SK284590B6

SK284590B6 - Suspenzia ziprasidonu

Info

Publication number: SK284590B6
Application number: SK1678-2001A
Authority: SK
Inventors: Daniel Ray Arenson; Hong Qi
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1999-05-27
Filing date: 2000-05-08
Publication date: 2005-07-01
Also published as: HRP20010878B1; CO5170458A1; YU76701A; DZ3049A1; EA200101131A1; RS50089B; AR022643A1; EE04704B1; NO20015755L; NO20015755D0; HRP20010878A2; NZ514764A; DK1181018T3; CU23223B7; CA2371550C; HN2000000071A; MY127891A; UA59491C2; BG106153A; PL352826A1

Abstract

Suspenzia ziprasidonu obsahujúca voľnú bázu ziprasidonu alebo farmaceuticky prijateľnú adičnú soľ ziprasidonu s kyselinou, vodou, polysorbát, prostriedok na ovplyvnenie viskozity a koloidný oxid kremičitý.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka suspenzie ziprasidonu.

Doterajší stav techniky

Ziprasidon je známa zlúčenina vzorca:

Uvedená zlúčenina, ktorá je opísaná v U.S. patentoch č. 4 831 031 a 5 312 925, ktoré sú oba úplne včlenené do tohto opisu odkazom, sa využíva ako neuroleptikum a je vhodná medzi iným ako antipsychotikum. Obyčajne sa podáva orálne vo forme adičnej soli s kyselinou, ako hydrochloridová soľ, ziprasidon-hydrochlorid monohydrát. Uvedená hydrochloridová soľ je výhodná tým, že má vysokú permeabilitu, čo je faktor výhodne pôsobiaci na biologickú dostupnosť. Hydrochloridová soľ, tak isto ako ďalšie adičné soli ziprasidonu s kyselinami sú však bohužiaľ vo vode ťažko rozpustné, čo je zas faktor nepriaznivo ovplyvňujúci biologickú dostupnosť.

Obtiažne zvlhčovanie farmaceutický prijateľných zlúčenín môže byť vo farmaceutickej praxi pri príprave prípravkov problematické. Napríklad ziprasidon-hydrochlorid okrem toho, že má nízku rozpustnosť, sa ťažko zmáča vodným médiom, čo vyvoláva určité problémy pri pokusoch pripraviť vodnú suspenziu. V uvedenom opise bol ako príklad ťažko zmáčateľných zlúčenín zo skupiny zahŕňajúcej ziprasidon voľnú bázu a adičné soli ziprasidonu s kyselinami zvolený ziprasidon-hydrochlorid. Vynález však nie je možné chápať tak, že je obmezený len na ziprasidon-hydrochlorid.

Vzhľadom na to, žc adičné soli ziprasidonu s kyselinami, ako je ziprasidon-hydrochlorid, sú ťažko zmáčateľné, je ťažko uvedené zlúčeniny primerane suspendovať vo vodnom médiu, a to tak, aby nebolo nevyhnutné použiť dlhé časy miesenia s použitím zariadenia s vysokým strihom. V obvyklom laboratórnom homogenizátore obyčajne nedôjde ku zvlhčeniu ziprasidon-hydrochloridu bez použitia dlhého času homogenizácie. Dlhé miesiace takmer nevyhnutne vedú k tvoreniu peny a pritom poskytujú neuspokojivé výsledky s tým, že v pene zostávajú zachytené zhluky častíc liečiva. Ziprasidon-hydrochlorid má teda sklon zotrvávať na povrchu vody a ďalších vodných médií a uviesť ho do formy suspenzie je možno len fyzikálnymi spôsobmi (miesením za vysokého strihu dlhý čas), ktoré sa pokladajú za extrémne.

Alternatívny spôsob miesenia zahŕňa spôsob, pri ktorom sa najskôr k ziprasidonovej soli pridá len malé množstvo vody a potom sa zmes spracuje mletím tak, aby došlo k zvlhčeniu veľkého objemu uvedenej liečivej substancie. Len čo dôjde k dostatočnému zvlhčeniu uvedenej substancie, je možné ju suspendovať vo vode. Uvedený spôsob má však nevýhodu v tom, že sa obtiažne uskutočňuje vo väčšom meradle. Navyše, sotva sa ziprasidon-hydrochlorid uvedie týmto spôsobom do formy vodnej suspenzie, ďalšou úlohou je zabrániť rýchlej sedimentácii, ku ktorej dochádza s použitím ziprasidon-hydrochloridu pomerne rýchlo, obyčajne za hodinu alebo podobne, v závislosti od veľkosti častíc, alebo ju spomaliť. Uvedené usádzanie môže byť zvlášť pre farmaceutickú suspenziu problematické, pretože suspenzia sa musí primerane resuspendovať, aby sa zaistilo, že pacientovi sa podá zodpovedajúca dávka.

Jeden prístup ako zlepšiť antisedimentačné vlastnosti suspenzie zahŕňa použitie prostriedku ovplyvňujúceho viskozitu, ako sú všetky prirodzene sa vyskytujúce gumy alebo deriváty celulózy, ako je hydroxypropylcelulóza (HPC) alebo hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), ktorý vedie k zvýšeniu viskozity, a tým spomalenie rýchlosti sedimentácie vlhkých častíc v suspenzii. V prípade ziprasidon-hydrochloridu bolo zistené, že tento prístup je taktiež problematický, pretože po pridaní prostriedku ovplyvňujúceho viskozitu má ziprasidon-hydrochlorid v prípade, kedy nakoniec sedimentuje, sklon tvoriť tenký koláč usadený na dne, ktorý je veľmi ťažké rozrušiť a resuspendovať. Uvedenú tvorbu koláča uľahčujú výkyvy teploty a vibrácie, ku ktorým dochádza pri bežnej manipulácii a preprave.

Ďalej, špecificky v prípade adičných soli ziprasidonu s kyselinami, majú uvedené soli veľmi horkú chuť, kde stupeň horkosti sa zvyšuje so zvyšujúcou sa rozpustnosťou danej soli. Cukry spoločne s ďalšími sladidlami a/lcbo aromatickými prísadami alebo cukry bez uvedených prostriedkov všeobecne nestačia na maskovanie horkej chuti. Voliteľnou možnosťou na zníženie horkosti je úprava hodnoty pH, vedúca k tvorbe menej rozpustnej, a preto menej horkej bázy. No aj napriek tomu, pokiaľ táto úprava nie je uskutočnená veľmi starostlivo a pri kontinuálnej kontrole, môže viesť k zmenám vo veľkosti častíc. Významné zmeny vo veľkosti častíc môžu zas viesť k zmenám biologickej dostupnosti.

Preto teda suspenzie, obsahujúce ziprasidon voľnú bázu alebo ziprasidon-hydrochlorid (alebo inú farmaceutický prijateľnú adičnú soľ ziprasidonu), ktorá má vylepšenú použiteľnosť (t. j. prípravok jc vo forme suspenzie pred sedimentáciou dlhší čas) a ktorá je ľahko resuspendovateľná, by bola cenným prínosom odboru farmaceutickej technológie. V konkrétnom prípade suspenzie obsahujúce adičnú soľ ziprasidonu s kyselinou by boli cenným prínosom suspenzie so zlepšenou chuťou.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je suspenzia ziprasidonu, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje voľnú bázu ziprasidonu alebo farmaceutický prijateľnú adičnú soľ ziprasidonu s kyselinou, vodu, polysorbát, prostriedok na ovplyvnenie viskozity a koloidný oxid kremičitý.

Autori vynálezu zistili, že suché zložky, zahŕňajúce ziprasidon voľnú bázu alebo ťažko zmáčateľnú farmaceutický prijateľnú adičnú soľ ziprasidonu s kyselinou, polysorbát, prostriedok ovplyvňujúci viskozitu a koloidný oxid kremičitý ľahko tvorí vo vodnom médiu vyhovujúcu suspenziu. Jeden aspekt vynálezu teda zahŕňa kompozíciu vo forme suspenzie, obsahujúcej ziprasidon voľnú bázu alebo ťažko zmáčateľnú farmaceutický prijateľnú adičnú soľ ziprasidonu s kyselinou, vodu, polysorbát, prostriedok ovplyvňujúci viskozitu a koloidný oxid kremičitý. Výraz „ťažko zmáčateľná zlúčenina“ sa vzťahuje na farmaceutický prijateľnú soľ ziprasidonu, ktorá ľahko nevytvorí suspenziu vo vode pri miesení bežnými prostriedkami, ako je laboratórne miesiace zariadenie pri normálnej rýchlosti a čase miesenia desať minút. Samotné uvedené soli nevytvoria „vyhovujúce suspenzie“ vo vode, kde uvedený výraz je opísaný.

Opäť je potrebné poznamenať, že ziprasidon-hydrochlorid je v tomto opise použitý ako príklad, ktorý však rozsah vynálezu nijako neobmedzuje.

Z hľadiska schopnosti zvlhčenia sa veľkosť častíc ziprasidon-hydrochloridu nepokladá za zvlášť dôležitý parameter, aj keď priemerná veľkosť častíc je všeobecne nižšia alebo sa rovná 85 pm.

Prekonštituované suspenzie podľa vynálezu majú vyhovujúce vlastnosti suspenzie a po sedimentácii je možné ich uviesť do pôvodného stavu. Výraz „vyhovujúca suspenzia“ znamená

1. to, že v suspenzii podľa vynálezu nie je po čase prevyšujúcom 24 hodín pri teplote miestnosti jasne viditeľná sedimentácia (teplota miestnosti, 25 °C), výhodne po čase prevyšujúcom jeden týždeň, a

2. že ak dôjde k viditeľnej sedimentácii, je možné uskutočniť resuspendáciu pomocou jemného alebo mierneho ručného pretrepania bez potreby miesenia s použitím vysokého strihu.

Vynález je prekvapujúci v tom, že z mnohých skúšaných zmáčacích prostriedkov sa dosiahli pozitívne výsledky len s polysorbátmi. Použitie ďalších máčacích prostriedkov, ako je natrium-laurylsulfát, vyvolalo penenie skôr, ako bolo uskutočnené úspešné zvlhčenie. Uvedené penenie bolo problematické v tom, že napriek tomu, že sa niektoré častice zdali byť vlhké, ďalšie častice soli zostávali zachytené v pene a ešte ďalšie častice zostávali vo forme suchej hmoty na povrchu vody, takže celkovo nedošlo k vytvoreniu homogénnej suspenzie. Polysorbáty sú teda vhodné ako prostriedky na použitie podľa vynálezu, umožňujúce úplné zvlhčenie ešte pred tým, ako sa vytvorí pena.

Výraz „polysorbát“, použitý v tomto texte zodpovedá výrazu používanému v odbore, t. j. znamená estery mastných kyselín s polyoxyetylénsorbitánom, ktoré sú opísané a definované v „Handbook of Pharmaceutical Excipients“, Ainley Wade a Paul Weller, The Pharmaceutical Press, Londýn, 1994. Vhodné polysorbáty zahŕňajú polysorbát 20, 21,40, 60, 61, 65, 80, 81, 85 a 120. Výhodný je polysorbát 80.

Oxid kremičitý, vhodný na použitie podľa vynálezu, je typu, ktorý je v odbore známy (napr. typu obchodne dostupného ako CAB-O-Sil®, chránenej značky firmy Cabot Corporation, Boston, MA), a bez väzby na konkrétnu teóriu alebo mechanizmus sa predpokladá, že pôsobí ako prostriedok proti spekaniu. To znamená, že aj keď v suspenzii podľa vynálezu dôjde k určitej sedimentácii, tak usadenina nevytvorí koláč, to znamená, že aj v prípade prítomnosti prostriedku zvyšujúceho viskozitu v prítomnosti koloidného oxidu kremičitého, usadenina nevytvorí pevnú hmotu, ktorú je problematické rozrušiť a znovu uviesť do disperzného stavu. V prítomnosti koloidného oxidu kremičitého účinky proti spekaniu umožňujú resuspendáciu jednoduchým fyzikálnym miesením, ako je opísané. Vynález je výhodný v tom, že kombinácia polysorbátu a koloidného oxidu kremičitého umožňuje vyhovujúce zvlhčenie a súčasne umožňuje ľahkú resuspendovateľnosť v prípade výskytu sedimentácie.

Ešte podľa špecifickejšieho aspektu vynálezu, vynález poskytuje vodnú suspenziu ziprasidonu, obsahujúcu adičnú soľ ziprasidonu s kyselinou, suspendovanou vo vodnom, farmaceutický prijateľnom nosiči, ktorá obsahuje chlorid alkalického kovu (napr. sodíka, lítia alebo draslíka), alebo chlorid kovu alkalickej zeminy, (napr. horčíka alebo vápnika). Bolo zistené, že uvedené soli sú veľmi účinné ako prostriedky na korekciu chuti. Bez väzby na konkrétnu teóriu alebo mechanizmus účinku sa predpokladá, že uvedené soli znižujú rozpustnosť, a tým znižujú aj množstvo rozpustenej zlúčeniny a/lebo koncentráciu soli ziprasidonu v suspenzii. V suspenznej liekovej forme táto znížená koncentrácia neznamená nevýhodu, ale v suspenzii podľa vy nálezu znamená výhodu, pretože suspendovaný ziprasidon je chemicky stabilnejší ako rozpustený ziprasidon a dochádza tým tak ku zlepšeniu chemickej stability, ako ku zlepšeniu chuti.

Vynález ďalej poskytuje spôsob liečenia psychózy, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva suspenzie obsahujúci ziprasidon voľnú bázu alebo farmaceutický prijateľnú adičnú soľ ziprasidonu s kyselinou, polysorbát, prostriedok ovplyvňujúci viskozitu, koloidný oxid kremičitý a vodu pacientovi, ktorého je potrebné liečiť, kde uvedená suspenzia je bližšie opísaná v predloženej prihláške vynálezu.

Ziprasidon-hydrochlorid je možno použiť v akejkoľvek aktívnej kryštalickej alebo amorfnej forme, výhodne sa však použije kryštalický ziprasidon-hydrochlorid monohydrát.

Podrobný opis vynálezu

Polysorbát sa všeobecne použije v množstve, ktorým je najmenej množstvo, ktoré je postačujúce na úplné prevlhčenie, t. j. v množstve umožňujúcom ľahkú dispergáciu za primeraný čas. Množstvo použitého polysorbátu by nemalo prevyšovať hornú hranicu, ktorá je daná množstvom polysorbátu vyvolávajúce penenie a vyšším množstvom.

Koloidný oxid kremičitý sa použije v množstve, ktorým je najmenej množstvo pôsobiace proti spekaniu, t. j. v množstve, ktoré zaisti, že za normálnych podmienok prepravy a skladovania sa netvorí pevný, ťažko resuspendovateľný koláč. Možný je výskyt sedimentu, ktorý je však ľahko resuspendovateľný miernym fyzikálnym miešaním, (napr. miesením alebo trepaním). Horná hranica použitého množstva koloidného oxidu kremičitého je daná jeho množstvom, ktoré v spojení s prostriedkom na zvýšenie viskozity vyvolá tvorbu gélu. Ako bolo zistené, konkrétny druh koloidného oxidu kremičitého, ak je farmaceutický prijateľný, nie je kritický.

Tak množstvo polysorbátu, ako množstvo koloidného oxidu kremičitého sú hodnoty systémovo špecifické, optimálne množstvo závisí od formy liečiva (napr. voľná báza alebo soľ s kyselinou) a od množstiev a typov ostatných prísad, ktoré je možno použiť ako súčasti suspenzie. Všeobecne sa polysorbát použije v množstve asi od 0,01 do 2,0 % hmotnosti, vzťahujúce sa na hmotnosť poslednej suspenzie, výhodnejšie v množstve asi od 0,05 asi do 0,30 % hmotnosti. Koloidný oxid kremičitý sa všeobecne použije v množstve asi od 0,05 % hmotnosti do 2,0 % hmotnosti, vzťahujúce sa na hmotnosť poslednej suspenzie.

Ako zložka podľa vynálezu sa taktiež použije prostriedok na zvýšenie viskozity, (tiež označovaný v odbore ako „zahusťovací prostriedok“). Uvedené prostriedky na ovplyvnenie viskozity pôsobia ako suspendačné prostriedky a zahŕňajú napríklad hydrokoloidné gumy v odbore na tento účel známe ako sú napríklad xantánová guma, guarová guma, rohovníková guma, tragant a podobne. Alternatívne je možné použiť syntetické suspendačné prostriedky, ako je sodná soľ karboxymetylcelulózy, polyvinylpyrolidon, hydroxy-propylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza a podobne. Prostriedok na ovplyvnenie viskozity sa všeobecne použije v množstve asi od 0,01 % hmotnosti asi do 10 % hmotnosti vzťahujúce sa na hmotnosť suspenzie. Množstvo skutočne použité v konkrétnom prípravku závisí od druhu prostriedku a od ďalších použitých prísad.

Podľa vynálezu je možno použiť ziprasidon voľnú bázu alebo jeho adičnú soľ s kyselinou v akejkoľvek forme, ktorá zahŕňa tak hydratované, ako aj bezvodé formy. V tomto prípade, zahŕňajúcom uvedené príklady, sa použil ziprasidon-hydrochlorid monohydrát, pre výhodnosť všeobecne

SK 284590 Β6 opisovaný ako ziprasidon-hydrochlorid. Vynález je však aplikovateľný na ďalšie adičné soli ziprasidonu s kyselinami, ako je kyselina octová, mliečna jantárová, maleínová, vínna, citrónová, glukónová, askorbová, benzoová, škoricová, sírová, fosforečná, bromovodíková, jodovodíková, sulfamová, ako sú sulfónové kyseliny ako je kyselina metánsulfonová, benzénsulfónová a príbuzné kyseliny.

Ako sme už uviedli, špecificky v prípade farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami je výhodne včleniť do suspenzie prísadu na korekciu chuti. Uvedené prostriedky na korekciu chuti zahŕňajú chloridy alkalických kovov a chloridy kovov alkalických zemín, ako je chlorid sodný, chlorid litný, chlorid draselný, chlorid horečnatý a chlorid vápenatý. Výhodné je použitie chloridu sodného. Prostriedok na korekciu chuti sa všeobecne v suspenzii použije v množstve umožňujúcom korekciu chuti, všeobecne v množstve 0,5 až približne 2 % hmotnosti, vzťahujúce sa na hmotnosť suspenzie. Na ostatné soli je možno vypočítať zodpovedajúce ekvivalentné moláme množstvo.

Kompozícia podľa vynálezu je kompozíciou na orálne podanie vo forme prekonštituovanej suspenzie, obsahujúcej ako nevyhnutné zložky ziprasidon voľnú bázu alebo adičnú soľ ziprasidonu s kyselinou, vodu, polysorbát, prostriedok na ovplyvnenie viskozity a koloidný oxid kremičitý. Kompozície podľa vynálezu môžu taktiež obsahovať ďalšie obvykle používané farmaceutický prijateľné prísady, ako sú napríklad: aromatizujúce prísady, pufŕy, prostriedky na úpravu pH, riedidlá, farbivá, konzervačné prostriedky a sladidlá. Niektoré prísady môžu mať viacero funkcií.

Aromatizujúce zložky kompozície možno voliť zo syntetických aromatických olejov a aromatických prostriedkov a/lebo z prírodné sa vyskytujúcich olejov, extraktov z listov rastlín, ich kvetov a plodov a podobne, alebo z kombinácii uvedených zložiek. Uvedené zložky môžu zahŕňať škoricovú silicu, gaultériovú silicu, matovú silicu, klinčekovú silicu, vavrínovú silicu, anýzovú silicu, eukalyptovú silicu, tymiánovú silicu, silicu z listov cédra, muškátovú silicu, šalviovú silicu, olej z horkých mandlí a kastovú silicu. Ako vhodné aromatizujúce prísady je možno taktiež použiť aromatizujúce zložky zo skupiny zahrnujúcej vanilkovú, citrusovú silicu, zahrnujúcu silicu pocházajúcu z citróna, pomaranča, vína a ďalších druhov citrónov a grapefruitov a substancie z plodov zahŕňajúcich jablká, banány, hrušky, broskyne, jahody, maliny, čerešne, slivky, ananás a podobne. Množstvo aromatizujúcej prísady závisí od viacerých faktorov, ktoré zahŕňajú požadovaný organoleptický efekt. Všeobecne sa aromatizujúca prísada, ak sa použije, použije v množstve asi od 0,01 asi do 1,0 % hmotnosti, vzťahujúce sa na celkovú hmotnosť suspenzie.

Uvedené suspenzie je možno pripraviť obvyklými farmaceutickými spôsobmi s použitím obvyklých zariadení, ako je miešačka s horným pohonom, obyčajne s použitím 100 - 500 ot/min. Možno použiť viacero spôsobov pridávania zložiek do miešačky. Známe poradie, aj keď je možné samozrejme použiť aj iné poradie, zahŕňa

1. prídavok vody ohriatej na 70 °C pre všetky zložky, v ktorých je na uľahčenie rozpustenia potrebná vyššia teplota, ako je teplota miestnosti (ak sa také zložky nepoužijú, potom ohrev vody nie je potrebný);

2. ochladenie na teplotu miestnosti (asi 30 °C); potom pridanie zložiek v nasledujúcom poradí (za predpokladu, že sa použijú všetky uvedené zložky): prostriedok na ovplyvnenie viskozity, sladidlo, pufer, polysorbát, prostriedok na korekciu chuti, ak sa použije, ziprasidon, koloidný oxid kremičitý, a aromatizujúce prísady.

Vynález je ďalej opísaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré však vynález nijako neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Suspenzný prípravok sa pripraví spôsobom zahŕňajúcim zahriatie 733,31 g vody na 70 °C, nasledujúci prídavok 1,36 g metylparabénu a 0,17 g propylparabénu za miešania asi pri 200 ot/min. s použitím miešačky s horným pohonom. Len čo sa parabčny úplne rozpustia, teplota sa zníži asi na 30 °C.

Nasledujúce zložky sa pridajú v uvedenom poradí: 2,78 g xantánovej gumy, 333,90 g xylitolu, 1,13 g bezvodej kyseliny citrónovej, 1,21 g natrium-citrátu dihydrátu, 0,55 gpolysorbátu 80, 11,13 gNaCl, 11,33 ziprasidon-hydrochloridu monohydrátu s nominálnou veľkosťou častíc 38 pm, 11,13 koloidného oxidu kremičitého a 5,0 g čerešňovej aromatizujúcej prísady.

Príklad 2

Tento príklad opisuje spôsob prípravy suspenzie obsahujúcej ziprasidon voľnú bázu.

Do kadičky s objemom 2 litre sa odváži 812,9 g vody, ktorá sa mieša miešadlom s horným pohonom rýchlosti asi 200 ot/min. Voda sa ohreje na 70 °C. Len čo teplota dosiahne 70 °C, pridá sa 1,36 g metylparabénu a 0,17 g propylparabénu. Len čo sa parabény rozpustia, teplota sa zníži na 40 °C. Potom sa k roztoku pomaly pridá 3,27 g prostriedku na ovplyvnenie viskozity, živica CARBO-POL® 974P (Union Carbide Corporation, Danbury, CT), pričom sa dbá, aby sa nevytvorili hrčky, a podľa potreby sa zvýši rýchlosť miešania. Zmes sa mieša až do úplnej dispergácie a/alebo rozpustenia viskozitneho prostriedku. K roztoku sa potom pridá 218 g sacharózy. Po rozpustení sacharózy sa teplota zníži na 30 °C. K roztoku sa potom pridá 2,94 g natrium-citrátu. Potom sa k roztoku pridá 0,544 g polysorbátu 80. Nakoniec sa k roztoku pomaly pridá 11,325 g ziprasidonu voľnej bázy. K úprave pH prípravku na 5,7 sa použije 10 % vodný roztok NaOH. Po ustálení hodnoty pH sa pridá 1,09 g koloidného oxidu kremičitého (CABO-SIL®, Cabot Corporation).

Príklad 3

Tento príklad znázorňuje výsledky použitia koloidného oxidu kremičitého ako prostriedku proti spekaniu v porovnaní s inými prostriedkami, používanými na rovnaký účel.

Spôsobom opísaným v príklade 2 sa pripraví suspenzia ziprasidonu voľnej bázy (s nominálnou veľkosťou častíc ziprasidonu 38 um) s rovnakým obsahom ďalších zložiek s výnimkou prostriedku proti spekaniu, ktoré sa použijú v jednotlivých suspenziách, v uvedených druhoch a koncentráciách. Do prípravku, rozloženého do nádobiek s objemom 60 ml sa potom pridá protispekavý prostriedok a nádobky sa na urýchlenie sedimentácie odstreďujú 20 minút pri 2000 ot/min., a potom sa pomaly nechajú rotovať rýchlosťou asi 2 sekundy na jednu otáčku na resuspendáciu sedimentu. Zistí sa čas, potrebný na úplnú homogenizáciu prípravku (vizuálnou prehliadkou nie sú zistiteľné na dne nádobky žiadne pevné podiely). Z výsledkov vyplýva, že pri použití koloidného oxidu kremičitého (CSD pozri uvedená tabuľka), je čas potrebný na resuspendáciu prípravku významne znížený, kde čas potrebný na resuspendáciu sa významne znižuje pri koncentrácii asi 0,3 %.

	Protispckavý prostriedok	Koncentrácia (hmotn./hmotn.) v prípravku	Resuspendovateľnosť
1	žiadny		> 20 minút
2	MCC', 200 um	3,0	>20 minút
3	MOC, 50 ym	1,0	> 20 minút
4	SiO?	1,0	~ 2 minúty
5	CSD	0, 3	- 1 minúta
6	mennéz ivm-stearét	0,2	> 20 minút

* MCC je skratka pre mikrokryštalickú celulózu ** Veľkosti častíc v um sú nominálnej veľkosti

Príklad 4

Bola hodnotená schopnosť rôznych povrchovo aktívnych prostriedkov zvlhčiť ziprasidon HCI monohydrát vo vode: natrium-laurylsulfát (SLS), MIGLYOL® (registrovaná známka firmy Dynamit Nobel Aktiengesellschaft, Nemecko), Triglycerid (810) a polysorbát 80. Do troch rovnakých 100 ml objemov vody sa osobitne vnesú vyššie uvedené prostriedky na vytvorenie 1 % roztokov. MIGLYOL® sa pridá vzhľadom na jeho nízku rozpustnosť v prebytku. Za miešania miešačkou s horným pohonom asi pri 200 ot/min. sa do každého z uvedených troch roztokov povrchovo aktívnych prostriedkov vnesie po 1,132 g ziprasidonu ekvivalent 10 mg A/ml). Boli zistené nasledujúce časy, potrebné na zvlhčenie:

1. SLS > 20 min.

2. MIGLYOL® triglycerid > 20 min.

3. Polysorbát 80 < 2 min.

Len pri roztoku polysorbátu 80 neboli po miešaní cez noc zistené žiadne viditeľné zhluky.

Pri hodnotení rôznych koncentrácií polysorbátu 80 bolo zistené, že už koncentrácia taká nízka, ako je 0,05 %, umožňuje výrazné zníženie času, ktorý je potrebný na zvlhčenie liečiva.

Koncentrácia (%) Čas potrebný na zvlhčenie liečiva 0,05 4 min.

0,15 3,8 min.

0,25 3,5 min.

6. Suspenzia podľa nároku 5, vyznačujúca sa t ý m , že chlorid alkalického kovu je chlorid sodný, chlorid draselný alebo chlorid litný.

7. Suspenzia podľa nároku 6, vyznačujúca sa t ý m , že chlorid alkalického kovu je chlorid sodný.

8. Suspenzia podľa nároku 5, vyznačujúca sa t ý m , že chlorid kovu alkalickej zeminy je chlorid horečnatý alebo chlorid vápenatý.

9. Suspenzia podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že polysorbát je polysorbát 20, 21, 40, 60, 61, 65,80, 81, 85 alebo 120.

10. Suspenzia podľa nároku 9, vyznačujúca sa t ý m , že polysorbát je polysorbát 80.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Suspenzia ziprasidonu, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje voľnú bázu ziprasidonu alebo farmaceutický prijateľnú adičnú soľ ziprasidonu s kyselinou, vodu, polysorbát, prostriedok na ovplyvnenie viskozity a koloidný oxid kremičitý.
2. Suspenzia podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že adičná soľ ziprasidonu s kyselinou je ziprasidon hydrochlorid.
3. Suspenzia podľa nároku 2, vyznačujúca sa t ý m , že polysorbát je polysorbát 20, 21,40, 60, 61, 65, 80, 81,85 alebo 120.
4. Suspenzia podľa nároku 3, vyznačujúca sa t ý m , že polysorbát je polysorbát 80.
5. Suspenzia podľa nároku 2, vyznačujúca sa t ý m , že ďalej obsahuje prostriedok umožňujúci korekciu chuti, zvolený z chloridov alkalických kovov a chloridov kovov alkalických zemín.