NO320296B1 - Oral suspensjon - Google Patents

Description

Oppfinnelsesområde

Denne oppfinnelse vedrører en oral suspensjon som omfatter ziprasidon fri

base eller et farmasøytisk akseptabelt ziprasidonsyreaddisjonssalt, et polysorbat, kolloidalt silisiumdioksyd, et viskositetsbevirkende middel og vann. Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen en slik suspensjon hvor smaken er maskert. Den orale suspensjonen ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes for behandling av psykose.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Ziprasidon er en kjent forbindelse som har strukturen:

Det er beskrevet i US-patentene 4.831.031 og 5.312.925, som begge herved med hele sitt innhold inkorporeres ved referanse, og finner anvendelse som et neuroleptikum, og er således anvendelig blant annet som et antipsykotisk middel.

Det administreres i alminnelighet peroralt som hydroklorid-syreaddisjonssaltet, ziprasidon-hydroklorid-monohydrat. Hydrokloridsaltet har den fordel at det er et medikament med høy permeabilitet, en faktor som gunstig påvirker biotilgjengelighet. Hydrokloridsaltet, så vel som andre ziprasidonsyreaddisjonssalter har imidlertid

relativt liten vannløselighet, en faktor som ugunstig påvirker biotilgjengelighet.

Farmasøytisk akseptable forbindelser som er vanskelige å fukte, kan være problematiske fra et formuleringssynspunkt. For eksempel er ziprasidon-hydroklorid, i tillegg til å ha liten løselighet, vanskelig å fukte med et vandig medium, og byr derfor på spesielle problemer ved forsøk på å danne en vandig suspensjon. I den etter-følgende diskusjon omtales ziprasidon-hydroklorid som et eksempel på en for-

bindelse innen klassen som utgjøres av ziprasidon fri base og ziprasidonsyreaddisjonssalter, som er vanskelige å fukte. Oppfinnelsen er imidlertid ikke å oppfatte som begrenset til ziprasidon-hydroklorid.

Som følge av vansker med å fukte ziprasidonsyreaddisjonssalter som ziprasidon-hydroklorid, er materialet vanskelig å suspendere tilfredsstillende i et vandig medium uten å måtte benytte langvarig blanding under høy skjærkraft. En vanlig laboratorie-homogenisator fukter i alminnelighet ikke ziprasidon-hydroklorid uten å kjøres i meget lang tid. Lange blandingstider fører nesten uunngåelig til skumming og gir likevel dårlige resultater, hvor medikament-aggregater fremdeles sees medrevet i skummet. Ziprasidon-hydroklorid har derfor tendens til å flyte på overflaten av vann og andre vandige medier og kan bare omformes til en suspensjon ad fysikalsk vei (blanding under høy skjærkraft over lang tid) som ansees ekstreme.

En alternativ blandeprosess består i først å tilsette en liten mengde vann til ziprasidonsaltet, etterfulgt av oppmaling for å fukte hovedmengden av medikamentet. Dette fukter massen tilstrekkelig til at den kan suspenderes i vann. Denne fremgangsmåte er likevel ufordelaktig ved at den er vanskelig å oppskalere. En ytterligere utfordring etter at ziprasidon-hydroklorid er blitt indusert til på denne måte å danne en vandig suspensjon, er forhindringen eller forsinkelsen av hurtig sedimentering som med ziprasidon-hydroklorid inntrer relativt hurtig, i alminnelighet i løpet av ca. 1 time, avhengig av partikkelstørrelsen. Sedimentering kan være særlig problematisk for en farmasøytisk suspensjon, siden suspensjonen må resuspenderes tilfredsstillende for å sikre at pasienten administreres en adekvat dose.

En måte å forbedre anti-sedimenteringsegenskapene av en suspensjon på, er å benytte et viskositetsbevirkende middel, som f.eks. hvilket som helst av naturlige gummier eller celluloser, så som hydroksypropylcellulose (HPC) eller hydroksy-propylmetylcellulose (HPMC) for å øke viskositeten og derved forsinke re-sedimenteringshastigheten av fuktede partikler i suspensjonen. En slik tilnærming har vist seg problematisk for ziprasidon-hydroklorid, idet ziprasidon-hydroklorid når det, etter at et viskositetsbevirkende middel er blitt tilsatt, tilslutt sedimenteres, har tilbøyelighet til å danne en tynn kake festet til bunnen og kan være meget vanskelig å bryte opp og resuspendere. Slik kaking skjer lettere ved temperatursvingninger og ved slike vibrasjoner som forekommer under normal håndtering og transport.

Når det spesielt gjelder ziprasidonsyreaddisjonssalter, oppviser slike salter i alminnelighet en meget bitter smak, hvor graden av bitterhet tiltar med økende løselighet av saltet. Sukkere, med eller uten nærvær av andre søtnings- og/eller smaksforbedrende midler, er i alminnelighet utilstrekkelig til å maskere den bitre smaken. Justering av pH for å danne den mindre løselige, følgelig mindre bitre, frie base, er en mulighet for å minske bitterhet. Slik justering kan imidlertid føre til endringer i partikkelstørrelse dersom det ikke overholdes meget omhyggelig og kontinuerlig kontroll. Vesentlige endringer i partikkelstørrelse kan i sin tur føre til uønskede endringer i biotilgjengelighet.

En suspensjon som omfatter ziprasidon fri base eller et ziprasidon-hydroklorid (eller et annet farmasøytisk akseptabelt ziprasidonaddisjonssalt) som bibeholder en forbedret lagringsbestandighet (dvs. som opprettholder en lengre suspensjons-periode før re-sedimentering) og som er lett resuspenderbar, ville representere et verdifullt supplement til formuleringskunsten. Når det spesielt gjelder en suspensjon av et ziprasidonsyreaddisjonssalt, ville en suspensjon med forbedret smak være en ytterligere verdifull tilføyelse.

Sammenfatning av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig oral suspensjon, kjennetegnet ved at den omfatter ziprasidon fri base eller et farmasøytisk akseptabelt ziprasidonsyreaddisjonssalt, vann, et polysorbat, et viskositetsbevirkende middel og kolloidalt silisiumdioksyd.

Det er nå fastslått at tørre komponenter som omfatter ziprasidonfri base, eller et vanskelig fuktbart farmasøytisk akseptabelt ziprasidonsyreaddisjonssalt, et polysorbat, et viskositetsbevirkende middel og kolloidal silisiumdioksyd, lett danner en god suspensjon i vandige medier. Ett aspekt ved oppfinnelsen er således en stoffblanding som er en suspensjon omfattende ziprasidon fri base eller et vanskelig fuktbart farmasøytisk akseptabelt ziprasidonsyreaddisjonssalt, vann, et polysorbat, et viskositetsbevirkende middel og kolloidal silisiumdioksyd. Med «vanskelig fuktbart» menes et farmasøytisk akseptabelt salt av ziprasidon som ikke lett danner en suspensjon i vann når det blandes ved hjelp av vanlige anordninger, så som en laboratorieblander kjørt ved normal hastighet i 10 minutter. Slike salter danner ikke av seg selv en «god suspensjon», som definert nedenfor, i vann.

Igjen skal det bemerkes at ziprasidon-hydroklorid her benyttes for å eksemplifisere oppfinnelsen og at det er underforstått at anvendelsen av et eksempel ikke er å oppfatte som begrensende.

Partikkelstørrelsen av ziprasidon-hydrokloridpartiklene ansees ikke særlig viktig med hensyn til fukteevne, selv om den midlere partikkelstørrelse i alminnelighet er lavere eller lik 85 nm.

Pre-konstituerte suspensjoner i henhold til oppfinnelsen gir god suspensjon og kan røres opp igjen etter sedimentering. Med «god suspensjon» menes (1) at det i en suspensjon i henhold til oppfinnelsen ikke er noen synlig utfellling etter mer enn 24 timer ved romtemperatur (RT, vanligvis 25°C), fortrinnsvis etter mer enn 1 uke og (2) at det når synlig utfelling skjer, lett foretas resuspendering ved enkel fysisk blanding, som f.eks. forsiktig manuell omrøring eller moderat manuell risting, hvor blanding under høy skjærkraft ikke er nødvendig.

Oppfinnelsen er overraskende ved at polysorbater er de eneste fuktemidler blant et utvalg av fuktemidler som ble testet, som ga positive resultater. Andre fuktemidler, så som natriumlaurylsulfat, forårsaket skumming før det kunne oppnås adekvat fukting. Slik skumming var et problem ved at selv om enkelte partikler syntes fuktige, ble andre saltpartikler medrevet i skummet, mens ytterligere saltpartikler avsatte seg som en tørr masse ovenpå vannet, med det resultat at det ikke dannet seg noen homogen suspensjon. Polysorbater er således i henhold til foreliggende oppfinnelse egnet som midler som muliggjorde fullstendig fukting ved et nivå under det som bevirker skumming. Betegnelsen «polysorbat» er benyttet i sin vanlige betydning, dvs. polyoksyetylensorbitan-fettsyrestere som omtalt og definert i Handbook of Pharmaceutical Excipients, red. av Ainley Wade og Paul Weller, The Pharmaceutical Press, London, 1994. Anvendelige polysobater er polysorbat 20, 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81, 85 og 120. Polysorbat 80 er å foretrekke.

Det kolloidale silisiumdioksyd som her er egnet, er av kjent type (f .eks. av den type som er kommersielt tilgjengelig som CAB-O-SIL®, registrert varemerke til-hørende Cabot Corporation, Boston, MA) og, uten noe ønske om binding til hoen bestemt teori eller mekanisme, antas å virke som et anti-kakende middel. Det vil si at selv om det i en suspensjon i henhold til oppfinnelsen kan skje en viss re-sedimentering, kaker ikke det re-sedimenterte materialet seg, i den betydning at seiv om et viskositetsbevirkende middel er tilstede, danner ikke re-sedimentert materiale en stiv masse som er vanskelig å bryte opp og redispergere i nærvær av kolloidalt silisiumdioksyd. I nærvær av kolloidalt silisiumdioksyd utløses anti-kakende egen-skaper slik at resuspendering kan foretas ved enkel fysisk blanding, som tidligere beskrevet. Fordelen ved oppfinnelsen er således at kombinasjonen av et polysorbat og kolloidalt silisiumdioksyd medfører god fukting sammen med lett resuspender-barhet i tilfelle sedimentering forekommer.

I henhold til et mer spesifikt aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes en vandig suspensjon av ziprasidon som omfatter et ziprasidonsyreaddisjonssalt suspendert i en vandig farmasøytisk akseptabel bærer som inneholder et alkalimetall- (f.eks. natrium-, litium- eller kalium-) klorid eller et jordalkalimetall- (f.eks. magnesium- eller kalsium-) klorid. Det er blitt fastslått at disse saltene er meget effektive som smaks-maskeringsmidler. Uten ønske om binding til noen teori eller angivelse av mekanisme, antas det at slike salter reduserer løseligheten og dermed den oppløste mengde og/eller konsentrasjon av ziprasidonsalt i suspensjonen. Redusert konsentrasjon av oppløst ziprasidon er imidlertid ikke noen ulempe i en suspensjons-doseringsform, og er for foreliggende oppfinnelse fordelaktig siden suspendert ziprasidon er mer kjemisk stabilt enn oppløst ziprasidon, hvilket derved forbedrer kjemisk stabilitet så vel som smak.

Ziprasidon-hydroklorid kan benyttes i en hvilken som helst aktiv krystallinsk eller amorf form, selv om krystallinsk ziprasidon-hydroklorid-monohydrat er å foretrekke.

Detaljert beskrivelse

Generelt benyttes polysorbatet i en mengde som i det minste er tilstrekkelig til å bevirke fullstendig fukting, dvs. at medikamentet lett dispergeres innenfor et rimelig tidsrom. Den anvendte mengde polysorbat bør ikke, som en øvre grense, være lik eller overskride den mengde som forårsaker skumming.

Kolloidalt silisiumdioksyd benyttes i minst en anti-kakende mengde, dvs. en mengde slik at det under normale betingelser eller transport og oppbevaring, ikke dannes en stiv kake som er vanskelig å resuspendere. Det er mulig at det inntrer en re-sedimentering som lett resuspenderes ved svak fysisk agitasjon (f.eks. omrøring eller risting). Den øvre grense for kolloidalt silisiumdioksyd er en mengde over hvilken det i forbindelse med det viskositetsbevirkende middel, forårsakes gelatinering. Kvaliteten av det kolloidale silisiumdioksyd har, så lenge som det er farmasøytisk akseptabelt, ikke vist seg å være av avgjørende betydning.

Både mengden av polysorbat og kolloidalt silisiumdioksyd er system-spesifikke, optimale mengder som avhenger av medikamentformen (f.eks. fri base i forhold til surt salt) og de mengder og typer av andre hjelpestoffer som eventuelt også benyttes som del av suspensjonen. I alminnelighet vil polysorbatet bli benyttet i en mengde på fra ca. 0,01 til ca. 2,0 vekt%, basert på vekten av den endelige suspensjon, mer foretrukket fra ca. 0,05 til ca. 0,30 vekt%. Det kolloidale silisiumdioksyd vil i alminnelighet bli benyttet i en mengde på fra 0,05 vekt% til 2,0 vekt%, basert på vekten av suspensjonen.

Et egnet viskositetsbevirkende middel (på området også betegnet «fortykningsmiddel») benyttes også som en komponent av oppfinnelsen. Slike viskositetsbevirkende midler virker som suspenderingsmidler og innbefatter for eksempel hydrokolloide gummier kjent for slike formål, som xantangummi, guargummi, johannesbørdgummi, tragantgummi og lignende, er eksempler på. Alternativt kan det benyttes syntetiske suspenderingsmidler som natrium-karboksymetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylcellulose, hydroksy-propylmetylcellulose og lignende. Det viskositetsbevirkende middel benyttes i alminnelighet i en mengde på fra ca. 0,01 vekt% til ca. 10 vekt%, basert på vekten av suspensjonen. Den mengde som faktisk benyttes i en bestemt formulering avhenger av det eksakte middel og av tilstedeværelsen av andre hjelpestoffer.

Ziprasidon fri base eller et syreaddisjonssalt kan i henhold til denné oppfinnelse benyttes i en hvilken som helst form, inklusivt vannfri eller hydratisert. Det ziprasidon-hydroklorid som her er benyttet, inklusivt i eksemplene, er ziprasidon-hydroklorid-monohydrat og omtales for letthets skyld bare som ziprasidon-hydroklorid. Oppfinnelsen er likeledes anvendelig for andre ziprasidonsyreaddisjonssalter, som f.eks. eddiksyre, melkesyre, ravsyre, maleinsyre, vinsyre, sitronsyre, glukonsyre, askorbinsyre, benzoesyre, kanelsyre, fumarsyre, svovelsyre, fosforsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogenjodidsyre, sulfaminsyre, sulfonsyre, så som metan-sulfonsyre, benzensulfonsyre og beslektede syrer.

Som tidligere nevnt er det i spesialtilfellet med farmasøytisk akseptable ziprasidonsyreaddisjonssalter, fordelaktig å inkludere et smaksmaskerende middel i suspensjonen. Slike smaksmaskerende midler er alkalimetall- og jordalkalimetall-klorider, herunder natriumklorid, litiumklorid, kaliumklorid, magnesiumklorid og kalsiumklorid. Natriumklorid er å foretrekke. Det smaksmaskerende middel inkluderes i alminnelighet i suspensjonen i en smaksmaskerende mengde, i alminnelighet i en mengde på ca. 0,5 til ca. 2,0 vekt% natriumklorid, basert på vekten av suspensjonen. For andre salter kan det beregnes tilsvarende molare mengder.

En oral suspensjon i henhold til oppfinnelsen er en peroral, pre-konstituert suspensjon som, som nødvendige ingredienser, inneholder ziprasidon fri base eller et ziprasidonsyreaddisjonssalt, vann, et polysorbat, et viskositetsbevirkende middel og kolloidalt silisiumdioksyd. Orale suspensjoner ifølge oppfinnelsen kan også inneholde andre konvensjonelle farmasøytisk akseptable hjelpestoffer, som for eksempel aromastoffer, buffere, pH-justerende midler, fortynningsmidler, farvestoffer, konserveringsmidler og søtningsmidler. Enkelte hjelpestoffer kan tjene flere formål.

Aromastoffer som inkorporeres i blandingen, kan velges blant syntetiske luktende oljer, velluktende kryddere og/eller naturlige oljer, ekstrakter fra planteblad, blomster, frukter, mm. og kombinasjoner derav. Disse kan omfatte kanelolje, vintergrønnolje, peppermynteolje, nellikolje, bayolje, anisolje, eukalyptus, timianolje, sederolje, muskattolje, salvieolje, bittermandelolje og kassjaolje. Andre egnede aromastoffer er vanilje, sitrusolje, inklusivt sitron, appelsin, lime og grapefrukt, samt fruktessenser inklusivt eple, banan, pære, fersken, jordbær, bringebær, kirsebær, plomme, ananas, aprikos og så videre. Mengden av aromastoff kan avhenge av en rekke faktorer, inklusivt den organoleptiske effekt som ønskes. I alminnelighet vil aromastoffene inngå i en mengde på fra ca. 0,01 til ca. 1,0 vekt%, basert på suspensjonens totalvekt, når et aromastoff benyttes.

Suspensjonene kan fremstilles etter konvensjonelle farmasøytiske metoder, hvor de forskjellige komponentene kombineres ved å benytte konvensjonelt utstyr, så som en overhead-rører, vanligvis ved ca. 100-500 rpm. Det kan benyttes ulike rekkefølger for tilsetning av komponenter til røreren. En typisk rekkefølge for blanding i henhold til foreliggende oppfinnelse er, selv om andre er mulige: (1) tilsetning av vann oppvarmet til 70°C for komponenter som fordrer temperaturer høyere enn romtemperatur (rt) for å bidra til oppløsning (dersom slike ingredienser ikke benyttes, er det ikke behov for oppvarming); (2) avkjøling til rt (ca. 30°C); hvoretter det i følgende rekkefølge (og under forutsetning av at hver komponent benyttes), tilsettes viskositetsbevirkende middel, søtningsmiddel, buffer, polysorbat, eventuelt smaksmaskerende middel, ziprasidon, kolloidalt silisiumdioksyd og aromastoffer.

Oppfinnelsen eksemplifiseres og beskrives videre gjennom de etterfølgende eksemplene:

EKSEMPEL 1

En suspensjonsformulering ble fremstillet ved å oppvarme 733,31 g vann til 70°C etterfulgt av tilsetning av 1,36 g metylparaben og 0,17 g propylparaben under omrøring ved ca. 200 rpm med en overhead-rører. Etter at parabenene var fullstendig oppløst ble temperaturen senket til ca. 30°C. Følgende komponenter ble deretter tilsatt i rekkefølge: 2,78 g xantangummi, 333,90 g xylitol, 1,13 g vannfri sitronsyre, 1,21 g trinatriumcitrat-dihydrat, 0,55 g polysorbat 80,11,13 g NaCI, 11,33 g ziprasidon-hydroklorid-monohydrat med en nominell partikkelstørrelse på 38 (im, 11,13 g kolloidalt silisiumdioksyd og 5,0 g kirsebæraroma. pH ble justert til 4,0 ved å benytte vandig natriumhydroksyd og saltsyre etter behov.

EKSEMPEL 2

Dette eksempel beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av en ziprasidon

fri basesuspensjon.

I et 2 liter begerglass ble det innveid 812,9 g vann som ble omrørt ved å benytte en overhead-rører ved en hastighet på ca. 200 rpm. Vannet ble oppvarmet til 70°C. Etter at temperaturen hadde nådd 70°C ble det tilsatt 1,36 g metylparaben og 0,17 g propylparaben. Etter at parabenene var fullstendig oppløst ble temperaturen senket til 40°C. Til løsningen ble det langsomt tilsatt 3,27 g av et viskositetsbevirkende middel, CARBOPOL® Resin 974P (Union Carbide Corporation, Danbury, CT), hvor store klumper ble omhyggelig unngått og rørehastigheten ble økt ved behov. Omrøring ble fortsatt inntil det viskositetsbevirkende middel var fullstendig dispergert og/eller oppløst. Løsningen ble deretter tilsatt 218 g sakkarose. Etter oppløsning av sakkarosen ble temperaturen senket til 30°C. Løsningen ble deretter tilsatt 2,94 g trinatriumcitrat. Løsningen ble tilsatt 0,544 g polysorbat 80. Til løsningen ble det langsomt tilsatt 11,325 g ziprasidon fri base. En 10% NaOH-løsning ble benyttet til å justere pH av formuleringen til 5,7. Etter innstilling av pH ble det tilsatt 1,09 g kolloidalt silisiumdioksyd (CAB-O-SIL®, Cabot Corporation).

EKSEMPEL 3

Dette eksempel illustrerer de resultater som ble oppnådd ved å benytte kolloidalt silisiumdioksyd som et anti-kakende middel sammenlignet med de andre midlene benyttet for det samme formål.

Suspensjonene av ziprasidon fri base (nominell ziprasidonpartikkelstørrelse 38 nm) inneholdende de samme komponentene bortsett fra det anti-kakende middel, ble fremstillet som i Eksempel 2, med og uten hver av de nedenfor angitte anti-kakende midlene. Hvert anti-kakende middel ble tilsatt i formuleringen i en 60 ml_ flaske, som deretter ble sentrifugert ved 2000 rpm i 20 minutter for å aksellerere sedimentering, hvorpå flaskene ble forsiktig rotert ved en hastighet på ca. 1 omdreining annet hver sekund, for å resuspendere det sedimenterte faststoff. Tiden som trengtes for at formuleringene skulle bli fullstendig homogene (ingen synlige faststoffer avsatt på flaskebunnen) ble registrert. Dataene bekrefter at den tid som fordres for å resuspendere formuleringene er vesentlig redusert ved bruk av kollo-dialt silisiumdioksyd (CSD i tabellen nedenfor), hvilket reduserer resuspenderings-tiden betydelig ved ca. 0,3% nivå.

EKSEMPEL 4

Forskjellige overflateaktive midler ble testet med henblikk på deres evne til å fukte ziprasidon-HCI-monohydrat i vann: natriumlaurylsulfat (SLS), MIGLYOL®

(registrert varemerke tilhørende Dynamit Nobel Aktiengesellschaft, Tyskland)

triglycerid (810) og Polysorbate-80.1 tre separate 100 mL volumer vann ble hver av de ovenfor angitte overflateaktive midlene tilsatt i en mengde som ga en 1% løsning. MIGLYOL® ble tilsatt i overskudd som følge dets lave løselighet. Under omrøring ved 200 rpm med en overhead-rører, ble det til hver av de tre overflateaktive

løsningene tilsatt 1,132 g ziprasidon (tilsvarende 10 mg A/mL). Den observerte fuktehastighet ble registrert som følger:

Bare Polysorbate-80-løsningen oppviste ingen synlige aggregater etter blanding over natten.

Ytterligere testing av Polysorbate-80 i forskjellige konsentrasjoner, viste at en konsentrasjon så lav som 0,05% signifikant kan nedsette medikamentfuktetiden.