JP2003500449A - ジプラシドン懸濁剤 - Google Patents
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Abstract
Description
と、ポリソルベートと、コロイド状二酸化ケイ素と、粘稠化剤と、水とを含む経
口用懸濁剤に関する。更に特定的態様において、本発明は、味をマスクしたその
ような懸濁剤に関する。本発明はさらに、そのような製剤を使用する精神病の処
置法にも関する。
前記二特許は参照によりその全内容を本願に引用して援用する)、神経遮断薬と
しての有用性を有する。それ故、とりわけ抗精神病薬として有用である。通常、
塩酸塩の酸付加塩であるジプラシドン塩酸塩一水和物として経口投与される。塩
酸塩が好都合であるのは、それが高浸透性薬物であるという点にある。これは生
体内利用性に有利に作用する因子である。しかしながら、塩酸塩は、ジプラシド
ンの他の酸付加塩と同様、比較的水に対する溶解度が低く、これは生体内利用性
には不利に作用する因子である。
上問題が多い。例えば、ジプラシドン塩酸塩は、低溶解性であることに加えて水
性媒体で濡らすのが困難であるので、水性懸濁剤を形成しようとする観点から見
ると特別な問題を生ずる。以下の解説中、ジプラシドン塩酸塩は、ジプラシドン
遊離塩基及び濡らすのが困難なジプラシドン酸付加塩で構成されるクラスの代表
的一員として論じられている。しかしながら、本発明はジプラシドン塩酸塩に限
定されるとみなすべきではない。
に、長時間の高剪断混合を使用するというような手段に頼らずに水性媒体中に適
切に懸濁させるのは難しい。ふつうの実験室用ホモジナイザでは一般的に非常に
長時間運転せずしてジプラシドン塩酸塩を濡らすことはできない。ブレンド時間
が長くなると泡立ちが避けられず、その上薬物塊が泡の中に取り込まれて存在す
るのが目に見えるという良くない結果がついてくる。このように、ジプラシドン
塩酸塩は水及び他の水性媒体表面に浮遊する傾向があるので、極端とみなされる
ような物理的手段(長時間の高剪断混合)を用いてしか懸濁剤を形成させること
はできない。
てバルク状の薬物物質を濡らす。この方法は物質を十分に濡らすので、水中に懸
濁させることが可能となる。しかしながら、この方法には依然として規模の拡大
が難しいという不都合がある。さらに、ジプラシドン塩酸塩をこのような方法で
水性懸濁剤にすると、ジプラシドン塩酸塩に比較的迅速に起こる(粒径にもよる
が一般的には約1時間以内)急速な再沈降を防止したり遅らせるという新たな課
題が生ずる。沈降は医薬用懸濁剤にとっては特に問題となり得る。というのは、
確実に適切な用量が患者に投与されるように適切に懸濁剤を再懸濁しなければな
らないからである。
を増加させることである。そうすることにより、懸濁剤中の湿潤粒子の再沈降速
度が遅くなる。粘稠化剤は、任意の天然ゴム又はヒドロキシプロピルセルロース
(HPC)又はヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)のようなセルロース
性物質である。このような取り組みはジプラシドン塩酸塩の場合には問題がある
ことがわかっている。それは、粘稠化剤が加えてあるとジプラシドン塩酸塩がい
ずれ沈降するときに、底に付着する薄いケーキが形成されやすく、これを破壊し
て再懸濁させるのは非常に困難となりうるからである。このようなケーキ化は通
常の取扱い及び輸送中に発生する温度の変動や振動によって促進される。
苦味があり、苦味の程度は特定の塩の溶解度が増加するに従って増加する。砂糖
は、他の甘味料及び/又は風味料が存在するしないにかかわらず、一般的にはそ
の苦味をマスクするのに不十分である。pHを調整して溶解度の低い、従って苦味
の少ない遊離塩基を形成することは、苦味を低減させるための一つの選択肢であ
る。しかしながら、そのような調整は、非常に注意深く連続的な管理が維持され
なければ粒径に変化をもたらしかねない。粒径の実質的変化は、今度は望まざる
生体内利用性の変化につながる可能性がある。
持する)を維持し、再懸濁の容易な、ジプラシドン遊離塩基又はジプラシドン塩
酸塩(又は他の医薬上許容しうるジプラシドン付加塩)を含む懸濁剤は、製剤技
術に付加価値をもたらすであろう。ジプラシドン酸付加塩の懸濁剤という特別な
場合、改良された味を有する懸濁剤というのがさらに価値を増加させることにな
ろう。
付加塩と、ポリソルベートと、粘稠化剤と、コロイド状シリカとを含む乾燥成分
は、水性媒体中で良好な懸濁剤を容易に形成することがわかった。従って、本発
明の一態様は、ジプラシドン遊離塩基又は濡らすのが困難な医薬上許容しうるジ
プラシドン酸付加塩と、水と、ポリソルベートと、粘稠化剤と、コロイド状二酸
化ケイ素とを含む懸濁剤である組成物である。“濡らすのが困難”とは、実験室
用ブレンダーを通常の速度で10分間運転するというようなふつうの手段で混合し
ても水中懸濁剤を容易に形成しないジプラシドンの医薬上許容しうる塩というこ
とである。そのような塩は、それだけでは以下に定義するような“良好な懸濁剤
”は水中で形成しない。
ているが、一例としての使用が制限を意味するものでないことは理解されるべき
である。
ていないが、平均粒径は一般的に85μm以下である。 本発明に従って予め組成された懸濁剤は良好な懸濁剤であり、沈降しても再混
合できる。“良好な懸濁剤”とは、(1)本発明による懸濁剤中に、室温(RT、
通常25℃)で24時間超、好ましくは1週間を超えて目に見える沈降がない、(2)
目に見える沈降が発生した場合、軽い手動攪拌又は中等度の手動シェーキングの
ような単純物理的混合によって再懸濁が容易に実行され、高剪断混合は必要ない
、ということである。
唯一の湿潤剤であるという点で驚くべきである。ラウリル硫酸ナトリウムのよう
な他の湿潤剤は、適切な濡れが達成できる前に泡立ちを起こした。このような泡
立ちは、一部の粒子は濡れたように見えても他の塩粒子は泡の中に取り込まれて
しまったり、さらに他の塩粒子は濡れていない物質として水上にあったりして、
均一な懸濁剤が形成されないという結果をもたらす。従って、ポリソルベートは
、本発明において、泡立つ濃度未満で完全な濡れを可能にする試薬として有用で
ある。
ている。すなわち、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類のことで、 Handbook Of Pharmaceutical Excipients (Ainley Wade及びPaul Weller編
、The Pharmaceutical Press、ロンドン、1994年)に開示及び定義されている
。有用なポリソルベートは、ポリソルベート20、21、40、60、61、65、80、81、
85、又は120である。ポリソルベート80が好適である。
(例えば、CAB−O−SIL(マサチューセッツ州ボストンのCabot Corporationの
登録商標)として市販されているような種類のもの)で、特定の理論又は機序で
制限するつもりはないが、抗ケーキ化剤として機能すると考えられている。すな
わち、本発明による懸濁剤にいくらかの再沈降が起きたとしても、再沈降物質は
ケーキ化しない、すなわち、たとえ粘稠化剤が存在しても、再沈降物質はコロイ
ド状二酸化ケイ素の存在下では破壊するのが困難な堅固な塊を形成せず、再分散
する。コロイド状二酸化ケイ素の存在下では、抗ケーキ化特性は、再懸濁は単に
前述のような物理的混合によって実行できる、というように働く。従って、本発
明の利点は、ポリソルベートとコロイド状二酸化ケイ素の組合せにより、良好な
濡れと、沈降が発生した場合の容易な再懸濁性とが達成されることである。
ム、又はカリウム)の塩化物又はアルカリ土類金属(例えばマグネシウム又はカ
ルシウム)の塩化物を含有する水性の医薬上許容しうる担体中に、ジプラシドン
酸付加塩を懸濁させてなるジプラシドンの水性懸濁剤を提供する。これらの塩は
味のマスキング剤として非常に有効であることがわかった。理論や機序の説明に
よって制限するつもりはないが、そのような塩は、懸濁剤中のジプラシドン塩の
溶解度を低下させる、それにより溶解量及び/又は濃度を低下させると考えられ
ている。しかしながら、溶解ジプラシドン濃度の減少は、懸濁剤の剤形では不都
合ではなく、本発明においては懸濁ジプラシドンのほうが溶解ジプラシドンより
も化学的に安定である、すなわち味だけでなく化学的安定性も改良されるので好
都合である。
とする患者に、ジプラシドン遊離塩基又は医薬上許容しうるジプラシドン酸付加
塩と、ポリソルベートと、粘稠化剤と、コロイド状二酸化ケイ素と、水とを含む
懸濁剤を有効量投与することを含み、前記懸濁剤は他の点では本明細書中に開示
及び記載されているものである。
が、結晶のジプラシドン塩酸塩一水和物が好適である。 詳細な説明: 一般に、ポリソルベートは完全な濡れを実行するのに少なくとも十分な量使用
される。完全な濡れとは、薬物が適当な時間内に容易に分散することを意味する
。使用されるポリソルベートの量は、上限として、泡立ちを起こす量以上になっ
てはならない。
常の輸送及び保管条件下で堅固で再懸濁が困難なケーキが形成されないような量
ということである。軽い物理的動揺(例えば攪拌又はシェーキング)によって容
易に再懸濁されるような再沈降は起こりうる。コロイド状二酸化ケイ素の上限は
、それを超えると粘稠化剤との関係でゲル化を起こすような量である。コロイド
状二酸化ケイ素の特別の級は、それが医薬上許容しうるものである限り重要でな
いことがわかっている。
えば遊離塩基であるか酸塩であるか)や、懸濁剤の一部として使用されうる他の
賦形剤の量及び種類によって、系に特異的な最適量である。一般的に、ポリソル
ベートは、最終懸濁剤の重量に基づいて約0.01〜約2.0重量%、さらに好ましく
は約0.05〜約0.30重量%の量で使用されるであろう。コロイド状二酸化ケイ素は
、一般的に、懸濁剤の重量に基づいて0.05重量%〜2.0重量%の量で使用される
であろう。
g agent)”ともいわれる)も、本発明の成分として使用される。そのような粘
稠化剤は、懸濁化剤として機能し、そのような目的用として知られている、例え
ばハイドロコロイドガムを含む。例えば、キサンタンガム、グアルガム、ローカ
ストビーンガム、トラガカントガムなどである。あるいは、合成懸濁化剤、例え
ばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを使用してもよ
い。粘稠化剤は、一般的に、懸濁剤の重量に基づいて約0.01重量%〜約10重量%
の量で使用される。特定の製剤中で実際に使用される量は、正確な薬剤(名)及
び存在する他の賦形剤によって異なる。
意の形態で使用できる。実施例も含め本明細書中で使用しているジプラシドン塩
酸塩は、ジプラシドン塩酸塩一水和物であるが、一般には明細書全体を通して便
宜上単にジプラシドン塩酸塩と呼んでいる。本発明はジプラシドンの他の酸付加
塩にも適用可能である。例えば、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、
クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ケイ皮酸、フマル酸、硫酸
、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、スルホン酸、例えばメ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及び関連の酸などである。
濁剤中に味マスキング剤(taste masking agent)を含めるのが好都合である。
そのような味マスキング剤は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩化物、例
えば塩化ナトリウム、塩化リチウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、及び塩
化カルシウムなどである。塩化ナトリウムが好適である。味マスキング剤は、一
般的に懸濁剤中に味をマスキングする量、一般的に塩化ナトリウムとして懸濁剤
の重量に基づいて約0.5〜約2.0重量%の量含まれる。他の塩については等モル量
が計算できる。
プラシドン遊離塩基又はジプラシドン酸付加塩と、水と、ポリソルベートと、粘
稠化剤と、コロイド状二酸化ケイ素とを含有する。本発明による組成物は、他の
従来的な医薬上許容しうる賦形剤、例えば風味剤(flavoring)、緩衝液、pH調
整剤、希釈剤、着色剤、保存剤、及び甘味剤を含有することもできる。一部の賦
形剤は複数の機能を提供できる。
、植物の葉、花、果実などからの抽出物など、及びそれらの組合せから選ぶこと
ができる。これらは、ケイヒ油、冬緑油、ペパーミント油、チョウジ油、月桂樹
油、アニス油、ユーカリ、タイム油、ニオイヒバ油、ニクズク油、セージ油、ビ
ターアーモンド油、及びカッシア油などであろう。同じく風味剤として有用なの
は、バニラ、シトラス油(レモン、オレンジ、ブドウ、ライム及びグレープフル
ーツ)、及びフルーツエッセンス(リンゴ、バナナ、ナシ、モモ、イチゴ、ラズ
ベリー、チェリー、プラム、パイナップル、アプリコットなど)である。風味剤
の量は所望の感覚刺激作用を含むいくつかの要因によって異なる。一般的に、風
味剤は、風味剤が使用される場合、総懸濁剤重量に基づいて約0.01〜約1.0重量
%の量存在する。
いて種々の成分を組み合わせる従来の製薬法によって製造できる。攪拌器への成
分の添加順は多くの異なる順序が使用できる。本発明での典型的な混合順は、他
の順序も確かに可能ではあるが、(1)70℃に加熱した水を加える。これは溶解
の補助として室温(rt)より高い温度が必要ないずれかの成分のためであり、そ
のような成分を使用しない場合、加熱は不要である。(2)室温(約30℃)に冷
却し、次いで次の順序で加える(各成分を使用すると仮定して)。粘稠化剤、甘
味剤、緩衝液、ポリソルベート、使用するとすれば味マスキング剤、ジプラシド
ン、コロイド状二酸化ケイ素、及び風味剤の順である。
拌しながら、1.36gのメチルパラベン及び0.17gのプロピルパラベンを加えた。パ
ラベンが完全に溶解した後、温度を約30℃に下げた。次に以下の成分を順に加え
た。すなわち、2.78gのキサンタンガム、333.90gのキシリトール、1.13gの無水
クエン酸、1.21gのクエン酸三ナトリウム二水和物、0.55gのポリソルベート80、
11.13gのNaCl、11.33gのジプラシドン塩酸塩一水和物(名目粒径38μm)、11.13
gのコロイド状二酸化ケイ素、及び5.0gのチェリー風味剤である。pHは、水酸化
ナトリウム水溶液及び塩酸を必要に応じて使用して4.0に調整した。
器を用いて約200rpmの速度で攪拌した。水を70℃に加熱した。温度が70℃に到達
したら、1.36gのメチルパラベン及び0.17gのプロピルパラベンを加えた。パラベ
ンが完全に溶解したら、温度を40℃に下げた。この溶液に、3.27gの粘稠化剤、C
ARBOPOL(登録商標)樹脂974P(コネチカット州Danbury、Union Carbide Corp
oration)を大きな塊ができないように注意しながら、また必要に応じて攪拌速
度を上げながら、ゆっくり加えた。攪拌は粘稠化剤が完全に分散及び/又は溶解
するまで維持した。この溶液に218gのショ糖を加えた。ショ糖の溶解後、温度を
30℃に下げた。この溶液に2.94gのクエン酸三ナトリウムを加えた。この溶液に0
.544gのポリソルベート80を加えた。この溶液に11.325gのジプラシドン遊離塩基
をゆっくり加えた。10%のNaOH溶液を用いて製剤のpHを5.7に調整した。pHが平
衡になった後、1.09gのコロイド状二酸化ケイ素(CAB−O−SIL(登録商標)、Ca
bot Corporation)を加えた。
結果を、同じ目的で使用される他の薬剤を用いた場合と比較して示す。
ラシドンの名目粒径38μm)を実施例2のようにして製造した。抗ケーキ化剤の有
無及び各抗ケーキ化剤は以下に掲載した。各抗ケーキ化剤は60ccの容器中の製剤
に加え、これを2000RPMで20分間遠心分離して沈降を促進し、次に2秒毎に約1回
転の速度で穏やかに回転させて沈降固体を再懸濁させた。製剤が完全に均一(目
視で容器の底に固体が固着していない)になるのに要した時間を記録した。デー
タから、製剤が再懸濁するのに要する時間は、コロイド状二酸化ケイ素(以下の
表中のCSD)を用いると実質的に削減されることが裏付けられる。再懸濁時間の
削減は実質的に約0.3%の濃度で達成される。
試験した。すなわち、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、MIGLYOL(ドイツ、Dyna
mit Nobel Aktiengesellschaftの登録商標)トリグリセリド(810)、及びポ
リソルベート80である。三つの別個の体積100mLの水に、上記各界面活性剤を1%
溶液となるような量加えた。MIGLYOL(登録商標)は溶解度が低いため過剰に加
えた。オーバーヘッド攪拌器を用いて200rpmで攪拌しながら、3種類の界面活性
剤溶液のそれぞれに1.132gのジプラシドンを加えた(10mgA/mlに等しい)。観
察された濡れ速度は以下のように記録された。 1)SLS >20分 2)MIGLYOL(登録商標)トリグリセリド >20分 3)ポリソルベート80 <2分 一晩の混合後、ポリソルベート80の溶液だけが目に見える塊を示さなかった。
度でも薬物の濡れ時間を顕著に減少できることがわかった。 濃度(%) 薬物濡れ時間 0.05 4分 0.15 3.8分 0.25 3.5分
Claims (15)
- 【請求項1】 ジプラシドン遊離塩基又は医薬上許容しうるジプラシドン酸
付加塩と、水と、ポリソルベートと、粘稠化剤と、コロイド状二酸化ケイ素とを
含む組成物。 - 【請求項2】 前記ジプラシドン酸付加塩がジプラシドン塩酸塩である、請
求項1に記載の組成物。 - 【請求項3】 前記ポリソルベートが、ポリソルベート20、21、40、60、61
、65、80、81、85、又は120である、請求項1に記載の組成物。 - 【請求項4】 前記ポリソルベートがポリソルベート80である、請求項3に
記載の組成物。 - 【請求項5】 アルカリ金属塩化物類及びアルカリ土類金属塩化物類から選
ばれる味マスキング剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。 - 【請求項6】 前記アルカリ金属塩が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、又
は塩化リチウムである、請求項5に記載の組成物。 - 【請求項7】 前記アルカリ金属塩が塩化ナトリウムである、請求項6に記
載の組成物。 - 【請求項8】 前記アルカリ土類金属塩が、塩化マグネシウム又は塩化カル
シウムである、請求項5に記載の組成物。 - 【請求項9】 ジプラシドン遊離塩基又はジプラシドン塩酸塩と、ポリソル
ベートと、コロイド状二酸化ケイ素と、粘稠化剤と、水とを含む組成物。 - 【請求項10】 前記ポリソルベートが、ポリソルベート20、21、40、60、
61、65、80、81、85、又は120である、請求項9に記載の組成物。 - 【請求項11】 前記ポリソルベートがポリソルベート80である、請求項10
に記載の組成物。 - 【請求項12】 アルカリ金属塩化物類及びアルカリ土類金属塩化物類から
選ばれる味マスキング剤をさらに含む、請求項9に記載の組成物。 - 【請求項13】 前記アルカリ金属塩が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、
又は塩化リチウムである、請求項12に記載の組成物。 - 【請求項14】 前記アルカリ金属塩が塩化ナトリウムである、請求項13に
記載の組成物。 - 【請求項15】 前記アルカリ土類金属塩が、塩化マグネシウム又は塩化カ
ルシウムである、請求項12に記載の組成物。
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