PT1623703E - Formulações de hidrocodona de libertação controlada - Google Patents

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PT1623703E PT05019453T PT05019453T PT1623703E PT 1623703 E PT1623703 E PT 1623703E PT 05019453 T PT05019453 T PT 05019453T PT 05019453 T PT05019453 T PT 05019453T PT 1623703 E PT1623703 E PT 1623703E
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Benjamin Oshlack
Hua-Pin Huang
Alfred P Tonelli
John Masselink
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Euro Celtique Sa
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Description

DESCRIÇÃO
FORMULAÇÕES DE HIDROCODONA DE LIBERTAÇÃO
CONTROLADA
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Devido às dificuldades apresentadas pela farmaco-terapia da dor, particularmente da dor crónica, os analgésicos opióides são fármacos ideais para serem administrados como formulações de libertação controlada. A presente invenção tem por objecto uma forma farmacêutica sólida, oral, de libertação controlada, para uso no tratamento da dor. 0 objectivo de todas as formulações de libertação controlada (lenta) consiste em providenciar um período mais longo de acção farmacológica, após a administração, do que o que é normalmente obtido após a administração de formas farmacêuticas de libertação imediata. Esses períodos mais longos de resposta providenciam muitos benefícios terapêuticos que não são alcançados com a actuação curta correspondente das preparações de libertação imediata. Assim, a terapia pode ser continuada, sem interromper o sono do paciente, que é de especial importância, por exemplo, quando se trata um doente com dor moderada a grave (por exemplo, um doente pós-operatório, um doente com cancro, etc.) ou para aqueles doentes que sofrem de enxaqueca ao despertar, bem como para doentes debilitado para quem o sono é essencial. A não ser que o tratamento medicamentoso convencional de acção rápida seja cuidadosamente administrado, a intervalos frequentes, para manter concentrações eficazes 1 do fármaco no plasma, no estado estacionário, ocorrem picos e vales nos níveis do fármaco activo no plasma devido à rápida absorção, excreção sistémica do composto e através da inactivação metabólica, produzindo assim problemas especiais na terapia de manutenção do doente. Uma outra vantagem geral de preparações de fármacos com uma actuação mais prolongada é a melhoria da adesão do doente decorrente de se evitar doses perdidas por esquecimento do doente. É sabido da técnica farmacêutica como se preparam composições que providenciem a libertação controlada de substâncias activas, sob o ponto de vista farmacológico, contidas nas composições, após a administração oral a seres humanos e animais. Tais composições de libertação lenta são usadas para retardar a absorção de um medicamento até que tenha atingido certas partes do tracto alimentar. Essa libertação controlada de um medicamento no tracto alimentar ainda mantém uma concentração desejada do referido medicamento na corrente sanguínea durante mais tempo do que o que ocorreria se se administrassem formas farmacêuticas convencionais de libertação rápida.
Os ensinamentos da técnica anterior sobre a preparação e utilização de composições proporcionando a libertação controlada de um composto activo de um veículo dizem respeito, basicamente, à libertação da substância activa no fluido fisiológico do tracto alimentar. No entanto, é geralmente reconhecido que a mera presença de uma substância activa nos fluidos gastrointestinais, por si só, não garante a biodisponibilidade.
Para ser absorvida, a substância activa do fármaco deve estar em solução. 0 tempo necessário para uma determinada percentagem de uma substância activa se 2 libertar de uma unidade de uma forma farmacêutica é determinado como a proporção da quantidade de substância activa do fármaco libertado a partir de uma unidade de uma forma farmacêutica, ao longo de uma base de tempo especificada, por um método de ensaio realizado em condições padronizadas. Os fluidos fisiológicos do tracto gastrointestinal são os meios para determinar o tempo de dissolução. 0 actual estado da técnica reconhece muitos procedimentos de ensaio satisfatórios para medir o tempo de dissolução para composições farmacêuticas e esses procedimentos de ensaio estão descritos em compêndios oficiais em todo o mundo.
Apesar de existirem diversos factores que influenciam a dissolução de uma substância do fármaco do seu veículo, o tempo de dissolução determinado para uma substância activa sob o ponto de vista farmacológico, a partir da composição especifica, é relativamente constante e reprodutível. Entre os diferentes factores que podem afectar o tempo de dissolução estão a área da superfície da substância do fármaco presente no meio dissolvente de dissolução, o pH da solução, a solubilidade da substância num meio dissolvente específico e as forças motrizes da concentração de saturação dos materiais dissolvidos no meio dissolvente. Assim, a concentração de dissolução de uma substância activa do fármaco é dinamicamente modificada no seu estado estacionário dado que os componentes são removidos do meio de dissolução através da absorção no sítio do tecido. Em condições fisiológicas, o nível de saturação dos materiais dissolvidos é reposto a partir da forma farmacêutica para manter uma concentração de dissolução relativamente uniforme e constante no meio dissolvente, providenciando uma absorção em estado estacionário. 3 0 transporte através de um sítio de absorção dos tecidos, do tracto gastrointestinal, é influenciado pelas forças de equilíbrio osmótico de Donnan em ambos os lados da membrana uma vez que a direcção da força motriz é a diferença entre as concentrações da substância activa em ambos os lados da membrana, ou seja, a quantidade dissolvida nos fluidos gastrointestinais e a quantidade presente no sangue. Uma vez que as concentrações no sangue estão constantemente a ser modificadas pela diluição, alterações circulatórias, armazenagem de tecido, conversão metabólica e excreção sistémica, o fluxo de materiais activos é dirigido do tracto gastrointestinal para a corrente sanguínea. Têm-se utilizado várias técnicas para preparar formas farmacêuticas de libertação controlada. São conhecidos na técnica peletes especialmente revestidos, comprimidos e cápsulas em que a libertação lenta do medicamento activo leva à quebra selectiva do revestimento da preparação ou por meio da composição com uma matriz especial para afectar a libertação de um fármaco. Algumas formulações de libertação controlada providenciam a libertação sequencial relacionada de uma única dose de um composto activo, em períodos pré-determinados, após a administração.
Exemplos específicos de formulações de opióides de libertação controlada, na literatura de patentes, incluem, por exemplo, as descritas nas patentes norte-americanas N°s. 4.990.341 e 4.844.909 (Goldie, et al.), ambas atribuídas ao cessionário da presente invenção, que descrevem composições de hidromorfona em que a taxa de dissolução in vitro da forma farmacêutica, quando medida pelo método USP das pás ou o método da cesta, a 100 rpm, em 900 ml de tampão aquoso (pH entre 1,6 e 7,2), a 37° C, está 4 (em peso) de hidromorfona libertada entre 12,5 e 42,5 % após 1 hora, entre 25 e 55 % (em peso) libertada após 2 horas, entre 45 e 75 % (em peso), libertada após 4 horas e entre 55 e 85 % (em peso) libertada após 6 horas, sendo a taxa de libertação ín vitro independente de pH entre pH 1,6 e 7,2 e escolhidas de tal forma que o pico de concentração plasmática de hidromorfona obtido in vivo ocorra entre 2 e 4 horas após a administração da forma farmacêutica. Obtém-se pelo menos 12 horas de alivio da dor com estas formulações de hidromorfona.
Considera-se altamente desejável providenciar formulações de libertação controlada de outros fármacos analgésicos opióides que podem ser usados para a dor moderada. Considera-se ainda altamente desejável providenciar essas formulações de libertação controlada com propriedades farmacocinéticas que proporcionam o controlo mais eficaz da dor em doentes com necessidade de terapia da dor.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Constitui um objecto da presente invenção melhorar substancialmente a eficiência e a qualidade do tratamento da dor em doentes humanos que sentem dor moderada.
Constitui um objecto da presente invenção providenciar formulações de hidrocodona biodisponíveis que melhorem substancialmente a eficiência e a qualidade do tratamento da dor.
Constitui ainda um outro objecto da presente invenção providenciar formulações de hidrocodona de libertação controlada biodisponíveis que providenciem uma duração do 5 efeito substancialmente aumentada, em comparação com as formulações de hidrocodona de libertação imediata, mas que providenciam um inicio mais rápido da analgesia.
Constitui ainda um outro objecto da presente invenção providenciar formulações de opióide, administráveis oralmente, de libertação controlada, adequadas para administração duas vezes por dia que providenciam um inicio precoce do efeito terapêutico e que, depois de subirem até a uma concentração máxima durante o intervalo de dosagem, providenciam um perfil de soro no plasma relativamente plano, o que significa que o nivel plasmático do opióide proporciona uma relação Ci2/Cmax de 0,55 a 0,85 e que proporciona ao doente um alivio efectivo da dor. Em modalidades alternativas, a forma farmacêutica providencia uma relação de Ci2/Cmaxde 0,65 a 0,75.
Os objectivos anteriores e outros são atingidos em virtude da presente invenção com as composições conforme definidas na reivindicação 1 que, em certas modalidades, providenciam uma forma farmacêutica oral, sólida, de libertação controlada compreendendo uma quantidade eficaz, sob o ponto de vista analgésico, de hidrocodona ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e uma quantidade suficiente de um material de libertação controlada para tornar a forma farmacêutica adequada para uma administração feita duas vezes, a forma farmacêutica, após uma única administração a um doente humano ou a uma população de doentes, proporcionando um tempo para atingir o pico de concentração plasmática de hidrocodona in vivo, de preferência de cerca de 2 a cerca de 8 horas (Tmax) e depois de atingir uma concentração máxima, proporcionando uma relação Ci2/Cmax de 0,55 a 0,85. 6
As formas farmacêuticas de libertação controlada providenciam uma libertação in vitro desde 18 % a cerca de 42,5 % em peso de hidrocodona ou de um seu sal a partir da forma farmacêutica, passada uma hora, quando medida pelo método USP da cesta, a 100 rpm, em 700 ml de suco gástrico simulado (SGS), durante 55 minutos, a 37 °C e, posteriormente, mudando para 900 ml de suco entérico simulado (SES), a 37 °C. A taxa de dissolução in vitro da forma farmacêutica de hidrocodona, quando medida pelo método USP da cesta, a 100 rpm, em 900 ml de tampão aquoso a um pH de 1,2 e 7,5, a 37 °C é de cerca de 25 a cerca de 65 % em peso da hidrocodona ou de um seu sal libertado após 2 horas, de cerca de 45 a cerca de 85 % em peso de hidrocodona ou de um seu sal, libertada após 4 horas e mais do que cerca de 60 % em peso de hidrocodona ou de um seu sal, libertado após 8 horas. Embora a taxa de libertação in vitro possa ser independente do pH ou dependente do pH, conforme o desejado, em modalidades preferidas da presente invenção, a libertação de hidrocodona é independente do pH.
Em certas modalidades preferidas, providencia-se uma forma farmacêutica de libertação controlada compreendendo uma quantidade eficaz, sob o ponto de vista terapêutico, de hidrocodona em que a forma farmacêutica providencia uma concentração de hidrocodona no plasma de pelo menos 5 ou 6 ng/ml, 13 horas após a administração e providencia uma concentração plasmática de pelo menos cerca de 8 ng/ml desde cerca de 2 a cerca de 8 horas após a administração.
Noutras modalidades preferidas da presente invenção, providencia-se uma forma farmacêutica oral, de libertação controlada, tomada duas vezes por dia, que providencia uma 7 da Cmax
Cmax de hidrocodona que é inferior a cerca de 50 % de uma dose equivalente a uma formulação de referência de hidrocodona, de libertação imediata (por exemplo Lortab®) e que providencia uma analgesia eficaz durante o intervalo de dosagem de 12 horas.
Noutras modalidades preferidas da presente invenção, providencia-se uma forma farmacêutica de hidrocodona de libertação controlada, tomada duas vezes por dia, em que a forma farmacêutica proporciona um tempo até 80 % da Cmax que é de cerca de 90 % até cerca de 150 %, de preferência de cerca de 90 % a cerca de 110 %, do tempo até 80 % de Cmax de uma dose equivalente de uma formulação de referência de hidrocodona, de libertação imediata (por exemplo, Lortab) . De preferência, o tempo para atingir 80 % da Cmax de hidrocodona para a forma farmacêutica de libertação controlada é de cerca de 0,5 a cerca de 1,5 horas, mais preferivelmente de cerca de 0,8 a cerca de 1,2 horas. Em modalidades alternativas, o tempo para atingir 80 % da Cmax de hidrocodona para a forma farmacêutica de libertação controlada é de cerca de 0,75 a cerca de 2,0 horas, mais preferivelmente de cerca de 0,9 a cerca de 1,5 horas.
Noutras modalidades preferidas da presente invenção, providencia-se uma forma farmacêutica de hidrocodona, de libertação controlada, tomada duas vezes por dia em que a forma farmacêutica proporciona um tempo até 90 % da Cmax de cerca de 150 % até cerca de 400 %, de preferência de cerca de 150 % a cerca de 250% do tempo até 90 % da Cmax de uma dose equivalente de uma formulação de referência de hidrocodona, de libertação imediata. De preferência, o tempo para atingir 90 % da Cmax da forma farmacêutica de hidrocodona, de libertação controlada é de cerca de 1,5 a cerca de 2,5 horas, mais preferivelmente de cerca de 1,8 a cerca de 2,2 horas. Em modalidades alternativas, o tempo para atingir 90 % da Cmax de hidrocodona para a forma farmacêutica de libertação controlada é de cerca de 1,5 a cerca de 4,0 horas, mais preferivelmente de cerca de 1,8 a cerca de 2,5 horas.
Em modalidades preferidas da presente invenção, providencia-se uma forma farmacêutica de hidrocodona, de libertação controlada, tomada duas vezes por dia, em que a forma farmacêutica mantém a concentração no plasma dentro de 80 % da Cmax entre cerca de 0,5 a 10 horas, mais preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 9 horas ou de cerca de 4 a cerca de 8 horas.
Noutras modalidades preferidas da presente invenção, providencia-se uma forma farmacêutica de hidrocodona, de libertação controlada, tomada duas vezes por dia, em que a forma farmacêutica de hidrocodona mantém a concentração no plasma dentro de 90 % da Cmax entre cerca de 1 a 6,5 horas, mais preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 5 horas ou de cerca de 2 a cerca de 6,5 horas.
Noutras modalidades preferidas da presente invenção, providencia-se uma forma farmacêutica de hidrocodona, de libertação controlada, tomada duas vezes por dia, que providencia uma taxa média de absorção in vivo desde a administração até ao Tmax, de aproximadamente 1,5 mg/hora a cerca de 5 mg/hora e providencia uma taxa média de absorção desde o Tmax até ao final do intervalo da dose que é inferior a cerca de 0,5 mg/hora com base na administração oral de uma forma farmacêutica contendo 15 mg de bitartarato de hidrocodona. De preferência, a forma farmacêutica proporciona uma taxa de absorção média in vivo 9 da administração à Tmax de aproximadamente 2 mg/hora a cerca de 4 mg/hora e proporciona uma taxa de absorção média in vivo Tmax até ao fim do intervalo de administração de 12 horas que é de cerca de 0,08 mg/hora a cerca de 0,4 mg/hora com base na administração oral de uma forma farmacêutica contendo 15 mg de bitartarato de hidrocodona.
Noutras modalidades preferidas da presente invenção, providencia-se uma forma farmacêutica de hidrocodona, de libertação controlada, administrada duas vezes por dia, que providencia uma taxa de absorção durante o período de tempo desde Tmax até cerca de 12 horas após a administração oral da forma farmacêutica que é de cerca de 55 % a cerca de 85 % da taxa de eliminação durante o mesmo período de tempo.
As modalidades anteriores da presente invenção, bem como outras modalidades proporcionam, de preferência, um tempo até Tmax num momento do tempo 3 a 4 vezes mais tarde do que o Tmax proporcionado por uma dose equivalente de uma referência de hidrocodona de libertação imediata. De preferência , o Tmax proporcionado pela formulação de libertação sustentada ocorre a partir de cerca de 2 até cerca de 8 horas, a partir de cerca de 3 até cerca de 7 horas ou a partir de cerca de 4 até cerca de 6 horas após a administração oral. A presente invenção tem ainda por objecto formulações de hidrocodona que proporcionam uma Cmax de hidrocodona que é inferior a cerca de 50 %, de preferência inferior a cerca de 40 % da Cmax conferida por uma dose equivalente de um produto de referência de libertação imediata.
Por exemplo, verificou-se, surpreendentemente, que quando se formula a hidrocodona no sistema de libertação 10 conforme descrito nas patentes norte-americanas Nos: 4.861.598 e 4.970.075, a Cmax da hidrocodona proporcionada pelo sistema de libertação, como uma percentagem da Cmax de um produto de referência de libertação imediata, foi consideravelmente menor do que o mesmo cálculo para oxicodona formulada no mesmo sistema de libertação. Este fenómeno é evidente, independentemente do facto de as formulações de oxicodona e de hidrocodona de libertação controlada exibirem parâmetros semelhantes de dissolução in vitro.
Quando a presente invenção é formulada utilizando os sistemas de libertação das patentes nos: 4.861.598 e 4.970.075, a Cmax do sistema de libertação, como uma percentagem da Cmax do produto de referência de libertação imediata, é inferior a cerca de 50 % e inferior a 40 % em modalidades preferidas, enquanto a oxicodona apresenta um cálculo superior a 50 %. "Hidrocodona" define-se, para os fins da presente invenção, como incluindo uma base livre de hidrocodona, bem como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e complexos de hidrocodona. A expressão "método USP da pá ou da cesta" é o método da pá ou da cesta descrito, por exemplo, na Farmacopeia XXII (1990) dos E.U.A., aqui incorporada como referência. A expressão "dependente do pH", para os fins da presente invenção, é definida como tendo caracteristicas (por exemplo, dissolução) que variam de acordo com o pH do meio ambiente. 11 A expressão "independente do pH", para os fins da presente invenção, é definida como tendo caracteristicas (por exemplo, dissolução) que não são significativamente afectadas pelo pH. 0 termo "biodisponibilidade" é definido, para os fins da presente invenção, como a medida em que o fármaco (por exemplo, hidrocodona) é absorvido a partir de formas farmacêuticas unitárias. A expressão "libertação controlada" é definida, para os fins da presente invenção, como a libertação do fármaco (por exemplo, hidrocodona) a uma taxa tal que as concentrações no sangue (por exemplo, no plasma), se mantêm dentro do intervalo terapêutico, mas abaixo das concentrações tóxicas, ao longo de um período de tempo de cerca de 12 horas ou mais. 0 termo "Cmax" indica a concentração máxima no plasma, obtida durante o intervalo entre as doses. 0 termo "Tmax" indica o tempo até se atingir a concentração máxima (Cmax) no plasma. 0 termo T1/2 (abs) indica o intervalo de tempo necessário para que metade da dose de opióides absorvível seja transferida para o plasma. A expressão "estado estacionário" significa que se atingiu uma concentração no plasma, para um determinado fármaco e que se mantém com doses subsequentes do fármaco numa concentração que é igual ou superior à concentração terapêutica mínima eficaz e está abaixo da concentração mínima tóxica no plasma, para um determinado fármaco. Para 12 os analgésicos opióides, a concentração terapêutica mínima eficaz será determinada, em parte, pela quantidade de alivio da dor obtida num determinado doente. Será bem entendido, pelos especialistas em medicina, que a medição da dor é altamente subjectiva e podem ocorrer grandes variações individuais entre os doentes.
As expressões "terapia de manutenção" e "terapia crónica" são definidas, para os efeitos da presente invenção, como a terapia do fármaco administrado a um doente, depois de o doente ter sido titulado com um analgésico opióide até a um estado estacionário, tal como definido antes. A expressão "concentração analgésica mínima eficaz" ou "MEAC", no que diz respeito às concentrações de opióides, tal como hidrocodona, é muito difícil de quantificar. No entanto, geralmente há uma concentração analgésica minimamente eficaz de hidrocodona no plasma, abaixo da qual não há analgesia. Embora haja uma relação indirecta entre, por exemplo, os níveis plasmáticos de hidrocodona e a analgesia, níveis plasmáticos mais elevados e prolongados estão geralmente associados com um maior alívio da dor. Há um tempo de atraso ou histerese, entre o tempo para atingir o pico dos níveis de hidrocodona no plasma e o tempo para atingir o pico dos efeitos do fármaco. Isso vale para o tratamento da dor com analgésicos opióides em geral. A expressão "tempo médio de ressonância" (TMR) é definida como o tempo médio que uma molécula de fármaco permanece no corpo. Este cálculo, que é uma função da absorção, distribuição e eliminação depende, em parte, da forma farmacêutica que contém o ingrediente activo. 13
Para os fins da presente invenção, a menos que seja especificado de outra forma, o termo "um doente" significa que a discussão (ou reivindicação) é direccionada para os parâmetros farmacocinéticos de um doente ou indivíduo. A expressão "população de doentes" significa que a discussão (ou a reivindicação) é dirigida à média dos parâmetros farmacocinéticos de pelo menos dois doentes ou indivíduos. A expressão "dor incidental" significa a dor que o doente experimenta, apesar do facto de o doente estar a tomar, geralmente, quantidades eficazes de formas farmacêuticas sólidas orais de libertação sustentada, da presente invenção, contendo hidromorfona. 0 termo "resgate" refere-se a uma dose de um analgésico, que é administrado a um doente que experimenta dor incidental. A expressão "gestão eficaz da dor" significa uma avaliação objectiva de uma resposta de um doente humano (dor sentida versus os efeitos colaterais) para o tratamento analgésico por um médico, bem como a avaliação subjectiva do tratamento terapêutico pelo doente submetido a esse tratamento. Um especialista na matéria vai entender que a analgesia efectiva irá variar de acordo com muitos factores, incluindo a variabilidade individual do doente. A expressão "formulação de referência de hidrocodona de libertação imediata", para os fins da presente invenção, é uma quantidade equivalente da parte de hidrocodona de Lortab®, comercialmente disponível na UCB Pharma, Inc ou um 14 produto farmacêutico que proporciona uma libertação imediata de hidrocodona ou de um seu sal.
Para os fins da presente invenção, as formulações de libertação controlada aqui descritas e as formulações de controlo de libertação imediata são proporcionais às doses. Nessas formulações, os parâmetros farmacocinéticos (por exemplo ASC e Cmax) aumentam linearmente a partir de uma dose potente para outra. Portanto, os parâmetros farmacocinéticos de uma determinada dose em particular podem ser inferidos a partir dos parâmetros de uma dose diferente da mesma formulação.
Para os fins da presente invenção, salvo indicação em contrário, os parâmetros farmacocinéticos aqui descritos baseiam-se na administração de uma dose única de uma formulação de hidrocodona a um doente individual. Os parâmetros farmacocinéticos, com base numa população de doentes, serão especificados como a "média" dos dados. A expressão "primeira administração" designa uma única dose da presente invenção no início da terapêutica, a um doente individual ou a uma população de doentes.
As formas farmacêuticas sólidas orais de libertação controlada, da presente invenção, surpreendentemente, são suficientes, sob o ponto de vista opióide. É possível que as formas farmacêuticas sólidas orais de libertação controlada da presente invenção possam ser administradas em doses diárias substancialmente mais baixas em comparação com os produtos convencionais de libertação imediata, não havendo diferença na eficácia analgésica. Para doses diárias comparáveis, pode resultar uma maior eficácia no uso das formas farmacêuticas sólidas orais de libertação 15 controlada da presente invenção, em comparação com os produtos convencionais de libertação imediata.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
As figuras em anexo são ilustrativas das modalidades da presente invenção e não pretendem limitar o âmbito da invenção tal como está englobado nas reivindicações. A figura 1 é uma representação gráfica da concentração média da hidrocodona no plasma do exemplo 1, do exemplo 2, do exemplo 3 e de uma dose equivalente de hidrocodona de libertação imediata. A figura 2 é uma representação gráfica da concentração média no plasma do exemplo 1, exemplo 2 e exemplo 3, contra diferentes amostras de oxicodona de libertação controlada fabricadas de acordo com os procedimentos do exemplo 4 e diferentes amostras de morfina de libertação controlada fabricadas de acordo com os procedimentos do exemplo 5. A figura 3 é uma representação gráfica da % da fracção de hidrocodona absorvida ao longo do tempo do exemplo 1, exemplo 2, do exemplo 3 e de uma dose equivalente de hidrocodona de libertação imediata.
DESCRIÇÃO DETALHADA
As modalidades anteriores da presente invenção podem ser proporcionadas por uma grande variedade de formulações de libertação controlada conhecidas pelos especialistas na matéria. Por exemplo, as formas farmacêuticas apropriadas, de libertação controlada, estão descritas nas patentes n°s: 4.861.598 e 4.970.075. 16
Em certas modalidades da presente invenção, uma quantidade eficaz de opióides sob a forma de libertação imediata está incluida na formulação. A forma de libertação imediata dos opióides está incluida numa quantidade que é eficaz para diminuir o tempo até se atingir a concentração máxima dos opióides no sangue (por exemplo, no plasma), de tal forma que o Tmax é reduzido para um período de tempo, por exemplo, de cerca de 2 a cerca de 5 horas ou de cerca de 2 a cerca de 4 horas. Descobriu-se que, ao incluir uma quantidade eficaz de opióide de libertação imediata na dose unitária, a experiência de níveis relativamente elevados de dor em doentes é significativamente reduzida. Nessas modalidades, pode-se revestir uma forma de libertação imediata com uma quantidade eficaz do opióide nos substratos da presente invenção. Por exemplo, quando a libertação prolongada de opióides da formulação é devida a um revestimento de libertação controlada, a camada de libertação imediata poderia ser revestida por cima do revestimento de libertação controlada. Por outro lado, a camada de libertação imediata pode ser revestida na superfície dos substratos em que o opióide está incorporado numa matriz de libertação controlada. Quando se incorpora uma variedade de substratos de libertação sustentada compreendendo uma dose unitária eficaz de opióides (por exemplo, sistemas de multipartícuias que incluem peletes, esferas, pérolas e afins) numa cápsula de gelatina dura, a porção de libertação imediata da dose de opióide pode ser incorporada na cápsula de gelatina por via da inclusão, dentro da cápsula, de uma quantidade suficiente de opióide de libertação imediata sob a forma de um pó ou de um granulado. Alternativamente, a própria cápsula de gelatina pode ser revestida com uma camada de opióides de libertação imediata. Um especialista na matéria reconhecerá ainda outras maneiras alternativas de incorporar a parcela de 17 opióide de libertação imediata, numa dose unitária. Essas alternativas são consideradas como estando abrangidas pelas reivindicações em anexo.
Uma vantagem das formas farmacêuticas de opióides da presente invenção é que as concentrações terapêuticas são geralmente atingidas praticamente sem um aumento significativo na intensidade e/ou no grau de efeitos colaterais simultâneos, tais como náuseas, vómitos ou sonolência, que são frequentemente associados a concentrações elevadas de opióides no sangue. Há também evidências que sugerem que o uso das formas farmacêuticas da presente invenção leva a uma redução do risco de dependência do fármaco.
AGENTE ACTIVO
As formas farmacêuticas orais de libertação controlada da presente invenção incluem, de preferência, de cerca de 0,5 mg a cerca de 1250 mg de hidrocodona ou uma quantidade equivalente de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Em modalidades mais preferidas, a forma farmacêutica pode incluir de cerca de 5 mg a cerca de 60 mg, por exemplo, 15 mg. Os sais de hidrocodona adequados, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, incluem bitartarato de hidrocodona, hidrato de bitartarato de hidrocodona, cloridrato de hidrocodona, p-toluenossulfonato de hidrocodona, fosfato de hidrocodona, tiossemicarbazona de hidrocodona, sulfato de hidrocodona, trifluoroacetato de hidrocodona, hemipenta-hidrato de hidrocodona, pentafluoro-propionato de hidrocodona, p-nitrofenil-hidrazona de hidrocodona, o-metiloxima de hidrocodona, semicarbazona de hidrocodona, bromidrato de hidrocodona, mucato de hidrocodona, oleato de hidrocodona, fosfato dibásico de 18 hidrocodona, fosfato monobásico de hidrocodona, sal inorgânico de hidrocodona, sal orgânico de hidrocodona, tri-hidrato de acetao de hidrocodona, bis(heptafuoro-butirato) de hidrocodona, bis(metilcarbamato) de hidrocodona, bis(pentafluoropropionato) de hidrocodona, bis-(carboxilato de piridina) de hidrocodona, bis(trifluoro-acetato) de hidrocodona, cloridrato de hidrocodona e penta-hidrato de sulfato de hidrocodona. De preferência, a hidrocodona está presente como o sal bitartarato.
As formas farmacêuticas da presente invenção podem ainda incluir um ou mais fármacos adicionais que podem ou não agir em sinergia com os analgésicos de hidrocodona da presente invenção. Exemplos desses fármacos adicionais incluem agentes anti-inflamatórios não esteróides, incluindo ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxa-profeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ceto-profeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, amino-profeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, ácido tolfenâmico, ácido niflúmico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam ou isoxicam e similares. Esses agentes anti-inflamatórios não esteróides também incluem inibidores de ciclo-oxigenase, como celecoxib (SC-58635), DUP-697, flosulida (CGP-28238), meloxicam, ácido 6-metoxi-2 naftil-acético (6-MNA), Vioxx (MK-966), nabumetona (pró-fármaco para 6-MNA), nimesulida, NS-398, SC-5766, SC-58215 e T-614 como amantadina (1-aminoadamantina) e memantina (3,5-di-metilaminoadamantona) , as suas misturas e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 19
Outros fármacos adicionais incluem antagonistas dos receptores de NMDA não tóxicos tais como dextrorfano, dextrometorfano, 3-(1-naftalenil)-5-(fosfonometil)-L-fenil-alanina, 3-(1-naftalenil)-5-(fosfonometil)-DL-fenilalanina, 1-(3,5-dimetilfenil)naftaleno e 2-(3,5-dimetilfenil)- naftaleno, ácido 2SR,4RS-4-(((lH-tetrazol-5-il)metil)oxi)-piperidino-2-carboxílico; ácido 2SR,4RS-4-((((lH-tetrazol-5-il)metil)oxi)metil)piperidino-2-carboxílico; ácido 2SR-4-(0-(lH-tetrazol-5-il)metil)cetoximino)piperidino-2-carboxilico E e Z; ácido 2SR,4RS-4-((lH-tetrazol-5-il)tio)-piperidino-2-carboxílico; ácido 2SR,4RS-4-(5-mercapto-lH-tetrazol-l-il)piperidino-2-carboxílico; ácido 2SR,4RS-4-(5-mercapto-lH-tetrazol-2-il)piperidino-2-carboxílico; ácido 2SR,4RS-4-(5-mercapto-2H-tetrazol-l-il)piperidino-2-carboxílico; ácido 2SR,4RS-4-(5-mercapto-lH-tetrazol-l-il)piperidino-2-carboxílico; ácido 2SR,4RS-4-(((1H- tetrazol-5-il)tio)metil)piperidino-2-carboxílico; ácido 2SR,4RS-4-((5-mercapto-lH-tetrazol-l-il)metil)piperidino-2-carboxilico; ou ácido 2SR,4RS-4-((5-mercapto-2H-tetrazol-2-il)metil)-piperidino-2-carboxílico, as suas misturas e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Outros fármacos adicionais adequados que podem ser incluídos nas formas farmacêuticas da presente invenção incluem acetaminofeno, aspirina, esteróides neuro-activos (tais como os descritos na série norte-americana 09/026.520, registada em 20 de Fevereiro de 1998) e outros analgésicos não opióides.
Por exemplo, se se inclui na formulação um segundo fármaco (não opióide) , esse fármaco pode ser incluído na forma de libertação controlada ou na forma de libertação imediata. 0 fármaco adicional pode ser incorporado na matriz de libertação controlada, juntamente com o opióide; 20 incorporado no revestimento de libertação controlada; incorporado como uma camada separada de libertação controlada ou uma camada de libertação imediata ou pode ser incorporado como um pó, grânulos, etc., numa cápsula de gelatina com os substratos da presente invenção.
Em certas modalidades preferidas da presente invenção, inclui-se uma quantidade eficaz de hidrocodona na forma de libertação imediata numa formulação de hidrocodona de uma dose unitária de libertação controlada a ser administrada. A forma de libertação imediata da hidrocodona é incluída numa quantidade que é eficaz para encurtar o tempo até à Cmax da hidrocodona no sangue (por exemplo, no plasma). Nessas modalidades, pode-se revestir uma quantidade eficaz da forma de hidrocodona de libertação imediata nos substratos da presente invenção. Por exemplo, quando a libertação prolongada de hidrocodona da formulação é devida a um revestimento de libertação controlada, a camada de libertação imediata seria revestido por cima do revestimento de libertação controlada. Por outro lado, a camada de libertação imediata pode ser revestida na superfície dos substratos em que a hidrocodona é incorporada numa matriz de libertação controlada. Quando se incorpora uma variedade de substratos de libertação sustentada compreendendo uma dose unitária eficaz de hidrocodona (por exemplo, sistemas de multipartículas que incluem peletes, esferas, pérolas e afins) numa cápsula de gelatina dura, a porção de libertação imediata da dose de opióide pode ser incorporada na cápsula de gelatina por via da inclusão, dentro da cápsula, de uma quantidade suficiente de hidrocodona de libertação imediata sob a forma de um pó ou de um granulado. Alternativamente, a própria cápsula de gelatina pode ser revestida com uma camada de libertação imediata da hidrocodona. Um 21 especialista na matéria reconhecerá ainda outras maneiras alternativas de incorporar a parcela de hidromorfona de libertação imediata, numa dose unitária. Essas alternativas são consideradas como estando abrangidas pelas reivindicações em anexo. Descobriu-se que, ao incluir uma quantidade eficaz de hidrocodona de libertação imediata na dose unitária, a experiência de níveis relativamente elevados de dor em doentes é significativamente reduzida.
FORMAS FARMACÊUTICAS A forma farmacêutica de libertação controlada pode opcionalmente incluir um material de libertação controlada, que está incorporado numa matriz, juntamente com a hidrocodona ou que é aplicado como um revestimento de libertação sustentada sobre um substrato compreendendo o fármaco (o termo "substrato" engloba pérolas, peletes, esferóides, comprimidos, núcleos de comprimidos, etc.). 0 material de libertação controlada pode ser hidrofóbico ou hidrofílico, como desejado. A forma farmacêutica oral, de acordo com a presente invenção, pode ser proporcionada, por exemplo, como grânulos, esferóides, peletes (doravante referidos colectivamente como "multipartículas"). Uma quantidade de multipartículas, que é eficaz para proporcionar a dose desejada de opióide, ao longo do tempo, pode ser colocada numa cápsula ou pode ser incorporada em qualquer outra forma oral sólida adequada, por exemplo, compactada num comprimido. Por outro lado, a forma farmacêutica oral, de acordo com a presente invenção, pode ser preparada como um núcleo de comprimido revestido com um revestimento de libertação controlada ou como um comprimido que compreende uma matriz do fármaco, material de libertação controlada e, opcionalmente, outros ingredientes 22 desejáveis sob o ponto de vista farmacêutico, (por exemplo, diluentes, aglutinantes, corantes, lubrificantes, etc.).
FORMULAÇÕES DE MATRIZ DE LIBERTAÇÃO CONTROLADA
Em certas modalidades preferidas da presente invenção, a formulação de libertação controlada é conseguida através de uma matriz (por exemplo, um comprimido como matriz) que inclui um material de libertação controlada, conforme estabelecido antes. Uma forma farmacêutica, incluindo uma matriz de libertação controlada providencia taxas de dissolução in vitro do opióide dentro dos intervalos preferidos e liberta o opióide de uma forma dependente do pH ou independente do pH. Os materiais adequados para inclusão numa matriz de libertação controlada podem depender do processo utilizado para formar a matriz. A forma farmacêutica oral pode conter entre 1 % e 80 % (em peso) de pelo menos um material hidrofóbico ou hidrofílico de libertação controlada.
Uma lista não limitativa dos materiais de libertação controlada adequados que podem ser incluídos numa matriz de libertação controlada, de acordo com a presente invenção, incluem materiais hidrofílicos e/ou hidrofóbicos, tais como gomas, éteres de celulose, resinas acrílicas, materiais derivados de proteína, ceras, goma-laca e óleos, como óleo de rícino hidrogenado e óleo vegetal hidrogenado. No entanto, qualquer material hidrofóbico ou hidrofílico, de libertação controlada, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico que seja capaz de transmitir a libertação controlada do opióide, pode ser utilizado de acordo com a presente invenção. Os polímeros preferidos de libertação controlada incluem alquilceluloses tal como etilcelulose, polímeros e copolímeros de ácido acrílico e metacrílico e 23 éteres de celulose, especialmente hidroxialquilceluloses (especialmente hidroxipropilmetilcelulose) e carboxialquil-celuloses. Os polímeros e copolimeros de ácido acrílico e metacrílico preferidos incluem metacrilato de metilo, copolimeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(ácido acrílico), poli-(ácido metacrílico), copolímero de alquilamina de ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo), (anidrido) de poli(ácido metacrílico), polimetacrilato, poliacrilamida, poli(anidrido de ácido metacrílico) e copolimeros de metacrilato de glicidilo. Certas modalidades preferidas utilizam, nas matrizes da presente invenção, misturas de qualquer um dos materiais de libertação controlada anteriores . A matriz também pode incluir um aglutinante. Nessas modalidades, o aglutinante contribui, de preferência, para a libertação controlada da hidrocodona a partir da matriz de libertação controlada.
Os materiais aglutinantes hidrofóbicos preferidos são insolúveis em água com mais ou menos tendências acentuadas hidrofílicas e/ou hidrofóbicas. De preferência, os materiais aglutinantes hidrofóbicos úteis na presente invenção têm um ponto de fusão de cerca de 30 a cerca de 200 °C, de preferência de cerca de 45 a cerca de 90 °C. Quando o material hidrofóbico é um hidrocarboneto, o hidrocarboneto preferivelmente tem um ponto de fusão entre 25 °C e 90 °C. Dos materiais de hidrocarbonetos de cadeia longa (Cs-Cso) , os preferidos são os álcoois gordos (alifáticos). A forma farmacêutica oral pode conter até 80 % (em peso) de pelo menos um hidrocarboneto de cadeia longa digerível. 24 80
De preferência, a forma farmacêutica oral contém até % (em peso) de pelo menos um polialquileno-glicol. Especificamente, os materiais aglutinantes hidrofóbicos podem compreender ceras naturais ou sintéticas, álcoois gordos (tais como álcool de laurilo, miristilo, estearilo, cetilo ou, preferencialmente, álcool de cetoestearilo), ácidos gordos, incluindo, mas não se limitando a ésteres de ácidos gordos, glicéridos de ácidos gordos (mono-, di- e tri-glicéridos), gorduras hidrogenadas, hidrocarbonetos, ceras normais, ácido esteárico, álcool estearilico e materiais hidrofóbicos e hidrofílicos com estruturas de hidrocarbonetos. As ceras apropriadas incluem, por exemplo, cera de abelha, cera de glicose, cera de ricino e cera de carnaúba. Para os efeitos da presente invenção, uma substância semelhante à cera é definida como qualquer material que normalmente é sólido à temperatura ambiente e que tem um ponto de fusão de cerca de 30 a cerca de 100 °C.
Os materiais aglutinantes hidrofóbicos preferidos que podem ser utilizados de acordo com a presente invenção incluem hidrocarbonetos de cadeia longa (C8-C50, especialmente C12-C40) , substituídos ou insubstituídos digeríveis, tais como ácidos gordos, álcoois gordos, ésteres de glicerilo de ácidos gordos, óleos minerais e vegetais, ceras naturais e sintéticas e glicóis de polialquileno. Os hidrocarbonetos com um ponto de fusão entre 25 0 e 90 °C são os preferidos. Dos materiais aglutinantes de hidrocarbonetos de cadeia longa, os preferidos, em certas modalidades, são os álcoois gordos (alifáticos). A forma farmacêutica oral pode conter até 80 % (em peso) de pelo menos um hidrocarboneto de cadeia longa digerível. 25
Em certas modalidades preferidas, uma combinação de dois ou mais materiais aglutinantes hidrofóbicos está incluída nas formulações da matriz. Se se incluir um material aglutinante hidrofóbico adicional, selecciona-se, preferencialmente, a partir de ceras naturais e sintéticas, ácidos gordos, álcoois gordos e as suas misturas. Exemplos incluem cera de abelha, cera de carnaúba, ácido esteárico e álcool estearílico. Esta lista não pretende ser exaustiva.
Uma matriz de libertação controlada particularmente adequada compreende pelo menos uma celulose de hidroxi-alquilo solúvel em água, pelo menos um álcool alifático C12-C36, preferencialmente C14-C22 e, opcionalmente, pelo menos um polialquileno-glicol. A hidroxialquil-celulose é, de preferência, uma hidroxi(alquil Ci a Cê)-celulose, tal como hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e, especialmente, hidroxietil-celulose. A quantidade de pelo menos uma hidroxialquil-celulose na presente forma farmacêutica oral será determinada, inter alia, pela taxa precisa e necessária de libertação de opióide. 0 álcool alifático pode ser, por exemplo, álcool de laurilo, álcool de miristilo ou álcool estearílico. Em modalidades particularmente preferidas da presente forma farmacêutica oral, contudo, pelo menos um álcool alifático é o álcool cetílico ou o álcool cetoestearílico. A quantidade de pelo menos um álcool alifático na presente forma farmacêutica oral será determinada, tal como antes, pela taxa precisa necessária de opióide libertado. Vai depender também do facto de pelo menos um polialquileno-glicol estar presente ou ausente na forma de farmacêutica oral. Na ausência de pelo menos um polialquileno-glicol, a forma farmacêutica oral contém, de preferência, entre 20 % e 50 % (em peso) do álcool alifático. Quando um polialquileno-glicol está presente na forma farmacêutica oral, então o peso combinado 26 do álcool alifático e do polialquileno-glicol, constitui, de preferência, entre 20 % e 50 % (em peso) da dose total.
Numa modalidade preferida, a razão entre, por exemplo, pelo menos uma hidroxialquil-celulose ou resina acrílica e pelo menos um álcool alifático/polialquileno-glicol determina, em grande medida, a taxa de libertação dos opióides da formulação. Prefere-se uma relação entre a hidroxialquil-celulose e o álcool alifático/polialquileno-glicol de 1:2 e 1:4, sendo particularmente preferida uma relação de 1:3 e 1:4. 0 polialquileno-glicol pode ser, por exemplo poli-propileno-glicol ou, o que é preferível, polietileno-glicol. 0 número médio de peso molecular de pelo menos um polialquileno-glicol está, preferencialmente, entre 1.000 e 15.000, especialmente entre 1.500 e 12.000.
Outra matriz de libertação sustentada adequada compreende uma alquilcelulose (especialmente etil-celulose) , um álcool alifático Ci2 a C36 e, opcionalmente, um polialquileno-glicol.
Para além dos ingredientes anteriores, uma matriz de libertação controlada também pode conter quantidades adequadas de outros materiais, por exemplo, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, auxiliares de granulação, corantes, aromatizantes e agentes de deslizamento que são convencionais na técnica farmacêutica. A fim de facilitar a preparação de uma forma farmacêutica oral, sólida, de libertação controlada, de acordo com a presente invenção, proporciona-se, num outro aspecto da presente invenção, um processo para a preparação 27 de uma forma farmacêutica oral, sólida, de libertação controlada, de acordo com a presente invenção, compreendendo a incorporação de opióides ou de um seu sal numa matriz de libertação controlada. A incorporação na matriz pode ser efectuada, por exemplo, por (a) formação de grânulos compreendendo pelo menos um material hidrofóbico e/ou hidrofilico, tal como definido antes (por exemplo, uma hidroxialquil-celulose solúvel em água) juntamente com a hidrocodona; (b) mistura de grânulos contendo pelo menos um material hidrofóbico e/ou hidrofilico com pelo menos um álcool alifático C12-C36 e (c) opcionalmente, compressão e moldagem dos grânulos.
Os grânulos podem ser formados por qualquer dos procedimentos bem conhecidos pelos especialistas na técnica de formulação farmacêutica. Por exemplo, num processo preferido, os grânulos podem ser formados por granulação húmida de hidroxialquil-celulose/opióides com água. Numa modalidade particularmente preferida deste processo, a quantidade de água adicionada durante a etapa de granulação húmida é, de preferência, de entre 1,5 e 5 vezes, especialmente entre 1,75 e 3,5 vezes, o peso anidro do opióide.
As matrizes da presente invenção também podem ser preparadas através de uma técnica de peletização por fusão. Nessas circunstâncias, combina-se o opióide, numa forma finamente dividida, com um aglutinante (também sob a forma de partículas) e outros ingredientes inertes opcionais e, posteriormente, a mistura é peletizada, por exemplo, por tratamento mecânico da mistura num misturador de alto cisalhamento para formar os peletes (grânulos, esferas). 28
Posteriormente, os peletes (grânulos, esferas) podem ser peneirados para se obter peletes com a dimensão exigida. 0 material aglutinante está, de preferência sob a forma de partículas e tem um ponto de fusão acima de cerca de 40° C. As substâncias aglutinantes adequadas incluem, por exemplo, óleo de rícino hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado, outras gorduras hidrogenadas, álcoois gordos, ésteres de ácidos gordos, glicéridos de ácidos gordos e similares.
As matrizes de libertação controlada também podem ser preparadas, por exemplo, por técnicas de granulação por fusão ou extrusão por fusão. Geralmente, as técnicas de granulação por fusão envolvem a fusão de um material aglutinante hidrofóbico normalmente sólido, por exemplo, uma cera e incorporando nela um fármaco em pó. Para se obter uma forma farmacêutica de libertação controlada pode ser necessário incorporar um material hidrofóbico adicional de libertação controlada, por exemplo, etilcelulose ou um polímero acrílico insolúvel em água, no material aglutinante hidrofóbico de cera derretida. Exemplos de formulações de libertação controlada preparadas por técnicas de granulação por fusão, encontram-se, por exemplo, na patente norte-americana No. 4.861.598, concedida ao cessionário da presente invenção.
Este material aglutinante hidrofóbico adicional pode incluir uma ou mais substâncias termoplásticas, semelhantes à cera, insolúveis em água, eventualmente misturadas com uma ou mais substâncias termoplásticas semelhantes a cera que são menos hidrofóbicas do que as referidas uma ou mais substâncias semelhantes à cera, insolúveis em água. Para se conseguir uma libertação controlada, as substâncias individuais, semelhantes a cera, na formulação, devem ser praticamente não degradáveis e insolúveis nos fluidos 29 gastrointestinais durante as fases iniciais de libertação. Substâncias aglutinantes semelhantes à cera, insolúveis em água, úteis, podem ser as que têm uma solubilidade em água, que é menor do que cerca de 1:5.000 (p/p).
Para além dos ingredientes anteriores, uma matriz de libertação controlada também pode conter, se se desejar, quantidades adequadas de outros materiais, por exemplo, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, auxiliares de granulação, corantes, aromatizantes e agentes de deslizamento que são convencionais na técnica farmacêutica, em quantidades até cerca de 50 % em peso de partículas, conforme desejado. As quantidades desses materiais adicionais serão suficientes para conferir o efeito desejado à formulação desejada.
Exemplos específicos de veículos e excipientes, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que podem ser usados para formular formas farmacêuticas orais estão descritos no Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986). A preparação de uma matriz adequada, extrudida por fusão, de acordo com a presente invenção, pode incluir, por exemplo, as etapas de mistura do analgésico opióide, juntamente com um material de libertação controlada e, de preferência, um material aglutinante para se obter uma mistura homogénea. A mistura homogénea é então aquecida a uma temperatura suficiente para pelo menos amolecer a mistura suficientemente para a extrudir. A mistura homogénea resultante é, em seguida extrudida, por exemplo, usando uma extrusora de rosca dupla, para formar fios. 0 produto da extrusão é, de preferência arrefecido e cortado em multipartícuias, por qualquer meio conhecido na técnica. 30
Os fios são arrefecidos e cortados em multipartículas. As multiparticulas são então divididas em doses unitárias. 0 produto extrudido tem, de preferência, um diâmetro de cerca de 0,1 a cerca 5 mm e providencia a libertação controlada do agente activo sob um ponto de vista terapêutico, por um periodo de tempo de cerca de 8 a cerca de 24 horas.
Um processo opcional para a preparação das formulações resultantes da extrusão por fusão da presente invenção inclui directamente a medição, numa extrusora, de um material hidrofóbico de libertação controlada, um agente activo sob o ponto de vista terapêutico e um material aglutinante opcional; aquecendo a mistura homogénea; extrudindo a mistura homogénea para assim formar filamentos; arrefecimento dos filamentos que contêm a mistura homogénea; cortando os filamentos em partículas com uma dimensão de cerca de 0,1 mm a cerca de 12 mm; e dividindo as referidas partículas em doses unitárias. Neste aspecto da presente invenção, realiza-se um processo de fabrico relativamente contínuo.
Podem incluir-se, nas matrizes extrudidas por fusão, plastificantes, tais como aqueles descritos aqui antes. O plastificante é incluído, preferencialmente numa quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 30 % em peso da matriz. Outros excipientes farmacêuticos, por exemplo, talco, mono ou poli-sacáridos, corantes, aromatizantes, lubrificantes e similares, podem ser incluídos nas matrizes de libertação controlada da presente invenção, conforme desejado. As quantidades incluídas dependerão da característica que se pretende alcançar. O diâmetro da abertura ou da porta de saída da extrusora pode ser ajustado para fazer variar a espessura 31 dos filamentos extrudidos. Além disso, a parte de saida da extrusora não precisa de ser redonda; pode ser alongada, rectangular, etc. Os fios que saem podem ser reduzidos a partículas usando um cortador de fio a quente, guilhotina, etc. Um sistema multipartícuias extrudido por fusão pode estar, por exemplo, sob a forma de grânulos, peletes ou esferóides, dependendo do orifício de saida da extrusora. Para os efeitos da presente invenção, as expressões "multipartícuias extrudidas em fusão" e "sistemas de multipartícuias extrudidas em fusão" e "partículas extrudidas em fusão" referem-se a várias unidades, de preferência dentro de um intervalo de dimensão e/ou de forma semelhante e que contenham um ou mais agentes activos e um ou mais excipientes, de preferência, incluindo um material hidrofóbico de libertação controlada como aqui descrito. De preferência, as multipartícuias extrudidas por fusão estarão num intervalo de cerca de 0,1 a cerca de 12 mm de comprimento e terão um diâmetro de cerca de 0,1 a cerca de 5 mm. Além disso, deve entender-se que as multipartículas extrudidas por fusão podem ter qualquer forma geométrica dentro deste intervalo de dimensões, tais como, simplesmente a título de exemplo, pérolas, sementes, peletes, etc. Alternativamente, o produto extrudido pode simplesmente ser cortado nos comprimentos desejados e dividido em doses unitárias do agente activo sob o ponto de vista terapêutico, sem a necessidade de uma etapa de esferonização.
Numa modalidade preferida, as formas farmacêuticas orais são preparadas para incluir, dentro de uma cápsula, uma quantidade eficaz de multipartículas extrudidas em fusão. Por exemplo, uma pluralidade de multipartículas extrudidas em fusão podem ser colocadas numa cápsula de gelatina numa quantidade suficiente para providenciar uma 32 dose efectiva de libertação controlada quando ingerida e em contacto com o suco gástrico.
Noutra modalidade preferida, comprime-se, uma quantidade adequada do extrudido de multipartículas, num comprimido oral, utilizando equipamentos convencionais de produção de comprimidos e usando técnicas padrão. As técnicas e composições para a produção de comprimidos (prensado e moldado), cápsulas (gelatina dura e mole) e pílulas, também estão descritas em Remington's Pharmaceutical Sciences, (editor Arthur Osol), 1553-1593 (1980) .
Ainda noutra modalidade preferida, o extrudido pode ser moldado em comprimidos, conforme estabelecido na patente norte-americana n° . 4.957.681 (Klimesch, et. al. ) , descrito com mais detalhe antes.
Opcionalmente, os sistemas de multipartículas de libertação controlada ou os comprimidos podem ser revestidos ou a cápsula de gelatina contendo as multipartículas ainda pode ser revestida com um revestimento de libertação controlada, tal como os revestimentos de libertação controlada descritos antes. Esses revestimentos incluem, de preferência, uma quantidade suficiente de material hidrófobo e/ou hidrofílico, de libertação controlada, para se obter um nível de ganho de peso de cerca de 2 a cerca de 25 por cento, embora o revestimento possa ser maior, dependendo, por exemplo, das propriedades físicas do analgésico opióide particular utilizado e da taxa de libertação desejada, entre outras coisas. 33
As formas farmacêuticas da presente invenção podem ainda incluir combinações de multiparticulas extrudidas por fusão contendo um ou mais analgésicos opióides. Além disso, as formas farmacêuticas unitárias também podem incluir uma quantidade de um agente activo sob o ponto de vista terapêutico, de libertação imediata, para um efeito terapêutico imediato. 0 agente activo sob o ponto de vista terapêutico, de libertação imediata, pode ser incorporado, por exemplo, como peletes separados dentro de uma cápsula de gelatina ou pode revestir a superfície de, por exemplo, pérolas ou multipartículas extrudidas por fusão. As formas farmacêuticas unitárias da presente invenção, também podem conter uma combinação, por exemplo, de pérolas de libertação controlada e multipartículas de uma matriz para se alcançar o efeito desejado.
As formulações de libertação controlada da presente invenção, preferencialmente libertam lentamente o agente, activo sob o ponto de vista terapêutico, por exemplo, quando ingeridas e expostas aos fluidos gástricos e, em seguida aos fluidos intestinais. 0 perfil de libertação controlada das formulações extrudidas em fusão da presente invenção pode ser alterado, por exemplo, variando a quantidade de material de libertação controlada, variando a quantidade de plastificante em relação a outros constituintes da matriz, o material hidrofóbico, através da inclusão de ingredientes ou excipientes adicionais, alterando o processo de fabrico, etc.
Noutras modalidades da presente invenção, as formulações extrudidas por fusão são preparadas sem a inclusão do agente activo sob o ponto de vista terapêutico, que é adicionado posteriormente ao produto extrudido. Tais formulações normalmente terão os agentes activos sob o 34 ponto de vista terapêutico misturados em conjunto com o material da matriz extrudido e, em seguida, a mistura será transformada em comprimidos, a fim de providenciar uma formulação de libertação lenta. Tais formulações podem ser vantajosas, por exemplo, quando o agente activo sob o ponto de vista terapêutico incluído na formulação é sensível às temperaturas necessárias para amolecer o material hidrofóbico e/ou o material retardador.
Os sistemas de produção por extrusão com fusão típicos adequados para serem utilizados em conformidade com a presente invenção incluem um motor adequado de accionamento da extrusora com uma velocidade variável e um controlo do torque constante, controlos de pára-arranca e amperímetro. Além disso, o sistema de produção incluirá uma consola de controlo da temperatura, que inclui sensores de temperatura, meios de arrefecimento e indicadores de temperatura ao longo de todo o comprimento da extrusora. Além disso, o sistema de produção incluirá uma extrusora, tal como uma extrusora de parafuso duplo que consiste em dois parafusos de entrelaçamento em contra-rotação dentro de um cilindro ou de um tambor com uma abertura ou uma fieira na sua saída. As matérias-primas que entram por um funil de alimentação são transportadas através do tambor pelos parafusos e são forçadas através da fieira em filamentos que são depois transportados, por meio de uma correia móvel contínua para permitir o arrefecimento e encaminhamento para um peletizador ou para outro dispositivo adequado para tornar as cordas extrudidas num sistema de multipartícuias. 0 peletizador pode consistir em cilindros, lâminas fixas, cortadores rotativos e similares. Os instrumentos e sistemas adequados estão disponíveis em distribuidores, como C.W. Brabender Instruments, Inc. of 35
South Hackensack, New Jersey. Outros aparelhos adequados serão evidentes para os especialistas na técnica.
Um outro aspecto da presente invenção está relacionado com a preparação de multiparticulas extrudidas por fusão conforme estabelecido antes, de forma a controlar a quantidade de ar incluída no produto extrudido. Ao controlar a quantidade de ar incluída no produto extrudido, verificou-se, surpreendentemente, que a taxa de libertação do agente activo sob o ponto de vista terapêutico a partir, por exemplo, do produto extrudido, sob a forma de multiparticulas, pode ser alterada significativamente. Em certas modalidades, verificou-se, surpreendentemente, que a dependência do pH do produto extrudido pode ser também alterada.
Assim, num outro aspecto da presente invenção, o produto extrudido por fusão é preparado de uma maneira que exclui praticamente o ar durante a fase de extrusão do processo. Isto pode ser conseguido, por exemplo, usando uma extrusora de Leistritz com uma ligação ao vácuo. Tem-se verificado, surpreendentemente, que as multipartículas extrudidas preparadas de acordo com a presente invenção, utilizando a extrusora de Leistritz em vácuo proporciona um produto extrudido por fusão com diferentes características físicas. Em particular, o produto extrudido é praticamente não poroso quando ampliado, por exemplo, usando um microscópio electrónico de varrimento que fornece uma MVE (micrografia de varrimento electrónico). Ao contrário do pensamento convencional, verificou-se que essas formulações praticamente não porosas providenciam uma libertação mais rápida do agente activo sob o ponto de vista terapêutico, em relação à mesma formulação preparada sem vácuo. As MVE das multipartículas preparadas usando uma extrusora a vácuo 36 parecem muito lisas e as multipartículas tendem a ser mais robustas do que as multipartículas preparadas sem vácuo. Tem-se observado que, pelo menos certas formulações, o uso da extrusão em vácuo oferece um produto extrudido em multipartículas que é mais dependente do pH do que a sua formulação homóloga preparado sem vácuo.
PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE UMA MATRIZ DE PÉROLAS
As formas farmacêuticas de libertação controlada, de acordo com a presente invenção, também podem ser preparadas como formulações com uma matriz de pérolas. As pérolas da matriz incluem um agente de esferonização e a hidrocodona. A hidrocodona compreende, de preferência, cerca de 0,01 a cerca de 99 % em peso em relação ao peso das pérolas da matriz. É preferível que a hidrocodona seja incluída numa quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 50 % em peso das pérolas da matriz.
Os agentes de esferonização que podem ser utilizados para preparar as formulações com uma matriz de pérolas da presente invenção incluem qualquer agente de esferonização conhecido na técnica. Preferem-se os derivados de celulose e a celulose microcristalina é especialmente preferida. A celulose microcristalina adequada é, por exemplo, o material vendido como Avicel PH 101 (marca registada, FMC Corporation). O agente de esferonização é incluído, preferencialmente como cerca de 1 a cerca de 99 % em peso das pérolas da matriz.
Para além do ingrediente activo e do agente de esferonização, os esferóides também podem conter um aglutinante. Os aglutinantes adequados, como os polímeros 37 serão bem solúveis em água, de baixa viscosidade, conhecidos pelos especialistas na técnica farmacêutica. No entanto, preferem-se hidroxi(alquil inferior)-celulose solúvel em água, tal como hidroxipropilcelulose.
Para além do analgésico opióide e do agente de esferonização, as formulações com uma matriz de pérolas da presente invenção podem incluir um material de libertação controlada, tal como os descritos aqui antes. Os materiais de libertação controlada preferidos para inclusão nas formulações de matriz de pérolas incluem polímeros ou copolímeros de ácido acrílico e metacrílico ou copolímeros e etilcelulose. Quando presente na formulação, o material de libertação controlada será incluído em quantidades de cerca de 1 a cerca de 80 % em peso das pérolas da matriz. O material de libertação controlada é incluído na formulação com matriz de pérolas, preferencialmente, numa quantidade eficaz para proporcionar a libertação controlada do analgésico opióide a partir das pérolas.
Podem incluir-se, nas formulações com matriz de pérolas, adjuvantes farmacêuticos, tais como aglutinantes, diluentes e similares. As quantidades destes agentes incluídas nas formulações irão variar de acordo com o efeito desejado a ser exibido pela formulação.
As pérolas da matriz podem ser revestidas com um revestimento de libertação controlada, incluindo um material de libertação controlada, tal como os descritos aqui antes. O revestimento de libertação controlada é aplicada até a um ganho de peso de cerca de 5 a cerca de 30 %. A quantidade de revestimento de libertação controlada a aplicar irá variar de acordo com uma variedade de factores, como por exemplo, a composição da pérola de matriz e as 38 propriedades químicas e/ou físicas do analgésico opiáceo (isto é, a hidrocodona).
As pérolas da matriz geralmente são preparadas por granulação do agente de esferonização juntamente com o analgésico opióide, por exemplo, por granulação húmida. 0 granulado é então esferonizado para produzir as pérolas da matriz. As pérolas da matriz são, então, opcionalmente revestidas com o revestimento de libertação controlada por processos tais como os descritos aqui antes.
Outro processo para preparar as pérolas da matriz é, por exemplo, (a) formar grânulos que compreendem pelo menos uma hidroxialquil-celulose solúvel em água e opióide ou um sal de opióides, (b) misturar os grânulos contendo hidroxialquil-celulose com pelo menos um álcool alifático Cl 2 -C36; e (c) opcionalmente, comprimir e moldar os grânulos. Preferencialmente, os grânulos são formados por granulação húmida de hidroxialquil-celulose/opióide com água. Numa modalidade particularmente preferida deste processo, a quantidade de água adicionada durante a etapa de granulação húmida é, de preferência, entre 1,5 e 5 vezes, especialmente entre 1,75 e 3,5 vezes, o peso anidro do opióide.
Ainda noutras modalidades alternativas, pode-se esferonizar um agente de esferonização com o ingrediente activo para formar esferóides. A celulose microcristalina é o agente preferido. A celulose microcristalina adequada é, por exemplo, o material vendido como Avicel PH 101 (marca registada, FMC Corporation). Nessas modalidades, para além do ingrediente activo e do agente de esferonização, os esferóides também podem conter um aglutinante. Os aglutinantes adequados, como os polímeros solúveis em água, 39 de baixa viscosidade, serão bem conhecidos pelos especialistas na técnica farmacêutica. No entanto, preferem-se hidroxi(alquil inferior)-celulose solúvel em água, tal como hidroxipropilcelulose. Além disso (ou alternativamente) os esferóides podem conter um polimero insolúvel em água, especialmente um polimero acrílico, um copolimero acrílico, tal como um copolímero de acrilato de etilo-ácido metacrílico ou etilcelulose. Nessas modalidades, o revestimento de libertação sustentada, em geral inclui um material insolúvel em água tal como (a) uma cera, isolada ou em mistura com um álcool gordo; ou (b) goma-laca ou zeína.
FORMULAÇÕES DE PÉROLAS DE LIBERTAÇÃO CONTROLADA
Numa modalidade particularmente preferida, a forma farmacêutica oral compreende um número eficaz de esferóides de libertação controlada contidos dentro de uma cápsula de gelatina.
Noutra modalidade preferida da presente invenção, a forma farmacêutica de libertação controlada compreende esferóides contendo o ingrediente activo revestido com um revestimento de libertação controlada, incluindo um material de libertação controlada. 0 termo esferóide é conhecido na técnica farmacêutica e significa, por exemplo, um grânulo esférico com um diâmetro entre 0,1 mm e 2,5 mm, especialmente entre 0,5 mm e 2 mm.
Os esferóides são preferencialmente revestidos com uma película de um material de libertação controlada que permite a libertação do opióide (ou de um sal), a uma taxa controlada, num meio aquoso. O revestimento de película é escolhido de forma a alcançar, em combinação com outras 40 propriedades estabelecidas, a taxa de libertação in vitro descrita antes (por exemplo, pelo menos cerca de 12,5 % libertado após 1 hora) . As formulações de revestimento de libertação controlada da presente invenção produzem, preferencialmente, uma película forte e contínuo, suave e elegante, capaz de suportar pigmentos e outros aditivos de revestimento, não tóxicos, inerte e sem aderência.
REVESTIMENTOS
As formas farmacêuticas da presente invenção podem ser eventualmente revestidas com um ou mais revestimentos adequados para a regulação da libertação ou para a protecção da formulação. Numa modalidade, os revestimentos são providenciados para permitir a libertação quer dependente do pH ou independente do pH, por exemplo quando expostos ao suco gástrico. Quando se pretende um revestimento independente de pH, o revestimento é concebido para alcançar uma libertação óptima, independentemente das alterações do pH no fluido ambiental, por exemplo, no tracto GI. Outras modalidades preferidas incluem um revestimento dependente do pH que liberta o opióide nas áreas pretendidas do tracto gastro-intestinal (GI), por exemplo, no estômago ou no intestino delgado, de tal forma que proporciona um perfil de absorção que é capaz de proporcionar a um doente pelo menos cerca de doze horas e, de preferência, até vinte e quatro horas de analgesia. Também é possível formular composições que liberam uma parte da dose em uma área desejada do trato GI, por exemplo, o estômago, e liberar o restante da dose em outra área do trato gastrointestinal, por exemplo, o intestino delgado. 41
As formulações de acordo com a presente invenção que utilizam revestimentos dependentes do pH podem também conferir um efeito de acção repetida em que o fármaco desprotegido é revestido sobre um revestimento entérico e é libertado no estômago, enquanto o restante, sendo protegido pelo revestimento entérico, é libertado mais abaixo no tracto gastrointestinal. Os revestimentos que são dependentes do pH e podem ser utilizados de acordo com a presente descrição incluem um material de libertação controlada, tal como, por exemplo, goma-laca, ftalato de acetato de celulose (FAC), ftalato de acetato de polivinilo (FAPV), ftalato de hidroxipropil-metilcelulose e co-polímeros de éster do ácido metacrílico, zeína e similares.
Noutra modalidade preferida, a presente invenção tem por objecto uma forma farmacêutica sólida, controlada, estabilizada que compreende um opióide revestido com um material hidrofóbico de libertação controlada seleccionado entre (i) uma alquilcelulose; (ii) um polímero acrílico; ou (iii) as respectivas misturas. 0 revestimento pode ser aplicado sob a forma de uma solução ou uma dispersão orgânica ou aquosa.
Em certas modalidades preferidas, o revestimento de libertação controlada deriva de uma dispersão aquosa do material hidrofóbico de libertação controlada. 0 substrato revestido contendo os opióides (por exemplo, um núcleo de comprimido ou inerte pérolas ou esferóides inertes sob o ponto de vista farmacêutico) é então curado até se atingir um ponto final no qual o substrato proporciona uma dissolução estável. 0 final da cura pode ser determinado através da comparação do perfil de dissolução (curva) da forma farmacêutica, imediatamente após a cura, coma o perfil de dissolução (curva) da forma farmacêutica após 42 exposição a condições de armazenagem acelerada de, por exemplo, pelo menos um mês a uma temperatura de 40 °C e a uma humidade relativa de 75 %. Estas formulações estão descritas em detalhe nas patentes norte-americanas n° s 5.273.760 e 5.286.493, concedidas ao cessionário da presente invenção. Outros exemplos de formulações de libertação controlada e revestimentos que podem ser utilizados de acordo com a presente invenção incluem as patentes norte-americanas concedidas n°s. 5.324.351; 5.356.467 e 5.472.712.
Em modalidades preferidas, os revestimentos de libertação controlada incluem um plastificante, tal como os descritos aqui a seguir.
Em certas modalidades, é necessário revestir o substrato que contém o analgésico opióide com uma quantidade suficiente da dispersão aquosa, por exemplo, de alquilcelulose ou de polímero acrílico, para se obter um nível de ganho de peso entre cerca de 2 a cerca de 50 %, por exemplo, cerca de 2 a cerca de 25 % a fim de se obter uma formulação de libertação controlada. O revestimento pode ser maior ou menor consoante as propriedades físicas do agente activo sob o ponto de vista terapêutico e a taxa de libertação desejada, por exemplo, a inclusão de plastificante na dispersão aquosa e a forma de incorporação do mesmo.
POLÍMEROS DE ALQUILCELULOSE
Os materiais celulósicos e os polímeros, incluindo as alquilceluloses são materiais de libertação controlada, adequados para o revestimento de substratos, como por exemplo, pérolas, comprimidos, etc., de acordo com a 43 presente invenção. Simplesmente a titulo de exemplo, um polímero alquilcelulósico preferido é a etilcelulose, embora um técnico poderá aperceber-se que outros polímeros de alquilcelulose e/ou de celulose podem ser facilmente utilizados, isoladamente ou em qualquer combinação, como a totalidade ou parte de um revestimento hidrofóbico, de acordo com a presente invenção.
Uma dispersão aquosa de etilcelulose, comercialmente disponível, é a Aquacoat® (FMC Corp., Filadélfia, Pensilvânia, E.U.A.). A Aquacoat® prepara-se dissolvendo a etilcelulose num dissolvente orgânico imiscível com a água e depois emulsionando-a em água, na presença de um tensioactivo e de um estabilizante. Após a homogeneização, para gerar gotículas submicrónicas, o dissolvente orgânico evapora-se em vácuo para formar um pseudolatex. 0 plastificante não é incorporado no pseudolatex durante a fase de fabrico. Assim, antes de o usar como revestimento, é necessário misturar intimamente o Aquacoat® com um plastificante adequado antes de se utilizar.
Outra dispersão aquosa de etilcelulose é a que está comercialmente disponível como Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pensilvânia, E.U.A.). Este produto é preparado por incorporação de plastificante na dispersão durante o processo de fabrico. A fusão a quente de um polímero, plastificante (sebacato de dibutilo) e estabilizante (ácido oleico) é feita como uma mistura homogénea, que é então diluída com uma solução alcalina para se obter uma dispersão aquosa que pode ser aplicada directamente sobre os substratos. 44 polímeros acrílicos
Noutras modalidades preferidas da presente invenção, o material de libertação controlada, compreendendo o revestimento de libertação controlada, é um polímero acrílico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, incluindo, mas não se limitando a copolimeros de ácido acrílico e ácido metacrílico, metacrilato de metilo, copolimeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de alquil-amida de ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo), poli(anidrido) de (ácido metacrílico), polimetacrilato, copolímero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolímero de metacrilato de poliacrilamida, poli(anidrido de ácido metacrílico) e copolimeros de metacrilato de glicidilo.
Em certas modalidades preferidas, o polímero acrílico é composto por um ou mais copolimeros de metacrilato de amónio. Os copolimeros de metacrilato de amónio são bem conhecidos na técnica e estão descritos na NF XVII como copolimeros totalmente polimerizado de ésteres de ácido acrílico e metacrílico com um baixo teor de grupos de amónio quaternário.
Para se obter o perfil de dissolução desejável, pode ser necessário incorporar dois ou mais copolimeros de metacrilato de amónio com diferentes propriedades físicas, tais como diferentes proporções molares de grupos de amónio quaternário em relação aos ésteres (met)acrílicos neutros.
Certos polímeros do tipo do éster de ácido metacrílico são úteis para preparar revestimentos dependentes do pH, 45 que podem ser utilizados de acordo com a presente invenção. Por exemplo, há uma família de copolímeros sintetizados a partir de metacrilato de dietilaminoetilo e outros ésteres metacrílicos neutros, também conhecidos como copolímero de ácido metacrílico ou metacrilatos poliméricos, comercialmente disponíveis como Eudragit® da Rohm Tech, Inc. Existem vários tipos diferentes de Eudragit®. Por exemplo, o Eudragit E é um exemplo de um copolímero de ácido metacrílico que aumenta de volume e dissolve-se em meio ácido. Eudragit® L é um copolímero de ácido metacrílico que não aumenta de volume em torno de um pH < 5,7 e é solúvel em torno de um pH >6. 0 Eudragit S não aumenta de volume em torno de pH < 6,5 e é solúvel em torno de pH > 7. 0 Eudragit RL e o Eudragit RS são expansíveis em água e a quantidade de água absorvida por esses polímeros é dependente do pH, no entanto, as formas farmacêuticas revestidas com Eudragit RL e RS são independentes do pH.
Em certas modalidades preferidas, o revestimento acrílico compreende uma mistura de duas lacas de resina acrílica comercialmente disponíveis na Rohm Pharma sob os nomes comerciais de Eudragit® RL30D e Eudragit® RS30D, respectivamente. 0 Eudragit® RL30D e o Eudragit® RS30D são copolímeros de ésteres acrílicos e metacrílicos com um baixo teor de grupos de amónio quaternário, sendo a razão molar entre os grupos de amónio e os restantes ésteres (met)acrílicos neutros de 1:20 no Eudragit® RL30D e de 1:40 no Eudragit® RS30D. O peso molecular médio é de cerca de 150.000. O código de denominações RL (alta permeabilidade) e RS (baixa permeabilidade) referem-se às propriedades de permeabilidade destes agentes. As misturas de Eudragit® RL/RS são insolúveis em água e nos fluidos digestivos. No entanto, os revestimentos formados a partir das mesmas são 46 expansíveis e permeáveis em soluçoes aquosas e fluidos digestivos.
As dispersões de Eudragit® RL/RS da presente invenção podem ser misturadas, em qualquer proporção desejada, para finalmente se obter uma formulação de libertação controlada com o perfil de dissolução desejado. As formulações de libertação controlada desejáveis podem ser obtidas, por exemplo, a partir de um revestimento retardante derivado de 100 % de Eudragit® RL, 50 % de Eudragit® RL e 50 % de Eudragit® RS e Eudragit® RL a 10: Eudragit® RS a 90 %. É óbvio que um especialista na matéria vai reconhecer que se podem utilizar outros polímeros acrílicos, tais como, por exemplo, Eudragit® L.
PLASTIFICANTES
Nalgumas modalidades da presente invenção, quando o revestimento compreende uma dispersão aquosa de um material hidrofóbico de libertação controlada, a inclusão de uma quantidade efectiva de um plastificante na dispersão aquosa de material hidrofóbico vai melhorar ainda mais as propriedades físicas do revestimento de libertação controlada. Por exemplo, porque a etilcelulose tem uma temperatura de transição vítrea relativamente elevada e não forma películas flexíveis em condições normais de revestimento, é preferível incorporar um plastificante num revestimento de etilcelulose contendo o revestimento de libertação controlada antes de o utilizar como um material de revestimento. Geralmente, a quantidade de plastificante incluída numa solução de revestimento é baseada na concentração do agente formador de película, por exemplo, na maioria das vezes, é de cerca de 1 a cerca de 50 por cento em peso do agente formador da película. A 47 contudo, só pode ser experimentação com a e o processo de concentração de plastificante, devidamente determinada após cuidadosa solução de revestimento particular aplicação.
Exemplos de plastificantes adequados para a etilcelulose incluem plastificantes insolúveis em água, tal como sebacato de dibutilo; ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo e triacetina, embora seja possível que outros plastificantes insolúveis em água (tais como monoglicéridos acetilados, ésteres de ftalato, óleo de rícino, etc.) possam ser usados. 0 citrato de trietilo é um plastificante especialmente preferido para as dispersões aquosas de etil-celulose da presente invenção.
Exemplos de plastificantes adequados para os polímeros acrílicos da presente invenção, incluem, mas não se limitam a ésteres de ácido cítrico, tal como o citrato de trietilo da NF XVI, citrato de tributilo, ftalato de dibutilo e, possivelmente, 1,2-propileno-glicol. Outros plastificantes que provaram ser adequados para melhorar a elasticidade das películas formadas a partir de películas acrílicas, tais como soluções de lacas de Eudragit® RL/RS incluem polietileno-glicóis, propileno-glicol, ftalato de dietilo, óleo de rícino e triacetina. 0 citrato de trietilo é um plastificante especialmente preferido para as dispersões aquosas de etil-celulose da presente invenção.
Verificou-se ainda que a adição de uma pequena quantidade de talco ao revestimento de libertação controlada reduz a tendência da dispersão aquosa para se tornar pegajosa durante o processamento e actua como um agente de polimento. 48
PREPARAÇÃO DE FORMULAÇÕES DE PÉROLAS REVESTIDAS
Quando se utiliza uma dispersão aquosa de material hidrofóbico para revestir substratos, por exemplo pérolas inertes sob o ponto de vista farmacêutico, tais como pérolas pariel nu 18/20, pode-se colocar, numa cápsula de gelatina, uma variedade de pérolas sólidas resultantes, de libertação controlada, estabilizadas, numa quantidade suficiente para originar uma dose eficaz de libertação controlada, quando ingerida e em contacto com um fluido ambiental, por exemplo, suco gástrico ou meios de dissolução.
As formulações de pérolas de libertação controlada estabilizadas da presente invenção libertam lentamente o analgésico opióide, por exemplo, quando ingeridas e expostas a fluidos gástricos e, em seguida a fluidos intestinais. 0 perfil de libertação controlada das formulações da presente invenção pode ser alterado, por exemplo, variando a quantidade de revestimento com a dispersão aquosa de libertação controlada de material hidrofóbico, alterando a maneira pela qual o plastificante é adicionado à dispersão aquosa de material hidrofóbico de libertação controlada, através da variação da quantidade de plastificante em relação ao material hidrofóbico de libertação controlada, através da inclusão de ingredientes ou excipientes adicionais, alterando o processo de fabrico, etc. 0 perfil de dissolução do produto final também pode ser modificado, por exemplo, aumentando ou diminuindo a espessura do revestimento de libertação controlada.
Preparam-se substratos revestidos com um agente activo sob o ponto de vista terapêutico, por exemplo, por meio da dissolução do agente activo, sob o ponto de vista 49 terapêutico, em água e, em seguida, pulverizando a solução sobre um substrato, por exemplo, pérolas nu pariel 18/20, usando uma inserção de Wuster. Opcionalmente, também se adicionam ingredientes adicionais antes do revestimento das pérolas a fim de auxiliar a ligação do opióide às pérolas e/ou para corar a solução, etc. Por exemplo, pode-se adicionar à solução um produto que inclui hidroxipropil-metilcelulose, etc., com ou sem corante (por exemplo, Opadry®, comercialmente disponível na Colorcon, Inc.) e mistura-se a solução (por exemplo, durante cerca de 1 hora) antes da sua aplicação no substrato. O substrato revestido resultante pode então ser eventualmente novamente revestido com um agente de barreira, para separar o agente activo sob o ponto de vista terapêutico do revestimento hidrofóbico de libertação controlada.
Um exemplo de um agente de barreira adequado é aquele que compreende hidroxipropil-metilcelulose. No entanto, pode-se utilizar qualquer agente formador de película conhecido na técnica. É preferível que o agente de barreira não afecte a taxa de dissolução do produto final.
Os substratos podem então ser novamente revestidos com uma dispersão aquosa do material hidrofóbico de libertação controlada. A dispersão aquosa de material hidrofóbico de libertação controlada inclui ainda, de preferência, uma quantidade eficaz de plastificante, por exemplo, de citrato de trietilo. Podem também ser utilizadas dispersões aquosas pré-formuladas de etilcelulose, tal como Aquacoat® ou Sureleas®. Se se utiliza Surelease®, não é necessário adicionar, separadamente, um plastificante. Alternativamente, podem utilizar-se dispersões aquosas de polímeros acrílicos pré-formuladas, tais como Eudragit®. 50
As soluções de revestimento da presente invenção contêm, de preferência, para além de o sistema formador da película, plastificante e um sistema dissolvente (ou seja, água), um corante para proporcionar elegância e distinção ao produto. A cor pode ser adicionada à solução do agente activo do sob o ponto de vista terapêutico em vez de ou para além da dispersão aquosa de material hidrofóbico. Por exemplo, a cor pode ser adicionada ao Aquacoat® através da utilização de dispersões coradas à base de álcool ou de propileno-glicol, pigmentos carmesim de alumínio moídos e opacificantes, tais como dióxido de titânio, adicionando a cor com corte à solução de polímero solúvel em água e, em seguida, usando um cisalhamento da solução de polímero solúvel em água e depois um cisalhamento leve com o Aquacoat® plastificado. Alternativamente, pode-se utilizar qualquer processo adequado para conferir cor às formulações da presente invenção. Os ingredientes adequados para conferir cor à formulação, quando se utiliza uma dispersão aquosa de um polímero acrílico incluem dióxido de titânio e pigmentos de cor, tais como pigmentos de óxido de ferro. A incorporação de pigmentos pode, no entanto, aumentar o efeito de retardamento do revestimento. A dispersão aquosa plastificada do material hidrofóbico de libertação controlada pode ser aplicada sobre o substrato compreendendo o agente activo sob o ponto de vista terapêutico por pulverização utilizando qualquer equipamento de pulverização adequado conhecido na técnica. Num processo preferido, utiliza-se um sistema de leito fluidizado de Wurster no qual um jacto de ar, injectado por baixo, fluidifica o material do núcleo e os efectua a secagem, enquanto o revestimento de polímero acrílico é pulverizado. Aplica-se preferencialmente uma quantidade suficiente da dispersão aquosa de material hidrofóbico para 51 se obter uma libertação controlada pré-determinada do referido agente activo sob o ponto de vista terapêutico quando o referido substrato revestido é exposto a soluções aquosas, por exemplo suco gástrico, tendo em conta as caracteristicas físicas do agente activo sob o ponto de vista terapêutico, a forma de incorporação do plastificante, etc. Após o revestimento com o material hidrofóbico de libertação controlada, aplica-se eventualmente às pérolas um novo revestimento sobre a primeira película, tal como Opadry®. Este sobre-revestimento é providenciado, se for caso disso, a fim de reduzir substancialmente a aglomeração das pérolas. A libertação do agente activo sob o ponto de vista terapêutico, a partir da formulação de libertação controlada da presente invenção pode ser ainda influenciada, ou seja, ajustada a uma taxa desejada, por meio da adição de um ou mais agentes de modificação da libertação ou providenciando uma ou mais passagens através do revestimento. A relação entre o material hidrofóbico de libertação controlada e o material solúvel em água é determinada por, entre outros factores, a taxa de libertação necessária e as caracteristicas de solubilidade dos materiais seleccionados.
Os agentes modificadores da libertação que funcionam como formadores de poros podem ser orgânicos ou inorgânicos e incluem materiais que podem ser dissolvidos, extraídos ou lixiviados a partir do revestimento em ambiente de utilização. Os formadores de poros podem incluir um ou mais materiais hidrofílicos, tais como hidroxipropilmetil-celulose. 52
Os revestimentos de libertação controlada da presente invenção podem incluir também agentes promotores de erosão, tal como o amido e gomas.
Os revestimentos de libertação controlada da presente invenção também podem incluir materiais úteis para fazer lâminas microporosas no ambiente de utilização, tais como policarbonatos compostos por poliésteres lineares do ácido carbónico em que os grupos carbonato ocorrem várias vezes na cadeia polimérica. 0 agente de modificação da libertação também pode incluir um polímero semi-permeável. Nalgumas modalidades preferidas, o agente de modificação da libertação selecciona-se a partir de hidroxipropilmetilcelulose, lactose, estearatos de metal e misturas de qualquer um dos materiais anteriores.
Os revestimentos de libertação controlada da presente invenção também podem incluir um meio de saída compreendendo pelo menos uma passagem, orifício ou similar. A passagem pode ser formada através de processos tal como os descritos nas patentes norte-americanas n° . 3.845.770; 3.916.889; 4.063.064; e 4.088.864. A passagem pode ter qualquer formato, tal como redonda, triangular, quadrada, elíptica, irregular, etc.
Outro processo de produção das formulações de pérolas de libertação controlada para uma administração para cerca de 24 horas, é feito através de camadas de pó. A patente norte-americana n° 5.411.745, concedida ao cessionário da presente invenção ensina como se faz a preparação de formulações de morfina de 24 horas, preparadas através de técnicas de camadas de pó, utilizando um auxiliar de 53 em lactose processamento que consiste essencialmente hidratada fina. As pérolas de camadas de pó são preparadas por pulverização de uma solução aquosa de um aglutinante sobre as pérolas inertes para proporcionar uma superfície pegajosa e, posteriormente, a pulverização de um pó que é uma mistura homogénea de sulfato de morfina e lactose hidratada fina sobre as pérolas pegajosas. As pérolas são então secas e revestidas com um material hidrofóbico tal como os descritos aqui antes para se obter a libertação desejada do fármaco quando a formulação final é exposta aos fluidos do meio ambiente. Uma quantidade apropriada de pérolas de libertação controlada é, então, por exemplo, encapsulada para originar uma forma farmacêutica final, que proporciona as concentrações plasmáticas eficazes de morfina durante cerca de 12 horas.
DESCRIÇÃO DOS ENQUADRAMENTOS PREFERIDOS
Os exemplos que se seguem ilustram vários aspectos da presente invenção. Não foram realizados no sentido de limitar as reivindicações seja de que maneira for.
Exemplo 1
Produziram-se comprimidos de hidrocodona, de libertação sustentada, com a fórmula estabelecida a seguir no quadro 1:
Quadro 1:
Ingredientes Qt/unidade (mg) Quantidade/lote (g) Bitartrato de hidrocodona 15,0 150,0 Lactose anidra pulverizada 56,0 560,0 Povidona 4,0 40, 0 Eudragit RS30D (sólidos) 10,0 100,0 54
Triacetina 2,0 20, 0 Álcool estearilico 20,0 200,0 Talco 2,0 20, 0 Estearato de magnésio 1,0 10, 0 Total 110, 0 1100,0
De acordo com o seguinte procedimento: 1. Dispersão de retardante: mistura de Eudragit RS30D e triacetina usando um misturador de Lightnin. 2. Fusão do álcool estearilico. 3. Pulverização da dispersão de retardante sobre bitartrato de hidrocodona, lactose anidra pulverizada e povidona utilizando um granulador de leito fluidizado. 4. Secagem do lote num tabuleiro de aço inoxidável, durante 15 minutos ou até a um peso constante. 5. Incorporação do álcool estearilico fundido no lote usando um misturador de Hobart. 6. Secagem da granulação encerada num tabuleiro de aço inoxidável, durante 30 minutos ou até a temperatura de granulação atingir 35 °C ou menos. 7. Moagem da granulação arrefecida através de um CoMil. 8. Lubrificação da granulação com talco e estearato de magnésio utilizando um misturador de Hobart. 9. Compressão da granulação em comprimidos usando uma prensa de comprimidos.
Os comprimidos foram então ensaiados quanto à dissolução utilizando o seguinte procedimento: 1. Aparelho: método USP I (cesta), 100 rpm. 2. Meio: 700 ml de SGF, durante 55 min, depois 900 ml de SIF sem enzima 3. Tempo de amostragem: 1, 2, 4, 8 e 12 horas 55 4. Parte analítica: cromatografia líquida de alta resolução:
Os parâmetros de dissolução estão estabelecidos no quadro II a seguir:
Quadro II
Tempo (Horas) % Dissolvida 1 39,7 2 51,5 4 67, 4 8 86,4 12 96,1 A Cmax e o Tmax foram então obtidos para o exemplo 1 e um padrão de referência de libertação imediata num estudo de biodisponibilidade comparando 15 mg de hidrocodona administrados como uma formulação de libertação imediata (Lortab 7,5 mg X 2) com a formulação CR anterior, a seres humanos saudáveis, conforme estabelecido no quadro III a seguir:
QUADRO III
Dados farmacocinéticos
Bitartrato de hidrocodona 56
Cmax (ng/ml) Produto de referência IR 35, 4 Cmax (ng/ml) Produto CR 13,4 Cmax (CR)/Cmax (IR) 38 % Tmax (h) 1,32 Produto de referência IR Tmax (h) Produto CR 4, 07
Exemplo 2
Produziram-se comprimidos de hidrocodona de libertação sustentada com a fórmula estabelecida no quadro IV a seguir:
Quadro IV
Ingredientes Qt/Unidade (mg) Qt/Lote (g) Bitartrato de hidrocodona 15, 0 150,0 Lactose anidra pulverizada 51,0 510,0 Povidona 4,0 40,0 Eudragit RS30D (sólidos) 10,0 100,0 Triacetina 2,0 20,0 Álcool estearilico 25, 0 250,0 Talco 2,0 20,0 Estearato de magnésio 1,0 10,0 Total 110,0 1100,0 de acordo com o procedimento do exemplo 1.
Obtiveram-se então os parâmetros de dissolução utilizando o procedimento do exemplo 1. Os resultados estão ilustrados no quadro V a seguir: 57
Quadro V
Tempo (Horas) % Dissolvida 1 36 2 45, 8 4 60,5 8 78,9 12 90, 4
Exemplo 3
Produziram-se cápsulas de hidrocodona de libertação sustentada com a fórmula indicada no quadro IV a seguir:
QUADRO VI
Ingredientes Qt/Unidade (mg) Qt/Lote (g) Bitartrato de hidrocodona 15, 0 320, 0 Eudragit RSPO 76,0 1520,0 Eudragit RLPO 4,0 80,0 Álcool estearílico 25, 0 500,0 Total 120,0 2400,0
De acordo com o seguinte procedimento: 1. Mistura de álcool estearílico, Eudragit RLPO, bitartrato de hidrocodona e Eudragit RSPO moídos usando um misturador de Hobart. 2. Extrusão do granulado usando um alimentador de pó, uma extrusora de fusão (equipada com uma cabeça de fieira de 6 x 1 mm) , uma transportadora, um Lasermike (medição por laser) e um peletizador, nas seguintes condições: 58
Zona 1 10 °c Zona 2 20 °C Zona 3 120 °C Zona 4 120 °C Zona 5 120 °C Zona 6 120 °C Zona 7 95 °C Zona 8 95 °C MGA 120 °C Fieira 117 °C 1. Taxa de alimentação do pó - 40 g/min; velocidade do parafuso - 185 rpm; vácuo -980 mBar Transportadora - tal que o diâmetro do produto extrudido seja 1 mm 2. Peletizador - tal que os peletes sejam cortados com 1 mm de comprimento 3. Peneiração dos peletes utilizando peneiros com uma rede de malha #16 e peneiros com uma rede de malha #20. Recolha do material que passa através do peneiro com uma malha # 16 e é retida no peneiro com uma malha de # 20. 4. Encher, com os peletes, cápsulas de gelatina claras com uma dimensão de #2. Intervalo: NLT 114 mg e NMT 126 mg.
Obtiveram-se então os parâmetros de dissolução utilizando o procedimento do exemplo 1. Os resultados estão ilustrados no quadro VII a seguir:
Quadro VII
Tempo (horas) % Dissolvida 1 23,9 2 34, 7 4 51, 7 59 8 74, 6 12 85, 2
Exemplo 4
Produziram-se comprimidos de oxicodona de libertação sustentada com a fórmula estabelecida no quadro VIII a seguir:
Quadro VIII
Ingredientes Qt/unidade (mg) Quantidade/lote (g) Oxicodona HC1 20, 0 22, 0 Lactose anidra pulverizada 59,25 65,175 Povidona 5, 0 5, 5 Eudragit RS30D (sólidos) 10,0 11,0 Triacetina 2, 0 2,2 Álcool estearilico 25, 0 27, 5 Talco 2,5 2, 75 Estearato de magnésio 1,25 1,375 Opadry cor-de-rosa Y-S-14518A 4,0 4,26 Total 129, 0 141,76
De acordo com o seguinte procedimento: 1. Granulação: Pulverização da dispersão de
Eudragit/triacetina sobre a oxicodona HC1, lactose e povidona secas por pulverização utilizando um granulador de leito fluidizado. 2. Moagem: descarga da granulação e passagem por um moinho. 3. Enceragem: fusão do álcool estearilico e adição à granulação moida usando um misturador. Deixar arrefecer. 4. Moagem: passagem da granulação arrefecida através de um moinho. 60 5. Lubrificação: lubrificação da granulação com talco e estearato de magnésio utilizando um misturador. 6. Compressão: compressão da granulação em comprimidos usando uma prensa de comprimidos. 7. Revestimento por pelicula: aplicação de um revestimento de uma pelicula aquosa aos comprimidos.
Os comprimidos foram então ensaiados quanto à dissolução utilizando o seguinte procedimento: 1. Aparelho: USP do tipo II (pás), 150 rpm. 2. Meio: 700 ml de SGF para a primeira hora, a partir dai 900 ml com tampão de fosfato até a um pH 7,5. 3. Tempo de amostragem: 1, 2,4 ,8, 12, 18 e 24 horas. 4. Parte analítica: cromatografia liquida de alta resolução:
Os parâmetros da dissolução estão estabelecidos no quadro IX a seguir:
Quadro IX
Tempo (h) % Dissolvida 1 45 2 55 4 70 8 87 12 96 18 101 24 102 A Cmax e o Tmax foram assim obtidos para o exemplo 4 e para um padrão de referência de libertação imediata, num 61 conforme estabelecido no estudo de biodisponibilidade, quadro X a seguir:
Quadro X
Dados farmacocinéticos Oxicodona HC1 Cmax (ng/ml) Produto de referência IR 38,2 Cmax (ng/ml) Produto CR 21, 7 Cmax (CR)/Cmax (IR) 57% Tmax (h) Produto de referência IR 1, 10 Tmax (h) Produto CR 2,62
Exemplo 5
Produz iram-se sustentada com a seguir: comprimidos de morfina de libertação fórmula estabelecida no quadro XI a
QUADRO XI
Ingredientes Quantidade/Unidade (mg) Quantidade/lote (kg) Sulfato de morfina 30,0 138,0 Lactose anidra pulverizada 70,0 322,0 Hidroxietil-celulose 10,0 46, 0 Álcool cetoestearilico 35, 0 161,0 Talco 3, 0 13,8 Estearato de magnésio 2, 0 9,2 Opadry YS-1-4729 5, 0 23, 0 Total 155, 0 713,0 62
De acordo com o seguinte procedimento: 1. Granulação: adicionar água ao sulfato de morfina, lactose seca por pulverização e hidroxietil-celulose, num misturador e secar usando um granulador de leito fluidizado. 2. Peneiração: descarga da granulação e passagem por um peneiro. 3. Enceragem: fusão do álcool estearilico e adição à granulação moida usando um misturador. Deixar arrefecer. 4. Peneiração: passar a granulação arrefecida através de um peneiro. 5. Lubrificação: lubrificação da granulação com talco e estearato de magnésio utilizando um misturador. 6. Compressão: compressão da granulação em comprimidos usando uma prensa de comprimidos. 7. Revestimento por película: aplicação aos comprimidos de um revestimento de uma película aquosa.
Os comprimidos foram então ensaiados quanto à dissolução utilizando o seguinte procedimento: 1. Aparelho: Método USP I (cesta), 50 rpm.
2. Meio: 900 ml de água purificada, 37 °C 3. Tempo de amostragem: 1, 2, 3, 4e6 horas 4. Parte analítica: detecção por UV, 285 nm e 305 nm, método de 2 pontos utilizando células de 5 cm.
Os parâmetros de dissolução estão estabelecidos no quadro XII a seguir:
Quadro XII 63
Tempo (horas) % Dissolvida 1 34,2 2 49,9 3 64,2 4 75,5 6 90,3 A Cmax e o Tmax foram então obtidos para o exemplo 5 e um padrão de referência de libertação imediata num estudo de biodisponibilidade, conforme estabelecido no quadro XIII a seguir:
Quadro XIII
Dados farmacocinéticos Sulfato de morfina Cmax (ng/ml) Produto de referência IR 22, 1 Cmax (ng/ml) Produto CR 12 Cmax (CR)/Cmax (IR) 54 % Tmax (h) Produto de referência IR 0,98 Tmax (h) Produto CR 2,09
Exemplo 6 64
Compararam-se os parâmetros farmacocinéticos dos exemplo 1, exemplo 4 e exemplo 5 uns com os outros. Verificou-se, surpreendentemente, que embora a dissolução dos comprimidos de libertação controlada de HC1 de hidrocodona do exemplo 1 fosse muito semelhante à dissolução dos comprimidos de oxicodona de libertação controlada do exemplo 4 e os comprimidos de libertação controlada de sulfato de morfina do exemplo 5, a razão entre Cmax de CR e a de IR para a formulação de hidrocodona é de 3 8 %, enquanto os comprimidos de oxicodona e os comprimidos de morfina ultrapassam mais de 50 %. Os resultados comparativos estão estabelecidos no quadro XIV a seguir:
QUADRO XIV
Dados farmacocinéticos Bitartrato de hidrocodona Oxicodona HC1 Sulfato de morfina Cmax (ng/ml) do produto de referência de IV 35, 4 38,2 22,1 Cmax (ng/ml) do produto de CR 13, 4 21,7 12 Cmax (CR)/Cmax (IR) 38 % 57 % 54 % Tmax (h) do produto de referência IR 1,32 1,10 0,98 Tmax (h) do produto CR 4,07 2,62 2,09
Exemplo 7
Realizou-se uma comparação farmacocinética aberta, de dose única, com quatro tratamentos, com formulações de hidrocodona, de libertação controlada do exemplo 1, do exemplo 2, do exemplo 3 e dois comprimidos de 500 mg (exemplo IR) de 7,5 mg de bitartarato de hidrocodona/ 65 acetaminofenona de libertação controlada, em voluntários normais em jejum. As concentrações destas formulações no plasma são as indicadas nos quadros 15-18 a seguir:
Quadro 15
Concentração de hidrocodona no plasma (ng/mL) após a administração de um (1) comprimido de 15 mg de bitartrato de hidrocodona, de libertação controlada - formulação A
Indi víduo Tempo (horas) -0,08 0,5 0,75 1 2 3 4 6 9 12 18 24 30 36 1 0,00 4,55 11, 1 9,11 15,8 15,5 17, 4 15, 4 14,5 12,1 6,33 3,58 2,25 1,29 2 0,00 7, 81 8,76 9,20 11,3 14, 8 15,5 14, 5 10,5 9,30 5,40 3,39 2,10 0,921 3 0,00 4,63 7, 66 8,95 15,9 15,6 16,9 16, 3 12,3 9,41 6,55 4, 10 2,38 0,986 4 0,00 3,48 9,48 9,11 10,7 11,9 13,0 12, 4 10,7 8,96 5,22 3,08 1,56 0,558 5 0,00 1,43 4, 25 7, 20 12,8 13,5 13,0 12, 5 9,62 7, 01 4,38 3,26 1,93 1,01 6 0,00 4,69 7, 60 10,5 12,8 13,9 13,3 15, 1 12,3 8,59 4,52 3, 11 1,59 0,702 7 0,00 0,56 1,86 3,85 7, 54 8,26 8,18 8,90 6,23 4, 56 2,99 1,61 0,752 0,00 8 0,00 3,68 7,61 11,5 12,4 13,2 12,7 12, 5 9, 10 7, 09 4,33 2,93 1,24 0,509 9 0,00 8,06 9,79 9,98 11,4 10,7 11,4 11, 9 7, 66 5,98 3,85 2, 10 1,12 0,573 10 0,00 3,83 5,71 7, 84 8,49 10,8 11,6 11, 5 8,02 6,70 3,34 2,33 1,31 0,00 11 0,00 3,64 5,20 8,00 10,3 11,8 12,5 10:8 7, 44 7, 84 4,75 2,21 1,11 0,00 12 0,00 3,07 6, 14 8,51 14,3 15,0 14, 9 14, 7 12, 1 7, 75 4,34 2,52 1,69 0,859 13 0,00 1,95 3,82 4, 47 9,55 9,15 8,31 8,05 5,85 3,93 2,45 7, 68 1,35 1,07 14 0,00 221 4, 56 7, 33 11,2 12,9 13,3 13, 2 10,6 8,41 4,68 3, 11 2,35 0,978 MÉDIA 0,00 3,83 6,68 8,25 11,7 12,6 13,0 12,7 9,76 7, 69 4,51 3,22 1,62 0,675 66
DP
% CV Ο, 00 Ο, 00 1,44 0,513 0,425 2, 13 2,62 2, 10 2, 48 2,31 2, 70 2,41 2,54 2, 09 1, 15 21, 7 39,2 25,5 21,2 18,3 20, 8 19, 0 26, 0 27,2 25,5 44, 7 31, 7 63,0
Quadro 16
Concentração de hidrocodona no plasma (ng/mL) após a administração de um (1) comprimido de 15 mg de bitartrato de hidrocodona de libertação controlada - formulação B
Indi— Tempo (horas) viduo 00 o 0 1 0, 5 0, 75 1 2 3 4 6 9 12 18 24 30 36 1 0, 00 3 r 18 3 r 64 11 r 8 11 ,4 12 r 4 13 r 5 14, 3 11 r 4 9 r 28 5. 69 3 r 23 2 r 23 1, 10 2 0, 00 2, 61 1, 04 8, 53 10 , 7 12 , 4 11 , 5 13,6 11 , 4 9, 25 6, 43 4, 13 2, 59 1, 35 3 0, 00 3, 49 1, 57 9, 67 13 , 5 15 , 6 15 , 7 14, 4 12 , 6 9, 41 7, 83 3, 19 3, 45 1, 77 4 0, 00 2, 71 5, 67 6, 35 8, 88 11 , 3 13 , 7 12, 0 8, 72 8, 18 5, 58 4, 33 2, 63 1, 26 5 0, 00 3, 98 6, 59 1, 38 10 , 6 11 , 8 11 , 6 9,42 6, 75 4, 81 5, 28 3, 67 2, 43 1, 25 6 0, 00 0, 711 2, 85 1, 98 12 , 9 13 , 6 13 13,8 10 , 1 8, 04 5, 17 3, 71 2, 33 0, 940 7 0, 00 1, 82 3, 03 3, 97 7, 22 8, 04 8, 05 co 5, 97 3, 77 2, 53 2, 12 1, 94 1, 19 8 0, 00 2, 47 3, 99 6, 03 10 , 9 13 , 2 13 , 8 12,6 9, 49 7, 60 6, 11 4, 74 2, 38 0, 856 9 0, 00 3, 02 10 , 4 8, 48 9, 06 9, 90 9, 88 7,96 4, 78 3, 99 3, 77 3, 42 1, 53 0, 805 10 0, 00 3, 20 8, 17 10 , 7 9, 08 10 , 7 11 , 8 11,2 9, 08 6, 20 3, 38 2, 75 1, 64 0, 672 11 0, 00 4, 20 6, 86 6, 36 9, 97 11 , 3 11 , 3 10,2 7, 79 5, 08 4, 38 2, 67 1, 53 0, 815 12 0, 00 4, 73 1, 71 9, 48 11 , 9 15 , 1 16 , 5 15,5 13 , 2 8, 89 4, 58 3, 60 2, 67 2, 12 13 0, 00 1, 56 2, 87 3, 89 6, 31 7, 43 7, 87 7,64 7, 01 5, 34 3, 57 2, 12 1, 35 1, 41 14 0, 00 0, 663 2, 20 3, 86 8, 74 14 , 7 15 , 0 15,3 13 , 6 10 , 7 6, 84 4, 47 2, 39 1, 59 MÉDIA 0 3, 02 5, 76 7, 46 10 , 1 12 12 , 4 11, 8 9, 42 7, 18 5, 08 3, 58 2, 24 1, 22 DP 0 1, 53 2, 45 2, 53 2, 03 2, 45 2, 61 2, 81 2, 77 2, 27 1, 48 0, 943 0, 556 0, 408 % CV 0 50 , 7 42 , 5 33 , 9 20 , 1 20 , 4 21 23,8 29 , 4 31 , 6 29 , 1 26 , 3 24 , 8 33 , 4 67
Quadro 17
Concentração de hidrocodona no plasma (ng/mL) após a administração de dois (2) comprimidos de 500 mg de 7,5 mg de bitartrato de hidrocodona/actaminofeno de libertação
imediata - formulação C
Indi víduo Tempo (horas) 00 o 0 1 0,5 0,75 1 2 3 4 6 9 12 1B 24 30 36 1 0, 00 40,6 41,6 45, 4 32, 1 26,3 22, 7 15,2 9, 95 6, 08 2,58 1,20 0,585 0, 00 2 0, 00 44,3 50,7 40, 1 28,6 23,3 20,2 15,6 9, 46 6, 08 2, 96 1,66 0,672 0, 00 3 0, 00 17,6 42,3 42,6 37, 8 35, 4 31,2 21, 0 13, 0 7, 79 3, 12 1, 77 0,685 0, 00 4 0, 00 21,2 43,3 36,5 26, 9 23,5 20, 7 15, 4 9,39 5, 09 2,27 1, 17 0,523 0, 00 5 0, 00 37, 4 39,3 36, 1 27, 9 22, 4 18, 1 14, 1 7, 91 4, 98 2,37 1, 07 0,548 0, 00 6 0, 00 3, 17 8,67 16,3 17,5 16, 9 13, 8 11,3 6,52 4,22 1, 71 0, 703 0, 00 0, 00 7 0, 00 0, 900 6, 76 14, 7 18,3 17, 1 14, 1 9,66 5,52 3,32 1,21 0, 00 0, 00 0, 00 8 0, 00 2, 97 13,7 22,2 32, 4 28, 8 24,2 18,3 10, 9 6, 46 2, 17 1, 02 0, 00 0, 00 9 0, 00 50, 0 39,3 33, 7 24,2 20, 1 17, 0 13, 0 6, 84 4, 01 1, 47 0,565 0, 00 0, 00 10 0, 00 0,627 14, 8 25,2 22, 4 17,3 16,5 10, 9 5, 90 3, 15 1,05 0, 00 0, 00 0, 00 11 0, 00 8, 46 13,3 29,3 31,3 24, 8 21, 0 14, 0 9, 43 6, 04 2,62 1, 14 0, 00 0, 00 12 0, 00 30,6 44, 4 44, 4 40, 0 30, 8 29, 1 19, 9 11,3 6, 86 3, 15 1, 47 0,634 0, 00 13 0, 00 3, 73 12,2 17, 9 19, 1 19, 8 16,3 13, 9 8, 72 5, 43 2,51 0, 706 0, 00 0, 00 14 0, 00 18, 0 29,7 35,3 30, 7 26,6 23, 4 16, 1 9,20 6,24 2,60 1,27 0,556 0, 00 MÉDIA 0,00 20, 0 28,6 31,4 27, 8 23, 8 20,6 14, 9 8, 86 5, 41 2,27 0, 983 0,314 0, 00 DP 0, 00 17, 7 16, 0 10,6 6, 93 5, 48 5,21 3,26 2, 15 1,36 0,676 0,541 0,336 0, 00 % CV 0, 00 88,5 55, 9 33, 8 24, 9 23, 0 25,3 21, 9 24,3 25, 1 29, 8 55, 0 107 0, 00 68
Quadro 18
Concentração de hidrocodona no plasma (ng/mL) após a administração de uma (1) cápsula de 15 mg de bitartrato de hidrocodona de libertação controlada - formulação D
Indi víduo Tempo (horas) 00 o 0 1 0,5 0,75 1 2 3 4 6 9 12 18 24 30 36 1 0, 00 1, 76 4, 07 5, 17 8,33 9, 72 14, 0 13,6 11, 7 8, 78 6, 14 3, 91 1, 97 2 0, 00 2, 76 4, 83 5, 13 6, 17 10, 4 10,6 13,5 11, 8 10, 1 6,57 3, 71 2,57 1,34 3 0, 00 2, 91 4,25 6, 01 10, 1 12,3 12, 0 14, 8 13,5 11, 4 7, 40 4, 16 2,65 1,46 4 0, 00 1,69 5, 93 6,26 8,29 8,37 8, 06 10,5 8, 91 8, 70 4,58 2,61 1,63 0,536 5 0, 00 0,616 2, 74 4, 47 8,58 9, 16 8,60 10, 1 8,06 6,64 4,72 2,57 2,05 0,986 6 0, 00 0,663 2, 40 4, 87 7,50 10, 1 11,7 13,0 11,5 8,30 5,38 3,88 2,39 1,25 7 0, 00 0, 00 1,55 2,32 4,61 6,38 7, 22 7, 41 6,75 4,82 3, 10 1,72 0,984 0,578 8 0, 00 1,26 3,03 5, 15 7, 26 8,80 8,81 9,34 9,07 9,28 6,81 3,31 1,93 1,25 9 0, 00 3,36 3,63 6,38 8,31 8,04 8,20 9,55 8,28 6,49 3,72 2,25 1,92 0,901 10 0,00 0,692 2,91 2,95 5,11 6,09 7, 37 7, 11 6,33 5,67 3,76 276 1,43 0,573 11 0,00 1,11 2,87 3,28 6,82 9,69 10,3 12,0 12,2 8,81 5,76 3,25 2, 10 1,08 12 0,00 225 3,31 4,72 8,03 11,4 11,2 12,1 11,0 9,75 5,64 3,51 2,71 1,34 13 0,00 0,00 1,29 271 5,51 6,67 8,92 8,44 7, 13 7, 01 3,99 2,41 1,04 0,858 14 0,00 1,02 2,94 4,53 8,82 10,5 11,7 14, 1 13,0 10,2 6,37 3,56 1,93 1,61 MÉDIA 0,00 1,44 3,27 4,57 7, 39 9, 12 9,70 11, 1 10, 1 8,49 5,47 3,27 2,09 1,12 DP 0,00 1,06 1,23 1,31 1,57 1,86 1,71 2,57 2,55 2,11 1,61 1,08 0,754 0,419 % CV 0,00 73,6 37, 6 28,7 21,2 20,4 17, 6 23,2 25,2 24, 9 29,4 33,0 36, 1 37, 4
Os parâmetros de dissolução estão estabelecidos no quadro 19 a seguir: 69
Quadro 19 Média® Proporção em %b,c 90 % de Clb Parâmetro Ex: 1 em jejum Ex, IR em jejum Ex: 1/IR em jejum Ex: Inferior Superior ASC (0, último) (ng eh/mL) 200,95 216,35 93,36 86, 96 100,23 Cmax (ng/ml) 13, 16 33,37 39, 48 35,26 44,20 Tmax (h) 4, 07 1,32 208,11 257, 17 357, 80 W50 (h) 13, 41 4,67 287,38 265,91 314,15 TH(abs) (h) 1,64 0,69 237,65 197,73 284, 44 Th(elim) (h) 6, 44 3, 09 208,78 184,43 234,20 Ex: 2 Em jejum Ex, IR Em jejum Ex: Ex, 2/IR em jejum Inferior Superior ASC (0, último) (ng »h/mL) 201,57 216,35 93,21 86, 82 100,07 Cmax (ng/ml) 12, 42 33,37 37,36 33,37 41,,83 Tmax (h) 4,20 1,32 317,57 262,19 362,83 W50 (h) 13,08 4,67 280,31 257,03 305,26 T^(abs) (h) 1,57 0,69 227, 91 183,84 270,55 Tlí(elim) (h) 7, 86 3,09 254,85 231,54 281,31 Ex: 3 em j e j um Ex, IR, em jejum Ex: Ex, 3/IR em jejum Inferior Superior ASC (0, último) (ng»h/mL) 194,40 216,35 90,28 84,09 96,92 Cmax (ng/ml) 10,93 33,37 32,69 29,20 36,60 Tmax (h) 5,93 1,32 448,65 398,87 499,51 W50 (h) 16,30 4,67 349,21 328,68 376,92 TH(abs) (h) 2, 98 0,69 431,26 395,95 482,67 TH(elim) (h) 6,96 3, 09 225,61 200,49 250,26 aMédias geométricas para a ASC (0 , último) e Cmax e médias aritméticas para Tmax, W50, TH(abs) e TVt(elim), b Proporção e Cl a 90% com base nas médias dos minimos quadrados, c Proporção (%) : (Média do ensaio/média da referência) x 100, com base nas médias dos minimos quadrados 70
Exemplo 8
Produziram-se comprimidos de hidrocodona de libertação sustentada com a fórmula estabelecida no quadro XX a seguir:
Quadro XX
Ingrediente mg/comp. kg/lote Bitartrato de hidrocodona 15 15, 0 Fosfato de cálcio dibásico 31 31,0 Behenato de glicerilo 10 10,0 Álcool estearílico 22 22,0 Celulose microcristalina 31 31,0 Estearato de magnésio 1,0 1,0, Opadry cor de púrpura YS-1-10371-A 5, 0 5, 0 Água purificada N/D 28,33 1 115,0 mg 115,0 mg 1 Evapora-se durante o tratamento e nao faz parte do produto acabado.
De acordo com o seguinte procedimento: 1. Moagem: Passam-se os flocos de álcool estearílico através de um moinho. 2. Mistura: Mistura-se bitartarato de hidrocodona, fosfato de cálcio dibásico, behenato de glicerilo, álcool estearílico e celulose microcristalina com um misturador adequado 3. Extrusão: alimentação contínua do material da mistura numa extrusora de parafuso duplo a uma temperatura elevada para amolecer e formar um produto extrudido. 71 4. Arrefecimento: deixar o produto extrudido arrefecer numa tela transportadora. 5. Moagem: passar o produto extrudido arrefecido através de um moinho para se obter uma granulação com um tamanho de partícula adequado 6. Mistura: misturar o produto extrudido moído com o estearato de magnésio. 7. Compressão: comprimir a granulação resultante utilizando uma prensa de comprimidos. 8. Revestimento: preparar uma solução de uma película revestimento, dispersando o Opadry em água purificada e aplicando-a aos núcleos dos comprimidos.
Os comprimidos foram então ensaiados quanto à dissolução utilizando o seguinte procedimento: 1. Aparelho: método USP do tipo I (cesta), 100 rpm. 2. Meio: 700 ml de SGF (sem enzimas) para os primeiros 55 minutos, a partir daí preparou-se 900 ml com tampão de fosfato até a um pH 7,5. 3. Tempo de amostragem: 1, 2, 4, 8 e 12 horas. 4. Parte analítica: cromatografia líquida de alta resolução:
Os parâmetros de dissolução estão estabelecidos no quadro XXI a seguir:
Quadro XXI 72
Tempo (h) % Dissolvida 1 22 2 37 4 58 8 84 12 99
Exemplo 9
Fez-se um estudo comparativo da farmacocinética, por 3 vias cruzadas, administrando-se comprimidos de uma dose única de 15 mg de hidrocodona, de libertação controlada (exemplo 8) a voluntários normais alimentados e em jejum e comprimidos de 15 mg de hidrocodona, de libertação imediata (2 x 7,5 mg) em duas doses, de 6 em 6 h, a voluntários normais em jejum.
Obteve-se então a Cmax e o Tmax para o exemplo 8 e para um padrão de referência de libertação imediata, num estudo de biodisponibilidade, conforme estabelecido nos quadros XXII e XXIII que se seguem:
Quadro XXII
Dados farmacocinéticos (estado em jejum) Bitartrato de hidrocodona Cmax (ng/ml) Produto de referência IR (Dose ajustada) 43, 16 Cmax (ng/ml) Produto CR 17, 87 Cmax (CR)/Cmax (IR) 41% Tmax (h) Produto de referência IR 6, 42 Tmax (h) Produto CR 4, 04 73
Quadro XXIII
Dados farmacocinéticos Comprimidos de 15 mg de bitartrato de hidrocodona CR (em jejum) Comprimidos de 15 mg de bitartrato de hidrocodona CR (alimentados) Comprimidos de 2 x 7,5 mg de bitartrato de hidrocodona CR (em jejum) Cmax (ng/ml) 17, 87 19,23 21,58 C12 horas 11, 06 12, 84 C-12 horas/CmaX 62 % 67 % Tmax (h) 4, 04 4, 81 6, 42 ASC 267,43 277,58 229,33
Lisboa, 22 de Dezembro de 2011. 74

Claims (21)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Forma farmacêutica oral, sólida, de libertação controlada caracterizada pelo facto de incluir um sal de hidrocodona, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, equivalente a 5 mg a 60 mg de hidrocodona e material de libertação controlada para tornar a referida forma farmacêutica adequada para uma administração feita duas vezes por dia a um doente, tendo a referida forma farmacêutica uma relação Ci2/Cmax de 0,55 a 0,85, após uma primeira administração a uma população de doentes, proporcionando a referida forma farmacêutica um efeito terapêutico durante pelo menos cerca de 12 horas e que providencia uma libertação in vitro entre 18 % e 42,5 % em peso do sal de hidrocodona a partir da forma farmacêutica, passada uma hora, medida pelo método USP da cesta, a 100 rpm, em 700 ml de suco gástrico simulado (SGS), durante 55 minutos, at 37 °C e depois passando para 900 ml de suco entérico simulado (SES), a 37 °C, o que proporciona uma taxa de dissolução in vitro, da forma farmacêutica de hidrocodona, medida pelo método USP da cesta, a 100 rpm, em 900 ml de tampão aquoso, a pH de 1,2, a 37 °C, de 25 a 65 % em peso de sal de hidrocodona libertado após 2 horas, de 45 a 85 % em peso de sal de hidrocodona libertado após 4 horas e mais do que cerca de 60 % em peso de sal de hidrocodona libertado após 8 horas e que providencia uma taxa de dissolução in vitro da forma farmacêutica de hidrocodona, medida pelo método USP da cesta, a 100 rpm, em 900 ml de tampão aquoso, a pH de 7,5, a 37 °C, de 25 a 65 % em peso de sal de hidrocodona libertado após 2 horas, de cerca de 45 a 1 cerca de 85 % em peso de sal de hidrocodona libertado após 4 horas e mais do que cerca de 60 % em peso de sal de hidrocodona libertado após 8 horas.
  2. 2. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de a referida hidrocodona estar dispersa numa matriz compreendendo o referido material de libertação controlada.
  3. 3. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo facto de a referida matriz estar sob a forma de multiparticulas.
  4. 4. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo facto de as referidas multiparticulas serem prensadas sob a forma de um comprimido.
  5. 5. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo facto de as referidas multi-partículas estarem incluídas numa cápsula aceitável sob o ponto de vida farmacêutico.
  6. 6. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de providenciar uma taxa média de C12/Cmax de 0,65 a 0,75.
  7. 7. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de providenciar um Tmax médio da hidrocodona, a uma população de doentes, de cerca de 2 a cerca de 8 horas, após a administração oral da forma farmacêutica. 2
  8. 8. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de providenciar um Tmax médio da hidrocodona, numa população de doentes, de cerca de 3 a cerca de 7 horas, a pós a administração oral da forma farmacêutica.
  9. 9. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de providenciar um Tmax média da hidrocodona, numa população de doentes, de cerca de 4 a cerca de 6 horas, após a administração oral da forma farmacêutica.
  10. 10. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de providenciar uma concentração média de hidrocodona no plasma de pelo menos 8 ng/ml, a partir de cerca de 2 até cerca de 8 horas depois da administração a uma população de doentes e providenciar uma concentração média de hidrocodona no plasma de pelo menos 6 ng/ml, cerca de 12 depois da administração a uma população de doentes, com base na administração oral de uma forma farmacêutica contendo 15 mg de bitartrato de hidrocodona.
  11. 11. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo facto de providenciar uma concentração média de hidrocodona no plasma de pelo menos 8 ng/ml a partir de cerca de 3 até cerca de 7 horas depois da administração a uma população de doentes.
  12. 12. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de providenciar um tempo até 80 % da Cmax média de hidrocodona de cerca de 0,5 a 3 cerca de 1,5 horas após a administraçao a uma população de doentes.
  13. 13. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de providenciar um tempo até 90 % da Cmax média de hidrocodona de cerca de 1,5 a cerca de 2,5 horas após a administração a uma população de doentes.
  14. 14. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de providenciar um tempo até 90 % da Cmax média de hidrocodona de cerca de 1,8 a cerca de 2,2 horas após a administração a uma população de doentes.
  15. 15. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de manter uma concentração média no plasma de 8 0 % da Cmax durante cerca de 1 a cerca de 9 horas, durante o intervalo de dosagem de 12 horas, após a administração a uma população de doentes.
  16. 16. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de manter uma concentração média no plasma de 80 % da Cmax durante cerca de 4 a cerca de 8 horas, durante o intervalo de dosagem de 12 horas, após a administração a uma população de doentes.
  17. 17. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de manter uma concentração média no plasma de 90% da Cmax durante cerca de 1 a cerca de 6,5 horas, durante o intervalo de dosagem de 12 horas após a administração a uma população de doentes. 4
  18. 18. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de manter uma concentração média no plasma de 90 % da Cmax, durante cerca de 2 a cerca de 5 horas, durante o intervalo de dosagem de 12 horas, após a administração a uma população de doentes.
  19. 19. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de proporcionar uma taxa de absorção média in vivo, a partir da administração até à Tmax de aproximadamente 1,5 mg/hora até cerca de 5 mg/hora e proporcionar uma taxa média de absorção desde â Tmax ât6 ao fim do intervalo de dosagem, após a administraçao a uma população de doentes, que é inferior a cerca de 0,5 mg/hora , com base na administraçao oral de uma forma farmacêutica contendo 15 mg de bitartarato de hidrocodona.
  20. 20. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo facto de proporcionar uma taxa de absorção média in vivo até Tmax de aproximadamente 2 mg/hora a cerca de 4 mg/hora, após a administração a uma população de doentes.
  21. 21. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo facto de proporcionar uma taxa média de absorção in vivo Tmax até ao fim do intervalo de dosagem de 12 horas, após a administração a uma população de doentes, que é de cerca de 0,08 mg/hora até cerca de 0,4 mg/hora. Lisboa, 22 de Dezembro de 2011. 5
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