JPH0656651A - 除放性固体製剤の製法 - Google Patents

除放性固体製剤の製法

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JPH0656651A JP5152093A JP15209393A JPH0656651A JP H0656651 A JPH0656651 A JP H0656651A JP 5152093 A JP5152093 A JP 5152093A JP 15209393 A JP15209393 A JP 15209393A JP H0656651 A JPH0656651 A JP H0656651A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 除放性固体製剤の製法。 【構成】 製薬的に認容性の結合剤の再生水性分散液
を、作用物質含有核に塗布することによってか又は製薬
的作用物質を前記結合剤分散液と一緒に湿式造粒するこ
とによって、又は作用物質を再分散可能な結合剤粉末と
直接錠剤にすることによって、除放性固体製剤を製造す
るに当り、この結合剤は、乳化重合で得られた水性分散
液を、引き続き、少なくとも６０℃のガラス転移温度を
有する水溶性の製薬的に認容性の噴霧助剤と一緒に及び
場合により製薬的に認容性の粘着防止剤と一緒に噴霧乾
燥させることによって得られたものであることを特徴と
する、除放性固体製剤の製法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、結合剤の粉末（直接錠
剤化するために）又はそれから水と撹拌することによっ
て再生した結合剤の水性分散液を使用して、除放性固体
製剤を製造することに関するが、この結合剤は乳化重合
で得られた結合剤分散液を、結合剤に対して５〜５０重
量％のガラス化温度Ｔg低くとも６０℃を有する水溶性
噴霧助剤との存在で、噴霧乾燥させることによって得た
ものである。この粉末は付加的に粘着防止剤を含有する
のが有利である。
【０００２】
【従来の技術】再分散可能な重合体粉末は、分散液を単
頭又は多頭ノズルを使用して熱気流中で噴霧させること
によって、水性重合体分散液から製造することができ
る。これは、重合体のガラス化温度が十分に高い場合、
即ち５０℃より上である場合に可能である。その他の場
合には、大抵は既に噴霧に際して、或は遅くとも貯蔵に
際して、特に熱及び／又は圧力の作用下で、粘着、いわ
ゆる「ブロッキング」が起こる。これにより重合体粉末
の再分散性が損なわれる。
【０００３】比較的低いガラス化温度を有する重合体に
保護コロイド又は無作用物質を混入することによって、
ブロッキングを防止する試みがなされた。それにより、
良好に再分散させることができる重合体粉末が確かに得
られたが、それ故にこの混合物から生成される被覆の特
性は悪くなった。
【０００４】噴霧乾燥で噴霧助剤を使用することは一般
的であり、例えば西ドイツ特許第２０４９１１４号、第
３１４３０７１号、第３３４４２４２号及び第３９２３
２２９号明細書に記載されている。その際、医薬製造で
使用することは考慮されなかった。従って助剤の生理的
認容性に対する配慮はなされなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、化学
的及び物理的助剤を用いずに、ただ水と撹拌することに
よって、除放性基質錠剤を製造するための薬理作用物質
及び助剤のいわゆる湿式造粒に使用することのできる分
散液に再び戻すことのできる再分散可能な分散液粉末を
供給することであった。これは作用物質（及び場合によ
りその他の助剤）を再分散可能な分散液粉末と一緒に直
接錠剤化することによって製造することもできる。更
に、再分散可能な分散液粉末は（再生分散液の形で）作
用物質含有の核の被覆に使用することができねばならな
い。最後に、この再生分散液は顔料及びその他の常用の
ガレヌス助剤と良好に相容性でなければならない。
【０００６】作用物質は、除放性基質錠剤の製造で、水
溶性助剤と一緒に、骨格を形成する水に不溶の、不消化
性（不活性）の助剤中に埋め込まれる。可溶性成分の溶
出により孔が生じ、そこから作用物質が外へ拡散する。
不活性賦形剤としては、主として重合体、例えばポリ塩
化ビニル、ポリエチレン、ポリアミド、シリコ−ン、エ
チルセルロ−ス及びメタクリレ−ト／アクリレ−ト−共
重合体が使用される。作用物質−助剤混合物は直接又は
湿式造粒後に結合剤溶液と一緒に圧縮成形される。作用
物質の放出速度は、不溶性重合体の含量によって調整す
ることができる。
【０００７】水に不溶の重合体は、湿式造粒のために、
有利には乳化重合により得られた分散液の形で使用され
る。乳化重合体は水に不溶の、超顕微鏡的ラッテクス粒
子を含有し、高い固体含量（４０重量％までの）でも比
較的僅かな粘度を有するので、常用の湿式造粒で除放化
する比較的多量の重合体物質を加工することができる。
水性分散液を使用する場合には、湿潤化危険性、毒性及
び環境負荷に関して有機溶剤が引き起こす全ての問題と
は関係なくなる。
【０００８】再分散可能な分散液粉末は、この目的に特
に好適である。それは、一つにはこの粉末は作用物質の
粉末状乳化重合体と一緒の直接錠剤化による基質錠剤の
製造を可能にし、他方ではラテックスの使用に伴う全て
の問題、例えば病原菌感染、汚染、寒冷又は熱の作用に
よる凝固、被膜形成、沈澱及びもちろん高い輸送費用が
関係なくなるからである。
【０００９】当該基質を形成するためには、軟質重合
体、即ち低いガラス転移温度Ｔgを有するようなものが
有利である。しかし、前記のように、正にこの種の乳化
重合体が噴霧乾燥で困難を生じる。公知の噴霧助剤は製
薬的要求に適合しない。
【００１０】
【課題を解決するための手段】ところで、既にガレヌス
製剤で使用されている、少なくとも６０℃のガラス転移
温度を有する天然又は合成の水溶性重合体が噴霧助剤と
して特に好適であること、及びこれら水溶性重合体が、
更に生成される除放系の除放挙動を、例えば非常に水溶
性の作用物質の強力な除放作用がもはや可能でなくなる
であろう程に損なうことはないことを見出した。更に、
同様にガレヌス製剤で常用の水に不溶の、主として無機
質の助剤を有利には粘着防止剤として、噴霧助剤を用い
る噴霧乾燥により得られる分散液粉末中に使用すること
ができることを見出した。
【００１１】従って、前記の本発明の課題の解決法は、
特許請求の範囲に記載の方法にある。
【００１２】本発明により得られる乳化重合体、噴霧助
剤及び粘着防止剤から成る粉末状の「系」を、粉末と水
とを顔料及び／又はその他の常用のガレヌス助剤を添加
してか又はそれなしに及び加熱するか又は加熱せずに撹
拌することによって、分散液を再生させ、噴霧して粉末
状の作用物質又は粉末状の作用物質／助剤／混合物にす
るという方法で、湿式造粒に使用することができる。し
かしこの粉末状の系を更に直接錠剤化用に、即ち、重合
体粉末を薬理学的作用物質及び場合によりその他の助剤
と共に直接圧縮成形するために使用することもできる。
【００１３】本発明は、エチレン性不飽和化合物を遊離
基供給性開始剤を用いて、常用の添加物の存在で乳化重
合させることによって製造した水性重合体分散液から出
発する。
【００１４】好適なエチレン性不飽和単量体は、例えば
Ｃ1〜Ｃ18−アルコ−ルの（メタ−）アクリル酸エステ
ル、例えばメチルメタクリレ−ト及びエチルアクリレ−
ト、また（メタ−）アクリル酸のヒドロキシアルキルエ
ステル、ビニルエステル及びビニルラクタム；更に不飽
和のモノ−又はジカルボン酸、例えば（メタ−）アクリ
ル酸、マレイン−、フマル−及びイタコン酸並びにこれ
らの二酸の半エステル又は半アミドである。塩基性基を
有する好適な単量体は、Ｎ−ビニルイミダゾ−ル、Ｎ−
ビニルイミダゾリン、Ｎ−ビニルイミダゾリジン、Ｎ−
ビニルピリジン、不飽和重合性カルボン酸のモノアルキ
ル−又はジアルキルアミノアルキルエステル又はモノア
ルキル−又はジアルキルアミノアルキルアミドである。
同様に、陰イオン性単量体、例えばアクリルアミドアル
キルスルホン酸の塩、陽イオン性単量体、例えばトリメ
チルアンモニオエチルメタクリレ−ト−クロリド、架橋
性単量体、例えばメチロ−ル（メタ）アクリルアミド及
びそれらの誘導体を使用することができる。
【００１５】単量体又は単量体混合物の選択は、一方で
は、被覆方法（ガラス化温度、最低皮膜形成温度）に、
他方では被覆のガレヌス性挙動（種々の媒体における溶
解挙動、硬度、皮膜の脆性又は弾性及びその作用物質に
対する透過性）に応じて行う。
【００１６】遊離基形成性重合開始剤としては、常用
の、例えば過酸化水素、有機過酸化物及びヒドロペルオ
キシドを、場合により還元性化合物、例えばアスコルビ
ン酸、水溶性アゾ化合物、例えば２，２−アゾビス（２
−アミジノプロパン）−ジヒドロクロリド、更に無機過
酸化物、例えばペルオキシジ硫酸のアルカリ金属−又は
アンモニウム塩と組み合わせて、単量体の総量に対して
約０．１〜２重量％の量で使用することができる。
【００１７】必要な場合には、重合混合物にその他の常
用の助剤を添加することができる。これらの助剤には、
最終生成物の粒度の再現性を改善する核ラテックス、並
びに緩衝剤、錯化剤、分散剤及び乳化剤が挙げられる。
乳化重合体は一般に、陰イオン性、陽イオン性又は非イ
オン性乳化剤又はそれらの相容性混合物の存在で固体含
量２０〜７０重量％、有利には３０〜６０重量％を有す
る水性ラテックスの形で製造される。
【００１８】噴霧乾燥は常法で噴霧塔中で行われるが、
その際、乾燥させるべき分散液を噴霧盤又は単頭又は多
頭ノズルを用いて噴霧することができる。分散液の乾燥
は、高温の気体、例えば窒素又は空気を用いて実施す
る。乾燥した重合体粉末をラッテクスから製造する場合
には、ラッテクス粒子がそのものとして保たれ、粘着し
て凝集物にならないように注意すべきである。
【００１９】噴霧助剤としては、少なくとも６０℃で第
２の相転移温度（ガラス転移温度Ｔg）を有する１種又
は数種の水溶性物質を、結合剤として使用される乳化重
合体に対して５〜５０重量％、有利には１０〜３０重量
％の量で添加する。このためには、高分子の水溶性物
質、特に高い重合度を有するようなものが有利であると
実証された。
【００２０】良好な再分散性を得るために、分散液の製
造に使用された保護コロイドの量及び噴霧助剤の量の合
計が少なくとも６重量％、有利には１０〜３０重量％で
ある場合が有利であると実証された。上限としては５０
重量％、有利には４０重量％が挙げられる。
【００２１】本発明により使用される噴霧助剤は、その
製薬的（生理的）認容性により卓越している。医薬書専
攻論文に記載されているか又は既に長年無事に使用され
てきたか又はその使用が食品法的に規定されている助剤
が好適である（例えば、Ｆｉｒｍｅｎ Ｃｉｂａ−Ｇｅ
ｉｇｙ、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ及びＳａｎ
ｄｏｚの研究班著の”Ｋａｔａｌｏｇ ｐｈａｒｍａｚ
ｅｕｔｉｓｃｈｅｒＨｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ”；Ｈ．Ｓ
ｕｃｋｅｒ、Ｐ．Ｆｕｃｈｓ及びＰ．Ｓｐｅｉｓｅｒ
著”Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｔｅｃｈｎｏｌ
ｏｇｉｅ”、Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、１９９１
年、第５章並びにそこに記載の文献；”Ｕｂｅｒｚｕｇ
ｓｓｔｏｆｆｅ ｕｎｄ Ｔｒｅｎｎｍｉｔｔｅｌ”、
Ｌｅｂｅｎｓｍｉｔｔｅｌｃｈｅｍ．Ｇｅｓｅｌｌｓｃ
ｈａｆｔ−ＧＤＣｈの専門班、Ｂｅｈｒ’ｓ Ｖｅｒｌ
ａｇ １９９０年参照）。
【００２２】例えば、下記のものが挙げられる：セルロ
−ス誘導体、例えばメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロ
ピルセルロ−ス、ヒドロキシエチルセルロ−ス、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセル
ロ−ス−ナトリウム（薬局方に記載されている）、ポリ
ビニルピロリドン（例えばＵＳＰ／ＮＦ ＸＶＩに記
載）、重量比６０：４０のＮ−ビニルピロリドン及び酢
酸ビニルからの共重合体（ＤＡＢ−専攻論文”Ｃｏｐｏ
ｌｙｖｉｄｏｎ”）、澱粉誘導体（食品及び日用品法に
よる変性澱粉）並びにポリビニルアルコ−ル（製薬工業
用に特に精製した品質、平均グラム分子量３００００〜
２０００００）。
【００２３】貯蔵性を高めるために、即ち、低いガラス
転移温度を有する粉末で凝固及び粘着を阻止し、それに
よって再分散性を改善するために、得られた粉末に重合
体成分の全重量に対して０〜５０重量％、有利には５〜
２５重量％の常用の粘着防止剤を添加する。これは、粉
末がまだ微細に分散している間、即ちまだ乾燥気体中に
浮遊している間に行うのが有利である。この薬剤は空間
的に分けるが、しかし分散液と同時に乾燥装置中に添加
するのが有利である。特に平均粒度０．１〜５０μｍを
有する物質が好適である。
【００２４】粘着防止剤はもちろん製薬的に認容性のも
のであるべきである（前記参照）。例えば下記のものが
挙げられる：コロイド状二酸化珪素（ＮＦ ＸＩＩＩ中
に”Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ Ｓｉｌｉｃｏｎ Ｄｉｏｘｉ
ｄｅ”として記載されている）、タルク、炭酸カルシウ
ム、炭酸マグネシウム及び炭酸ナトリウム、第三燐酸カ
ルシウム、第三燐酸マグネシウム、微晶性セルロ−ス及
びステアリン酸マグネシウム。これらは、薬局方に記載
されており、食品として許可されている。
【００２５】次に実施例につき、本発明を詳説する。
【００２６】
【実施例】
例１〜６−噴霧乾燥 エチルアクリレ−ト／メチルアクリレ−ト／乳化共重合
体（２：１モル、Ｔg約７℃、ＤＩＮ５３７８７による
最低皮膜形成温度約４℃、粘度約５ｍＰａｓ）からの、
固体含分３０重量％の水性分散液を、噴霧助剤と一緒に
噴霧乾燥させ、必要に応じて粘着防止剤を添加した。例
１から６を、第１表にまとめる。全ての重量％は乳化重
合体に対するものである。
【００２７】
【表１】
【００２８】得られた粉末は２５℃で８ヶ月後になお流
動性であり、冷水と撹拌することによって再分散可能で
あった。
【００２９】例７ 固体含量３０重量％を有する、粘度約５ｍＰａｓ秒の酢
酸ビニル／乳化重合体から成る水性分散液を、重合体に
対して３０重量％のポリビニルピロリドンと一緒に噴霧
乾燥させた。入口温度は１２０〜１３０℃、出口温度は
８０〜９０℃、ノズル温度は１６℃であった。
【００３０】例８−湿式造粒 例３により得られた重合体粉末の液体状に戻した水性分
散液を用いて、基質錠剤を下記処方に従って製造した： １．組成 Ｉ テオフィリン １２５ｇ 燐酸水素Ｃａ ７５ｇ ＩＩ 重合体粉末 １０ｇ （例３）３０％水性分散液として 水 ３１ｇ 滑石 １ｇ ＩＩＩ ステアリン酸マグネシウム １ｇ 本発明による重合体粉末の再分散は冷水中で簡単に撹拌
することによって達成される。
【００３１】混合物Ｉを流動床造粒機で分散液ＩＩと一
緒に顆粒状にし、ＩＩＩと混合し、回転機で圧力９．３
ｋＮで圧縮して錠剤にした。
【００３２】２．錠剤の物理学的特性 重量 ２１１．８２ｍｇ 薬局方による硬度（ＤＡＢ） ６４Ｎ 薬局方による屑（ＤＡＢ） ０．３％ ３．テオフィリンの放出 テオフィリンの放出を米国薬局方ＸＸＩＩによる放出装
置、パドル−メソッド（Ｐａｄｄｌｅ−Ｍｅｔｈｏｄ）
を用い、５０Ｕｍ／分で測定した。比較として市販のエ
チルアクリレ−ト／メチルメタクリレ−ト／共重合体
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒ
ｍａ、３０％分散液）を用いて同様にして製造した基質
錠剤を使用した。
【００３３】媒体：ｐＨ７．４の緩衝剤水溶液
【００３４】
【表２】
【００３５】結果：放出は両方の場合に非常に似通って
いた、即ち、本発明により製造した除放形は公知技術の
匹敵する。
【００３６】例９−湿式造粒 基質錠剤を、例７により得られた重合体粉末の液体状に
戻した水性分散液を用いて、下記処方により製造した。
【００３７】１．組成 Ｉ テオフィリン １２５ｇ 乳糖 ７５ｇ ＩＩ 重合体粉末 １０ｇ （例３）３０％水性分散液として 水 ３１ｇ 滑石 １ｇ ＩＩＩ ステアリン酸マグネシウム １ｇ 本発明による重合体粉末の再分散は、冷水中で簡単に撹
拌することによって達成される。
【００３８】混合物Ｉを手で分散液ＩＩと一緒に顆粒状
にし、ＩＩＩと混合し、回転機で圧力９．３ｋＮで圧縮
して錠剤にした。
【００３９】２．錠剤の物理学的特性 重量 ２１９ｍｇ 薬局方による硬度（ＤＡＢ） ７３Ｎ 薬局方による屑（ＤＡＢ） ０．２５％ ３．テオフィリンの遊離 放出測定は例８と同様にして行った。
【００４０】
【表３】
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年８月１６日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、結合剤の粉末（直接錠
剤化するために）又はそれから水と撹拌することによっ
て再生した結合剤の水性分散液を使用して、除放性固体
製剤を製造することに関するが、この結合剤は乳化重合
で得られた結合剤分散液を、結合剤に対して５〜５０重
量％のガラス転移温度Ｔｇ低くとも６０℃を有する水溶
性噴霧助剤との存在で、噴霧乾燥させることによって得
たものである。この紛末は付加的に粘着防止剤を含有す
るのが有利である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００２】
【従来の技術】再分散可能な重合体粉末は、分散液を単
頭又は多頭ノズルを使用して熱気流中で噴霧させること
によって、水性重合体分散液から製造することができ
る。これは、重合体のガラス転移温度が十分に高い場
合、即ち５０℃より上である場合に可能である。その他
の場合には、大抵は既に噴霧に際して、或は遅くとも貯
蔵に際して、特に熱及び／又は圧力の作用下で、粘着、
いわゆる「ブロッキング」が起こる。これにより重合体
粉末の再分散性が損なわれる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００３】比較的低いガラス転移温度を有する重合体
に保護コロイド又は無作用物質を混入することによっ
て、ブロッキングを防止する試みがなされた。それによ
り、良好に再分散させることができる重合体粉末が確か
に得られたが、それ故にこの混合物から生成される被覆
の特性は悪くなった。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１５】単量体又は単量体混合物の選択は、一方で
は、被覆方法（ガラス転移温度、最低皮膜形成温度）
に、他方では被覆のガレヌス性挙動（種々の媒体におけ
る溶解挙動、硬度、皮膜の脆性又は弾性及びその作用物
質に対する透過性）に応じて行う。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アストリッド カー−ヘルビッヒ ドイツ連邦共和国 ノイシュタット ヨハ ン−ゴットリープ−フィヒテ−シュトラー セ 67 (72)発明者 アクセル ザンネル ドイツ連邦共和国 フランケンタール ロ ルシャー リンク ２ ツェー (72)発明者 クルト ヴェンデル ドイツ連邦共和国 ルートヴィッヒスハー フェン ヴェーラーシュトラーセ 26

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 製薬的に認容性の結合剤の再生水性分散
    液を作用物質含有核上に塗布することによって、除法性
    固体製剤を製造するに当り、この結合剤は、乳化重合で
    かつ、得られた水性分散液を、引き続き、結合剤に対し
    て５〜５０重量％のガラス化温度少なくとも６０℃を有
    する水溶性の製薬的に認容性の噴霧助剤及び０〜５０重
    量％の製薬的に認容性の粘着防止剤と一緒に、噴霧乾燥
    させることによって得たものであることを特徴とする、
    除放性固体製剤の製法。
  2. 【請求項２】製薬的作用物質を再生水性結合剤分散液と
    一緒に湿式造粒することにより除放性固体製剤を製造す
    るに当り、この結合剤は、乳化重合で得られた水性分散
    液を、引き続き、結合剤に対して５〜５０重量％のガラ
    ス化温度低くとも６０℃を有する水溶性の製薬的に認容
    性の噴霧助剤及び０〜５０重量％の製薬的に認容性の粘
    着防止剤と一緒に噴霧乾燥させることによって得たもの
    であることを特徴とする、除放性固体製剤の製法。
  3. 【請求項３】作用物質及び常用の製薬的助剤５〜９９．
    ９重量％を直接打錠することによって医薬錠剤を製造す
    るに当たり、乳化重合で得られた水性分散液を、引き続
    き、結合剤に対して５〜５０重量％のガラス化温度低く
    とも６０℃を有する水溶性の製薬的に認容性の噴霧助剤
    及び０〜５０重量％の製薬的に認容性の粘着防止剤と一
    緒に、噴霧乾燥させることによって得た結合剤を助剤と
    して錠剤に対して５〜９５重量％の量で使用することを
    特徴とする、除放性固体製剤の製法。
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