EA003907B1 - Композиция зипразидона в виде суспензии - Google Patents
Композиция зипразидона в виде суспензии Download PDFInfo
- Publication number
- EA003907B1 EA003907B1 EA200101131A EA200101131A EA003907B1 EA 003907 B1 EA003907 B1 EA 003907B1 EA 200101131 A EA200101131 A EA 200101131A EA 200101131 A EA200101131 A EA 200101131A EA 003907 B1 EA003907 B1 EA 003907B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- polysorbate
- ziprasidone
- composition
- chloride
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 46
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims abstract description 28
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims abstract description 25
- ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N ziprasidone hydrochloride hydrate Chemical group [H+].O.[Cl-].C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 22
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229960003474 ziprasidone hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 17
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 11
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical group [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 10
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 10
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 10
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910001617 alkaline earth metal chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 5
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 7
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 11
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 4
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 3
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- RPTLUFBTKFEJOF-AWEZNQCLSA-N 2-[[(2s)-3-[4-[(2-aminooxyacetyl)amino]phenyl]-2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound NOCC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RPTLUFBTKFEJOF-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000037364 Cinnamomum aromaticum Species 0.000 description 1
- 235000014489 Cinnamomum aromaticum Nutrition 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 235000019499 Citrus oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 101001088739 Homo sapiens Probable inactive ribonuclease-like protein 12 Proteins 0.000 description 1
- 101001099922 Homo sapiens Retinoic acid-induced protein 1 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 240000005561 Musa balbisiana Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033988 Probable inactive ribonuclease-like protein 12 Human genes 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 240000006909 Tilia x europaea Species 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010617 anise oil Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010620 bay oil Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940119201 cedar leaf oil Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000010630 cinnamon oil Substances 0.000 description 1
- 239000010500 citrus oil Substances 0.000 description 1
- 239000010634 clove oil Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000001627 myristica fragrans houtt. fruit oil Substances 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000001327 prunus amygdalus amara l. extract Substances 0.000 description 1
- 239000010670 sage oil Substances 0.000 description 1
- XJKVPKYVPCWHFO-UHFFFAOYSA-N silicon;hydrate Chemical compound O.[Si] XJKVPKYVPCWHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000001789 thuja occidentalis l. leaf oil Substances 0.000 description 1
- 239000010678 thyme oil Substances 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Colloid Chemistry (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Chemical Or Physical Treatment Of Fibers (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Композиции, включающие свободное основание зипразидона или трудносмачиваемую фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль зипразидона, полисорбат и коллоидный диоксид кремния, образуют хорошие водные суспензии, имеющие полезный срок службы, и легко повторно суспендируются, если происходит осаждение.
Description
Данное изобретение относится к пероральной суспензии, содержащей свободное основание зипразидона или фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль зипразидона, полисорбат, коллоидный диоксид кремния, агент вязкости и воду. Более конкретно изобретение относится к суспензии с замаскированным вкусом. Изобретение далее касается способа лечения психоза с помощью такого состава (готовой формы композиции).
Предпосылки изобретения
Зипразидон является известным соединением, имеющим структуру
Он описан в патентах США 4831031 и 5312925, оба из которых полностью включены в качестве ссылки, полезен в качестве нейролептика, а, таким образом, полезен т1ег айа в качестве антипсихотического средства. Обычно он вводится перорально в виде кислотно-аддитивной соли гидрохлорида - моногидрата гидрохлорида зипразидона. Гидрохлоридная соль является благоприятной в том отношении, что она является лекарством, обладающим высокой способностью к проникновению, что благоприятно влияет на биодоступность. Гидрохлоридная соль, а также другие кислотно-аддитивные соли зипразидона обладают, однако, сравнительно низкой водорастворимостью, что неблагоприятно влияет на биодоступность.
Трудносмачиваемые фармацевтически приемлемые соединения могут быть проблематичными в фармацевтической области с точки зрения перспективности составов. Например, гидрохлорид зипразидона, помимо низкой растворимости, трудно смачивается водными средами, а потому создает особые проблемы с точки зрения попыток получения водной суспензии. В обсуждении, приводимом ниже, гидрохлорид зипразидона рассматривается как характерный пример класса соединений, состоящего из свободного основания зипразидона и кислотно-аддитивных солей зипразидона, которые трудно смачиваются. Однако изобретение не следует рассматривать, как ограничивающееся гидрохлоридом зипразидона.
В связи с трудностями смачивания кислотно-аддитивных солей зипразидона, таких как гидрохлорид зипразидона, вещество трудно соответствующим образом суспендировать в водных средах без применения продолжительных периодов смешения с высоким сдвигом. В обычном лабораторном гомогенизаторе гидрохлорид зипразидона, как правило, не смачивается без обработки в течение очень длительного времени. Длительные периоды смешения почти неизбежно приводят к пенообразованию и худшим выходам с заметным присутствием агрега тов лекарства в пене. Таким образом, гидрохлорид зипразидона имеет тенденцию плавать на поверхности воды и других водных сред и образование суспензии может индуцироваться только физическими мерами (смешение с большим сдвигом в течение длительного времени), которые рассматриваются как экстремальные.
Альтернативная процедура смешения включает добавление к соли зипразидона сначала только небольшого количества воды с последующим измельчением для смачивания всей массы лекарственного вещества. Это в достаточной мере смачивает массу так, чтобы ее можно было суспендировать в воде. Данная процедура, однако, является все еще неблагоприятной в связи с тем, что ее трудно осуществлять в крупных масштабах. Кроме того, если образование водной суспензии гидрохлорида зипразидона индуцируется указанным образом, возникает дополнительная задача предотвращения или замедления повторного осаждения, которое с гидрохлоридом зипразидона происходит относительно быстро, обычно в течение часа или около этого в зависимости от размера частиц. Осаждение может быть особенно проблематичным для фармацевтической суспензии, поскольку суспензия должна соответствующим образом ресуспендироваться для того, чтобы гарантировать введение адекватной дозировки пациенту.
Одним из подходов к улучшению противоосаждающих свойств суспензии является использование агента вязкости, такого как любая из природных смол или целлюлоз, таких как гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ) или гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), для увеличения вязкости и тем самым уменьшение скорости повторного осаждения смоченных частиц в суспензии. Было найдено, что такой подход является проблематичным в случае гидрохлорида зипразидона, поскольку, как только добавляют агент вязкости, когда гидрохлорид зипразидона оседает, он имеет тенденцию образовывать тонкую лепешку, которая садится на дно и крайне трудно поддается разбиванию и повторному суспендированию. Такое спекание ускоряется под действием температурных колебаний и вибраций, таких как те, которые происходят во время обычного обращения и транспортировки.
Кроме того, в конкретном случае кислотно-аддитивных солей зипразидона такие соли обычно обладают очень горьким вкусом, причем степень горькости нарастает с увеличением растворимости конкретной соли. Сахара в присутствии или в отсутствии других подсластителей и/или вкусовых агентов обычно недостаточно маскируют горький вкус. Регулирование рН для образования менее растворимого, а значит, менее горького свободного основания является возможностью для уменьшения горькости. Однако такое регулирование может привести к изменениям размера частиц, если не проводить очень тщательный и непрерывный контроль. Значительные изменения размера частиц, в свою очередь, могут нежелательным образом привести к изменениям биодоступности.
Таким образом, суспензия, включающая свободное основание зипразидона или гидрохлорид зипразидона (или другую фармацевтически приемлемую аддитивную соль зипразидона), которая сохраняет улучшенный срок службы (то есть сохраняющая вид суспензия в течение большего периода перед повторным осаждением) и которая способна легко повторно суспендироваться, представила бы ценный вклад в область изготовления готовых форм композиций. В частном случае суспензии зипразидоновых кислотно-аддитивных солей суспензия с улучшенным вкусом также была бы дополнительным ценным вкладом.
Описание изобретения
В настоящее время было установлено, что сухие компоненты, включающие свободное основание зипразидона или трудносмачиваемую фармацевтически приемлемую кислотноаддитивную соль зипразидиона, полисорбат, агент вязкости и коллоидный диоксид кремния, легко образуют хорошую суспензию в водных средах. Таким образом, одним аспектом изобретения является композиция веществ, которая является суспензией, включающей свободное основание зипразидона или трудносмачиваемую фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты и зипразидона, воду, полисорбат, агент вязкости и коллоидный диоксид кремния. Под словом «трудносмачиваемый» подразумевается фармацевтически приемлемая соль зипразидона, которая легко не образует суспензию в воде при смешении с помощью обычных средств, таких как лабораторный смеситель, работающий при нормальной скорости в течение 10 мин. Такие соли сами по себе не образуют «хорошую суспензию» в воде, определенную ниже.
Также отмечается, что гидрохлорид зипразидона используется здесь для иллюстрации примера изобретения, однако, следует понимать, что использование примера не должно рассматриваться в качестве ограничения.
Размер частиц гидрохлорида зипразидона не считается принципиально важным применительно к способности к смачиванию, хотя средний размер частиц в общем случае составляет меньше или равен 85 мкм.
Предварительно полученные суспензии в соответствии с изобретением являются хорошими суспензиями и могут повторно смешиваться после осаждения. Под словосочетанием «хорошая суспензия» понимается, что (1) в суспензии в соответствии с изобретением отсутствует видимое осаждение в течение более 24 ч при комнатной температуре (КТ, обычно 25°С), предпочтительно в течение более 1 недели, и (2) когда видимое осаждение и происходит, повторное суспендирование легко достигается простым физическим перемешиванием, таким как легкое перемешивание вручную или умеренное встряхивание вручную, при этом смешение с сильным сдвигом не требуется.
Неожиданность изобретения состоит в том, что полисорбаты являются единственными смачивающими агентами среди множества испытанных смачивающих агентов, дающими положительные результаты. Другие смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия, вызывают пенообразование прежде, чем будет достигнуто адекватное смачивание. Такое пенообразование создает проблему, связанную с тем, что, хотя некоторые частицы, по-видимому, смачиваются, другие частицы соли становятся вовлеченными в пену, а третьи частицы садятся в виде сухой массы на поверхности воды, в результате чего не образуется гомогенная суспензия. Таким образом, полисорбаты полезны в качестве агентов в настоящем изобретении, которые обеспечивают возможность полного смачивания ниже уровня, при котором они пенятся.
Термин «полисорбат» применяется в своем общепринятом смысле, то есть как сложные эфиры жирных кислот полиоксиэтиленсорбитана, как описано и определено в НапбЬоок О£ Рйагтасеи11са1 ΕχοίρίοηΚ еб. А1п1еу Аабе & Раи1 Ае11ег. Тйе Рйагтасеибса1 Ргекк, Ьопбоп, 1994. Полезные полисорбаты включают полисорбат 20, 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81, 85 и 120. Полисорбат 80 является предпочтительным.
Полезный в изобретении коллоидный диоксид кремния относится к типу, известному из уровня техники (например, промышленно производимому как САВ-О-81Ь®, зарегистрированный товарный знак СаЬо1 СотротаНоп, Вок1оп, МА), и, не желая связываться с какой-либо конкретной теорией или механизмом, полагают, что он действует как противоспекающий агент. То есть, даже хотя некоторое повторное осаждение, возможно, и происходит в суспензии в соответствии с данным изобретением, осажденные вещества не спекаются, что означает, что, даже хотя агент вязкости и присутствует, повторно осевшие вещества не образуют твердой массы, которую трудно разбить и повторно диспергировать в присутствии коллоидного диоксида кремния. В присутствии коллоидного диоксида кремния достигаются свойства противоспекания, так что повторное суспендирование может быть осуществлено простым физическим перемешиванием, как описано выше. Таким образом, преимуществом изобретения является то, что с помощью комбинирования полисорбата и коллоидного диоксида кремния достигается хорошее смачивание в сочетании со способностью к легкому повторному суспендированию в том случае, если осаждение происходит.
В более частном аспекте изобретения предоставляется водная суспензия зипразидона, включающая кислотно-аддитивную соль зипразидона, суспендированную в водном фармацев тически приемлемом носителе, который содержит хлорид щелочного металла (например, натрия, лития или калия) или хлорид щелочноземельного металла (например, магния или кальция). Было установлено, что данные соли являются очень эффективными в качестве агентов, маскирующих вкус. Не связываясь с теорией или утверждениями механизма, полагают, что такие соли понижают растворимость, и тем самым растворенное количество и/или концентрацию соли зипразидона в суспензии. Пониженная концентрация растворенного зипразидона не является недостатком в суспензионной дозированной форме, однако, а в данном изобретении это является преимуществом, поскольку суспендированный зипразидон химически более устойчив, чем растворенный зипразидон, что улучшает химическую стабильность, а также вкус.
Изобретение далее предоставляет способ лечения психоза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества суспензии, включающей свободное основание зипразидона или кислотно-аддитивную соль зипразидона, полисорбат, агент вязкости, коллоидный диоксид кремния и воду, в иных отношениях указанная суспензия охарактеризована и описана здесь.
Гидрохлорид зипразидона может использоваться в любой активной кристаллической или аморфной форме, хотя кристаллический моногидрат гидрохлорида зипразидона является предпочтительным.
Подробное описание
В общем, полисорбат используется в количестве, которое, по меньшей мере, является достаточным для достижения полного смачивания, то есть имеется в виду, что лекарство легко диспергируется в пределах разумного промежутка времени. Количество используемого полисорбата не должно быть равным или превышать, в виде верхнего предела, количество, вызывающее пенообразование.
Коллоидный диоксид кремния используется, по меньшей мере, в количестве, предотвращающем спекание, то есть в количестве, при котором в нормальных условиях транспортировки и хранения не образуется твердая, трудно ресуспендируемая лепешка. Возможно, что может происходить повторное осаждение, которое устраняется легким физическим смешиванием (например, перемешиванием или встряхиванием). Верхним пределом содержания коллоидного диоксида кремния является количество, свыше которого в сочетании с вязкостным агентом вызывается гелеобразование. Было найдено, что конкретный сорт коллоидного диоксида кремния, если только он является фармацевтически приемлемым, не является критическим.
Количество полисорбата, равно как и коллоидного диоксида кремния, является специфичным для системы, причем оптимальные ко личества зависят от формы лекарства (например, свободное основание или соль кислоты), а также количеств и типов других эксципиентов, которые также могут использоваться в качестве части суспензии. Обычно полисорбат применяется в количествах приблизительно от 0,01 до приблизительно 2,0% (мас.) от массы готовой суспензии, более предпочтительно - приблизительно от 0,05 до приблизительно 0,30% (мас.). Коллоидный диоксид кремния обычно применяется в количествах от 0,05 до 2,0% (мас.) от массы суспензии.
Подходящий агент вязкости (также называемый «загущающим агентом») также используется как компонент изобретения. Такие агенты вязкости функционируют в качестве суспендирующих агентов и включают, например, гидроколлоидные смолы или камеди, известные для таких целей, примеры которых включают ксантановую смолу, гуаровую смолу, смолу из царьградских стручков, трагант и аналогичные. Альтернативно могут применяться синтетические суспендирующие агенты, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и аналогичные. Агенты вязкости обычно используются в количестве приблизительно от 0,01 до приблизительно 10% (мас.) от массы суспензии. Количество, фактически используемое в каждом конкретном составе, зависит от выбранного агента и от других присутствующих эксципиентов.
Свободное основание зипразидона или его аддитивная соль кислоты в данном изобретении может использоваться в любой форме, включая безводную или гидратированную. Применяемым здесь, включая примеры, гидрохлоридом зипразидона был моногидрат гидрохлорида зипразидона, и часто для удобства он именуется просто гидрохлоридом зипразидона. Изобретение применимо и к другим зипразидоновым аддитивным солям кислот, таким как уксусная, молочная, янтарная, малеиновая, винная, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, бензойная, коричная, фумаровая, серная, фосфорная, бромисто-водородная, иодисто-водородная, сульфаминовая, сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая, бензолсульфоновая и родственные кислоты.
Как указывалось ранее, преимуществом является включение в суспензию в частном случае фармацевтически приемлемых зипразидоновых аддитивных солей кислот агента, маскирующего вкус. Такими агентами, маскирующими вкус, являются хлориды щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, включая хлорид натрия, хлорид лития, хлорид калия, хлорид магния и хлорид кальция. Хлорид натрия является предпочтительным. Агент, маскирующий вкус, обычно включается в суспензию в количестве, обеспечивающем маскировку вкуса, обычно в количестве примерно от 0,5 до 2,0% (мас.) от массы суспензии, в расчете на хлорид натрия. Для других солей могут быть вычислены эквивалентные мольные количества.
Композиция в соответствии с изобретением является пероральной, предварительно составленной суспензией, которая содержит в качестве необходимых ингредиентов свободное основание зипразидона или кислотно-аддитивную соль зипразидона, воду, полисорбат, агент вязкости и коллоидный диоксид кремния. Композиции в соответствии с изобретением также могут содержать другие общепринятые фармацевтические эксципиенты, такие как, например, вкусовые добавки, буферы, агенты, регулирующие рН, разбавители, красители, консерванты и подсластители. Некоторые эксципиенты могут выполнять несколько функций.
Вкусовые добавки, включенные в композицию, могут быть выбраны из синтетических вкусовых масел и вкусовых ароматических веществ и/или природных масел, экстрактов из листьев растений, цветов, плодов и так далее и их сочетаний. Они могут включать коричное масло, масло вечнозеленых растений, масла мяты перечной, гвоздичное масло, лавровое масло, анисовое масло, эвкалиптовое, тимьяновое масло, масло из кедровых листьев, мускатное масло, масло шалфея, масло горького миндаля и масло кассии. Также в качестве вкусовых добавок полезны ваниль, цитрусовое масло, включая лимонное, апельсиновое, виноградное, лаймовое и грейпфрутовое, фруктовые эссенции, включая яблочную, банановую, грушевую, персиковую, земляничную, малиновую, вишневую, сливовую, ананасовую, абрикосовую и так далее. Количество вкусовой добавки может зависеть от ряда факторов, включая желаемый органолептический эффект. Обычно вкусовая добавка присутствует в количестве примерно от 0,01 до 1,0 мас.% от общей массы суспензии, когда вкусовая добавка используется.
Суспензии могут производиться общепринятыми фармацевтическими методами, комбинированием различных компонентов с использованием общепринятого оборудования, такого как подвесная мешалка, обычно при 100-500 об./мин. Может применяться разнообразный порядок добавления компонентов в мешалку. Обычный порядок смешения в данном изобретении, хотя возможны, конечно, и другие, предполагает (1) добавление воды, нагретой до 70°С для любых компонентов, которые требуют температур выше комнатной (КТ) в качестве вспомогательного средства для растворения (если такие ингредиенты не используются, то и нагрев не требуется); (2) охлаждение до КТ (порядка 30°С); затем добавление по порядку (предполагается, что используется каждый компонент), агента вязкости, подсластителя, буфера, полисорбата, агента, маскирующего вкус, если тот применяется, зипразидона, коллоидного диоксида кремния и вкусовых добавок.
Изобретение далее поясняется и раскрывается с помощью следующих не ограничивающих его примеров:
Пример 1.
Приготавливают суспензионный состав нагреванием 733,31 г воды до 70°С с последующим добавлением 1,36 г метилпарабена и 0,17 г пропилпарабена при перемешивании примерно при 200 об./мин с помощью подвесной мешалки. После полного растворения парабенов температуру снижают примерно до 30°С. В указанном порядке добавляют следующие компоненты: 2,78 г ксантановой смолы, 333,90 г ксилита, 1,13 г безводной лимонной кислоты, 1,21 г дигидрата тринатрийцитрата, 0,55 г полисорбата 80, 11,13 г моногидрата гидрохлорида зипразидона, имеющего номинальный размер частиц 38 мкм, 11,13 г коллоидного диоксида кремния и 5,0 г вишневой вкусовой добавки. Доводят рН до 4,0, используя при необходимости гидроксид натрия и хлористо-водородную кислоту.
Пример 2.
Данный пример описывает способ приготовления суспензии свободного основания зипразидона.
В мерный стакан вместимостью 2 л отвешивают 812,9 г воды, которую перемешивают с помощью подвесной мешалки примерно при 200 об./мин. Воду нагревают до 70°С. Как только температура достигнет 70°С, добавляют 1,36 г метилпарабена и 0,17 г пропилпарабена. После полного растворения парабенов температуру снижают до 40°С. К раствору медленно добавляют 3,27 г агента вязкости, смолу СЛЯВОРОЬ 974Р (υηίοη СатЫйе Со грога! ίο η, ОапЬигу, СТ), принимая меры для избежания возникновения больших кусков и, по мере необходимости, увеличивая скорость перемешивания. Перемешивание продолжают до тех пор, пока агент вязкости полностью не диспергируется и/или не растворится. К раствору добавляют 218 г сахарозы. После растворения сахарозы температуру понижают до 30°С. К раствору добавляют 2,94 г тринатрийцитрата. К раствору добавляют 0,544 г полисорбата 80. К раствору медленно добавляют 11,325 г свободного основания зипразидона. Для доведения рН состава до 5,7 применяют 10% раствор ЫаОН. После достижения указанного рН добавляют 1,09 г коллоидного диоксида кремния (СЛВ-О-81Ь®, СаЬо! Согрогайоп).
Пример 3.
Данный пример иллюстрирует результаты, полученные при использовании коллоидного диоксида кремния в качестве агента противоспекания, в сравнении с другими агентами, используемыми в тех же целях.
Суспензии свободного основания зипразидона (номинальный размер частиц зипразидона 38 мкм), содержащие те же компоненты, за исключением агента противоспекания, приготавливают, как описано в примере 2, в присутствии или в отсутствии каждого из агентов противоспекания, перечисленных ниже. Каждый агент противоспекания добавляют в состав в 60 мл бутылке, которую затем центрифугируют при 2000 об./мин в течение 20 мин для ускорения осаждения, а затем бутылки осторожно вращают со скоростью примерно 1 оборот каждые 2 с для повторного суспендирования осажденной твердой фазы. Регистрируют время, необходимое для достижения составами полной гомогенности (отсутствие при визуальном осмотре твердых вкраплений на дне бутылки). Данные подтверждают, что время, требуемое для повторного суспендирования составов, существенно сокращается при использовании коллоидного диоксида кремния (КДК в нижеприведенной таблице), при этом время снижения повторного суспендирования составляет, по существу, около 0,3%.
№ | Агент противоспекания | Содержание в составе, мас.% | Способность к повторному суспендированию |
1 | Отсутствует | >20 мин | |
2 | МКК*, 200 мкм** | 3,0 | >20 мин |
3 | МКК, 50 мкм | 1,0 | >20 мин |
4 | Ξ1Ο2 | 1,0 | ~2 мин |
5 | КДК | 0,3 | ~1 мин |
6 | Стеарат магния | 0,3 | >20 мин |
*МКК - сокращение для микрокристалли- |
ческой целлюлозы, ** - номинальный размер частиц в микронах.
Пример 4.
Испытывались различные поверхностноактивные вещества на их способность к смачиванию моногидрата гидрохлорида зипразидона в воде: лаурилсульфат натрия (ЛСН), триглицерид (810) МЮЬУОЬ® (зарегистрированнный товарный знак Буиатй ИоЬе1 АкйеидезеИзсйай, Германия) и полисорбат 80. Каждое из перечисленных выше поверхностно-активных веществ добавляют в три отдельных объема воды по 100 мл в количествах, необходимых для получения 1% раствора. МЮЬУОЬ добавляют в избытке вследствие его низкой растворимости. При перемешивании подвесной мешалкой при 200 об./мин к каждому из трех растворов поверхностно-активных веществ добавляют 1,132 г зипразидона (эквивалентно 10 мг/мл). Наблюдаемую скорость смачивания регистрируют следующим образом:
1) ЛСН >20 мин
2) триглицерид МЮЬУОЬ® >20 мин
3) полисорбат 80 <2 мин
Только раствор полисорбата 80 не дает видимых агрегатов после перемешивания в течение ночи.
Дальнейшее испытание полисорбата при различных концентрациях показывает, что концентрации порядка 0,05% могут существенно снизить время смачивания лекарства.
Концентрация, % Время смачивания лекарства 0,05 4,0 мин
0,15 3,8 мин
0,25 3,5 мин
Claims (15)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Композиция в виде суспензии, включающая свободное основание зипразидона или фармацевтически приемлемую кислотноаддитивную соль зипразидона, воду, полисорбат, агент вязкости и коллоидный диоксид кремния.
- 2. Композиция по п.1, в которой указанной кислотно-аддитивной солью зипразидона является гидрохлорид зипразидона.
- 3. Композиция по п.1, в которой указанным полисорбатом является полисорбат 20, 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81, 85 или 120.
- 4. Композиция по п.3, в которой указанным полисорбатом является полисорбат 80.
- 5. Композиция по п.1, дополнительно включающая агент, маскирующий вкус, выбранный из хлоридов щелочных металлов или хлоридов щелочно-земельных металлов.
- 6. Композиция по п.5, в которой указанным хлоридом щелочного металла является хлорид натрия, хлорид калия или хлорид лития.
- 7. Композиция по п.6, в которой указанным хлоридом щелочного металла является хлорид натрия.
- 8. Композиция по п.5, в которой указанным хлоридом щелочно-земельного металла является хлорид магния или хлорид кальция.
- 9. Композиция в виде суспензии, включающая свободное основание зипразидона или гидрохлорид зипразидона, полисорбат, коллоидный диоксид кремния, агент вязкости и воду.
- 10. Композиция по п.9, в которой указанным полисорбатом является полисорбат 20, 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81, 85 или 120.
- 11. Композиция по п.10, в которой указанным полисорбатом является полисорбат 80.
- 12. Композиция по п.9, дополнительно включающая агент, маскирующий вкус, выбранный из хлоридов щелочных металлов или хлоридов щелочно-земельных металлов.
- 13. Композиция по п.12, в которой указанной солью щелочного металла является хлорид натрия, хлорид калия или хлорид лития.
- 14. Композиция по п.13, в которой указанной солью щелочного металла является хлорид натрия.
- 15. Композиция по п.12, в которой указанной солью щелочно-земельного металла является хлорид магния или хлорид кальция.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13626899P | 1999-05-27 | 1999-05-27 | |
PCT/IB2000/000593 WO2000072847A1 (en) | 1999-05-27 | 2000-05-08 | Ziprasidone suspension |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200101131A1 EA200101131A1 (ru) | 2002-04-25 |
EA003907B1 true EA003907B1 (ru) | 2003-10-30 |
Family
ID=22472103
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200101131A EA003907B1 (ru) | 1999-05-27 | 2000-05-08 | Композиция зипразидона в виде суспензии |
Country Status (50)
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7175855B1 (en) | 1999-05-27 | 2007-02-13 | Pfizer Inc. | Ziprasidone suspension |
US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
ES2374717T3 (es) | 1999-10-29 | 2012-02-21 | Euro-Celtique S.A. | Formulaciones de hidrocodona de liberación controlada. |
WO2002036099A1 (en) | 2000-10-30 | 2002-05-10 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
JP4619658B2 (ja) * | 2002-03-12 | 2011-01-26 | 富山化学工業株式会社 | 快い味の経口懸濁液および方法 |
JP2006514923A (ja) * | 2002-10-25 | 2006-05-18 | ファイザー・プロダクツ・インク | 注射可能な新規なデポ製剤 |
EP1562546A1 (en) * | 2002-10-25 | 2005-08-17 | Pfizer Products Inc. | Depot formulations of arylheterocyclic active agents in the form of a suspension |
MXPA03009945A (es) | 2002-11-05 | 2007-04-16 | Lg Electronics Inc | Montaje para montar una pantalla de toque para un monitor con pantalla de cristal liquido. |
US7667037B2 (en) | 2003-10-24 | 2010-02-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparation of ziprasidone |
EP1744750A2 (en) | 2004-05-06 | 2007-01-24 | Sandoz AG | Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility |
US20070237828A1 (en) * | 2004-06-11 | 2007-10-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Ziprasidone Dosage Form |
WO2006085168A2 (en) * | 2005-01-07 | 2006-08-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Solid oral dosage forms of ziprasidone containing colloidal silicone dioxide |
EA200800092A1 (ru) * | 2005-06-20 | 2008-06-30 | Элан Фарма Интернэшнл Лимитед | Композиции в виде наночастиц и с контролируемым высвобождением, включающие арил-гетероциклические соединения |
US9198862B2 (en) | 2005-07-22 | 2015-12-01 | Rubicon Research Private Limited | Dispersible tablet composition |
CN100391458C (zh) * | 2006-02-07 | 2008-06-04 | 上海医药工业研究院 | 齐拉西酮或其盐包合物制备方法 |
KR20080076667A (ko) * | 2007-02-15 | 2008-08-20 | 주식회사 중외제약 | 요변성 약학 조성물 |
JP4336380B1 (ja) * | 2008-11-06 | 2009-09-30 | 塩野義製薬株式会社 | 水懸濁性を向上させた細粒剤 |
JP6272730B2 (ja) * | 2014-05-21 | 2018-01-31 | 救急薬品工業株式会社 | 速溶性フィルム剤 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4831031A (en) * | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
US5312925A (en) * | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
US6150366A (en) * | 1998-06-15 | 2000-11-21 | Pfizer Inc. | Ziprasidone formulations |
-
2000
- 2000-05-08 SI SI200030060T patent/SI1181018T1/xx unknown
- 2000-05-08 EP EP00920981A patent/EP1181018B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-08 CZ CZ20014230A patent/CZ20014230A3/cs unknown
- 2000-05-08 CN CNB008081204A patent/CN1196486C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-08 GE GEAP20006213A patent/GEP20033113B/en unknown
- 2000-05-08 ES ES00920981T patent/ES2191618T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-08 AT AT00920981T patent/ATE234097T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-08 SK SK1678-2001A patent/SK284590B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-08 BR BR0010990-8A patent/BR0010990A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-08 AP APAP/P/2001/002346A patent/AP1409A/en active
- 2000-05-08 NZ NZ514764A patent/NZ514764A/en unknown
- 2000-05-08 DE DE60001649T patent/DE60001649T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-08 HU HU0201297A patent/HUP0201297A3/hu unknown
- 2000-05-08 PL PL352826A patent/PL196867B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-05-08 TR TR2001/03392T patent/TR200103392T2/xx unknown
- 2000-05-08 IL IL14595000A patent/IL145950A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-08 JP JP2000620959A patent/JP3942827B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-08 WO PCT/IB2000/000593 patent/WO2000072847A1/en active IP Right Grant
- 2000-05-08 MX MXPA01012124A patent/MXPA01012124A/es active IP Right Grant
- 2000-05-08 AU AU41385/00A patent/AU777413B2/en not_active Ceased
- 2000-05-08 CA CA002371550A patent/CA2371550C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-08 DK DK00920981T patent/DK1181018T3/da active
- 2000-05-08 OA OA1200100304A patent/OA11946A/en unknown
- 2000-05-08 RS YUP-767/01A patent/RS50089B/sr unknown
- 2000-05-08 EA EA200101131A patent/EA003907B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-08 EE EEP200100633A patent/EE04704B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-08 KR KR10-2001-7015090A patent/KR100477782B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 HN HN2000000071A patent/HN2000000071A/es unknown
- 2000-05-19 PA PA20008495801A patent/PA8495801A1/es unknown
- 2000-05-22 PE PE2000000480A patent/PE20010127A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-23 TW TW089109949A patent/TWI263498B/zh active
- 2000-05-23 GC GCP2000670 patent/GC0000190A/en active
- 2000-05-24 DZ DZ000093A patent/DZ3049A1/xx active
- 2000-05-24 MA MA25991A patent/MA26741A1/fr unknown
- 2000-05-24 MY MYPI20002273A patent/MY127891A/en unknown
- 2000-05-24 TN TNTNSN00112A patent/TNSN00112A1/fr unknown
- 2000-05-24 CO CO00038317A patent/CO5170458A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-25 GT GT200000081A patent/GT200000081A/es unknown
- 2000-05-25 UY UY26166A patent/UY26166A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-26 AR ARP000102585A patent/AR022643A1/es active IP Right Grant
- 2000-05-26 SV SV2000000085A patent/SV2001000085A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-05 UA UA2001118094A patent/UA59491C2/ru unknown
-
2001
- 2001-10-15 IL IL145950A patent/IL145950A/en unknown
- 2001-10-30 IS IS6134A patent/IS2396B/is unknown
- 2001-11-19 CU CU20010266A patent/CU23223B7/es not_active IP Right Cessation
- 2001-11-23 CR CR6506A patent/CR6506A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-26 HR HR20010878A patent/HRP20010878B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-26 NO NO20015755A patent/NO320296B1/no unknown
- 2001-11-26 BG BG106153A patent/BG65367B1/bg unknown
- 2001-11-26 ZA ZA200109692A patent/ZA200109692B/en unknown
-
2002
- 2002-10-30 HK HK02107882.4A patent/HK1046366B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA003907B1 (ru) | Композиция зипразидона в виде суспензии | |
KR0143899B1 (ko) | 경구투여용 이부프로펜조성물 및 이의 제조방법 | |
AU2007309968B2 (en) | Aqueous pharmaceutical suspensions containing rebamipide and manufacturing process thereof | |
JP3631782B2 (ja) | ウルソデオキシコール酸を含む液体投与形態の薬剤 | |
KR960012397B1 (ko) | 시메티딘을 함유하는 조성물 | |
KR101680175B1 (ko) | 릴루졸 수성 현탁액 | |
PL212421B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny kwasowego leku i sposób jej wytwarzania oraz sposób maskowania gorzkiego lub innego nieprzyjemnego smaku leku | |
JP3465820B2 (ja) | トロバフロキサシン経口懸濁剤 | |
US20070134323A1 (en) | Ziprasidone suspension | |
WO2009112800A1 (en) | Losartan composition | |
KR100841082B1 (ko) | 메게스트롤 아세테이트의 서상화된 현탁제 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |