JP2007084568A - 制御放出ヒドロコドン処方 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】剤形は、鎮痛効果を示す有効量のヒドロコドンまたは医薬上許容しうるその塩、およびヒト患者に対して一日二回投与に適当な剤形にさせるために十分な量の制御放出材料を包含し、0.55から0.85のC12/Cmax比を提供し、そして少なくとも12時間治療的効果を有し、所定の測定により、4時間で剤形からのヒドロコドンまたはその塩の51.7〜67.4重量%までインビトロ放出する。
【選択図】なし
Description
痛みの管理の効力および品質を実質的に改善する生物利用性ヒドロコドン(塩酸モルホロン;hydrocodon)処方を提供することが本発明の目的である。
治療効果の早期発生を提供し、そして投与間隔の間に最大限の濃度に上昇した後、相対的に平坦な血清血漿プロファイルを提供し、すなわちオピオイドの血漿中濃度が、0.55から0.85までのC12/Cmax比を提供することを意味し、そして患者に対して有効な痛み解放を提供する一日二回投与に適する経口で投与できる制御放出オピオイド処方を提供することが、本発明の別の目的である。代替の実施形態では、剤形は、0.65から0.75までのC12/Cmax比を提供する。
特定の好ましい実施形態では、制御放出剤形は、37℃での55分間の700mlの模擬胃液(SGF)中で、その後37℃での900mlの模擬小腸液(SIF)に交換する100rpmでの米国薬局方バスケット法によって測定されるときに、1時間で、剤形からのヒドロコドンまたはその塩の18%から約42.5重量%までのインビトロ放出を提供する。
特定の好ましい実施形態では、剤形が、投与の12時間後に、少なくとも5または6ng/mlのヒドロコドン血漿濃度を提供し、そして投与の約2から約8時間後までに、少なくとも約8ng/mlの血漿濃度を提供する治療的に有効な量のヒドロコドンを包含する制御放出剤形の提供がある。
本発明の他の好ましい実施形態では、等量用量の即時放出ヒドロコドン対照処方、例えば、ロルタボ(登録商標)の80%Cmaxに達する時間の約90%から約150%まで、好ましくは約90%から約110%までである80%Cmaxに達する時間を提供するヒドロコドンの一日二回制御放出剤形の提供がある。好ましくは、制御放出剤形についての80%Cmaxに達する時間は、約0.5から約1.5時間まで、最も好ましくは約0.8から約1.2時間までである。他の実施形態では、制御放出剤形についてのヒドロコドンの80%Cmaxに達する時間は、約0.75から約2.0時間まで、最も好ましくは約0.9から約1.5時間までである。
本発明の他の好ましい実施形態では、剤形が、約1から6.5時間まで、好ましくは約2から約5時間まで、または約2から約6.5時間までのCmaxの90%以内に血漿血漿中濃度を維持するヒドロコドンの一日二回制御放出剤形の提供がある。
本発明の他の好ましい実施形態では、同じ期間の放出速度の約55%から約85%までである、剤形の経口投与のTmaxから約12時間までの期間、吸収速度を提供する一日二回制御放出ヒドロコドン剤形が提供される。
例えば、ヒドロコドンが、米国特許第4,861,598号および第4,970,075号で開示されるとおりデリバリー・システムで処方されるときに、即時放出ヒドロコドン対照製品のCmaxの百分率としてデリバリー・システムによって提供されるヒドロコドンのCmaxは、同じデリバリー・システムで処方されたオキシコドンについて同じ計算より相当に低かったことが驚くべきことに知見された。この現象は、制御放出オキシコドンおよびヒドロコドン処方が、同様のインビトロ溶解パラメータを示した事実にもかかわらず明かである。
語句「米国薬局方パドルまたはバスケット法」は、例えば、参照してここに組込まれる米国薬局方XXII(1990年)で記述されるパドルおよびバスケット法である。
本発明の目的のため、用語「pH−依存性」は、環境的pHによって変化する特徴(例えば、溶解)を示すと定義される。
本発明の目的のため、用語「pH−独立性」は、pHによって実質的に影響されない特徴(例えば、溶解)を示すと定義される。
本発明の目的のため、用語「生物利用性」は、薬剤(例えば、ヒドロコドン)が、単位剤形から吸収される範囲として定義される。
本発明の目的のため、用語「制御放出」は、血中(例えば、血漿)濃度が、治療範囲内に維持されるが、しかし約12時間またはそれより長くの時間の期間かけて毒性濃度を低下させるような速度での薬剤(例えば、ヒドロコドン)の放出として定義される。
用語「Cmax」は、投与間隔の間に得られる最大血漿濃度を示す。
用語「Tmax」は、最大血漿濃度に達する時間を示す。
用語「T1/2(abs)」は、血漿に移行されるべきオピオイドの吸収可能な用量の2分の1に必要な時間の量を示す。
用語「維持療法」および「慢性療法」は、患者が、上に定義されるとおり安定な状態までオピオイド鎮痛薬で滴定された後に患者に対して投与された薬剤療法として、本発明の目的のために定義される。
ヒドロコドンのようなオピオイドの濃度に関して、用語「最少有効鎮痛薬濃度」または「MEAC」は、量を特定するのが極めて困難である。しかし、一般に、それより下で痛覚脱失(analgesia)が供給されない、血漿ヒドロコドンの最小有効鎮痛薬濃度がある。
例えば、血漿中ヒドロコドン濃度と痛覚脱失の間の間接的関係があるときに、高く、そして延長された血漿中濃度は、一般に、優れた痛み解放に関連する。頂点の血漿中ヒドロコドン濃度の時間と頂点の薬剤効果の時間との間に、遅滞時間またはヒステリシス(hysteresis)がある。これは、一般にオピオイド鎮痛薬を用いた痛みの治療について有効である。
本発明の目的のために、さらに特定されない限り、用語「患者」は、検討(または請求項)が、個々の患者または対象の薬物動態的パラメータに向けられることを意味する。
用語「患者の集団」は、検討(または請求項)が、少なくとも2名の患者または対象の平均薬物動態的パラメータに向けられる。
用語「突破痛み」では、患者は、患者が、ヒドロモルホンを含む一般に有効量の本発明の持続放出の固形経口剤形を投与されているという事実の代わりに経験する痛みを意味する。
用語「救援」は、突破痛みを経験している患者に投与される鎮痛薬に該当する。
用語「有効な痛み管理」は、医師による鎮痛療法に対するヒト患者の応答(経験された痛み対副作用)の客観的評価、並びにこのような治療を受ける患者による治療的治療の主観的評価を意味する。当業者は、有効な鎮痛薬が、個々の患者の多様性を含めた多くの因子によって変化することを理解する。
本発明の目的のために、ここに開示された制御放出処方および即時放出制御処方は、用量に比例する。このような処方では、薬理学的パラメータ(例えば、AUCおよびCmax)は、1つの投与強度から別のものまで線状で増加する。したがって、特別の用量の薬理学的パラメータは、同じ処方の異なる用量のパラメータから推論される。
本発明の目的のために、特に特定されない限り、ここに開示される薬理学的パラメータは、個別の患者に対する単回用量のヒドロコドン処方の投与に基づいている。患者集団に基づいた薬理学的パラメータは、「平均」データとして特定される。
本発明の制御放出の経口固形剤形は、驚くべきことに、オピオイドを倹約しうる。本発明の制御放出の経口固形剤形は、鎮静薬効能における差異なしに、従来の即時放出製品に対する比較で、実質的に低い一日投与量で投与されうることは可能である。匹敵する一日投与量で、大きな効能は、従来の即時放出製品に対する比較で、本発明の制御放出の経口固形剤形の使用で生じうる。
本発明の特定の実施形態で、即時放出形態における有効量のオピオイドが、処方に含まれる。オピオイドの即時放出形態は、Tmaxが、例えば約2から約5時間まで、または約2から約4時間までの時間に短縮されるように血液中のオピオイド(例えば、血漿)の最大濃度までの時間を短縮するのに有効な量含まれる。単位用量でのこのような有効量の即時放出オピオイドを含めることによって、患者における痛みの相対的に高いレベルの経験が明らかに減少されることが知見された。このような実施形態で、即時放出形態での有効量のオピオイドは、本発明の基質(substrates)に被覆されうる。例えば、その処方から得た延長放出オピオイドは、制御放出コーティングによる場合、即時放出層は、制御放出コーティングの上に上塗される。他方、即時放出層は、オピオイドが、制御放出マトリックスに組込まれる基質の表面に被覆されうる。有効単位用量のオピオイド(例えば、ペレット、球体、ビーズおよび同等物を含めた微粒子システム)を含む複数の持続的放出基質が、硬質ゼラチンカプセルに組込まれるときに、オピオイド用量の即時放出部分は、カプセル内の粉末または顆粒として十分量の即時放出オピオイドの封入を介してゼラチンカプセルに組込まれうる。代わりに、ゼラチンカプセルそれ自身は、オピオイドの即時放出層で被覆されうる。当業者は、即時放出オピオイド部分を単位用量に組込むさらに他の代替手段を認識する。このような代替法は、付随の請求項に包含されると考えられる。
本発明のオピオイド剤形の1つの利点は、治療的濃度が、一般に、むかつき、吐気または嗜眠状態のような共存する副作用の強度および/または程度における明らかな増加なしに実質的に達成され、そしてそれは、しばしば、オピオイドの高い血中濃度に関連することである。本発明の剤形の使用は、薬剤添加の危険が減少されることに至る証拠もある。
本発明の制御放出の経口剤形は、好ましくは、約0.5mgから約1250mgまでのヒドロコドンまたは等価量の医薬上許容しうるその塩を含む。より好ましい実施形態では、剤形は、約5mgから約60mgまで、例えば15mgを含みうる。ヒドロコドンの適切な医薬上許容しうる塩としては、ヒドロコドン・ビタートレート(bitartrate)、ヒドロコドン・ビタートレート・ヒドレート、塩酸ヒドロコドン、ヒドロコドン・p−トルエンスルホネート、リン酸ヒドロコドン、ヒドロコドン・チオセミカルバゾン、ヒドロコドン・スルフェート、ヒドロコドン・トリフルオロアセテート、ヒドロコドン・ヘミペンタヒドレート、ヒドロコドン・ペンタフルオロプロピオネート、ヒドロコドン・p−ニトロフェニルヒドラゾン、ヒドロコドン・o−メチルオキシム、ヒドロコドン・セミカルバゾン、ヒドロコドン・ヒドロブロミド、ヒドロコドン・ムケート、ヒドロコドン・オレート、ヒドロコドン・ホスフェート二塩基物、ヒドロコドン・ホスフェート一塩基物、ヒドロコドン無機塩、ヒドロコドン有機塩、ヒドロコドン・アセテート・トリヒドレート、ヒドロコドン・ビス(ヘプタフオロブチレート)、ヒドロコドン・ビス(メチルカルバメート)、ヒドロコドン・ビス(ペンタフルオロプロピオネート)、ヒドロコドン・ビス(ピリジンカルボキシレート)、ヒドロコドン・ビス(トリフルオロアセテート)、ヒドロコドン・クロロヒドレート、およびヒドロコドン・スルフェート・ペンタヒドレートが挙げられる。好ましくは、ヒドロコドンは、ビタートレート塩として存在する。
他の追加の薬剤としては、デキトロルファンのような非毒性NMDAレセプターアンタゴニスト、デキストロメトルファン、3−(1−ナフタレニル)−5−(ホスホノメチル)−L−フェニルアラニン、3−(1−ナフタレニル)−5−(ホスホノメチル)−DL−フェニルアラミン、1−(3,5−ジメチルフェニル)ナフタレン、および2−(3,5−ジメチルフェニル)ナフタレン、2SR,4RS−4−(((1H−テトラゾル−5−イル)メチル)オキシ)ピペリジン−2−カルボン酸;2SR,4RS−4−((((1H−テトラゾル−5−イル)メチル)オキシ)メチル)ピペリジン−2−カルボン酸;E及びZ 2SR−4−(O−1H−テトラゾル−5−イル)メチル)ケトキシイミノ)ピペリジン−2−カルボン酸;2SR,4RS−4−((1H−テトラゾル−5−イル)チオ)ピペリジン−2−カルボン酸;2SR,4RS−4−((1H−テトラゾル−5−イル)チオ)ピペリジン−2−カルボン酸;2SR,4RS−4−(5−メルカプト−1H−テトラゾル−1−イル)ピペリジン−2−カルボン酸;2SR,4RS−4−(5−メルカプト−2H−テトラゾル−2−イル)ピペリジン−2−カルボン酸;2SR,4RS−4−(5−メルカプト−1H−テトラゾル−1−イル)ピペリジン−2−カルボン酸;2SR,4RS−4−(5−メルカプト−2H−テトラゾル−2−イル)ピペリジン−2−カルボン酸;2SR,4RS−4−(5−メルカプト−1H−テトラゾル−1−イル)ピペリジン−2−カルボン酸;2SR,4RS−4−(((1H−テトラゾル−5−イル)チオ)メチル)ピペリジン−2−カルボン酸;2SR,4RS−4−((5−メルカプト−1H−テトラゾル−1−イル)メチル)ピペリジン−2−カルボン酸;または2SR,4RS−4−((5−メルカプト−2H−テトラゾル−2−イル)メチル)ピペリジン−2−カルボン酸、それらの混合物および医薬上許容しうるその塩が挙げられる。
本発明のある種の好ましい実施形態では、即時放出形態中の有効量のヒドロコドンは、投与されるべき制御放出単位用量ヒドロコドン処方に含まれる。即時放出形態のヒドロコドンは、血液(例えば、血漿)中のヒドロコドンのCmaxに達する時間を短縮するのに有効である量で含まれる。このような実施形態では、即時放出形態中の有効量のヒドロコドンは、本発明の基質上に被覆されうる。例えば、処方からの遅延放出ヒドロコドンが、制御放出コーティングによる場合、即時放出層は、制御放出コーティングの上に上塗りされる。他方、即時放出層は、ヒドロコドンが制御放出マトリックスに組込まれる基質の表面に被覆されうる。有効な単位用量のヒドロコドンを含む複数の持続的放出基質(例えば、ペレット、球体、ビーズおよび同等物を含む微粒子システム)が、硬質カプセルに組込まれる場合、オピオイドの即時放出部分は、カプセル内で粉末またはカルシウム粒として十分量の即時放出ヒドロコドンの封入を介して、ゼラチンカプセルに組込まれうる。代わりに、ゼラチンカプセルそれ自身は、ヒドロコドンの即時放出層で被覆されうる。当業者は、即時放出ヒドロモルホン部分を、単位用量に組込むさらに他の代替手段を認識する。このような代替法は、付随の請求項に包含すると考えられる。単位用量中のこのような有効量の即時放出ヒドロコドンを含むことによって、患者における相対的に高いレベルの痛みの経験は、明らかに減少される。
制御放出剤形は、都合により、ヒドロコドンと一緒にマトリックスに組込まれるか、または薬剤を包含する基質(語句「基質」は、ビーズ、ペレット、スフェロイド、錠剤、錠剤コアなどを包含する)の上に持続的放出コーティングとして塗布される制御放出材料を含みうる。制御放出材料は、所望される場合、疎水性または親水性でありうる。本発明による経口剤形は、例えば、顆粒、球状体、ペレット(以降、「マルチパーチパーティキュレート(multiparticulates)」として集約的に引用される)として提供されうる。単位時間あたり所望の用量のオピオイドを提供するために有効であるマルチパーティキュレート(微粒子)の量は、カプセルに入れられうるか、または例えば錠剤に圧縮された任意の他の適切な経口固形形態に組込まれうる。他方、本発明による経口投与剤形は、制御放出コーティングで被覆された錠剤コアとして、または薬剤のマトリックス、制御放出材料、および都合により他の医薬上所望の成分(例えば、希釈剤、バインダ、着色剤、潤滑剤など)を含む錠剤として製造されうる。
本発明の特定の好ましい実施形態では、制御放出処方は、上に説明されるとおり制御放出材料を含むマトリックス(例えば、マトリックス錠剤)を介して達成される。制御放出マトリックスを含む剤形は、pH依存性またはpH独立性手段で、好まれる範囲内で、そしてオピオイドを放出するオピオイドのインビトロ溶解速度を提供する。制御放出マトリックスで封入に適した材料は、マトリックスを形成するために使用される方法に依存する。経口剤形は、少なくとも1種の親水性または疎水性制御放出材料の1%および8%(重量で)の間で含有しうる。
好ましい疎水性バインダ材料は、多かれ少なかれ顕著な親水性および/または疎水性傾向を示すが、水不溶性である。好ましくは、本発明に有用な疎水性バインダ材料は、約30から約200℃まで、好ましくは約45から約90℃までの融点を示す。疎水性材料が、炭化水素であるときに、炭化水素は、好ましくは、25°および90℃の間の融点を示す。長鎖(C8−C50)ヒドロコドン材料の中でも、脂肪酸(脂肪族)アルコールが好ましい。経口剤形は、少なくとも1種の消化可能な長鎖炭化水素の80%(重量で)までを含有しうる。
好ましくは、経口剤形は、少なくとも1種のポリアルキレングリコールの80%(重量で)までを含有する。特に、疎水性バインダ材料は、天然または合成ワックス、脂肪酸アルコール(ラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチルまたは好ましくはセトステアリルアルコールのような)、脂肪酸を包含でき、そしてそれに限定されないが、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド(モノ−、ジ−、およびトリ−グリセリド)、水素化脂肪、炭化水素、正常なワックス、ステリン酸、ステアリルアルコール、および炭化水素骨格を有する疎水性および親水性材料が挙げられる。適切なワックスとしては、例えば、蜜蝋、糖ワックス、ヒマシワックスおよびカルナバ蝋が挙げられる。本発明の目的のために、ワックス様物質は、室温で正常に固形であり、そして約30から約110℃までの融解点を示す任意の材料として定義される。
特定の好ましい実施形態では、2種またはそれ以上の疎水性バインダ材料は、マトリックス処方に含まれる。追加の疎水性バインダ材料が含まれる場合、それは、天然および合成ワックス、脂肪酸、脂肪酸アルコール、および同じものの混合物から選択されるのが好ましい。例としては、蜜蝋、カルナバ蝋、ステアリン酸およびステアリルアルコールが挙げられる。このリストは、限定されることを意味しない。
別の適切な制御放出マトリックスは、アルキルセルロース(特に、エチルセルロース)、C12からC36までの脂肪族アルコールおよび都合によりポリアルキレングリコールを包含する。
本発明による固形の制御放出の経口剤形の製造を促進するために、本発明の別の態様では、オピオイドまたはその塩を、制御放出マトリックスに組込む本発明による固形の制御放出の経口剤形を製造する方法が提供される。マトリックス中の組込みは、例えば、
(a)ヒドロコドンと一緒に、上に説明されるとおりの少なくとも1種の疎水性および/または親水性材料(例えば、水溶性ヒドロキシアルキルセルロース)を含む顆粒を形成すること、
(b)顆粒を含む少なくとも1種の疎水性および/または親水性材料を、少なくとも1種のC12−C36の脂肪族アルコールと混合すること、および
(c)都合により、顆粒を圧縮および成形すること
によってもたらされる。
顆粒は、製薬処方の当業者によく知られる手段のいずれかによって形成されうる。例えば、1つの好ましい方法では、顆粒は、水を用いてヒドロキシアルキルセルロース/オピオイドを湿式造粒することによって形成されうる。この方法の特に好ましい実施形態では、湿式造粒段階の間に添加される水の量は、好ましくは、オピオイドの乾燥重量の1.5および5倍の間、特に1.75および3.5倍の間である。
制御放出材料は、例えば、溶融造粒または溶融押出技術によっても製造されうる。一般に、溶融造粒技術は、正常に固形の疎水性バインダ材料、例えばワックスを融解させ、そしてそこに粉末薬剤を組込むことに関与する。制御放出剤形を得るために、疎水性制御放出材料、例えばエチルセルロースまたは水不溶性アクリル酸重合体を、溶融ワックス疎水性バインダ材料に組込むことは必要でありうる。溶融造粒技術を介して製造される制御放出処方の例は、本発明の譲受人に譲渡され、そしてそれの全体で参照して組込まれた米国特許第4,861,598号で見られる。
上記成分に加えて、制御放出マトリックスは、適切な量の他の材料、例えば、希釈剤、潤滑剤、バインダ、造粒助剤、着色剤、風味剤、および所望の場合、約50重量%の粒子までの量で、製薬業界で従来のものであるグライダントをも含有しうる。これらの追加の材料の量は、所望の処方に所望の効果を提供するのに十分である。
経口剤形を処方するために使用されうる医薬上許容しうる担体および賦形剤の特別の例は、ここに参照して組込まれるHandbook of Pharmaceutical Excipients,American Pharmaceutical Assosiation(1986)で記述される。
ここで上に記述されるもののような可塑剤は、溶融押出マトリックスに含まれうる。可塑剤は、好ましくは、約0.1から約30重量%までのマトリックスとして含まれうる。他の製薬上の賦形剤、例えばタルク、単または多糖類、着色剤、風味剤、潤滑剤および同等物は、所望のとおり本発明の制御放出マトリックスで含まれうる。含まれる量は、達成されるべき所望の特徴による。
別の好ましい実施形態では、適切な量のマルチパーティキュレート押出物を、標準技術を用いた従来の打錠装置を用いて、経口錠剤に圧縮する。錠剤(圧縮および注型された)、カプセル(硬質および軟質ゼラチン)および丸剤を製造するための技術および組成物は、ここに参照して組込まれるRemington's
Pharmaceutical Science,(アーサー・オソル、編集者)、1553−1593(1980)にも記述される。
さらに別の好ましい実施形態では、押出物は、上にさらに詳細に記述され、そして参照してここに組込まれる米国特許第4,957,681号(クリメッシュら)で説明されるとおり錠剤に成形されうる。
都合により、制御放出のマトリックスマルチパーティキュレートシステムまたは錠剤を、被覆しうるか、またはゼラチン、カプセルを、上に記述される制御放出コーティングのような制御放出コーティングでさらに被覆しうる。上塗は、例えば使用される特定のオピオイド鎮静薬の物理的特性、および所望の放出速度により大きくなりうるが、このようなコーティングは、好ましくは、十分量の疎水性および/または親水性の制御放出材料を含んで、約2から約25パーセントまでの重量増レベルを得る。
本発明の制御放出処方は、摂取され、そして胃液に、そしてその後腸液にさらされるときに、治療的に有効な剤をゆっくりと放出することが好ましい。本発明の溶融押出処方の制御放出プロフィルは、例えば、制御放出材料の量を変化させることにより、他のマトリックス構成物、疎水性材料に比べて可塑剤の量を変化させることにより、追加の成分または賦形剤の封入により、製造の方法を改変されるなどにより変えられうる。
本発明により使用するのに適した典型的な溶融押出製造システムは、可変速度および一定トルク制御を示す適切な押出装置駆動モータ、開始停止制御および電流計を含む。さらに、製造システムは、押出装置の長さを通して、温度センサー、冷却手段および温度インジケーターを含む温度制御コンソールを含む。さらに、製造システムは、その出口で開口部またはダイを有するシリンダーまたはバレル内に含まれる2つの計測計回転かみ合いスクリューから構成される二重スクリュー押出装置のような押出装置を含む。供給材料は、供給ホッパーを通って入り、そしてスクリューによるバレルを通して移動され、そしてダイを通して、冷却に対処する連続的可動ベルトによるようにその後運搬されるストランドに向けられ、そして押出ロープをマルチパーティキュレートシステムにさせるためにペレット化装置または他の適切なデバイスに向けられる。ペレット化装置は、ローラー、固定ナイフ、回転カッターおよび同等物から構成されうる。適切な装置およびシステムは、ニュージャージー州サザン・ハッケンサックのシー・ダブリュー・ブラベンダー・インストルメンツ、インク.のようなディストリビューターから利用できる。他の適切な装置は、当業者に明らかである。
したがって、本発明の別の態様で、溶融押出製品は、工程の押出層を通して空気を実質的に押出す手段で製造される。これは、例えば、真空付属物を有するレイズトリッツの押出装置を使用することによって達成されうる。レイズトリッツの押出装置を用いた本発明によって製造される押出マルチパーティキュレートが、様々の物理特性を示す溶融押出製品を提供することが、驚くべきことに分かった。特に、押出物は、例えば、SEM(走査電子顕微鏡写真)を提供する走査電子顕微鏡を用いて拡大されるときに、実質的に非多孔性である。従来の考えに対比して、このような実質的に非多孔性処方が、真空なしに製造された同じ処方に比べて、治療上有効な剤の早い放出を提供することが分かった。真空下で押出装置を用いて製造されたマルチパーティキュレートのSEMは、非常に平滑であるように見え、そしてマルチパーティキュレートは、真空なしに製造されたマルチパーティキュレートのものよりいっそう強い傾向にある。少なくとも特定の処方で、真空下の押出の使用は、真空なしに製造されたそれの対抗の処方よりいっそうpH依存性である押出されたマルチパーティキュレート製品を提供することが観察された。
本発明による制御放出の剤形は、マトリックスビーズ処方としても製造されうる。マトリックス・ビーズは、球体化剤およびヒドロコドンを含む。
ヒドロコドンは、重量で約0.01から約99重量%までのマトリックスビーズを包含することが好ましい。ヒドロコドンは、約0.1から約50重量%までのマトリックスビーズとして包含されることが好ましい。
本発明のマトリックス・ビーズ処方を製造するために使用されうる球体化剤(spheronising agents)は、任意の当業界で知られる球体化剤を含む。セルロース誘導体が好まれ、そして微小結晶性セルロースが、特に好ましい。適切な微小結晶性セルロースは、例えば、アビセルPH101(商標、エフ・エム・シー・コーポレーション)として販売されている材料である。球体化剤は、重量で約1から約99%のマトリックス・ビーズとして含まれることが好ましい。
オピオイド鎮痛薬および球状化剤に加えて、本発明のマトリックス・ビーズ処方は、上述されるもののような制御放出材料を含みうる。マトリックス・ビーズ処方中の封入のための好ましい制御放出材料は、アクリル酸およびメタクリル酸重合体または共重合体およびエチルセルロースを含む。処方に存在する場合、制御放出材料は、重量で約1から約80%のマトリックス・ビーズの量で含まれる。制御放出材料は、好ましくは、ビーズからのオピオイド鎮痛薬の制御放出を提供するのに有効な量で、マトリックス・ビーズ処方に含まれる。
マトリックス・ビーズは、ここで上に記述されるもののような制御放出材料を含めた制御放出コーティングで上塗りされうる。制御放出のコーティングは、約5から約30%までの重量増まで塗布される。使用されるべき制御放出コーティングの量は、マトリックス・ビーズおよび化合物の組成、および/またはオピオイド鎮痛薬(すなわち、ヒドロコドン)の物理特性のような多様な因子によって変化する。
マトリックス・ビーズは、一般に、例えば湿式造粒により、オピオイド鎮痛薬と一緒に球状化剤を造粒することによって製造される。その後、顆粒は、マトリックス・ビーズを生成するために球状化される。その後、マトリックス・ビーズは、都合により、ここで上に記述されるもののような方法によって、制御放出コーティングで上塗りされる。
1つの特に好ましい実施形態では、経口剤形は、ゼラチンカプセル内に含まれる有効数の制御放出スフェロイドを包む。
本発明の別の好ましい実施形態では、制御放出剤形は、制御放出材料を含む制御放出コーティングで被覆される活性成分を含むスフェロイドを包む。語句スフェロイドは、製薬業界で知られており、そして例えば、0.1mmおよび25mmの間、特に0.5mmおよび2mmの間の直径を示す球状の顆粒を意味する。
スフェロイドは、好ましくは、水性媒体中で、制御速度でのオピオイド(または塩)の放出を許す制御放出材料で被覆されたフィルムである。フィルムコートは、他の記述された特性と組合せて、上に概説されるインビトロ放出速度(例えば、少なくとも約12.5%が、1時間後に放出される)を達成するために選択される。本発明の制御放出のコーティング処方は、好ましくは、平滑であり、そして素晴らしく、色素または他のコーティング添加剤を支持する能力のあり、非毒性で、不活性で、そして粘着性なしである、強力な連続フィルムを生じる。
本発明の剤形は、都合により、放出の制御のために、または処方の保護のために適する1つまたはそれ以上のコーティングで被覆されうる。1つの実施形態では、コーティングは、例えば、胃腸液にさらされる場合に、pH依存性またはpH独立性の放出のいずれかを許すために供される。pH独立性コーティングが望まれる場合、コーティングは、環境流動体、例えば胃腸管でのpH変化にもかかわらず、最適な放出を達成するように設計される。他の好ましい実施形態は、患者に対して少なくとも約12時間、および好ましくは24時間までの無痛覚を提供する能力がある吸収プロファイルが、提供されるように、胃腸(GI)管の所望な領域、例えば胃または小腸にオピオイドを放出するpH依存的コーティングを含む。胃腸管の1つの所望の領域、例えば胃での用量の一部を放出し、そして胃腸管の別の領域、例えば小腸でその用量の残りを放出する組成物を処方することも可能である。
pH依存性コーティングを利用する本発明による処方は、それによって未保護が、腸溶性コートに上に被覆され、そして胃で放出される反復作用効果をも与え得る一方で、腸溶性コーティングによって保護される残りは、胃腸管にさらに放出される。本発明によって使用されうるpH依存性であるコーティングは、例えば、シェラック、セルロースアセテートフタレート(CAP)、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメタクリル酸エステル共重合体、ゼインおよび同等物のような制御放出材料を含む。
特定の好ましい実施形態では、制御放出コーティングは、疎水性制御放出材料の水性分散物から誘導される。その後、オピオイド(類)(例えば、錠剤コアまたは不活性の製薬ビーズまたはスフェロイド)を含有する被覆基質は、基質が安定な溶解を提供する終点に達するまで、硬化される。硬化終点は、硬化直後の剤形の溶解プロファイル(曲線)を、例えば40℃の温度および75%の相対湿度での少なくとも1ヶ月の促進された保存条件にさらされた後の剤形の溶解プロファイル(曲線)と比較することによって決定されうる。これらの処方は、本発明の譲受人に譲渡され、そして参照してここに組込まれる米国特許第5,273,760号および第5,286,493号で詳細に説明される。本発明によって使用されうる制御放出の処方およびコーティングの他の例としては、参照してここに組込まれる米国特許第5,324,351号;第5,356,467号、および第5,472,712号が挙げられる。
特定の実施形態では、制御放出処方を得るために、アルキルセルロースまたはアクリル酸重合体の十分量の水性分散物と共にオピオイド鎮痛薬を含む基質に上塗りして、約2から約50%、例えば約2から約25%までの重量増を得ることが必要である。上塗りコートは、多かれ少なかれ、例えば、治療的な活性剤の物理特性および所望の放出速度、水性分散物における可塑剤の封入および同じものの組込みの手段による。
アルキルセルロースを含めたセルロース性材料および重合体は、本発明による基質、例えばビーズ、錠剤などを被覆するのによく適合した制御放出材料である。習熟者は、他のセルロースおよび/またはアルキルセルロース重合体が、本発明による疎水性コーティングの全部または一部として、単独で、または任意の組合せで容易に使用されうることを認識するが、実施例の方法によって簡単に、1つの好ましいアルキルセルロース性重合体は、エチルセルロースである。
エチルセルロースの1つの商用的に利用できる水性分散物は、アクアコート(登録商標;Aquacoat)エフ・エム・シー・コープ、米国ペンシルベニア州フィラデルフィア)である。アクアコート(登録商標)は、水混和しない有機溶媒でのエチルセルロースを溶解し、そしてその後、それを界面活性剤および安定化剤の存在下で水中に乳化させることによって製造される。ミクロンより小さい小滴を生じるための均質化の後、有機溶媒を、真空で蒸散させて、偽ラテックスを形成する。可塑剤は、製造相の間じゅう、偽ラテックスに組込まれない。したがって、コーティングと同じものを使用する前に、アクアコート(登録商標)を、使用する前に適切な可塑剤と最終的に混合することが必要である。
本発明の他の好ましい実施形態では、制御放出コーティングを含む制御放出材料は、製薬上許容しうるアクリル酸重合体であり、そしてそれに限定されないが、アクリル酸およびメタクリル酸共重合体、メチル・メタクリレート共重合体、エトキシエチル・メタクリレート、シアノエチル・メタクリレート、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ(メチル・メタクリレート)、ポリメタクリレート、ポリ(メチル・メタクリレート)共重合体、ポリアクリルアミド、アミノアルキル・メタクリレート共重合体、ポリ(メタクリル酸無水物)、およびグリジジル・メタクリレート共重合体が挙げられる。
特定の好ましい実施形態では、アクリル酸重合体は、1種またはそれ以上のアンモニオメタクリレート共重合体から構成される。アンモニオ・メタクリレート共重合体は、当業界でよく知られており、そして低含有量の四級アンモニウム基を示すアクリル酸およびメタクリル酸エステルの十分に重合化した共重合体としてNF XVIIで記述されている。
特定のメタクリル酸エステル型重合体は、本発明によって使用されうるpH依存性コーティングを製造するために有用である。例えば、ローム・テク、インク.からオイドラギッド(登録商標;Eudragit)として商用的に入手できる、メタクリル酸共重合体または重合性メタクリレートとしても知られるジエチルアミノエチル・メタクリレートおよび他の天然のメタクリル酸エステルから合成される共重合体のファミリーがある。幾らかの異なる型のオイドラギッド(登録商標)がある。例えば、オイドラギッドEは、酸性媒体で膨張および溶解するメタクリル酸共重合体の例である。オイドラギッドLは、約pH<5.7で膨張せず、そして約pH>6で溶解性であるメタクリル酸共重合体の例である。オイドラギッドSは、約pH<6.5で膨張せず、そして約pH>7で溶解性であるメタクリル酸共重合体の例である。オイドラギッドRLおよびオイドラギッドRSは、水膨張性であり、そしてこれらの重合体によって吸収される水の量は、pH依存性であるが、しかし、オイドラギッドRLおよびオイドラギッドRSで被覆された剤形は、pH独立性である。
コーティングが、疎水性制御放出材料の水性分散物を包含する本発明の実施形態では、疎水性材料の水性分散物中の有効量の可塑剤の封入は、さらに、制御放出コーティングの物理的特性を改善する。例えば、エチルセルロースが、比較的高いガラス遷移温度を示し、そして正常なコーティング条件下で柔軟性フィルムを形成しないので、コーティング材料と同じものを使用する前に、可塑剤を、制御放出コーティングを含有するエチルセルロースコーティングに組込むことが好ましい。一般に、コーティング溶液に含まれる可塑剤の量は、フィルム形成剤の濃度、例えば、最もしばしば、約1から約50重量パーセントまでのフィルム形成剤に基づく。しかし、可塑剤の濃度は、特定のコーティング溶液および使用の方法を用いた注意深い実験の後にのみ適切に決定されうる。
他の水不溶性可塑剤(アセチレート化モノグリセリド、フタレートエステル、ヒマシ油など)が、使用されうる可能性があるが、エチルセルロースについての適切な可塑剤の例は、ビブチルセバケート、ジエチルフタレート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、およびトリアセチンのような水不溶性可塑剤が挙げられる。トリエチルシトレートは、本発明のエチルセルロースの水性分散物についての特に好ましい可塑剤である。
制御放出コーティングに対しての少量のタルクの添加は、加工の間に粘着する水性分散物の傾向を減少し、そして艶出剤として作用することがさらに分かった。
疎水性材料の水性分散物は、基質例えば、ヌ・パリエル18/20ビーズのような不活性の製薬的ビーズを被覆するために使用される場合、その後、複数の結果物で安定化された固形制御放出ビーズは、摂取され、そして胃液または溶解媒体のような環境流動体によって接触されたときに、有効な制御放出用量を提供するのに十分な量でゼラチンカプセルに注がれうる。
本発明の安定化された制御放出ビーズ処方は、例えば、摂取され、そして胃液に、そしてその後小腸液にさらされたときに、オピオイド鎮痛薬をゆっくりと放出する。本発明の処方の制御放出プロファイルは、例えば、疎水性制御放出材料の水性分散物を用いた上塗りの量を変化させることによって変えられ得て、そして疎水性制御放出材料に関して可塑剤の量を変化させることによって、追加の成分または賦形剤の封入によって、製造の方法を変えることによってなど、可塑剤が、疎水性制御放出材料の水性分散物に添加される手段を変えうる。最終的製品の溶解プロファイルは、例えば、制御放出コーティングの厚みを増加または減少させることによって、改質もされうる。
適切なバリヤ剤の例は、ヒドロキシプロピル・メチルセルロースを包含するものである。しかし、当業界で知られる任意のフィルム形成剤が使用されうる。バリヤ剤は、最終製品の溶解速度に影響しないことが好ましい。
多孔形成剤として機能する放出改質剤は、有機または無機であり得て、そして使用の環境にあるコーティングから溶解、抽出または浸出されうる材料を含む。多孔形成剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような1種またはそれ以上の親水性材料を包含しうる。
本発明の制御放出コーティングは、スターチおよびゴムのような浸食促進剤も含みうる。
本発明の制御放出コーティングは、カルボネート基が、重合鎖に再び生じるカルボン酸の線状ポリエステルから構成されるポリカーボネートのような使用の環境での微小多孔性板を作成するのに有用な材料をも含みうる。
本発明の制御放出コーティングは、少なくとも1種の放出通路、オリフィスまたは同等物を包含する出口手段をも含みうる。放出通路は、米国特許第3,845,770号;第3,916,889号;第4,063,064号;および第4,088,864号に開示されるもののような方法によって形成され得て、そしてその全ては、参照してここに組込まれうる。放出通路は、丸型、三角、四角、長円形、不均整などのような任意の形状を示しうる。
ヒドロコドン持続的放出錠剤を、下の表1で説明される処方で製造された。
1.遅延反応剤分散:ライトニンの混合装置を用いてオイドラギッドRS30Dおよびトリアセチンを混錬する。
2.ステアリルアルコールを溶融させる。
3.流動床造粒装置を用いて、ヒドロコドン・ビタートレート、噴霧乾燥ラクトース、およびポビドンにおける噴霧遅延反応剤で分散する。
4.15分間、または一定重量までのステンレス鋼のトレイ上での乾燥バッチ。5.ホーバートの混合装置を用いて、溶融ステアリルアルコールを、バッチに組込む。
6.30分間、ステンレス鋼のトレイ上で顆粒を乾式ワックス掛けするか、または造粒の温度は、35℃以下に達する。
7.コミルを通して冷却された顆粒を挽く。
8.ホーバート混合装置を用いて、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを顆粒に注入する。
9.錠剤プレスを使用して、顆粒を錠剤に圧縮する。
1.装置:米国薬局方(USP)の方法I(バスケット)、100rpm。
2.媒体:55分間の700mlのSGF、その後、酵素なしの900mlのSIF
3.サンプル採取時間:1、2、4、8および12時間。
4.解析:高速液体クロマトグラフィー。
溶解パラメータは、下の表2で説明される:
ヒドロコドン持続的放出錠剤を、下の表4に説明された処方で製造した。
その後、溶解パラメータを、実施例1の手段を用いて得た。結果は、下の表5に説明される。
ヒドロコドン持続的放出カプセルを、下の表6に説明された処方で製造した。
1.ホーバートの混合装置を用いて、ステアリルアルコール、オイドラギッド(Eudragit)RLPO、ヒドロコドン・ビタートレート、およびオイドラギッド(Eudragit)RSPOを混錬粉砕した。
2.以下の条件下で、粉末供給装置、溶融押出装置(6×1mmダイヘッドを具備した)、コンベヤー、レーザーマイク、およびペレタイザーを用いて造粒物を押出す。
領域2 20℃
領域3 120℃
領域4 120℃
領域5 120℃
領域6 120℃
領域7 95℃
領域8 95℃
MGA 120℃
ダイ 117℃
押出物の直径が1mmであるような−コンベヤー
ペレットが、長さ1mmまでに切断されるような−ペレタイザー
3.16番メッシュおよび20番メッシュスクリーンを用いてペレットをスクリーニングする。16番メッシュスクリーンを通過し、そして20番メッシュスクリーンに保有される材料を収集する。
4.ペレットでサイズ2番の透明なゼラチンカプセルを充填する。範囲:NLT114mgおよびNMT126mg。
オキシコドン持続的放出錠剤を、下の表8に説明された処方で製造した。
1.造粒:オキシコドンHCl上にオイドラギッド/トリアセチン分散物を噴霧し、流動床造粒装置を用いて、乾燥ラクトースおよびポビドンを噴霧する。
2.破砕:顆粒を放出し、そしてミルに通す。
3.ワックスがけ:ステアリルアルコールを溶融させ、そして混合装置を用いて、破砕した顆粒に加える。冷却させる。
4.破砕:冷却した顆粒をミルに通す。
5.潤滑:混合装置を用いて、タルクおよびステアリン酸マグネシウムで顆粒を潤滑させる。
6.圧縮:錠剤プレスを用いて、顆粒を錠剤に圧縮する。
7.フィルムコーティング:水性フィルムコートを錠剤に塗布する。
その後、錠剤を、以下の手段を用いて、溶解について試験した。
2.媒体:第一の時間、700mlのSGF、その後、リン酸緩衝液でpH7.5まで900mlになる。
3.サンプル採取時間:1、2、4、8、12、18および24時間。
4.解析:高速液体クロマトグラフィー。
溶解パラメータは、下の表9で説明される:
モルフィン持続的放出錠剤は、下の表11で説明される処方で製造された。
1.造粒:硫酸モルフィンに水を添加し、混合装置中で乾燥ラクトースおよびヒドロキシエチルセルロースを噴霧し、流動床造粒装置を用いて乾燥させる。
2.スクリーニング:顆粒を放出し、そしてシーブを通過させる。
3.ワックスがけ:セトステアリルアルコールを溶融させ、そして混合装置を用いて、破砕した顆粒に加える。冷却させる。
4.スクリーニング:冷却した顆粒をシーブに通す。
5.潤滑:混合装置を用いて、タルクおよびステアリン酸マグネシウムで顆粒を潤滑させる。
6.圧縮:錠剤プレスを用いて、顆粒を錠剤に圧縮する。
7.フィルムコーティング:水性フィルムコートを錠剤に塗布する。
その後、錠剤を、以下の手段を用いて、溶解について試験した:
2.媒体:37℃、900mlの精製水。
3.サンプル採取時間:1、2、4および6時間。
4.解析:UV検出、285nmおよび305nm、5cmセルを用いた2点法。
実施例1、実施例4および実施例5の薬理学的パラメータを、互いに比較した。実施例1のヒドロコドンHCl制御放出錠剤の溶解が、実施例4の制御放出オキシコドン錠剤および実施例5の硫酸モルフィン制御放出錠剤の溶解に類似していてさえ、ヒドロコドン処方についてのIRに対するCRのCmax比は、38%であるのに対して、オキシコドン錠剤およびモルフィン錠剤は、50%を越えている。比較結果は、下の表14に説明される。
実施例1、絶食中の正常な自発参加者での実施例2、実施例3の制御放出ヒドロコドン処方と、2つの即時放出ヒドロコドン・ビタートレート7.5mg/アセトアミノフェン500mg錠剤(IR実施例)の単回用量、4回治療、開放ラベル、薬理学的比較が行われた。これらの処方のついての血漿濃度は、下の表15〜18に説明される。
b 比および90%Clは、最少の平方手段に基づく。
c 比(%):最少平方手段に基づいて、(試験手段/対照手段)×100。
ヒドロコドン持続的放出錠剤は、下の表20に説明される処方で製造された。
1.破砕:ステアリルアルコールのフレークをミルに通す。
2.混錬:適切なブレンダーで、ヒドロコドン・ビタートレート、二塩基性リン酸カルシウム、グリシジルベヘナート、ステアリルアルコールおよび微小結晶性セルロースを混合する。
3.押出し:上昇温度で、混錬材料を、二重スクリュー押出装置に継続的に供給して、押出物を軟化および成形する。
4.冷却:押出物をコンベヤーで冷却させる。
5.破砕:冷却した押出物をミルに通して、適切な粒子サイズの顆粒を得る。
6.混錬:破砕された押出物を、ステアリン酸マグネシウムと混錬させる。
7.圧縮:錠剤プレスを用いて、結果物である顆粒を圧縮する。
8.コーティング:精製水中のオパドライを分散させ、そしてそれを錠剤コアに塗布することによって、フィルムコーティング溶液を製造する。
1.装置:米国薬局方の方法I(バスケット)、100rpm。
2.媒体:最初の55分間、700mlSGF(酵素なし)、その後、リン酸緩衝液でpH7.5まで900mlになる。
3.サンプル採取時間:1、2、4、8および12時間。
4.解析:高速液体クロマトグラフィー。
溶解パラメータは、下の表21で説明される:
給食および絶食にある15mgヒドロコドン制御放出錠剤(実施例8)の、15mgヒドロコドン即時放出(2×7.5mg錠剤)の単回用量の3法交差(3 way crossover)の薬理学的比較研究は、絶食した正常な自主参加者における2つのQ6H用量に付与された。
その後、CmaxおよびTmaxが、実施例8について得られ、そして生物利用性研究での即時放出対照標準は、下の表22および23に説明されるとおりである。
Claims (23)
- 鎮痛効果を示す有効量のヒドロコドンまたは医薬上許容しうるその塩を包含する剤形であって、該ヒドロコドンまたは医薬上許容しうるその塩は、a)医薬上許容し得るマトリックスに制御放出材料とともに組込まれるか、b)基質に包含され、またはその上にコートされ、さらに制御放出材料で塗布されるか、のいずれかであり、
該剤形は、ヒト患者に対する一日二回投与のために適し、
患者集団に対する第一の投与後に、0.55から0.85までのヒドロコドンの平均C12/Cmax比を提供し、
少なくとも12時間、治療的効果を提供し、かつ、
37℃での55分間の700mlの模擬胃液(SGF)中で、その後37℃での900mlの模擬小腸液(SIF)に交換する100rpmでの米国薬局方バスケット法によって測定されるときに4時間で、剤形からのヒドロコドンまたはその塩の51.7重量%から67.4重量%までのインビトロ放出を提供する制御放出経口固形剤形。 - 前記ヒドロコドンが、前記医薬上許容し得るマトリックス中に分散されている請求項1に記載の剤形。
- 前記マトリックスが、マルチパーティキュレートの形態である請求項2に記載の剤形。
- 前記マルチパーティキュレートが、錠剤に圧縮されている請求項3に記載の剤形。
- 前記マルチパーティキュレートが、医薬上許容しうるカプセルに分散されている請求項3に記載の剤形。
- 0.65から0.75までのヒドロコドンの平均C12/Cmax比を提供する請求項1に記載の剤形。
- 37℃での55分間の700mlの模擬胃液(SGF)中で、その後37℃での900mlの模擬小腸液(SIF)に交換する100rpmでの米国薬局方バスケット法によって測定されるときに1時間で、剤形からのヒドロコドンまたはその塩の23.9重量%から39.7重量%までのインビトロ放出を提供する請求項1に記載の剤形。
- 37℃での55分間の700mlの模擬胃液(SGF)中で、その後37℃での900mlの模擬小腸液(SIF)に交換する100rpmでの米国薬局方バスケット法によって測定されるときに2時間で、剤形からのヒドロコドンまたはその塩の34.7重量%から51.5重量%までのインビトロ放出を提供する請求項1に記載の剤形。
- 37℃での55分間の700mlの模擬胃液(SGF)中で、その後37℃での900mlの模擬小腸液(SIF)に交換する100rpmでの米国薬局方バスケット法によって測定されるときに8時間で、剤形からのヒドロコドンまたはその塩の74.6重量%から86.4重量%までのインビトロ放出を提供する請求項1に記載の剤形。
- 前記制御放出材料が、メタクリル酸エステル型重合体を含有する請求項1に記載の剤形。
- 剤形の経口投与の2から8時間後までに、前記患者におけるヒドロコドンのTmaxを提供する請求項1に記載の剤形。
- 剤形の経口投与の3から7時間後までに、前記患者におけるヒドロコドンのTmaxを提供する請求項1に記載の剤形。
- 剤形の経口投与の4から6時間後までに、前記患者におけるヒドロコドンのTmaxを提供する請求項1に記載の剤形。
- 15mgヒドロコドン・ビタートレートを含む剤形の経口投与に基づいて、投与の2から8時間後までに、少なくとも8ng/mlのヒドロコドンの血漿中濃度を提供し、そして投与の12時間後に、少なくとも6ng/mlのヒドロコドン血漿血漿濃度を提供する請求項1に記載の剤形。
- 投与の3から7時間後までに、少なくとも8ng/mlのヒドロコドンの血漿血漿濃度を提供する請求項14に記載の剤形。
- 等量用量の即時放出ヒドロコドン照合処方のCmaxの50%未満であるヒドロコドンまたはその塩のCmaxを提供する請求項1に記載の剤形。
- 鎮痛効果を示す有効量のヒドロコドンまたは医薬上許容しうるその塩を包含する剤形であって、該ヒドロコドンまたは医薬上許容しうるその塩は、a)医薬上許容し得るマトリックスに制御放出材料とともに組込まれるか、b)基質に包含され、またはその上にコートされ、さらに制御放出材料で塗布されるか、のいずれかであり、
該剤形は、ヒト患者に対する一日二回投与のために適し、
患者集団に対する第一の投与後に、同じ期間の放出速度の55%から85%までであるTmaxから剤形の経口投与の12時間までの期間の吸収速度を提供し、
少なくとも12時間、治療的効果を提供し、かつ、
37℃での55分間の700mlの模擬胃液(SGF)中で、その後37℃での900mlの模擬小腸液(SIF)に交換する100rpmでの米国薬局方バスケット法によって測定されるときに4時間で、剤形からのヒドロコドンまたはその塩の51.7重量%から67.4重量%までのインビトロ放出を提供する制御放出経口固形剤形。 - 鎮痛効果を示す有効な量のヒドロコドンまたは医薬上許容しうるその塩を包含する剤形であって、該ヒドロコドンまたは医薬上許容しうるその塩は、a)医薬上許容し得るマトリックスに制御放出材料とともに組込まれるか、b)基質に包含され、またはその上にコートされ、さらに制御放出材料で塗布されるか、のいずれかであり、
該剤形は、ヒト患者に対する一日二回投与のために適し、
患者集団に対する第一の投与後に、2から8時間まででインビボでのヒドロコドンのTmaxを提供し、そして0.55から0.85までのヒドロコドンの平均C12/Cmax比を提供し、
少なくとも12時間についての治療効果を提供し、かつ、
37℃での55分間の700mlの模擬胃液(SGF)中で、その後37℃での900mlの模擬小腸液(SIF)に交換する100rpmでの米国薬局方バスケット法によって測定されるときに4時間で、剤形からのヒドロコドンまたはその塩の51.7重量%から67.4重量%までのインビトロ放出を提供する制御放出経口固形剤形。 - 鎮痛効果を示す有効な量のヒドロコドンまたは医薬上許容しうるその塩を包含する剤形であって、該ヒドロコドンまたは医薬上許容しうるその塩は、a)医薬上許容し得るマトリックスに制御放出材料とともに組込まれるか、b)基質に包含され、またはその上にコートされ、さらに制御放出材料で塗布されるか、のいずれかであり、
該剤形は、ヒト患者に対する一日二回投与のために適し、かつ、
37℃での55分間の700mlの模擬胃液(SGF)中で、その後37℃での900mlの模擬小腸液(SIF)に交換する100rpmでの米国薬局方バスケット法によって測定されるときに4時間で、剤形からのヒドロコドンまたはその塩の51.7重量%から67.4重量%までのインビトロ放出を提供する制御放出経口固形剤形。 - 等量用量の即時放出ヒドロコドン対照処方のCmaxの50%未満であるヒドロコドンまたはその塩のCmaxを提供する請求項17から19のいずれかに記載の剤形。
- 37℃での55分間の700mlの模擬胃液(SGF)中で、その後37℃での900mlの模擬小腸液(SIF)に交換する100rpmでの米国薬局方バスケット法によって測定されるときに1時間で、剤形からのヒドロコドンまたはその塩の23.9重量%から39.7重量%までのインビトロ放出を提供する請求項17から19のいずれかに記載の剤形。
- 37℃での55分間の700mlの模擬胃液(SGF)中で、その後37℃での900mlの模擬小腸液(SIF)に交換する100rpmでの米国薬局方バスケット法によって測定されるときに2時間で、剤形からのヒドロコドンまたはその塩の34.7重量%から51.5重量%までのインビトロ放出を提供する請求項17から19のいずれかに記載の剤形。
- 37℃での55分間の700mlの模擬胃液(SGF)中で、その後37℃での900mlの模擬小腸液(SIF)に交換する100rpmでの米国薬局方バスケット法によって測定されるときに8時間で、剤形からのヒドロコドンまたはその塩の74.6重量%から86.4重量%までのインビトロ放出を提供する請求項17から19のいずれかに記載の剤形。
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