DE60001649T2

DE60001649T2 - Ziprasidonsuspension

Info

Publication number: DE60001649T2
Application number: DE60001649T
Authority: DE
Inventors: Ray Arenson; Hong Qi
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1999-05-27
Filing date: 2000-05-08
Publication date: 2003-08-21
Anticipated expiration: 2020-05-09
Also published as: HK1046366B; CA2371550C; DZ3049A1; SK16782001A3; HN2000000071A; BR0010990A; OA11946A; NZ514764A; PL196867B1; KR100477782B1; HK1046366A1; ZA200109692B; CU23223B7; KR20020048307A; MA26741A1; AP1409A; TR200103392T2; EE04704B1; CZ20014230A3; AU777413B2

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf eine orale Suspension, umfassend die freie Base von Ziprasidon oder ein pharmazeutisch annehmbares Ziprasidon-Säureadditionssalz, ein Polysorbat, kolloidales Siliciumdioxid, ein Viskositätsmittel und Wasser. Im speziellen bezieht sich diese Erfindung auf eine solche Suspension, deren Geschmack verdeckt ist. Die erfindungsgemäße Formulierung kann zur Behandlung von Psychosen eingesetzt werden.

Hintergrund der Erfindung

Ziprasidon ist eine bekannte Verbindung mit der Struktur:
Sie ist in den US-Patenten 4,831,031 und 5,312,925 offenbart, wird als Neuroleptikum eingesetzt und ist dadurch unter anderem als Anti-Psychotikum nutzbar. Sie wird typischerweise oral als das Hydrochlorid-Säureadditionssalz Ziprasidon-Hydrochlorid- Monohydrat verabreicht. Das Hydrochloridsalz ist vorteilhaft, da es ein stark permeables Arzneimittel ist, ein Faktor, der die biologische Verfügbarkeit günstig beeinflußt. Das Hydrochloridsalz, genauso wie andere Ziprasidon-Säureadditionssalze, besitzt jedoch nur geringe wäßrige Löslichkeit, ein Faktor, der die biologische Verfügbarkeit ungünstig beeinflußt.
Schwer anzufeuchtende pharmazeutisch annehmbare Verbindungen können in der pharmazeutischen Technik, bezogen auf die Darreichungsformen, problematisch sein. Zum Beispiel ist Ziprasidon-Hydrochlorid zusätzlich zu dessen geringer Löslichkeit, schwer mit wäßrigem Medium anzufeuchten, wodurch sich spezielle Probleme bezüglich des Versuchs, eine wäßrige Suspension zu erzeugen, ergeben. In der folgenden Diskussion wird Ziprasidon-Hydrochlorid als ein exemplarisches Mitglied einer Klasse, bestehend aus der freien Base von Ziprasidon und Ziprasidon-Säureadditionssalzen, welche schwer anzufeuchten sind, diskutiert. Die Erfindung soll jedoch nicht auf Ziprasidon-Hydrochlorid beschränkt werden.
Aufgrund den Schwierigkeiten beim Anfeuchten von Ziprasidon-Säureadditionssalzen, wie Ziprasidon-Hydrochlorid, ist das Material in einem wäßrigen Medium nur schwer ausreichend suspendierbar, ohne dass über einen längeren Zeitraum ein Hochschermixen notwendig ist. Ein gewöhnlicher Laborhomogenisator kann Ziprasidon-Hydrochlorid im allgemeinen nicht befeuchten, ohne daß er für eine sehr lange Zeit laufen muß. Lange Mischzeiträume führen fast unvermeidbar zu Schaumbildung und ergeben nur schlechte Resultate, in denen Aggregate des Arzneimittels noch sichtbar anwesend mit dem Schaum mitgeschleppt sind. Daher neigt Ziprasidon-Hydrochlorid dazu, auf der Oberfläche von Wasser und anderen wäßrigen Medien zu schwimmen und das sich Formen einer Suspension kann nur durch physikalische Methoden (Hochschermixen über einen langen Zeitraum) welche als extrem betrachtet werden, induziert werden.
Ein alternatives Mischverfahren umfaßt zuerst das Zugeben einer nur geringen Menge an Wasser zu dem Ziprasidonsalz, gefolgt von Mahlen, um die lose Arzneimittelsubstanz anzufeuchten. Dieses feuchtet die Masse ausreichend an, um so in Wasser suspendiert werden zu können. Dieses Verfahren ist jedoch immer noch nachteilig, da es schwer in größerem Maßstab durchführbar ist. Darüber hinaus stellt, sobald Ziprasidon-Hydrochlorid dazu gebracht wurde, eine wäßrige Suspension in dieser Art auszubilden, das Verhindern oder Verzögern des schnellen sich Wiederabsetzen, welches bei Ziprasidon-Hydrochlorid relativ schnell eintritt, im allgemeinen innerhalb etwa einer Stunde, abhängig von der Teilchengröße, eine zusätzliche Herausforderung dar. Das sich Wiederabsetzen kann speziell bei einer pharmazeutischen Suspension problematisch sein, da die Suspension ausreichend resuspendiert werden muß, um sicherzugehen, daß eine ausreichende Dosis dem Patienten verabreicht wird.
Eine Methode zur Verbesserung der Eigenschaft des Anti-Abscheidens einer Suspension ist das Verwenden eines Viskositätsmittels, wie einem jeden der natürlichen Gummis oder Cellulosen, wie Hydroxypropylcellulose (HPC) oder Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), um die Viskosität zu erhöhen und dadurch die Rate des Wiederabscheidens der befeuchteten Teilchen in der Suspension zu verzögern. Im Falle von Ziprasidon-Hydrochlorid stellte sich eine solche Methode als problematisch heraus, da, sobald ein Viskositätsmittel zugegeben wurde, wenn sich das Ziprasidon-Hydrochlorid schließlich abscheidet, es dazu neigt, einen dünnen Kuchen auszubilden, der am Boden sitzt und nur sehr schwer aufgebrochen und resuspendiert werden kann. Ein solches Verklumpen wird durch Temperaturfluktuationen und durch Erschütterungen, wie solchen, die bei normalem Umgang und Transport vorkommen, begünstigt.
Im speziellen Fall von Ziprasidon-Säureadditionssalzen weisen solche Salze darüber hinaus im allgemeinen einen sehr bitteren Geschmack auf, wobei der Grad an Bitterkeit mit der Erhöhung der Löslichkeit des speziellen Salzes steigt. Zucker in Ab- oder Anwesenheit anderer Süßstoffe und/oder Geschmacksstoffe sind im allgemeinen unzureichend, diesen bitteren Geschmack zu verdecken. Eine Möglichkeit, die Bitterkeit zu reduzieren, ist die Anpassung des pH, um die weniger lösliche, dadurch weniger bittere freie Base zu bilden. Eine solche Anpassung kann jedoch zu Veränderungen in der Teilchengröße führen, falls nicht eine sehr sorgfältige und kontinuierliche Kontrolle aufrechterhalten wird. Erhebliche Änderungen in der Teilchengröße können wiederum in unerwünschter Weise zu Veränderungen in der biologische Verfügbarkeit führen.
Deshalb würde eine Suspension, umfassend die freie Base von Ziprasidon oder Ziprasidion- Hydrochlorid (oder andere pharmazeutisch annehmbare Ziprasidon-Säureadditionssalze) deren Lagerzeit erhöht ist (d. h., welche eine längere Zeit eine Suspension bleibt, bevor sie sich wieder absetzt) und die einfach resuspendiert werden kann, eine wertvolle Ergänzung in der Technik der Formulation darstellen. In dem speziellen Fall der Suspension eines Ziprasidon-Säureadditionssalzes würde eine Suspension mit verbessertem Geschmack eine zusätzliche wertvolle Ergänzung darstellen.

Zusammenfassung der Erfindung

Es konnte jetzt festgestellt werden, daß trockene Komponenten umfassend die freie Base von Ziprasidon oder ein schwer anzufeuchtendes pharmazeutisch annehmbares Ziprasidon- Säureadditionssalz, ein Polysorbat, ein Viskositätsmittel und ein kolloidales Siliciumdioxid in wäßrigem Medium leicht eine gute Suspension bilden. Ein Aspekt der Erfindung ist deshalb die Stoffzusammensetzung, die eine Suspension ist, umfassend die freie Base von Ziprasidon oder ein schwer anzufeuchtendes pharmazeutisch annehmbares Ziprasidon- Säureadditionssalz, Wasser, ein Polysorbat, ein Viskositätsmittel und kolloidales Siliciumdioxid. Mit "schwer anzufeuchten" ist ein pharmazeutisch annehmbares Salz von Ziprasidon gemeint, welches in Wasser nicht gleich eine Suspension ausbildet, wenn es mit gewöhnlichen Mitteln, wie einem Labormixer, der bei normaler Geschwindigkeit 10 Minuten lang läuft, gemischt wird. Solche Salze bilden in Wasser nicht eigenständig eine "gute Suspension", wie unten definiert.
Noch einmal wird darauf hingewiesen, daß Ziprasion-Hydrochlorid hier nur beispielhaft zur Erklärung der Erfindung verwendet wird, obwohl verstanden werden muß, daß das Verwenden eines Beispiels nicht als limitierend betrachtet werden soll.
Die Teilchengröße der Ziprasidon-Hydrochloridteilchen wird nicht als besonders wichtig, bezüglich der Fähigkeit angefeuchtet zu werden, betrachtet, dennoch ist die mittlere Teilchengröße im allgemeinen kleiner oder gleich 85 um.
Vorgefertigte erfindungsgemäße Suspensionen zeigen eine gute Suspension und sie können nach dem sich Absetzen wieder gemischt werden. Mit einer "guten Suspension" ist gemeint: (1) daß in einer erfindungsgemäßen Suspension nach mehr als 24 Stunden bei Raumtemperatur (RT, gewöhnlich 25ºC), vorzugsweise nach mehr als einer Woche kein sichtbares Abscheiden auftritt und (2) daß, wenn ein sichtbares Abscheiden auftritt, dessen Resuspendierung leicht durch einfaches physikalisches Mischen, wie sanftes manuelles Umrühren oder mäßiges manuelles Schütteln erreicht werden kann, Hochschermixen ist nicht erforderlich.
Die Erfindung überrascht darin, daß Polysorbate die einzigen anfeuchtenden Mittel innerhalb eines Bereichs von anfeuchtenden Mitteln sind, welche getestet wurden und die zu positiven Resultaten führten. Andere anfeuchtende Mittel wie Natriumlaurylsulfat verursachten eine Schaumbildung, bevor ein ausreichendes Anfeuchten erreicht werden konnte. Eine solche Schaumbildung war dadurch problematisch, daß obwohl einige Teilchen feucht zu sein schienen, andere Salzteilchen in dem Schaum eingeschlossen wurden und noch andere Salzteilchen als trockene Masse auf dem Wasser saßen, mit dem Ergebnis, daß sich keine homogene Suspension ausbildete. Deshalb sind in der vorliegenden Erfindung Polysorbate nützliche Mittel welche ein vollständiges Befeuchten unter dem Niveau, bei dem sie schäumen, erlauben.
Die Bezeichnung "Polysorbat" wird in seiner in der Technik anerkannten Bedeutung benutzt, d. h., Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester wie offenbart und definiert in "Handbook of Pharmaceutical Excipients", herausgegeben von Ainley Wade und Paul Weiler, The Pharmaceutical Press, London, 1994. Geeignete Polysorbate umfassen Polysorbat 20, 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81, 85 und 120. Polysorbat 80 wird bevorzugt.
Das kolloidale Siliciumdioxid, das hier geeignet ist, ist von dem in der Technikbekannten Typ (z. B. des Typs, welcher kommerziell als CAB-O-SIL® erhältlich ist, eingetragene Marke von Cabot Corporation, Boston, MA) und es wird vermutet, daß es als Anti-Verklumpungsmittel wirkt, wobei nicht gewünscht wird, sich an eine spezielle Theorie oder einen Mechanismus zu binden. Dies bedeutet, daß selbst obwohl etwas Wiederabscheiden in einer erfindungsgemäßen Suspension auftreten kann, verklumpt dieses wiederabgeschiedene Material nicht, in dem Sinne, daß, obwohl ein Viskositätsmittel vorhanden ist, das abgesetzte Material keine feste Masse ausbildet, welche in Gegenwart von kolloidalem Siliciumdioxid schwer aufzubrechen und wieder zu dispergieren ist. In Anwesenheit von kolloidalem Siliciumdioxid sind die Anti-Verklumpungseigenschaften so beeinflußt, daß die Resuspension durch einfaches physikalisches Mischen, wie zuvor beschrieben, durchgeführt werden kann. Deshalb ist der Vorteil der Erfindung der, daß die Kombination aus Polysorbat und kolloidalem Siliciumdioxid ein gutes Anfeuchten zusammen mit einer einfachen Resuspendierbarkeit für den Fall, daß ein Absetzen auftritt, erzielt.
In einem spezielleren Aspekt der Erfindung wird eine wäßrige Suspension von Ziprasidon bereitgestellt, umfassend ein Ziprasidon-Säureadditionssalz suspendiert in einem wäßrigen, pharmazeutisch annehmbaren Träger, welcher ein Alkalimetall- (z. B. Natrium-, Lithium- oder Kalium)-chlorid oder ein Erdalkalimetall- (z. B. Magnesium- oder Calcium-)-chlorid enthält. Es konnte festgestellt werden, daß diese Salze sehr effektiv als geschmacksverdeckende Mittel wirken. Während es nicht gewünscht ist, an eine Theorie oder Aussagen über den Mechanismus gebunden zu sein, wird angenommen, daß solche Salze die Löslichkeit reduzieren und dadurch die gelöste Menge und/oder Konzentration von Ziprasidonsalz in der Suspension reduzieren. Die verringerte Konzentration von gelöstem Ziprasidon ist jedoch kein Nachteil in der Dosierungsform der Suspension und in der vorliegenden Erfindung ist sie vorteilhaft, da suspendiertes Ziprasidon chemisch stabiler ist als gelöstes Ziprasidon, so daß hierdurch die chemische Stabilität sowie der Geschmack verbessert wird.
Eine effektive Menge einer Suspension, umfassend die freie Base von Ziprasidon oder ein pharmazeutisch annehmbares Ziprasidon-Säureadditionssalz, ein Polysorbat, ein Viskositätsmittel, kolloidales Siliciumdioxid und Wasser, die Suspension, die anderswo hierin offenbart und beschrieben ist, kann einem Patienten verabreicht werden, um Psychose zu behandeln.
Ziprasidon-Hydrochlorid kann in jeder aktiven kristallinen oder amorphen Form verwendet werden, obwohl kristallines Ziprasidon-Hydrochlorid-Monohydrat bevorzugt ist.

Detaillierte Beschreibung

Im allgemeinen wird das Polysorbat in einer Menge verwendet, die mindestens ausreichend ist, daß ein vollständiges Anfeuchten bewirkt wird, d. h., dass das Arzneimittel innerhalb einer vernünftigen Zeitspanne leicht dispergiert wird. Die Menge des verwendeten Polysorbat sollte dabei, als obere Grenze, nicht größer oder gleich der Menge sein, die Schäumen verursacht.
Kolloidales Siliciumdioxid wird mindestens in einer Menge verwendet, die antiverklumpend wirkt, d. h., eine Menge bei der sich kein fester, schwer zu resuspendierender Kuchen unter normalen Transport- und Lagerbedingungen formt. Es ist möglich, dass ein Wiederabscheiden auftritt, welches durch mildes physikalisches Bewegen wieder leicht resuspendiert werden kann (z. B. Rühren oder Schütteln). Die obere Grenze der Menge an kolloidalem Siliciumdioxid ist eine Menge, oberhalb der sie in Verbindung mit dem Viskositätsmittel eine Gel-Bildung verursacht. Der spezielle Grad an kolloidalem Siliciumdioxid wurde, so lange er pharmazeutisch annehmbar ist, als nicht kritisch befunden.
Beides, die Menge an Polysorbat und kolloidalem Siliciumdioxid sind systemspezifisch, wobei optimale Mengen von der Form des Arzneimittels (z. B. freie Base versus Säuresalz), und von den Mengen und Arten der anderen Zusatzstoffe, welche auch als Teil der Suspension verwendet werden, abhängen. Im allgemeinen wird das Polysorbat in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 2,0 Gew.-%, basierend auf dem Gewicht der Endsuspension verwendet, bevorzugter von etwa 0,05 bis etwa 0,30 Gew.-%. Das kolloidale Siliciumdioxid wird im allgemeinen in einer Menge von 0,05 Gew.-% bis 2,0 Gew.-% basierend auf dem Gewicht der Suspension, verwendet.
Ein geeignetes Viskositätsmittel (in der Technik auch als "Verdickungsmittel" bezeichnet) wird auch als Bestandteil der Erfindung benützt. Solche Viskositätsmittel funktionieren als suspendierende Mittel und umfassen zum Beispiel hydrokolloidale Gummi, die für solche Zwecke bekannt sind, Beispiele dafür umfassen Xanthan-Gummi, Guar-Gummi, Locustbohnen-Gummi, Gummi-Tragacanth und ähnliche. Alternativ können synthetische suspendierende Mittel wie Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und ähnliche, verwendet werden. Das Viskositätsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-%, basierend auf dem Gewicht der Suspension, verwendet. Die tatsächlichen, in einer speziellen Formulierung verwendete Menge hängt von dem exakten Mittel und von anderen anwesenden Arzneimittelträgern ab.
Die freie Base von Ziprasidon oder ein Säureadditionssalz kann in dieser Erfindung in jeder Form, umfassend wasserfrei oder wasserhaltig, verwendet werden. Das hierin, einschließlich den Beispielen verwendete Ziprasidon-Hydrochlorid war Ziprasidon-Hydrochlorid- Monohydrat, und wird hier bequemlichkeitshalber im allgemeinen einfach als Ziprasidon- Hydrochlorid bezeichnet. Die Erfindung ist auch auf andere Ziprasidon-Säureadditionssalze anwendbar, wie auf solche der Essig-, Milch-, Bernstein-, Malein-, Wein-, Zitronen-, Glucon-, Ascorbin-, Benzoe-, Zimt-, Fumar-, Schwefel-, Phosphor-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Sulfamin-, Sulfon- wie Methansulfon-, Benzolsulfonsäure und verwandte Säuren.
Wie zuvor erwähnt ist es vorteilhaft, in dem speziellen Fall der pharmazeutisch annehmbaren Ziprasidon-Säureadditionssalze ein geschmacksverdeckendes Mittel in die Suspension mit einzuschließen. Solche geschmacksverdeckende Mittel sind Alkalimetall- und Erdalkalimetallchloride, umfassend Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid und Calciumchlorid. Bevorzugt ist Natriumchlorid. Das geschmacksverdeckende Mittel ist im allgemeinen in einer geschmacksverdeckenden Menge in der Suspension mit eingeschlossen, im allgemeinen in einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 2,0 Gew.-% als Natriumchlorid, basierend auf dem Gewicht der Suspension. Für andere Salze können die äquivalenten molaren Mengen berechnet werden.
Eine erfindungsgemäße Verbindung ist eine vorgefertigte orale Suspension, welche als notwenige Bestandteile die freie Base von Ziprasidon oder ein Ziprasidon- Säureadditionssalz, Wasser, ein Polysorbat, ein Viskositätsmittel und kolloidales Siliciumdioxid beinhaltet. Erfindungsgemäße Verbindungen können auch andere herkömmliche pharmazeutisch annehmbare Arzneimittelträger wie z. B. Geschmacksstoffe, Puffer, pH-anpassende Mittel, Verdünner, Farbstoffe, Konservierungsstoffe und süßende Mittel beinhalten. Einige Arzneimittelträger können mehrere Funktionen erfüllen.
Geschmacksstoffe, die in die Zusammensetzung eingebracht werden, können ausgewählt sein aus synthetischen Geschmacksölen und aromatischen Geschmacksstoffen und/oder natürlichen Ölen, Extrakten aus Pflanzenblättern, Blumen, Früchten und so weiter und Kombinationen hieraus. Diese können umfassen Zimtöl, Öl aus Wintergrün, Pfefferminzöl, Nelkenöl, Lorbeeröl, Anisöl, Eucalyptus, Thymianöl, Zedernblätteröl, Öl der Muskatnuß, Öl von Salbei, Öl aus Bittermandeln und Cassia-Öl. Als Geschmacksstoffe sind auch nützlich Vanille, Zitrusöl umfassend Zitrone, Orange, Weintraube, Limette und Grapefruit und Fruchtessenzen umfassend Apfel, Banane, Birne, Pfirsich, Erdbeere, Himbeere, Kirsche, Pflaume, Ananas, Aprikose und so weiter. Die Menge der Geschmacksstoffe kann von einer Anzahl von Faktoren einschließlich dem gewünschten organoleptischen Effekt abhängen. Sofern ein Geschmacksstoff benutzt wird, ist dieser im allgemeinen in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 1,0 Gewichtsprozent basierend auf dem Gewicht der Gesamtsuspension vorhanden.
Die Suspensionen können mit konventionellen pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, kombinierend zahlreiche Komponenten unter Verwendung von konventionellem Equipment, wie einem Überkopf-Rührgeräte, gewöhnlich bei etwa 100-500 UpM. Bei der Zugabe der Komponenten zu dem Rührgerät können viele unterschiedliche Reihenfolgen eingehalten werden. Eine typische Reihenfolge bei der Mischung in der vorliegenden Erfindung, obwohl andere sicherlich möglich sind, ist (1) die Zugabe von auf 70ºC erhitztes Wasser für die Komponenten, die eine höhere Temperatur als Raumtemperatur (RT) als Hilfe zum Auflösen benötigen (falls keine solchen Zutaten benützt werden, so wird das Aufheizen nicht benötigt); (2) Abkühlen auf RT (etwa 30ºC); dann die Zugabe in der folgenden Reihenfolge von (und davon ausgehend, dass jede Komponente verwendet wird), Viskositätsmittel, Süßstoff, Puffer, Polysorbat, geschmacksverdeckendes Mittel falls verwendet, Ziprasidon, kolloidales Siliciumdioxid und Geschmackstoffe.
Die Erfindung ist im Folgenden beispielhaft dargestellt und durch die nachfolgenden nichtlimitierenden Beispielen offenbart.

Beispiel 1

Eine Formulierung der Suspension wurde hergestellt durch das Aufheizen von 733,31 g Wasser auf 70ºC gefolgt von der Zugabe von 1,36 g Methylparaben und 0,17 g Propylparaben unter Rühren bei ungefähr 200 UpM mit einem Überkopf-Rührgerät. Nachdem die. Parabene vollständig gelöst waren, wurde die Temperatur auf ca. 30ºC erniedrigt. Die folgenden Komponenten wurden dann nacheinander zugegeben: 2,78 g Xanthan-Gummi, 333,90 g Xylitol, 1,13 g wasserfreie Zitronensäure, 1,21 g Trinatriumcitrat- Dihydrat, 0,55 g Polysorbat 80, 11,13 g Natriumchlorid, 11,33 g Ziprasidon-Hydrochlorid- Monohydrat mit einer nominalen Teilchengröße von 38 um, 11,13 g kolloidales Siliciumdioxid und 5,0 g Kirschgeschmack. Der pH wurde durch Benutzung von wässrigem Natriumhydroxid und Salzsäure je nach Bedarf, auf 4,0 eingestellt.

Beispiel 2

Dieses Beispiel offenbart ein Verfahren zur Herstellung einer Suspension aus der freien Base von Ziprasidon.
In ein 2-Liter Becherglas wurden 812,9 g Wasser eingewogen, welches mit einem Überkopf- Rührgerät mit einer Geschwindigkeit von etwa 200 UpM gerührt wurde. Das Wasser wurde auf 70ºC aufgeheizt. Als die Temperatur 70ºC erreicht hatte, wurden 1,36 g Methylparaben und 0,17 g Propylparaben zugegeben. Als die Parabene vollständig aufgelöst waren, wurde die Temperatur auf 40ºC gesenkt. Zur Lösung wurden langsam 3,27 g eines Viskositätsmittels, CARBOPOL® Harz 974P (Union Carbide Corporation, Danbury, CT) zugegeben, wobei die Ausbildung größerer Brocken vermieden wurde, und die Rührgeschwindigkeit, wenn nötig, erhöht wurde. Das Rühren wurde beibehalten bis das Viskositätsmittel komplett dispergiert und/oder gelöst war. Zu der Lösung wurden 218 g Saccharose zugegeben. Nachdem die Saccharose gelöst war, wurde die Temperatur auf 30ºC reduziert. Zu der Lösung wurden 2,94 g Trinatriumcitrat zugegeben. Zu der Lösung wurden 0,544 g Polysorbat 80 zugegeben. Zu der Lösung wurden langsam 11,325 g der freien Base von Ziprasidon zugegeben. Eine 10%-ige NaOH-Lösung wurde benützt, um den pH der Formulierung auf 5,7 einzustellen. Nachdem der pH äquillibriert war, wurde 1,09 g kolloidales Siliciumdioxid (CAB-O-SIL®, Cabot Corporation) zugegeben.

Beispiel 3

Dieses Beispiel illustriert die Ergebnisse, die mit kolloidalem Siliciumdioxid als Antiverklumpungsmittel erhalten wurden, verglichen mit anderen Mittel, welche zu dem gleichen Zweck eingesetzt wurden.
Suspensionen der freien Base von Ziprasidon (nominale Ziprasidon-Teilchengröße von 38 um), welche die gleichen Komponenten beinhalten, mit Ausnahme des Antiverklumpungsmittels, wurden wie in Beispiel 2 mit oder ohne einem der unten aufgeführten Antiverklumpungsmittel hergestellt. In einer 60 ccl Flasche wurde zu der Formulierung jedes der Antiverklumpungsmittel hinzugegeben, diese wurden dann für 20 min. bei 2000 UpM zentrifugiert, um die Ablagerung zu beschleunigen, und dann wurden die Flaschen bei einer Geschwindigkeit von etwa 1 Umdrehung pro 2 Sekunden sanft gedreht, um die abgesetzten Feststoffe zu resuspendieren. Die Zeit, die benötigt wurde, um die Formulierungen wieder vollständig homogen zu erhalten (bei visueller Untersuchung waren keine Feststoffe am Boden der Flaschen zu sehen) wurden aufgezeichnet. Die Daten unterstützen, dass die Zeit, die für die Resuspendierung der Formulierung benötigt wird, bei dem Gebrauch von kolloidalem Siliciumdioxid (CSD in der unteren Tabelle) reduziert wird, die Resuspendierungszeit ist ab einem Gehalt von 0,3% erheblich reduziert.
*MCC ist ein Akronym für mikrokristalline Cellulose
**Teilchengröße, angegeben in Mikrometer, sind nominal

Beispiel 4

Verschiedene Tenside wurden auf ihre Fähigkeit getestet Ziprasidon-HCl-Monohydrat in Wasser anzufeuchten: Natriumlaurylsulfat (SLS), MIGLYOL® (registrierte Marke von Dynamit Nobel Aktiengesellschaft, Deutschland), Triglycerid (810) und Polysorbat 80. In drei separaten 100 ml Volumina von Wasser wurde jedes oben aufgeführte Tensid in einer Menge zugegeben, damit eine 1%-ige Lösung ensteht. MIGLYOL® wurde aufgrund seiner schwachen Löslichkeit im Überschuß zugegeben. Während dem Rühren bei 200 UpM mit einem Überkopf-Rührgerät wurden zu jeder der drei Tensid-Lösungen 1,132 g Ziprasidon zugegeben (äquivalent zu 10 mgA/ml). Die beobachtete Rate des Anfeuchtens wurde wie folgt aufgezeichnet:
1) SLS > 20 min
2) MIGLYOL®-Triglycerid > 20 min
3) Polysorbat-80 < 2 min
Nach dem Mischen über Nacht zeigte nur die Polysorbat 80-Lösung keine sichtbaren Aggregate.
Weitere Tests mit Polysorbat-80 bei unterschiedlichen Konzentrationen zeigten, dass bereits eine so geringe Konzentration wie 0,05% die Anfeuchtungszeit des Arzneimittels erheblich verringern kann.
Konzentration (%) Anfeuchtungszeit des Arzneimittels
0,05 4 min
0,15 3,8 min
0,25 3,5 min

Claims

1. Suspension umfassend die freie Base von Ziprasidon oder ein pharmazeutisch annehmbares Ziprasidon-Säureadditionssalz, Wasser, ein Polysorbat, ein Viskositätsmittel und kolloidales Siliciumdioxid.

2. Suspension gemäß Anspruch 1, wobei das Ziprasidon-Säureadditionssalz Ziprasidon-Hydrochlorid ist.

3. Suspension gemäß Anspruch 2, wobei das Polysorbat Polysorbat 20, 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81, 85 oder 120 ist.

4. Suspension gemäß Anspruch 3, wobei das Polysorbat Polysorbat 80 ist.

5. Suspension gemäß Anspruch 2, ferner umfassend ein geschmacksverdeckendes Mittel, ausgewählt aus Alkalimetallchloriden und Erdalkalimetallchloriden.

6. Suspension gemäß Anspruch 5, wobei das Alkalimetallchlorid Natriumchlorid, Kaliumchlorid oder Lithiumchlorid ist.

7. Suspension gemäß Anspruch 6, wobei das Alkalimetallchlorid Natriumchlorid ist.

8. Suspension gemäß Anspruch 5, wobei das Erdalkalimetallchlorid Magnesiumchlorid oder Calciumchlorid ist.

9. Suspension gemäß Anspruch 1, wobei das Polysorbat Polysorbat 20, 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81, 85 oder 120 ist.

10. Suspension gemäß Anspruch 9, wobei das Polysorbat Polysorbat 80 ist.

11. Suspension gemäß Anspruch 1, ferner umfassend ein geschmacksverdeckendes Mittel, ausgewählt aus Alkalimetallchloriden und Erdalkalimetallchloriden.

12. Suspension gemäß Anspruch 11, wobei das Alkalimetallchlorid Natriumchlorid, Kaliumchlorid oder Lithiumchlorid ist.

13. Suspension gemäß Anspruch 12, wobei das Alkalimetallchlorid Natriumchlorid ist.

14. Suspension gemäß Anspruch 11, wobei das Erdalkalimetallchlorid Magnesiumchlorid oder Calciumchlorid ist.