem um material de liberação controlada tal como, por exemplo, goma-laca, ftalato de acetato de celulose (CAP), ftalato de acetato de polivinila (PVAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, e copolímeros de éster de ácido metacrílico, “zein”, e similares.
Em uma outra configuração preferida, a presente invenção está relacionada com uma forma de dosagem controlada sólida, estabilizada, compreendendo um opióide revestido com um material de liberação controlada hidrofóbico, selecionado de (i) uma alquilcelulose; (ii) um polímero acrílico; ou (iii) misturas dos mesmos. O revestimento pode ser aplicado na forma de uma solução ou dispersão orgânica ou aquosa.
Em certas configurações preferidas, o revestimento de liberação controlada é derivado de uma dispersão aquosa do material de liberação controlada hidrofóbico. O substrato revestido contendo o(s) opióide(s) (por exemplo, um núcleo de comprimido ou contas ou esferóides farmacêuticos inertes) é(são), então, curado(s) até um ponto final ser atingido, no qual o substrato provê uma dissolução estável. O ponto final de cura pode ser determinado pela comparação do perfil de dissolução (curva) da forma de dosagem, imediatamente após cura, ao perfil de dissolução (curva) da forma de dosagem, após exposição a condições de armazenagem aceleradas de, por exemplo, pelo menos um mês a uma temperatura de 40°C e uma umidade relativa de 75%. Estas formulações são descritas em detalhe nas Patentes Norte-americanas Nos. 5.273.760 e 5.286.493, cedidas ao Cessionário da presente invenção e incorporadas aqui por referência. Outros exemplos de formulações de liberação controlada e revestimentos que podem ser usados de acordo com a presente invenção incluem as Patentes Norte-americanas Nos. 5.324.351; 5.356.467, e 5.472.712 do Cessionário, incorporadas aqui por referência em sua inteireza.
Nas configurações preferidas, os revestimentos de liberação controlada incluem um plastificante tal como aqueles descritos aqui abaixo.
Em certas configurações, é necessário revestir novamente o substrato compreendendo o analgésico opióide com uma quantidade suficiente da dispersão aquosa de, por exemplo, alquilcelulose ou polímero acrílico, para obter um nível de ganho de peso de aproximadamente 2 a aproximadamente 50%, por exemplo, aproximadamente 2 a aproximadamente 25% de modo a obter uma formulação de liberação controlada. O revestimento superior pode ser menor ou maior, dependendo das propriedades físicas do princípio terapeuticamente ativo e da taxa de liberação desejada, da inclusão de plastificante na dispersão aquosa e da maneira de incorporação dos mesmos, por exemplo.
POLÍMEROS DE ALQUILCELULOSE
Materiais celulósicos e polímeros, incluindo alquilcelulose são materiais de liberação controlada bem adequados para revestimento dos substratos, por exemplo, contas, comprimidos, etc., de acordo com a invenção. Simplesmente como um exemplo, um polímero de alquilcelulose é etilcelulose, embora o técnico irá observar que outros polímeros de celulose e/ou alquilcelulose podem ser prontamente empregados, sozinhos ou em qualquer combinação, como o total ou parte de revestimentos hidrofóbicos de acordo com a invenção.
Uma dispersão aquosa comercialmente disponível de etilcelulose é Aquacoat® (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, E.U.A.). Aquacoat® é preparado através de dissolução da etilcelulose em um solvente orgânico imiscível em água e, então, emulsificando-a em água na presença de um surfactante e um estabilizador. Após homogeneização para gerar gotas de tamanho de submícron, o solvente orgânico é evaporado sob vácuo para formar um pseudolátex. O plastificante não é incorporado no pseudolátex durante a fase de fabricação.
Dessa maneira, antes de usar a mesma como um revestimento, é necessário misturar intimamente o Aquacoat® com um plastificante adequado antes do uso.
Uma outra dispersão aquosa de etilcelulose está comercialmente disponível como Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, E.U.A.). Este produto é preparado através da incorporação do plastificante na dispersão durante o processo de fabricação. Um fundido quente de um polímero, plastificante (sebacato de dibutila), e estabilizador (ácido oléico) é preparado como uma mistura homogênea, que é, então, diluída com uma solução alcalina para obter uma dispersão aquosa que pode ser aplicada diretamente nos substratos.
POLÍMEROS ACRÍLICOS
Em outras configurações preferidas da presente invenção, o material de liberação controlada compreendendo o revestimento de liberação controlada é polímero acrílico farmaceuticamente aceitável, incluindo, mas não limitado a copolímeros de ácido acrílico e ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metila, metacrilatos de etoxietila, metacrilato de cinaoetila, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de alquilamida de ácido metacrílico, poli(metacrilato de metila), polimetacrilato, copolímero de poli(metacrilato de metila), poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquila, poli(anidrido de ácido metacrílico), e copolímeros de metacrilato de glicidila.
Em certas configurações preferidas, o polímero acrílico é compreendido de um ou mais copolímeros de metacrilato de amônio. Copolímeros de metacrilato de amônio são bem conhecidos na técnica, e são descritos no NF XVII como copolímeros totalmente polimerizados de ésteres de ácido acrílico e metacrílico com um baixo teor de grupos de amônio quaternário.
De modo a obter um perfil de dissolução desejável, pode ser necessário incorporar dois ou mais copolímeros de metacrilato de amônio tendo propriedades físicas divergentes, tais como proporções molares diferentes dos grupos de amônio quaternário para os ésteres (met)acrílicos neutros.
Certos polímeros do tipo éster de ácido metacrílico são úteis para preparar revestimentos dependentes de pH, que podem ser usados de acordo com a presente invenção. Por exemplo, existe uma família de copolímeros sintetizados de metacrilato de dietilaminoetila e outros ésteres metacrílicos neutros, também conhecidos como copolímero de ácido metacrílico ou metacrilatos poliméricos, comercialmente disponíveis como Eudragit® da Rohm Tech. Inc. Existem vários tipos diferentes de Eudragit®. Por exemplo, Eudragit E é um exemplo de um copolímero de ácido metacrílico que incha e dissolve em meio ácido. Eudragit L é um copolímero de ácido metacrílico que não incha a um pH de aproximadamente < 5,7 e é solúvel a um pH de aproximadamente > 6. Eudragit S não incha a um pH de aproximadamente < 6,5 e é solúvel em um pH de aproximadamente >7. Eudragit RL e Eudragit RS intumescem em água, e a quantidade de água absorvida por estes polímeros é dependente do pH, entretanto, formas de dosagem revestidas com Eudragit RL e RS são independentes do pH.
Em certas configurações preferidas, o revestimento acrílico compreende uma mistura de dois vernizes de resina acrílica comercialmente disponível da Rohm Pharma sob os nomes comerciais de Eudragit® RL30D e Eudragit® RS30D, respectivamente. Eudragit® RL30D e Eudragit® RS30D são copolímeros de ésteres acrílicos e metacrílicos com um baixo teor de grupos de amônio quaternário, a proporção molar de grupos amônio para os ésteres (met)acrílicos neutros restantes sendo de 1:20 no Eudragit® RL30D e 1:40 no Eudragit® RS30D. O peso molecular médio é de aproximadamente 150.000. As designações de código RL (alta permeabilidade) e RS (baixa permeabilidade) referem-se às propriedades de permeabilidade destes agentes. Misturas de Eudragit® RL/RS são insolúveis em água e nos fluidos digestivos. Entretanto, revestimentos formados dos mesmos são intumescentes e permeáveis em soluções aquosas e fluidos digestivos.
As dispersões de Eudragit® RL/RS da presente invenção podem ser misturadas em qualquer proporção desejada para, no final, obter uma formulação de liberação controlada tendo um perfil de dissolução desejável. Formulações de liberação controlada desejáveis podem ser obtidas, por exemplo, de um revestimento retardante derivado de 100% de Eudragit® RL, 50% de Eudragit® RL e 50% de Eudragit® RS, e 10% de Eudragit® RL: 90% de Eudragit® RS.
Obviamente, alguém especializado na técnica reconhecerá que outros polímeros acrílicos podem, também, ser usados, tais como, por exemplo, Eudragit® L.
PLASTIFICANTES
Em configurações da presente invenção onde o revestimento compreende uma dispersão aquosa de um material de liberação controlada hidrofóbico, a inclusão de uma quantidade efetiva de um plastificante na dispersão aquosa de material hidrofóbico irá melhorar adicionalmente as propriedades físicas do revestimento de liberação controlada. Por exemplo, devido ao fato da etilcelulose ter uma temperatura de transição vítrea relativamente alta e não formar filmes flexíveis sob condições normais de revestimento, é preferível incorporar um plastificante em um revestimento de etilcelulose contendo revestimento de liberação controlada antes de usar o mesmo como um material de revestimento.
Geralmente, a quantidade de plastificante incluída em uma solução de revestimento é baseada na concentração do formador de filme, por exemplo, a maioria freqüentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 por cento em peso do formador de filme. A concentração do plastificante, entretanto, pode apenas ser determinada apropriadamente após experimentação cuidadosa com solução de revestimento e método de aplicação específico.
Exemplos de plastificantes adequados para etilcelulose incluem plastificantes insolúveis em água tais como sebacato de dibutila, ftalato de dietila, citrato de trietila, citrato de tibutila, e triacetina, embora seja possível que outros plastificantes insolúveis em água (tais como monoglicerídeos acetilados, ésteres de ftalato, óleo de mamona, etc.) possam ser usados. Citrato de trietila é um plastificante especificamente preferido para as dispersões aquosas de etilcelulose da presente invenção.
Exemplos de plastificantes adequados para os polímeros acrílicos da presente invenção incluem, mas não se limitam a ésteres de ácido cítrico, tais como citrato de trietila NF XVI, citrato de tributila, ftalato de dibutila, e possivelmente 1,2- propileno glicol. Outros plastificantes que provaram ser adequados para aumentar a elasticidade dos filmes formados de filmes acrílicos, tais como soluções de verniz Eudragit® RL/RS, incluem polietileno glicóis, propileno glicol, ftalato de dietila, óleo de mamona, e triacetina. Citrato de trietila é um plastificante especificamente preferido para as dispersões aquosas de etil celulose da presente invenção.
Foi ainda descoberto que a adição de uma pequena quantidade de talco ao revestimento de liberação controlada reduz a tendência para que a dispersão aquosa para grude durante o processamento, e aja como um agente de polimento.
PREPARAçãO DAS FORMULAçÕES DE CONTA REVESTIDA
Quando uma dispersão aquosa de material hidrofóbico é usada para revestir substratos, por exemplo, contas farmacêuticas inertes tais como contas “nu pariel" 18/20, uma pluralidade das contas de liberação controlada, sólidas, estabilizadas, resultantes podem, posteriormente, ser colocadas em uma cápsula de gelatina, em uma quantidade suficiente para prover uma dose de liberação controlada efetiva quando ingerida e contatada por um meio ambiente fluido, por exemplo, fluido gástrico ou meio de dissolução.
As formulações de conta de liberação controlada estabilizadas da presente invenção lentamente liberam o analgésico opióide, por exemplo, quando ingeridas e expostas a fluidos gástricos, e então a fluidos intestinais. O perfil de liberação controlada das formulações da invenção pode ser alterado, por exemplo, pela variação da quantidade de revestimento com dispersão aquosa de material de liberação controlada hidrofóbico, através da alteração da maneira na qual o plastificante é adicionado à dispersão aquosa de material de liberação controlada hidrofóbico, através da variação da quantidade de plastificante em relação ao material de liberação controlada hidrofóbico, através da inclusão de ingredientes ou excipientes adicionais, através da alteração do método de fabricação, etc. O perfil de dissolução do produto final pode, também, ser modificado, por exemplo, pelo aumento ou diminuição da espessura do revestimento de liberação controlada.
Substratos revestidos com um principio terapeuticamente ativo são preparados, por exemplo, pela dissolução do princípio terapeuticamente ativo em água e, então, pulverizando a solução em um substrato, por exemplo, contas “nu pariel” 18/20, usando uma inserção de Wuster. Opcionalmente, ingredientes adicionais são também incluídos antes do revestimento das contas, de modo a auxiliar na aglutinação do opióide nas contas, e/ou para colorir a solução, etc. Por exemplo, um produto que inclui hidroxipropilmetilcelulose, etc., com ou sem corante (por exemplo, Opadry®, comercialmente disponível da Colorcon, Inc.) pode ser adicionado à solução e a solução é misturada (por exemplo, por aproximadamente 1 hora) antes da aplicação da mesma no substrato. O substrato revestido resultante pode, então, ser opcionalmente revestido novamente com um agente de barreira, para separar o princípio terapeuticamente ativo do revestimento de liberação controlada hidrofóbico.
Um exemplo de um agente de barreira adequado é um que compreenda hidroxipropilmetilcelulose. Entretanto, qualquer formador de filme conhecido na técnica pode ser usado. É preferido que o agente de barreira não afete a taxa de dissolução do produto final.
Os substratos podem, então, ser revestidos novamente com uma dispersão aquosa do material de liberação controlada hidrofóbico. A dispersão aquosa de material de liberação controlada hidrofóbico preferivelmente inclui ainda uma quantidade efetiva de plastificante, por exemplo, citrato de trietila. Dispersões aquosas pré-formuladas de etilcelulose, tais como Aquacoat® ou Surelease®, podem ser usadas. Se Surelease® for usado, não é necessário adicionar separadamente um plastificante. Alternativamente, dispersões aquosas pré- formuladas de polímeros acrílicos tais como Eudragit® podem ser usadas.
As soluções de revestimento da presente invenção preferivelmente contêm, além do formador de filme, plastificante, e sistema de solvente (isto é, água), um corante para prover elegância e distinção de produto. A cor pode ser adicionada à solução do agente terapeuticamente ativo, ou em adição à dispersão aquosa de material hidrofóbico. Por exemplo, cor pode ser adicionada ao Aquacoat® através do uso dispersões de cor a base de álcool ou propileno glicol, pigmentos insolúveis de alumínio moídos e agentes de opacificação tais como dióxido de titânio, através da adição de cor com cisalhamento à solução de polímero solúvel em água e, então, usando baixo cisalhamento para o Aquacoat® plastificado.
Alternativamente, qualquer método adequado para prover cor às formulações da presente invenção pode ser usado. Ingredientes adequados para prover cor à formulação, quando uma dispersão aquosa de um polímero acrílico é usada, inclui dióxido de titânio e pigmentos de cor, tais como pigmentos de óxido de ferro. A incorporação de pigmentos pode, entretanto, aumentar o efeito de retardamento do revestimento. A dispersão aquosa plastificada de material de liberação controlada hidrofóbico pode ser aplicada, ao substrato compreendendo o agente terapeuticamente ativo, através de pulverização, usando qualquer equipamento de pulverização adequado conhecido na técnica. Em um método preferido, um sistema de leito fluidificado de Wurster é usado, no qual um jato de ar, injetado de baixo, fluidifica o material do núcleo e efetua secagem, enquanto o revestimento de polímero acrílico é pulverizado nele. Preferivelmente, é aplicada uma quantidade suficiente da dispersão aquosa de material hidrofóbico, de modo a obter uma liberação controlada predeterminada do referido agente terapeuticamente ativo, quando o referido substrato revestido é exposto a soluções aquosas, por exemplo, fluido gástrico, levando em conta as características físicas do princípio terapeuticamente ativo, a maneira da incorporação do plastificante, etc. Após revestimento com o material de liberação controlada hidrofóbico, um revestimento superior adicional de um formador de filme, tal como Opadry®, é opcionalmente aplicado às contas. Este revestimento superior é provido, se existir, de modo a reduzir substancialmente a aglomeração das contas. A liberação do princípio terapeuticamente ativo da formulação de liberação controlada da presente invenção pode ser adicionalmente influenciada, isto é, ajustado a uma taxa desejada, através da adição de um ou mais agentes de modificação de liberação, ou através da provisão de uma ou mais passagens através do revestimento. A proporção de material de liberação controlada hidrofóbico para material solúvel em água é determinada, entre outros fatores, pela taxa de liberação requerida e pelas características de solubilidade do material selecionado.
Os agentes de modificação de liberação que funcionam como formadores de poro podem ser orgânicos ou inorgânicos, e incluem materiais que podem ser dissolvidos, extraídos ou lixiviados do revestimento no ambiente de uso. Os formadores de poro podem compreender um ou mais materiais hidrofóbicos tais como hidroxipropilmetilcelulose.
Os revestimentos de liberação controlada da presente invenção podem, também, incluir agentes de promoção de erosão tais como amido e gomas.
Os revestimentos de liberação controlada da presente invenção podem, também, incluir materiais úteis para fazer lâminas microporosas no ambiente de uso, tais como policarbonatos compreendidos de poliésteres lineares de ácido carbônico, nos quais grupos de carbonatos ocorrem de forma repetida na cadeia de polímero. O agente de modificação de liberação pode também compreender um polímero semipermeável. Em certas configurações preferidas, o agente de modificação de liberação é selecionado de hidroxipropilmetilcelulose, lactose, estearatos de metal, e misturas de qualquer um dos anteriores.
Os revestimentos de liberação controlada da presente invenção podem, também, incluir um meio de saída compreendendo pelo menos uma passagem, orifício, ou similar. As passagens podem ser formadas por métodos como aqueles apresentados nas Patentes Norte-americanas Nos. 3.845.770; 3.916.889; 4.063.064; e 4.088.864, todas as quais são incorporadas aqui por referência. As passagens podem ter qualquer formato, tal como arredondado, triangular, quadrado, elíptico, irregular, etc.
Um outro método para produzir formulações de conta de liberação controlada adequadas para administração de aproximadamente 24 horas é através de camadas de pó. A Patente Norte-americana No. 5.411.745, cedida para o Cessionário da presente invenção e aqui incorporada por referência em sua inteireza, ensina como preparar formulações de morfina de 24 horas preparadas através de técnicas de camadas de pó, utilizando um auxiliar de processamento consistindo essencialmente de lactose hídrica não palpável. As contas de camadas de pó são preparadas por pulverização em solução de aglutinante aquoso em contas inertes para prover uma superfície pegajosa, e subseqüentemente pulverizando um pó que é uma mistura homogênea de sulfato de morfina e lactose hídrica não palpável nas contas pegajosas. As contas são, então, secas e revestidas com um material hidrofóbico tal como aqueles descritos acima para obter a liberação desejada de droga quando a formulação final é exposta a fluidos ambientais. Uma quantidade apropriada das contas de liberação controlada é, então, por exemplo, encapsulada para prover uma forma de dosagem final que provê concentrações plasmáticas efetivas de morfina durante aproximadamente 12 horas.
DESCRIçãO DETALHADA DAS CONFIGURAçÕES PREFERIDAS
Os exemplos a seguir ilustram vários aspectos da presente invenção. Eles não objetivam, de nenhuma maneira, limitar as reivindicações.
Exemplo 1 Comprimidos de hidrocodona de liberação sustentada produzidos com a fórmula definida na Tabela I abaixo: Tabela I
De acordo com o procedimento a seguir: 1. Dispersão de Retardante: Mistura de Eudragit RS30D e Triacetina usando um misturador de trovão. 2. Derreter Álcool Esteárico. 3. Pulverizar dispersão de retardante no Bitartrato de Hidrocodona, Lactose Seca por Pulverização, e Povidona usando um granulador de leito fluido. 4. Secar o lote em uma bandeja de aço inoxidável durante 15 minutos, ou até obter um peso constante. 5. Incorporar o Álcool Esteárico fundido no lote usando um misturador Hobart. 6. Secar a granulação encerada em uma bandeja de aço inoxidável durante 30 minutos, ou até a temperatura de granulação atingir 35°C ou menos. 7. Moer a granulação esfriada através de um moinho “CoMilI” 8. Lubrificar a granulação com talco e estearato de magnésio usando um Misturador Hobart. 9. Comprimir a granulação em comprimidos usando uma prensa de comprimidos.
Os comprimidos foram, então, testados quanto a dissolução usando o seguinte procedimento: 1. Equipamento: Método USPI (Cesta), 100 rpm. 2. Meio: 700 ml SGF durante 55 min., posteriormente 900 ml de SIF sem enzima. 3. Tempo de amostragem: 1,2,4, 8 e 12 horas. 4. Analítico: Cromatografia Líquida de Alto Desempenho.
Os parâmetros de dissolução são definidos na Tabela II abaixo: Tabela II A Cmax e Tmax foram, então, obtidas para o Exemplo 1 e um padrão de referência de liberação imediata em um estudo de biodisponibilidade comparando 15 mg de hidrocodona administrada como uma formulação de liberação imediata (Lortab 7,5 mg x 2) com a formulação CR acima em indivíduos humanos saudáveis, conforme definido na Tabela III abaixo: Tabela III
Exemplo 2 Comprimidos de liberação sustentada de hidrocodona foram produzidos com a fórmula definida na Tabela IV abaixo: Tabela IV
De acordo com o procedimento do Exemplo 1.
Os parâmetros de dissolução são definidos na Tabela II abaixo: Tabela V
Exemplo 3 Cápsulas de liberação sustentada de hidrocodona foram produzidas com a fórmula definida na Tabela VI abaixo: Tabela VI
De acordo com o procedimento a seguir: 1. Misturar Álcool Esteárico moído, Eudragit RLPO, Bitartrato de Hidrocodona, e Eudragit RSPO usando um misturador Hobart. 2. Extrudar a granulação usando um Alimentador de Pó, Extrusora de Fusão (equipada com o cabeçote de matriz de 6 x 1 mm), Transportador, “Lasermike", e Formador de Conta sob as seguintes condições: Taxa de alimentação de pó - 40 g/min; velocidade da rosca - 185 rpm; vácuo - ~980 mBar Transportador-tal que o diâmetro do extrudado seja 1 mm.
Formador de pellets - de modo que os pellets sejam cortados com 1 mm de comprimento. 3. Peneirar os pellets usando peneiras de malha n° 16 e malha n0, 20.
Coletar material que passe através da peneira de malha n0,16 e seja retido na peneira de malha n0· 20. 4. Encher cápsulas de gelatina transparente tamanho na 2 com as contas.
Faixa: NLT114 mg e NMT126 mg.
Os parâmetros de dissolução foram, então, obtidos usando o procedimento do Exemplo 1. Os resultados são apresentados na tabela VII abaixo: Tabela VII
Exemplo 4 Comprimidos de liberação sustentada de oxicodona foram produzidos com a fórmula apresentada na Tabela VIII abaixo: Tabela VIII
De acordo com o procedimento a seguir: 1. Granulação: Pulverizar a dispersão Eudragit/Triacetina na Oxicodona HCI, Lactose Seca por Pulverização e Povidona usando um granulador de leito fluido. 2. Moagem: Descarregar a granulação e passar através de um moinho. 3. Aplicação de Cera: Fundir o álcool esteárico e adicionar à granulação molda usando um misturador. Deixar resfriar. 4. Moagem: Passar a granulação resfriada através de um moinho. 5. Lubrificação: Lubrificar a granulação com talco e estearato de magnésio usando um misturador. 6. Compressão: Comprimir a granulação em comprimidos usando uma prensa de comprimidos. 7. Revestimento de filme: Aplicar um revestimento de filme aquoso aos comprimidos.
Os comprimidos foram, então, testados quanto à dissolução usando o procedimento a seguir: 1. Equipamento: USP Tipo II (pá), 150 rpm. 2. Meio: 700 ml de SGF durante a primeira hora, posteriormente completar < 900 ml com tampão de fosfato a um pH de 7,5. 3. Tempo de amostragem: 1, 2,4, 8,12,18, e 24 horas. 4. Analítico: Cromatografia Líquida de Alto Desempenho.
Os parâmetros de dissolução são apresentados na tabela IX abaixo: Tabela IX A Cmax e Tmax foram, então, obtidas para o Exemplo 4 e um padrão de referência de liberação imediata em um estudo de biodisponibilidade, conforme definido na Tabela X abaixo: Tabela X
Exemplo 5 Comprimidos de liberação sustentada de morfina foram produzidos com a fórmula definida na Tabela XI abaixo: Tabela XI
De acordo com o procedimento a seguir: 1. Granulação: Adicionar água ao sulfato de morfina, Lactose Seca por Pulverização e Hidroxietil celulose em um misturador e secar usando um granulador de leito fluido. 2. Peneiramento: Descarregar a granulação e passar através de uma peneira. 3. Aplicação de Cera: Fundir o álcool cetoesteárico e adicionar à granulação molda usando um misturador. Deixar resfriar. 4. Peneiramento: Passar a granulação resfriada através de uma peneira. 5. Lubrificação: Lubrificar a granulação com talco e estearato de magnésio usando um misturador. 6. Compressão: Comprimir a granulação em comprimidos usando uma prensa de comprimidos. 7. Revestimento de filme: Aplicar um revestimento de filme aquoso aos comprimidos.
Os comprimidos foram, então, testados quanto a dissolução usando o seguinte procedimento: 1. Equipamento: Método USP I (Cesta), 50 rpm 2. Meio: 900 ml de Água Purificada, 37°C 3. Tempo de Amostragem: 1, 2, 3,4, e 6 horas. 4. Analítico: Detecção por UV, 285 nm e 305 nm, método de 2 pontos usando uma célula de 5 cm.
Os parâmetros de dissolução foram apresentados na tabela XII abaixo: Tabela XII A Cmax e Tmax foram, então, obtidas para o Exemplo 5 e um padrão de referência de liberação imediata em um estudo de biodisponibilidade, conforme definido na Tabela XIII abaixo: Tabela XIII
Exemplo 6 Os parâmetros de farmacocinética do Exemplo 1, Exemplo 4 e Exemplo 5 foram comparados entre si. Surpreendentemente foi descoberto que embora a dissolução dos comprimidos de liberação controlada de hidrocodona HCI do exemplo 1 fosse muito similar à dissolução dos comprimidos de oxicodona de liberação controlada do exemplo 4 e dos comprimidos de liberação controlada de sulfato de morfina do exemplo 5, a proporção de Cmax de CR para IR para a formulação de hidrocodona é de 38%, enquanto para os comprimidos de oxicodona e comprimidos de morfina é de mais de 50%. Os resultados comparativos são apresentados na Tabela XIV abaixo: Tabela XIV
Exemplo 7 Foi conduzida uma comparação farmacocinética de dose única, quatro tratamentos, rótulo aberto, de formulações de hidrocodona de liberação controlada do Exemplo 1, Exemplo 2, Exemplo 3 e dois comprimidos de bitartrato de hidrocodona de liberação imediata de 7,5 mg/acetaminofeno de 500 mg (Exemplo IR) em voluntários normais em jejum. As concentrações de plasma para estas formulações são apresentadas das tabelas 15 a 18 abaixo: Tabela 15 Concentração plasmática de hidrocodona (ng/ml.) após a administração de um (1) tablete de 15 mg de hidrocodona bitartarato de liberação controlada - formulação A
Tabela 16 Concentração plasmática de hidrocodona (ng/ml.) após a administração de um (1) tablete de 15 mg de hidrocodona bitartarato de liberação controlada - formulação B
Tabela 17 Concentração plasmática de hidrocodona (ng/ml.) após a administração de dois (2) tabletes de 7,5 mg de hidrocodona/568 ma de acetominofena. de liberação imediata - formulação C
Tabela 18 Concentração plasmática de hidrocodona (ng/ml.) após a administração de uma (1) cápsula de 15 mg de hidrocodona bitartarato de liberação controlada - formulação D
Os parâmetros farmacocinéticos estão estabelecidos na tabela 19 a seguir: Tabela 19 a Médias geométricas para AUC (0, último) e Cmáx e médias aritméticas para Tmáx, W50, Ti/2<abs) e T1/2(elim). b Proporção e 90% Cl são baseados nas menores médias quadradas. c Proporção (%): (média de teste / média de referência) x 100, baseado nas menores médias quadradas.
Exemplo 8 Tabletes de hidrocodona de liberação sustentada foram produzidos com a fórmula estabelecida na tabela XX abaixo: Tohfila OC\ 1 Evapora durante o processamento e não faz parte do produto final De acordo com o procedimento seguinte: 1. Moagem: Passar os flocos de álcool estarílico por um moinho. 2. Mistura: Misturar a hidrocodona bitartarato, o fosfato de cálcio dibásico, o gliceril de beenato, o álcool estearílico e a celulose microcristalina num misturador apropriado. 3. Extrusão: Coloque continuamente o material misturado numa extrusora de rosca dupla, a uma temperatura elevada para amolecer e formar um produto de extrusão. 4. Esfriar: Deixar o produto extrudado esfriar numa esteira transportadora. 5. Moagem: Passar o produto extrudado esfriado por um moinho para obter uma granulação de tamanho adequado de partículas. 6. Mistura: Misturar o produto extrudado moído com o estearato de magnésio. 7. Compressão: Comprimir a granulação resultante por meio de uma prensa de tabletes. 8. Revestimento: Prepare uma solução de revestimento de película, dispersando o opadry em água purificada e aplicando-o sobre os núcleos dos tabletes.
Os tabletes foram então testados com respeito à dissolução, usando o seguinte procedimento: 1. Equipamento: USP tipo I (cesta), 100 rpm. 2. Meio: 700 ml de SGF (sem enzimas) para os primeiros 55 minutos, depois preparados 900 ml com solução tampão de fosfato para ph 7,5. 3. Tempo de ensaio: 1,2,4,8 e 12 horas. 4. Analítico: Cromatografia líquida de alta performance.
Os parâmetros de dissolução são estabelecidos na tabela XXI a seguir: Tahela 91 Exemplo 9 Um estudo cruzado de três vias, uma comparação farmacocinética de uma dose única de 15 mg de hidrocodona em tabletes de liberação controlada (exemplo 8), em estado alimentado e de jejum, e de 15 mg de hidrocodona de liberação imediata (tabletes 2 x 7,5 mg) foi aplicado em duas doses Q6H em voluntários normais em jejum. O Cmáx e o Tmax foram então obtidos, para o exemplo 8 e um padrão referencial de liberação imediata, num estudo de biodisponibilidade, conforme estabelecido nas tabelas XXII e XXIII a seguir: Tabela 22 Tabela 23 REIVINDICAçãO

Claims (5)

1. "Formulações de hidrocodona de liberação controlada" na forma farmacêutica oral sólida de liberação controlada; caracterizado pela forma farmacêutica conter: (a) bitartarato de hidrocodona como ingrediente ativo; e (b) um material de liberação controlada a qual inclui uma mistura que contém: (i) Um álcool alifático C12-C36 com um ponto de fusão entre 25°Ce 90 ° C; (ii) Celulose microcristalina; e (iii) Um éster de gliceril de ácido graxo C12-C40, o material de liberação controlada incluindo de 1% a 80% por peso da forma farmacêutica; no qual o referido bitartarato de hidrocodona contém de 10 a 80% da forma farmacêutica por peso, sendo único agente ativo na forma farmacêutica e é dispersado em uma matriz do referido material de liberação controlada; o referido álcool alifático C12-C36 é álcool laurilico, álcool miristilico ou álcool estearilíco; o referido éster de gliceril de ácido graxo C12-C40 é behenato de glicerila; e a referida forma farmacêutica é um comprimido ou uma cápsula.
2. "Formulações de hidrocodona" de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por conter 15 mg de bitartarato de hidrocodona.
3. "Processo para a preparação de formulações de hidrocodona", o processo caracterizado pela forma farmacêutica oral sólida de liberação controlada, como definida na reivindicação 1, incluir: (a) a combinação de (i) um álcool alifático C12-C36, (ii) celulose microcristalina, (iii) um gliceril éster de ácido graxo C12-C40, e (iv) bitartarato de hidrocodona para formar uma mistura (preparado farmacêutico), e (b) a compressão da mistura mencionada dentro de um tablete ou a extrusão da mistura mencionada para formar multiparticulas e comprimir as multipartícuias resultantes dentro de um tablete ou reunir as multipartículas dentro de uma cápsula. (a) Combinação de (i) um álcool alifático C12-C36 selecionado do grupo que consiste de álcool laurilico, álcool miristilico e álcool estearilico, (ii) celulose microcristalina, (iii) um éster de gliceril de ácido graxo C12-C40 consistindo de behenato de glicerila, e (iv) bitartarato de hidrocodona, para formar uma mistura; e (b) a compressão da referida mistura em um comprimido ou retirando a referida mistura para formar multiparticulados e comprimindo os microparticulados resultantes em um comprimido ou incorporando os microparticulados resultantes em uma cápsula.
4.
"Processo" de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que na etapa (a) o (i) o álcool estearilico; o (ii) celulose microcristalina; o (iii) behenato de glicerila,. e o (iv) bitartarato de hidrocodona,são combinados para formar a mistura mencionada.
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