WO2000025765A2 - Wässrige arzneimittelformulierung zur oralen applikation - Google Patents

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WO2000025765A2
WO2000025765A2 PCT/EP1999/007891 EP9907891W WO0025765A2 WO 2000025765 A2 WO2000025765 A2 WO 2000025765A2 EP 9907891 W EP9907891 W EP 9907891W WO 0025765 A2 WO0025765 A2 WO 0025765A2
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pharmaceutical composition
aqueous pharmaceutical
oral use
salts
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Tobias Laich
Annette Simon
Hans-Martin Siefert
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Bayer Aktiengesellschaft
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • Aqueous pharmaceutical formulation for oral administration is provided.
  • the present invention relates to an aqueous pharmaceutical composition for oral use, which comprises an active ingredient from the class of quinolone or naphthyridonecarboxylic acid antibiotics and at least one swellable polycarboxylic acid or a salt thereof, a process for their preparation and the use thereof for the production of a Drug.
  • Quinolonecarboxylic acid antibiotics generally have a bitter taste, so that the direct oral application of this class of substances in the form of aqueous
  • Formulations for therapy are not possible or acceptable.
  • No. 5,152,986 describes weak cationic ion exchange resins which are loaded with quinolonecarboxylic acids for taste masking. These ion exchange resins are non-swellable polymer particles.
  • the use of a formulation in humans, which contains such non-swellable polymer particles, has the disadvantage, however, that such formulations cause a sandy mouthfeel, which has a negative effect on patient acceptance and thus the adherence to therapy and consequently the success of therapy. This did not play a significant role in the invention of US 5,152,986, since it essentially focuses on taste-masked veterinary drug formulations (see, for example, column 6, lines 52-54).
  • DE-A-39 15 347 discloses a process for producing a taste-masked complex drug from an ionic active ingredient
  • Reaction of the active ingredient with a complementary ionogenic particulate polymer in which a moistened powdery mixture of the active ingredient and the polymer is prepared and dried.
  • the polymer is used in particle form. A high water solubility of the polymers is not desirable.
  • the active ingredients used are of the quinolone class. and naphthyridonecarboxylic acid antibiotics, both structurally and effectively different classes of drugs.
  • the above-described essentially particulate ion exchange resin complex formulations basically have the problem that they cause a sandy mouthfeel in the patient, which leads to limited acceptance by the patient, less adherence to therapy and thus poorer treatment success. Furthermore, suspensions, including those which are produced using particulate ion exchange resin complexes, have a strong tendency to sediment, which can lead to inaccurate dosing even when shaken again by the patient, which in turn impairs the success of the therapy.
  • U.S. 4,808,411 (Abbott) describes compositions of a complex of carbomers (acrylic acid polymers) and erythromycin and its derivatives, e.g.
  • Clarythromycin for masking the taste of the active ingredient.
  • These compounds are macrolide antibiotics whose chemical structure and mode of action are completely different from the class of quinolone and naphthyridonecarboxylic acid antibiotics.
  • the complexes of erythromycin and derivatives with the carbomers apparently also have only a low affinity for one another, which means that the particles of the complex of erythromycin and its derivatives and the carbomer in suspension still taste very strongly bitter. It is therefore essential to coat these particles in order to achieve sufficient storage stability for the taste-masking effect (column 7, lines 60-68).
  • the preparation of this complex requires the use of organic
  • the carbomer / antibiotic complexes are preferably in dry form, particularly preferably in the form of particles of less than 420 ⁇ m
  • Diameter used from which liquid suspensions for oral administration can be made can be made.
  • the use of such comparatively coarse-particle systems often leads to sedimentation when used in aqueous suspensions, which, as described, can lead to inaccurate dosing.
  • DE-A-40 13 110 (Hoechst) describes pharmaceutical preparations which contain a polyelectrolyte complex in microparticulate form and an active ingredient.
  • Polyacids such as e.g. Xylan polysulfate, partially hydrophobically esterified xylan polysulfates etc. mentioned. They are produced by reacting the polyacids with the active ingredient, precipitating the polyelectrolyte complex and filtering. The particles obtained are ground to smaller sizes in the examples. Particulate polyelectrolyte complexes are always obtained.
  • the task of this patent application was to influence the biodistribution, bioavailability or absorption of drugs by providing particulate systems with small diameters. The problem of taste masking of active pharmaceutical ingredients is not addressed there.
  • US-A-5,695,784 describes a taste masked pharmaceutical composition comprising microencapsulated ciprofloxacin in its betaine form in an oily juice formulation.
  • DE-A-39 30 733 relates to a specific process for the production of a complex drug from an ionogenic active ingredient by reacting the active ingredient with a complementary ionic particulate polymer to produce a formulation with a reduced intrinsic taste.
  • European patent application EP-A-0 855 183 relates to a process for the production of flavor-masked pharmaceutical preparations of antibacterial quinolone derivatives, in which the quinolone derivative is mixed with at least one higher fatty acid and heated to a temperature of 30 to 40 ° C.
  • the EP-A 0 855 183 was based on the task of achieving a taste lamination without the use of liquid carriers.
  • the object of the present invention was to provide an aqueous pharmaceutical composition which comprises an active ingredient from the class of the quinolone or naphthyridonecarboxylic acid antibiotics for oral use, which
  • - has sufficient taste masking, - is easy to manufacture (i.e., no additional process steps such as e.g.
  • an aqueous pharmaceutical composition for oral use in humans which comprises an active ingredient from the class of quinolone or naphthyridone carboxylic acid antibiotics and at least one swellable polycarboxylic acid or a salt thereof.
  • the aqueous pharmaceutical composition of the invention is a composition which essentially contains water as a solvent or
  • Dispersant includes. This means that there are essentially no organic solvents. More specifically, the aqueous composition of the invention contains less than 1, preferably less than 0.5, particularly preferably less than 0.1% by weight of organic solvents. All detectable organic solvents are incorporated into the composition via residual solvents of the polycarboxylic acids used. brought. The addition of organic solvents during the preparation of the composition is not necessary.
  • quinolone or naphthyridonecarboxylic acid antibiotics used in the aqueous composition of the invention are conveniently
  • R 1 for C ] -C alkyl which is optionally substituted by 1 to 3 fluorine atoms, C 2 -C 3 alkenyl, C3-Cg-cycloalkyl, which is optionally substituted by 1 to 2 fluorine atoms, and phenyl, which is optionally substituted by 1 or 2 fluorine atoms is substituted,
  • R 2 stands for hydroxy or -OR 3 , where R 3 stands for C r C 4 alkyl,
  • R 4 represents hydrogen, amino, hydroxy, methoxy, halogen, methyl or vinyl
  • R 5 represents hydrogen or halogen
  • N atom represents a mono-, bi- or spirocyclic heterocycle bonded via the N atom, which optionally contains further nitrogen, oxygen or sulfur heteroatoms in all ring parts can and the Cj-C-alkyl optionally substituted by hydroxy, optionally substituted by 1 to 3 fluorine atoms; amino, aminomethyl, 1-aminoethyl or 2-aminopropyl optionally substituted by 1 or 2 C 1 -C 3 -alkyl groups on the nitrogen; Hydroxyimino or methoxyimino can be substituted, and which can optionally contain 1 or 2 double bonds,
  • A represents N or CR 6 , wherein
  • R ° represents hydrogen, halogen, methyl or methoxy, ethynyl, vinyl, hydroxy or cyano optionally substituted by 1 to 3 fluorine atoms,
  • R 1 and R 6 together form a group of the formula -O-CH 2 -CH 2 -, which may optionally be substituted by a methyl group,
  • EP-A-0 589 318 EP-A-0 357 047
  • EP-A-0 588 166 GB-A-2 289 674
  • WO 92/09 579 JP-03-007 283
  • EP-A-0 241 206 EP-A-0 342 675
  • WO 93/22 308 EP-A-0 550 903, EP-A-0 591 808 and EP-A-0 350 733.
  • R 7 represents hydrogen, C r C 3 alkyl.
  • quinolonecarboxylic acid of the following formula is particularly preferably used in the present invention:
  • hydrochloride of the compound which carries the INN (International Non-Proprietary Name) moxifloxacin is very particularly preferably used.
  • the compound shown carries the INN ciprofloxacin.
  • the hydrochloride of the compound is particularly preferred according to the invention.
  • the aqueous composition of the invention contains between 0.2% (m / V) and 50% (m / V) quinolonic and / or naphthyridonecarboxylic acids, the range from 1.0% (m / V) to 15% being particularly preferred. (m / V) (The unit m / V denotes mass per volume of the aqueous composition, ie 1 g of active ingredient per 100 ml of the composition corresponds to 1% (m / V)).
  • the swellable polycarboxylic acids or their salts which are used according to the invention are natural, partially synthetic or synthetic polymers and salts and derivatives thereof which have at least 5 carboxyl functions in the molecule, which can also be present in deprotonated form as an anionic carboxylate group, and whose glass transition temperature changes on contact lowered with water.
  • These swellable polycarboxylic acids or their salts are preferably selected from the group consisting of polyacrylic acids or derivatives thereof, pectins, Alginic acids, carboxymethyl starches, carboxymethyl celluloses and / or their salts.
  • Polyacrylic acids and / or derivatives and / or salts thereof are particularly preferred.
  • the polyacrylic acids are commercially available polyacrylic acids. like Carbopol ® ,
  • Carbomer 910 (viscosity 1.0% 3000-7000 mPas according to NF 18), Carbopol 934 NF (viscosity 0.5% 30500-39400 mPas Brookfield), Carbopol 934P NF (viscosity 0.5% 29400-39400 mPas Brookfield) ), Carbopol 974P NF
  • the test instructions used are specified.
  • the viscosity of the polycarboxylic acids used according to the invention is preferably between 1000 mPas and 1 000 000 mPas (1% aqueous dispersion at pH 7.3-7.8, 24-26 ° C., 20 rpm,
  • the polycarboxylic acids Carbopol 974P NF, Carbopol 971P NF and Noveon AA-1 USP are very particularly preferred, since they are obtained from ethyl acetate as a solvent and are therefore least toxicologically unsafe.
  • the aqueous composition of the invention contains between 0.1% (w / v) and
  • the molar ratio of the functional groups in the swellable polycarboxylic acid (carboxyl or carboxylate groups) to active substance molecules is in the range from 1:10 to 25: 1. Particularly favorable with regard to the factors influencing the use as a pharmaceutical, such as
  • Viscosity, mouthfeel, pourability and taste, the preparation are ratios from 1: 1 to 12: 1.
  • the aqueous pharmaceutical composition for oral use of the invention further contains at least one sweetener which is dissociable in water.
  • a sweetener which can be dissociated in water means a sweetener which is at least partly present in ions in water at room temperature.
  • Sweeteners are synthetic or naturally occurring compounds which have no or negligible caloric value in relation to the sweetness and have a higher sweetness than sucrose.
  • the water-dissociable sweetener is preferably at least one sweetener selected from the group consisting of saccharin, salts of saccharin, acesulfame, salts of acesulfame, cyclamate, salts of cyclam ⁇ .ts, aspartame, salts of aspartame, thaumatin (talin ), Glycerrhetic acid or salts thereof and glycyrrhizin or salts thereof.
  • saccharin and common salts of saccharin such as saccharin sodium, saccharin potassium, acesulfame, acesulfame potassium, cyclamate (cyclohexyl sulfamidic acid) or common salts (such as sodium cyclamate, potassium cyclamate), aspartame or salts with monovalent Cations (sodium or potassium salts), thaumatin (talin), glycerrhetic acid or salts with monovalent cations (sodium or potassium salts), glycyrrhizin or salts with monovalent cations (sodium or potassium salts).
  • saccharin and common salts of saccharin such as saccharin sodium, saccharin potassium
  • saccharin l, 2-benzisothiazol-3 (2H) -on-l, l-dioxide
  • customary salts of saccharin such as saccharin sodium, saccharin potassium, acesulfame, acesulfame potassium, cyclamate (cyclohexylsulfamidic acid) are particularly preferred ) or common salts (such as sodium cyclamate, potassium cyclamate).
  • the aqueous pharmaceutical formulation of the present invention suitably contains from 0.1% to 15% (m / V), preferably from 0.25% to 10% (m / V) and particularly preferably from 0.5% to 5% (m / V) V) the sweetener dissociable in water.
  • the aqueous pharmaceutical formulation of the present invention optionally contains other conventional constituents for improving the taste, such as, for example, sugar, sugar alcohols or starches and their derivatives, examples of which are sucrose, glucose, glucose syrup, fructose, mannitol, sorbitol, xylitol, lactitol, starch, dextrin, maltodextrin , Glutamic acid or its salts (eg sodium glutamate).
  • sugar, sugar alcohols or starches and their derivatives examples of which are sucrose, glucose, glucose syrup, fructose, mannitol, sorbitol, xylitol, lactitol, starch, dextrin, maltodextr
  • Preparation contains 0-150% (m / V) of one or more of these components.
  • aqueous pharmaceutical formulation of the present invention contains other customary substances for changing the color, taste or consistency of the preparation, such as e.g. Pigments, soluble dyes, flavorings or
  • aroma substance is understood to mean a natural, nature-identical, partially synthetic or synthetic multicomponent mixture for influencing odor and / or taste, which is to be understood as one component), as well as neutral polymers or emulsifiers or one or more preservatives.
  • the preparation appropriately contains up to eight of these components.
  • basic components or bases for partial or complete neutralization of the polycarboxylic acid contained or for adjusting the pH in the preparation.
  • basic components e.g. are used: alkali metal hydroxides, such as NaOH, KOH or organic amines.
  • NaOH, KOH, NH 3 , ethanolamine or triethanolamine are particularly suitable.
  • the necessary amounts of the added bases differ depending on the desired viscosity of the preparation and on the swellable polycarboxylic acid used.
  • the molar ratio of active ingredient to basic component in the preparation is between 1: 0 (no base) and 1: 3, the range from being particularly preferred
  • a physiologically justifiable pH is desirable for the use of the composition according to the invention.
  • Preferred pH ranges are therefore pH 2 to 10; due to the good compatibility, pH values of pH 4 to 8 are very particularly preferred.
  • a composition according to the invention is preferred which
  • the preparation contains the single dose of the active ingredient in a conveniently applicable volume (expediently 1-50 ml, particularly preferably 2-15 ml).
  • compositions according to the invention are bicoherent systems composed of a dispersion medium (preferably water and constituents dissolved therein) and the swellable polycarboxylic acids capable of gel formation and the active ingredient.
  • transparent e.g. water-containing polyacrylate gel DAB 9
  • cloudy e.g. vaginal gel pH 5 DAC 1986 / ⁇ RF, 10. Erg. 93
  • opaque e.g. vaginal gel pH 5 DAC 1986 / ⁇ RF, 10. Erg. 93
  • the size of the particles depends both on the degree of swelling and on the molecular weight and molecular structure of the polycarboxylic acid used. If one looks at the molecular structure of the systems, there exist within the Particles always covalent bonds. Physicochemical interactions are only involved in the formation of superordinate structures (gel framework).
  • compositions of the invention appear to be particle-free.
  • the viscosity of the compositions is always increased compared to the viscosity of the pure dispersion medium. Due to the internal structure of such gels, there is practically no sedimentation of the individual particles. Syneresis, which can be observed under certain circumstances and which describes the escape of dispersion medium from the gel framework, is a shrinking process of the gel framework
  • the present invention also provides a new process for the preparation of the aqueous pharmaceutical composition for oral use of the invention which comprises:
  • the active ingredient is first dissolved or suspended in water with stirring, then the swellable polycarboxylic acid is added in portions with stirring, optionally the water-dissociable sweetener (such as preferably sodium saccharin) is added to reduce the viscosity, and if necessary neutralizing or partially neutralizing the swellable polycarboxylic acid by adding bases with stirring, which leads to an increase in viscosity (gel formation with swelling of the swellable polycarboxylic acid). After the neutralization or partial neutralization, if appropriate, the further constituents are stirred in to improve the taste and the color or consistency of the preparation, as described above.
  • the water-dissociable sweetener such as preferably sodium saccharin
  • composition according to the invention stands out from the compositions of the prior art in that the formulation is a colloidal system which, in contrast to very fine to coarse-particulate
  • compositions as required in the prior art can be dispensed with in the composition of the present invention, so that it can also be produced very inexpensively.
  • the aqueous drug compositions of the invention have a reduced bitter taste compared to the pure active ingredients.
  • the application of the bitter value according to DAB 10 to the formulation principle according to the invention cannot be used to quantify the improvement in taste, since the taste changes significantly when the preparation is diluted with water. The judgment of several test persons and undiluted preparations should therefore be used.
  • the aqueous pharmaceutical composition for oral use of the invention is used in the manufacture of a medicament for combating bacterial infections in humans and animals.
  • Magnetic stirrer does not stir. By adding 0.6 g of saccharin sodium, the viscosity is reduced to such an extent that stirring is possible. The remaining amount of Carbopol is stirred in portions. A stirring time is maintained until the suspension is free of larger agglomerates. Then stir in 12 g of powdered sugar and adjust the pH with sodium hydroxide solution (approx. 18 ml). The Viscosity can be adjusted by varying the amount of NaOH. Finally, the remaining 0.3 g of saccharin sodium are added.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Anwendung, die einen Wirkstoff aus der Klasse der Chinolon- oder Naphthyridoncarbonsäure-Antibiotika sowie mindestens eine quellbare Polycarbonsäure oder ein Salz davon umfaßt, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung derselben zur Herstellung eines Arzneimittels.

Description

Wäßrige Arzneimittelformulierung zur oralen Applikation
Die vorliegende Erfindung betrifft eine wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Anwendung, die einen Wirkstoff aus der Klasse der Chinolon- oder Naph- thyridoncarbonsäure-Antibiotika sowie mindestens eine quellbare Polycarbonsäure oder ein Salz davon umfaßt, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung derselben zur Herstellung eines Arzneimittels.
Chinoloncarbonsäure-Antibiotika weisen in der Regel einen bitteren Geschmack auf, so daß die direkte orale Applikation dieser Substanzklasse in Form von wäßrigen
Formulierungen für eine Therapie nicht möglich bzw. akzeptabel ist.
Die US 5,152,986 beschreibt schwache kationische Ionenaustauscherharze, die mit Chinoloncarbonsäuren beladen sind, zur Geschmacksmaskierung. Bei diesen Ionen- austauscherharzen handelt es sich um nichtquellbare Polymerpartikel. Die Anwendung einer Formulierung beim Menschen, die solche nichtquellbaren Polymerpartikel enthält, weist jedoch den Nachteil auf, daß, solche Formulierungen ein sandiges Mundgefühl hervorrufen, was die Akzeptanz beim Patienten und damit die Therapietreue und mithin den Therapieerfolg negativ beeinflußt. Dies spielte bei der Erfindung der US 5,152,986 keine wesentliche Rolle, da dort im wesentlichen auf geschmacksmaskierte Tierarzneimittelformulierungen abgestellt wird (siehe z.B. Spalte 6, Zeilen 52-54).
Die DE-A-39 15 347 offenbart ein Verfahren zur Herstellung eines geschmacks- maskierten komplexierten Arzneimittels aus einem ionogenen Wirkstoff durch
Umsetzung des Wirkstoffes mit einem komplementär ionogenen partikelförmigen Polymer, bei dem man eine angefeuchtete pulverförmige Mischung aus dem Wirkstoff und dem Polymer herstellt und trocknet. Dabei wird das Polymer in Partikelform eingesetzt. Eine hohe Wasserlöslichkeit der Polymere ist nicht erwünscht. Bei den verwendeten Wirkstoffen handelt es sich um eine von der Klasse der Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Antibiotika sowohl strukturell als auch wirkungsmäßig verschiedene Arzneimittelklasse.
Die oben beschriebenen im wesentlichen partikulären Ionenaustauscherharzkomplex- Formulierungen weisen grundsätzlich das Problem auf, daß sie beim Patienten ein sandiges Mundgefühl hervorrufen, was zu einer eingeschränkten Akzeptanz beim Patienten, einer geringeren Therapietreue und damit schlechteren Behandlungserfolgen führt. Des weiteren besitzen Suspensionen, auch solche die unter Verwendung von partikulären Ionenaustauscherharzkomplexen hergestellt werden, eine starke Sedimentationstendenz, die selbst beim Wiederaufschütteln durch den Patienten zu Dosierungsungenauigkeiten führen kann, was wiederum den Therapieerfolg beeinträchtigt.
Die US 4,808,411 (Abbott) beschreibt Zusammensetzungen eines Komplexes von Carbomeren (Acrylsäurepolymere) und Erythromycin und seinen Derivaten, wie z.B.
Clarythromycin, zur Geschmacksmaskierung des Wirkstoffs. Bei diesen Verbindungen handelt es sich um Makrolid-Antibiotika, die in ihrer chemischen Struktur und Wirkungsweise von der Klasse der Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Anti- biotika völlig verschieden sind. Die Komplexe aus Erythromycin und Derivaten mit den Carbomeren weisen offenbar auch nur eine geringe Affinität zueinander auf, was dazu führt, daß die Partikel des Komplexes aus Erythromycin und seinen Derivaten und dem Carbomer in Suspension noch immer sehr stark bitter schmecken. Deshalb ist eine Beschichtung dieser Partikel unerläßlich, um eine ausreichende Lagerstabilität des geschmacksmaskierenden Effektes zu erreichen (Spalte 7, Zeilen 60-68). Außerdem erfordert die Herstellung dieses Komplexes die Verwendung organischer
Lösungsmittel (Spalte 3, Zeilen 45 - 50), die vor der pharmazeutischen Verwendung wieder entfernt werden müssen, was aus ökonomischen Gründen unerwünscht ist. Die Herstellung einer direkt applizierbaren wäßrigen Formulierung wird nicht beschrieben. Die Carbomer/Antibiotika-Komplexe werden bevorzugt in trockener Form, besonders bevorzugt in der Form von Partikeln von weniger als 420 μm
Durchmesser verwendet, aus denen flüssige Suspensionen für die orale Verab- reichung hergestellt werden können. Die Verwendung solcher vergleichsweise grobpartikulärer Systeme führt jedoch vielfach zu Sedimentationen bei Verwendung in wäßrigen Suspensionen, was wie beschrieben, zu Dosierungsungenauigkeiten führen kann.
Die DE-A-40 13 110 (Hoechst) beschreibt pharmazeutische Zubereitungen, die einen Polyelektrolytkomplex in mikropartikulärer Form und einen Wirkstoff enthalten. Als Polyelektrolyt werden Poly säuren wie z.B. Xylanpolysulfat, teilweise hydrophob veresterte Xylanpolysulfate etc. erwähnt. Die Herstellung erfolgt durch Umsetzung der Polysäuren mit dem Wirkstoff, Ausfällen des Polyelektrolytkomplexes und Filtration. Die dabei erhaltenen Partikel werden in den Beispielen auf kleinere Größen zerrieben. Es werden stets partikuläre Polyelektrolytkomplexe erhalten. Dieser Patentanmeldung lag die Aufgabe zugrunde, durch die Bereitstellung partikulärer Systeme mit kleinen Durchmessern gezielt die Bioverteilung, Bioverfügbarkeit oder Resorption von Arzneimitteln zu beeinflussen. Das Problem der Geschmacksmaskierung von pharmazeutischen Wirkstoffen wird dort nicht angesprochen.
Die US-A-5, 695,784 beschreibt eine geschmacksmaskierte pharmazeutische Zusammensetzung, die mikroeingekapseltes Ciprofloxacin in seiner Betainform in einer öligen Saftformulierung umfaßt.
Die DE-A-39 30 733 betrifft ein bestimmtes Verfahren zur Herstellung eines kom- plexierten Arzneimittels aus einem ionogenen Wirkstoff durch Umsetzung des Wirkstoffs mit einem komplementär ionogenen partikelförmigen Polymer zur Her- Stellung einer Formulierung mit vermindertem Eigengeschmack.
Die europäische Patentanmeldung EP-A-0 855 183 betrifft ein Verfahren zur Herstellung geschmackskaschierter Arneizubereitungen von antibakteriell wirksamen Chinolonderivaten, bei dem man das Chinolonderivat mit mindestens einer höheren Fettsäure vermischt und auf eine Temperatur von 30 bis 40°C erhitzt. Der EP-A- 0 855 183 lag die Aufgabe zugrunde eine Geschmackskaschierung ohne die Verwendung flüssiger Träger zu erreichen.
Die Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung bestand darin, eine wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung, die einen Wirkstoff aus der Klasse der Chinolon- oder Naphthyridoncarbonsäure-Antibiotika umfaßt, zur oralen Anwendung bereitzustellen, die
- eine ausreichende Geschmacksmaskierung aufweist, - einfach herzustellen ist (d.h., keine zusätzlichen Verfahrensschritte wie z.B
Beschichtung oder Abtrennung organischer Lösungsmittel erfordert),
- gleichwohl eine ausreichende Lagerstabilität bei gängigen Lagerbedingungen (Raumtemperatur) hinsichtlich des geschmacksmaskierenden Effektes aufweist,
- eine verbesserte Compliance (Therapietreue) sowie einen verbesserten Therapie- erfolg erreicht, durch Vermeidung eines sandigen Mundgefühls und
- eine geringe Sedimentationstendenz besitzt.
Diese Aufgabenstellung konnte überraschend dadurch gelöst werden, daß man eine wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Anwendung beim Menschen bereitstellt, die einen Wirkstoff aus der Klasse der Chinolon- oder Naphthyridon- carbonsäure-Antibiotika sowie mindestens eine quellbare Polycarbonsäure oder ein Salz davon umfaßt.
Bei der wäßrigen pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung handelt es sich um eine Zusammensetzung, die im wesentlichen Wasser als Lösungsmittel bzw.
Dispergiermittel umfaßt. D.h. organische Lösungsmittel sind im wesentlichen nicht vorhanden. Genauer enthält die wäßrige Zusammensetzung der Erfindung weniger als 1 bevorzugt weniger als 0,5, besonders bevorzugt weniger als 0,1 Gew.-% organische Lösungsmittel. Alle nachweisbaren organischen Lösungsmittel werden über Restlösungsmittel der verwendeten Poly carbonsäuren in die Zusammensetzung ein- gebracht. Der Zusatz von organischen Lösungsmitteln während der Herstellung der Zusammensetzung ist nicht erforderlich.
Bei den Chinolon- oder Naphthyridoncarbonsäure-Antibiotika, die in der wäßrigen Zusammensetzung der Erfindung verwendet werden handelt es sich zweckmäßig um
Verbindungen der Formel (I):
Figure imgf000007_0001
worin
R1 für C]-C -Alkyl, das gegebenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome substituiert ist, C2-C3-Alkenyl, C3-Cg-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 2 Fluoratomen substituiert ist, und Phenyl, das gegebenenfalls mit 1 oder 2 Fluoratomen substituiert ist, steht,
R2 für Hydroxy oder -O-R3 steht, worin R3 für CrC4-Alkyl steht,
R4 für Wasserstoff, Amino, Hydroxy, Methoxy, Halogen, Methyl, oder Vinyl steht,
R5 für Wasserstoff oder Halogen steht,
Figure imgf000007_0002
für einen mono-, bi- oder spirocyclischen, über das N-Atom gebundenen Heterocyclus steht, der gegebenenfalls in allen Ringteilen weitere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Heteroatome enthalten kann und der gegebenenfalls durch Hydroxy, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Cj-C -Alkyl; gegebenenfalls durch 1 oder 2 Cι-C3-Alkylgruppen am Stickstoff substituiertes Amino, Aminomethyl, 1-Aminoethyl oder 2-Aminopropyl; Hydroxyimino oder Methoxyimino substituiert sein kann, und der gegebenenfalls 1 oder 2 Doppelbindungen enthalten kann,
A für N oder C-R6 steht, worin
R° für Wasserstoff, Halogen, gegebenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl oder Methoxy, Ethinyl, Vinyl, Hydroxy oder Cyano steht,
oder R1 und R6 gemeinsam eine Gruppe der Formel -O-CH2-CH2- bilden, die gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituiert sein kann,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, bevorzugt Säureadditionssalze, besonders bevorzugt Hydrochloride und/oder Hydrate. Solche Verbindungen sind an sich bekannt und nach literaturbekannten Verfahren herstellbar. Beispielhaft sei hier verwiesen auf die Patentveröffentlichungen EP-A-0 523 512, EP-A-0 230 295, EP-
A-0 705 828, EP-A-0 589 318, EP-A-0 357 047, EP-A-0 588 166, GB-A-2 289 674, WO 92/09 579, JP-03-007 283, EP-A-0 241 206, EP-A-0 342 675, WO 93/22 308, EP-A-0 550 903, EP-A-0 591 808 und EP-A-0 350 733.
Bevorzugt werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel
(I) angewendet, in denen
Figure imgf000008_0001
ausgewählt wird aus Gruppen der Formeln:
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000009_0004
Figure imgf000010_0001
(a) (b) (c)
Figure imgf000010_0002
(d) (e)
in welchen
T für -O- oder -CH2- und
R7 für Wasserstoff, CrC3-Alkyl steht.
Besonders bevorzugt wird in der vorliegenden Erfindung die Chinoloncarbonsäure der folgenden Formel verwendet:
Figure imgf000010_0003
oder deren pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz und/oder Hydrat. Ganz besonders bevorzugt verwendet man das Hydrochlorid der Verbindung, das den INN (International Non-Proprietary Name) Moxifloxacin trägt.
Besonders bevorzugt ist weiterhin die Verwendung des Antibiotikums der folgenden Formel:
Figure imgf000011_0001
sowie seiner Säureadditionssalze und/oder Hydrate. Die gezeigte Verbindung trägt den INN Ciprofloxacin. Das Hydrochlorid der Verbindung wird erfindungsgemäß besonders bevorzugt.
Die wäßrige Zusammensetzung der Erfindung enthält zwischen 0,2 % (m/V) und 50 % (m/V) Chinolon- und/oder Naphthyridoncarbonsäuren, besonders bevorzugt ist dabei der Bereich von 1,0 % (m/V) bis 15 % (m/V) (Die Einheit m/V bezeichnet Masse pro Volumen der wäßrigen Zusammensetzung, also 1 g Wirkstoff auf 100 ml der Zusammensetzung entsprechen 1 % (m/V)).
Die quellbaren Polycarbonsäuren oder deren Salze, die erfindungsgemäß verwendet werden, sind natürliche, teilsynthetische oder synthetische Polymere sowie Salze und Derivate davon, die mindestens 5 Carboxyl-Funktionen, die auch deprotoniert als anionische Carboxylatgruppe vorliegen können, im Molekül aufweisen und deren Glasübergangstemperatur sich bei Kontakt mit Wasser absenkt.
Diese quellbaren Polycarbonsäuren oder deren Salze werden bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Polyacrylsäuren oder Derivaten davon, Pektinen, Alginsäuren, Carboxymethylstärken, Carboxymethylcellulosen und/oder deren Salzen.
Besonders bevorzugt sind Polyacrylsäuren und/oder Derivate und/oder Salze davon. Bei den Polyacrylsäuren sind im Handel erhältliche Polyacrylsäuren. wie Carbopol®,
Noveon® und Pemulen® bzw. monographierte Polycarbonsäuren, wie Polycarbophil (USP 23) oder Carbomere (NF 18) bevorzugt.
Beispiele hierfür sind Carbomer 910 (Viskosität 1,0 % 3000-7000 mPas nach NF 18), Carbopol 934 NF (Viskosität 0,5 % 30500-39400 mPas Brookfield), Carbopol 934P NF (Viskosität 0,5 % 29400-39400 mPas Brookfield), Carbopol 974P NF
(Viskosität 0,5 % 29400-39400 mPas Brookfield), Carbopol 971P NF (Viskosität 0,5 % 4000-11000 mPas Brookfield), Carbopol 940 NF (Viskosität 0,5 % 40000- 60000 mPas Brookfield), Carbopol 980 NF (Viskosität 0,5 % 40000-60000 mPas Brookfield), Carbopol 941 NF (Viskosität 0,5 % 4000-11000 mPas Brookfield), Carbopol 981 NF (Viskosität 0,5 % 4000-10000 mPas Brookfield), Carbopol 1342
NF (Viskosität 1,0 % 9500-26500 mPas Brookfield), Noveon AA-1 USP (Prüf orschrift USP 23 Monographie Polycarbophil), Pemulen TR-1 NF (Viskosität 1,0 % 9500-26500 mPas Brookfield) und Pemulen TR-2 NF (Viskosität 1,0 % 9500- 26500 mPas Brookfield).
Die Charakterisierung dieser Polyacrylsäuren erfolgt über die Viskosität einer wässrigen Dispersion nach Neutralisieren des Polymers :
• entweder bei pH 7,3-7,8, 24-26°C, 20 rpm, Brookfield RVF oder RVT nach Test Procedure 430-1 BF Goodrich
• oder nach der Prüfvorschrift der USP 22 bzw. 23 oder NF 17 bzw. 18.
Die jeweils verwende Prüfvorschrift ist angegeben. Bevorzugt liegt die Viskosität der erfindungsgemäß verwendeten Polycarbonsäuren zwischen 1000 mPas und 1 000 000 mPas (1 %-ige wässrige Dispersion bei pH 7,3-7,8, 24-26°C, 20 rpm,
Brookfield RVF oder RVT nach Test Procedure 430-1 BF Goodrich). Ganz besonders bevorzugt sind dabei die Polycarbonsäuren Carbopol 974P NF, Carbopol 971P NF und Noveon AA-1 USP, da diese aus Ethylacetat als Lösungsmittel erhalten werden und somit toxikologisch am wenigsten bedenklich sind.
Die wäßrige Zusammensetzung der Erfindung enthält zwischen 0,1 % (m/V) und
25 % (m/V) der quellbaren Polycarbonsäure, besonders bevorzugt ist dabei der Bereich von 0,25 % (m V) bis 15 % (m/N). Das molare Verhältnis der funktionellen Gruppen in der quellbaren Polycarbonsäure (Carboxyl- bzw. Carboxylatgruppen) zu Wirkstoffmolekülen liegt dabei im Bereich von 1 :10 bis 25:1. Besonders günstig hinsichtlich der die Anwendung als Arzneimittel beeinflussende Faktoren, wie z.B.
Viskosität, Mundgefühl, Gießfähigkeit und Geschmack, der Zubereitung sind dabei Verhältnisse von 1 :1 bis 12:1.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Anwendung der Erfindung weiter mindestens einen in Wasser dissoziierbaren Süßstoff. Ein in Wasser dissoziierbarer Süßstoff meint im Rahmen der Erfindung einen Süßstoff, der in Wasser bei Raumtemperatur mindestens zum Teil in Ionen dissoziiert vorliegt.
Süßstoffe sind synthetische oder natürlich vorkommende Verbindungen, die keinen oder im Verhältnis zur Süßkraft einen vernachlässigbaren kalorischen Wert besitzen und eine höhere Süßkraft als Saccharose besitzen.
Überraschenderweise führt der Zusatz solcher in Wasser dissoziierbaren Süßstoffe zu einer Absenkung der Viskosität der wäßrigen pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung, wodurch die Gießfähigkeit der Formulierung verbessert wird und darüberhinaus unterstützt die Verwendung des in Wasser dissoziierbaren Süßstoffes die Geschmacksmaskierung durch seinen Süßgeschmack, so daß eine zusätzliche Lackierung partikulärer Systeme, wie im Stand der Technik z.T. erforderlich, in der vorliegenden Erfindung unterbleiben kann. Bevorzugt ist der in Wasser dissoziierbare Süßstoff mindestens ein Süßstoff, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Saccharin, Salzen des Saccharins, Acesulfam, Salzen des Acesulfams, Cyclamat, Salzen des Cyclam^.ts, Aspartam, Salzen des Aspartams, Thaumatin (Talin), Glycerrhetinsäure oder Salzen davon und Glycyrrhizin oder Salzen davon besteht.
Beispiele sind Saccharin und gebräuchliche Salze des Saccharins (wie Saccharin- Natrium, Saccharin-Kalium), Acesulfam, Acesulfam-Kalium, Cyclamat (Cyclohexyl- sulfamidinsäure) oder gebräuchliche Salze (wie Natrium-Cyclamat, Kalium- Cyclamat), Aspartam oder Salze mit einwertigen Kationen (Natrium- oder Kaliumsalze), Thaumatin (Talin), Glycerrhetinsäure oder Salze mit einwertigen Kationen (Natrium- oder Kaliumsalze), Glycyrrhizin oder Salze mit einwertigen Kationen (Natrium- oder Kaliumsalze).
Besonders bevorzugt davon sind Saccharin (l,2-Benzisothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid) und gebräuchliche Salze des Saccharins (wie Saccharin-Natrium, Saccharin-Kalium), Acesulfam, Acesulfam-Kalium, Cyclamat (Cyclohexylsulfamidinsäure) oder gebräuchliche Salze (wie Natrium-Cyclamat, Kalium-Cyclamat).
Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von Saccharin (1,2-Benzisothiazol-
3(2H)-on-l,l-dioxid) und gebräuchlichen Salzen des Saccharins (wie Saccharin- Natrium, Saccharin-Kalium), die insbesondere mit Moxifloxacin oder Ciprofloxacin zu einer außerordentlich vorteilhafter Konsistenz und Geschmacksmaskierung der wäßrigen Arzneimittelformulierung führen.
Die wäßrige Arzneimittelformulierung der vorliegenden Erfindung enthält zweckmäßig von 0,1 % bis 15 % (m/V), bevorzugt von 0,25 % bis 10 % (m/V) und besonders bevorzugt von 0,5 % bis 5 % (m/V) des in Wasser dissoziierbaren Süßstoffes. Die wäßrigen Arzneimittelformulierung der vorliegenden Erfindung enthält gegebenenfalls weitere übliche Bestandteile zur Verbesserung des Geschmacks wie z.B. Zucker, Zuckeralkohole oder Stärken und deren Derivate, Beispiele hierfür sind Saccharose, Glucose, Glucosesirup, Fructose, Mannit, Sorbit, Xylit, Lactitol, Stärke, Dextrin, Maltodextrin, Glutaminsäure oder deren Salze (z.B. Natriumglutamat). Die
Zubereitung enthält 0-150 % (m/V) einer oder mehrerer dieser Komponenten.
Des weiteren enthält die wäßrige Arzneimittelformulierung der vorliegenden Erfindung weitere übliche Substanzen zur Veränderung von Farbe, Geschmack oder Konsistenz der Zubereitung wie z.B. Pigmente, lösliche Farbstoffe, Aromastoffe oder
Mischungen von Aromastoffen (unter Aromastoff wird hier eine natürliches, naturidentisches, teilsynthetisches oder synthetisches Vielstoffgemisch zur Beeinflussung von Geruch und/oder Geschmack verstanden, daß als eine Komponente aufgefaßt wird), sowie neutrale Polymere oder Emulgatoren oder ein oder mehrere Konservie- rungsmittel. Die Zubereitung enthält zweckmäßig bis zu acht dieser Komponenten.
Daneben sind übliche basiche Komponenten bzw. Basen zur teilweisen oder vollständigen Neutralisation der enthaltenen Polycarbonsäure bzw. zur Einstellung des pH- Wertes in der Zubereitung vorhanden. Als basiche Komponeneten können z.B. verwendet werden: Alkalimetallhydroxide, wie NaOH, KOH oder organische Amine.
Besonders geeignet sind dabei NaOH, KOH, NH3, Ethanolamin oder Triethanol- amin. Die notwendigen Mengen der zugesetzten Basen differieren nach angestrebter Viskosität der Zubereitung und nach eingesetzter quellbaren Polycarbonsäure. Das molare Verhältnis von Wirkstoff zu basischer Komponente in der Zubereitung liegt zwischen 1 :0 (keine Base) und 1 :3, besonders bevorzugt ist dabei der Bereich von
1 :0.5 bis 1 :1.5. Für die Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist ein physiologisch vertretbarer pH- Wert anzustreben. Bevorzugte pH-Bereiche sind daher pH 2 bis 10, aufgrund der guten Verträglichkeit werden pH- Werte von pH 4 bis 8 ganz besonders bevorzugt. Bevorzugt ist eine erfindungsgemäße Zusammensetzung, die
• von 0,2 % bis 50 % (m/N), besonders bevorzugt von 1 % bis 15 % Cm/V), ganz besonders bevorzugt 2 % bis 10 % (m/V) Moxifloxacin oder Ciprofloxacin-HCl und
• von 0,1 % bis 25 % (m/V), besonders bevorzugt von 0,25 % bis 15 % (m/V), ganz besonders bevorzugt 0,4 % bis 10 % (m/N) quellbare Polycarbonsäure und
• von 0,1 % bis 15 % (m V), besonders bevorzugt von 0,25 % bis 10 % (m/N), ganz besonders bevorzugt 0,5 % bis 5 % (m/V) dissoziierbarer Süßstoff und • von 0 % bis 150 % (m/V) besonders bevorzugt von 5 % bis 130 % (m/V), ganz besonders bevorzugt 10 % bis 1 15 % (m/V) weitere Bestandteile umfaßt.
Die Zubereitung enthält die Einzeldosis des Wirkstoffs in einem bequem applizier- baren Volumen (zweckmäßig 1 -50 ml, besonders bevorzugt 2- 15 ml).
Bei den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen handelt es sich um bikoherente Systeme aus einem Dispersionsmedium (bevorzugt Wasser und darin gelöste Bestandteile) und der zur Gelbildung befähigten quellbaren Polycarbonsäuren und dem Wirkstoff. Die vorhandenen Polycarbonsäurenpartikel zeichnen sich durch ihre geringe Größe (<200μm) und durch eine Absenkung der Glasübergangstemperatur des Polymers bei Kontakt mit Wasser aus, was sich makroskopisch als Quellung äußert (= Gele. Bekannt sind je nach Konzentration und Art der verwendeten quellbaren Polycarbonsäure transparente (z.B. wasserhaltiges Polyacrylatgel DAB 9), trübe (z.B. Vaginalgel pH 5 DAC 1986 / ΝRF, 10. Erg. 93) oder lichtundurchlässige
Gele (z.B. Johgurt)).
Die Größe der Partikel ist dabei sowohl vom Quellungsgrad als auch vom Molekulargewicht und Molekularstruktur des verwendeten Polycarbonsäure abhängig. Betrachtet man die molekulare Struktur der Systeme, so bestehen innerhalb der Partikel stets kovalente Bindungen. Erst an der Ausbildung übergeordneter Strukturen (Gelgerüst) sind auch physikochemische Wechselwirkungen beteiligt.
Bei einer sensorischen Prüfung (Verreiben auf der Haut, Verteilen im Mund, visuelle Beurteilung) erscheinen die Zusammensetzungen der Erfindung als partikelfrei. Die
Viskosität der Zusammensetzungen ist im Vergleich zur Viskosität des reinen Dispersionsmediums stets erhöht. Eine Sedimentation der Einzelpartikel findet aufgrund der inneren Struktur solcher Gele praktisch nicht statt. Synerese, die unter Umständen beobachtet werden kann und die den Austritt von Dispersionsmedium aus dem Gelgerüst beschreibt, ist als Schrumpfungsprozeß des Gelgerüstes von einer
Partikelsedimentation klar verschieden.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein neues Verfahren zur Herstellung der wäßrigen pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Anwendung der Erfindung bereit, daß umfaßt:
- Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffes in Wasser,
- Zugabe der quellbaren Polycarbonsäure oder deren Salz,
- gegebenenfalls Zugabe des dissoziierbaren Süßstoffes, - gegebenenfalls Neutralisieren oder Teilneutralisieren der Polycarbonsäure oder deren Salz durch Zugabe einer Base sowie
- gegebenenfalls Zugabe weiterer Bestandteile, wie oben bezeichnet.
Genauer erfolgt zunächst das Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffes in Wasser unter Rühren, anschließend die portionsweise Zugabe der quellbaren Polycarbonsäure unter Rühren, gegebenenfalls Zugabe des in Wasser dissozierbaren Süßstoffes (wie z.B. bevorzugt Saccharinnatrium) zur Herabsetzung der Viskosität, sowie gegebenenfalls Neutralisieren oder Teilneutralisieren der quellbaren Polycarbonsäure durch die Zugabe von Basen unter Rühren, was zur Viskositätserhöhung (Gelbildung unter Quellung der quellbaren Polycarbonsäure) führt. Nach der gegebenenfalls erfolgten Neutralisierung oder Teilneutralisierung erfolgt gegebenfalls das Einrühren der weiteren Bestandteile zur Verbesserung des Geschmacks sowie der Farbe odsr Konsistenz der Zubereitung, wie sie oben beschrieben wurden.
Nach diesem Verfahren wird eine wirkstoffhaltige Gelzubereitung erhalten, die in dieser Form ohne weitere Verarbeitungsschritte sofort abgefüllt und appliziert werden kann.
Der Vorteil der einfachen Herstellbarkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird durch dieses einfache Herstellungsverfahren eindrucksvoll demonstriert.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung hebt sich von den Zusammensetzungen des Stands der Technik dadurch ab, daß es sich bei der Formulierung um ein kolloidales System handelt, bei dem im Gegensatz zu feinst- bis grob-partikulären
Systemen die disperse Phase kohärent ist. Dies kennzeichnet eine Gelformulierung, wie sie nach dem oben beschriebenen Verfahren in einfacher Weise ohne die Verwendung organischer Lösungsmittel erhältlich ist. Eine separate Herstellung von Partikeln des Wirkstoff-Polycarbonsäure-Komplexes, sowie gebenenfalls eine Be- Schichtung dieser Partikel zur Herstellung lagerstabiler geschmacksmaskierter
Zusammensetzungen, wie sie im Stand der Technik erforderlich ist, kann bei der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung entfallen, so daß sie auch sehr kostengünstig hergestellt werden kann.
Die wäßrigen Arzneimittelzusammensetzungen der Erfindung weisen im Vergleich zu den reinen Wirkstoffen einen reduzierten Bittergeschmack auf. Die Anwendung des Bitterwertes nach DAB 10 auf das erfindungsgemäße Formulierprinzip ist jedoch zur Quantifizierung der Geschmacksverbesserung nicht anwendbar, da sich der Geschmack beim Verdünnen der Zubereitung mit Wasser deutlich verändert. Es ist daher auf das Urteil mehrerer Testpersonen und unverdünnte Zubereitungen zurückzugreifen. Die wäßrigen pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Anwendung der Erfindung wird zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen bei Menschen und Tieren verwendet.
Beispiele:
Beispiel 1
Zusammensetzung:
84 g Wasser
4,5 g Moxifloxacin
0,825 g Noveon AA-1 (Polycarbophil) ca. 19 ml NaOH, c(NaOH) = 1 mol/1
1 ,5 g Saccharin-Natrium
12 g Puderzucker
Herstellungsverfahren:
84 g Wasser werden vorgelegt. Nach Einrühren von 4,5 g Moxifloxacin werden
0,825 g Polycarbophil zugesetzt. Die pH- Wert Einstellung erfolgt mittels NaOH, die ersten 5 ml werden zugesetzt. Es kommt zu einer starken Ausfällung. Diese kann durch starkes Rühren am weiteren Verklumpen gehindert werden. Die restlichen 10 ml NaOH werden rasch zugesetzt. Die Agglomerate zeigen eine leichte Ver- größerung. Die Suspension läßt sich gut rühren, so daß weitere 4 ml NaOH eindosiert werden. Die Viskosität steigt an, die Agglomerate lösen sich langsam auf. Es werden insgesamt 19 ml NaOH zugesetzt. Die Suspension wird über Nacht nachgerührt. Es liegt nach am nächsten Tag eine klare, transparente leicht bräunlich gefärbte Zubereitung vor. Dann erfolgt die Zugabe von 1,5 g Saccharin-Natrium und 12 g Puderzucker. Beispiel 2
Zusammensetzung:
84 g Wasser
3,96 g Ciprofloxacin HC1 mikrofein
0,825 g Carbopol 974 P NF
2 g Saccharin-Natrium
50 g Saccharose
39 ml NaOH, c(NaOH) = 1 mol/1
Herstellung:
84 g Wasser werden vorgelegt. Nach Einrühren von 3,96 g Ciprofloxacin HC1 werden 0,825 g Carbopol 974 P zugesetzt. Die pH Wert Einstellung erfolgt mittels
NaOH. Die ersten 5 ml werden zugesetzt. Es kommt zu einer starken Ausfällung, diese kann durch starkes Rühren am weiteren Verklumpen gehindert werden. Die restlichen 34 ml NaOH werden in 5 ml Schritten zugesetzt. Die Agglomerate lösen sich langsam auf. Es werden insgesamt 39 ml NaOH zugesetzt. Die Suspension wird über Nacht nachgerührt. Am nächsten Tag liegt eine milchige Suspension vor, diese wird mit 2 g Saccharin-Natrium und 50 g Saccharose versetzt, wobei nach Auflösung der Saccharose eine klare Zubereitung vorliegt.
Beispiel 3
Zusammensetzung:
84 g Wasser
4,5 g Moxifloxacin
0,825 g Carbopol 974 P NF 2 g Saccharin-Natrium
50 g Saccharose
19 ml NaOH, c(NaOH)= 1 mol/1
1,5 g Natrium-Glutamat
Herstellung:
84 g Wasser werden vorgelegt. Nach Einrühren von 4,5 g Moxifloxacin werden 0,825 g Carbopol 974 P zugesetzt. Die Nachrührzeit beträgt ca. 2 h, so daß das Polymer vollständig durchgequollen ist. Anschließend erfolgt die Zugabe von 19 ml
NaOH, wobei die Natronlaugemenge in 5 ml Schritten zugesetzt wird. Die sich bei Natronlaugenzugabe bildenden Agglomerate lösen sich langsam unter Rühren auf, es liegt eine viskose Zubereitung vor. Die Nachrührzeit beträgt ca. 4 h. Durch Zugabe von 2 g Saccharin-Natrium wird die Viskosität herabgesetzt. Als Geschmacksver- stärker werden 1,5 g Na-Glutamat zugefügt. Abschließend erfolgt die Zugabe von
50 g Saccharose.
Beispiel 4
Zusammensetzung:
84 g Wasser
4,5 g Moxifloxacin
9,0 g Carbopol 974 P NF
0,85 g Saccharin-Natrium
12 g Puderzucker
16 ml NaOH, c(NaOH)= 1 mol/1
Herstellung:
84 g Wasser werden vorgelegt. Nach Einrühren von 4,5 g Moxifloxacin werden innerhalb von 30 Minuten 9,0 g Carbopol 974 P spatelweise zugesetzt. Nach Zugabe von ca. 4,5 g Carbopol ist die Suspension so hochviskos, daß sie sich mittels Mag- netrührer nicht rühren läßt. Durch Zugabe von 0,6 g Saccharin-Natrium wird die Viskosität so herabgesetzt, daß ein Rühren wieder möglich wird. Die restliche Carbo- polmenge wird portionsweise eingerührt. Eine Nachrührzeit wird eingehalten, bis die Suspension frei von größeren Agglomeraten ist. Dann erfolgt das weitere Einrühren von 12 g Puderzucker. Anschließend erfolgt eine pH Einstellung mit ca. 16 ml Natronlauge. Die Viskosität kann durch Variation der NaOH Menge nach Wunsch eingestellt werden. Abschließend werden die restlichen 0,25 g Saccharin-Natrium zugegeben.
Beispiel 5
Zusammensetzung:
84 g VE-Wasser
3,96 g Ciprofloxacin HC1
9,0 g Carbopol 974 P NF
0,9 g S accharin-Natrium
12 g Puderzucker
18,5 ml NaOH, c(NaOH)= 1 mol/1
Herstellung:
84 g Wasser werden vorgelegt. Nach Einrühren von 3,96 g Ciprofloxacin HC1 werden innerhalb von 30 Minuten 9 g Carbopol 974 P spatelweise zugesetzt. Nach Zugabe von ca. 4,5 g Carbopol ist die Zubereitung so hochviskos, daß sie sich mittels
Magnetrührer nicht rühren läßt. Durch Zugabe von 0,6 g Saccharin-Natrium wird die Viskosität soweit herabgesetzt, daß ein Rühren möglich wird. Die verbleibende Carbopolmenge wird portionsweise eingerührt. Eine Nachrührzeit wird eingehalten, bis die Suspension frei von größeren Agglomeraten ist. Anschließend weiteres Ein- rühren von 12 g Puderzucker und pH Einstellung mit Natronlauge (ca. 18 ml). Die Viskosität kann durch Variation der NaOH Menge nach Wunsch eingestellt werden. Abschließend werden die restlichen 0,3 g Saccharin-Natrium zugegeben.
Beispiel 6
Zusammensetzung:
84 g Wasser
4,5 g Moxifloxacin
0,825 g Carbopol 971 P NF ca. 17 ml NaOH, c(NaOH) - 1 mol/1
1,5 g Saccharin-Natrium
24 g Puderzucker
84 g Wasser werden vorgelegt. Nach Einrühren von 4,5 g Moxifloxacin werden 0,825 g Carbopol 971 P zugesetzt. Bei pH- Wert Einstellung mittels NaOH zeigen sich nach einer Zugabe von 5 ml NaOH Ausfällungen im Becherglas. Bei weiterer Zugabe von NaOH und kräftigem Rühren, steigt die Viskosität an und die Agglomerate lösen sich langsam auf. Es werden insgesamt 19 ml NaOH zugesetzt, die Suspension wird über Nacht nachgerührt. Am nächsten Tag liegt eine klare, transparente leicht bräunlich gefärbte Zubereitung. Dann erfolgt die Zugabe von 1 ,5 g Saccharin-Natrium und 24 g Puderzucker.
Beispiel 7
Zusammensetzung:
84 g Wasser
4,5 g Moxifloxacin
1,237 g Carbopol 974 P NF ca. 31 ml NaOH, c(NaOH) = 1 mol/1
1,5 g Saccharin-Natrium
12 g Puderzucker
1,75 g Na-Glutamat
0,5 g Magnasweet
Herstellung:
84 g Wasser werden vorgelegt. Nach Einrühren von 4,5 g Moxifloxacin werden 1,237 g Carbopol 974 P NF zugesetzt. Die pH- Wert Einstellung erfolgt mittels NaOH, wobei die ersten 5 ml sofort zugesetzt werden. Es kommt zu einer starken Ausfällung, diese kann durch Rühren am weiteren Verklumpen gehindert werden. Die restlichen 26 ml NaOH werden rasch zugesetzt, wobei die Ausfällungen sich langsam auflösen. Es werden insgesamt 31 ml NaOH zugesetzt, die Zubereitung wird über Nacht nachgerührt. Es liegt am nächsten Tag eine klare, transparente leicht bräunlich gefärbte Zubereitung vor. Dann erfolgt die Zugabe von 1,5 g Saccharin- Natrium und 12 g Puderzucker. Nach weiterer Zugabe von 1,75 g Na-Glutamat und 0,5 g Magnasweet ist die Zubereitung fertig. Beispiel 8
Zusammensetzung:
84 g Wasser
4,5 g Moxifloxacin
0,825 g Carbopol 971 P NF ca. 19 ml NaOH, c(NaOH) = 1 mol/1
1,5 g Saccharin-Natrium
100 g Puderzucker
84 g Wasser werden vorgelegt. Nach Einrühren von 4,5 g Moxifloxacin werden 0,825 g Carbopol 971 P zugesetzt. Bei pH- Wert Einstellung mittels NaOH zeigen sich nach einer Zugabe von 5 ml NaOH Ausfallungen im Becherglas. Bei weiterer
Zugabe von NaOH und kräftigem Rühren, steigt die Viskosität an und die Agglomerate lösen sich langsam auf. Es werden insgesamt 19 ml NaOH zugesetzt, die Suspension wird über Nacht nachgerührt. Am nächsten Tag liegt eine klare, transparente leicht bräunlich gefärbte Zubereitung. Dann erfolgt die Zugabe von 1,5 g Saccharin-Natrium und 100 g Puderzucker.

Claims

Patentansprüche
1. Wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Anwendung, die einen Wirkstoff aus der Klasse der Chinolon- oder Naphthyridoncarbonsäure- Antibiotika sowie mindestens eine quellbare Polycarbonsäure oder ein Salz davon umfaßt.
2. Wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Anwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß das Chinolon- oder Naphthyridon- carbonsäure- Antibiotikum eine Verbindung der Formel (I) darstellt
Figure imgf000027_0001
worin
R1 für Cι-C4-Alkyl, das gegebenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome substituiert ist, C2-C -Alkenyl, C -C6-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 2 Fluoratomen substituiert ist, und Phenyl, das gegebenenfalls mit 1 oder 2 Fluoratomen substituiert ist, steht,
R2 für Hydroxy oder -O-R3 steht, worin R3 für C ] -C4- Alkyl steht,
R4 für Wasserstoff, Amino, Hydroxy, Methoxy, Halogen, Methyl, oder Vinyl steht,
R5 für Wasserstoff oder Halogen steht,
Figure imgf000028_0001
für einen mono-, bi- oder spirocyclischen, über das N-Atom gebundenen Heterocyclus steht, der gegebenenfalls in allen Ringieilen weitere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Heteroatome enthalten kann und der gegebenenfalls durch Hydroxy, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Cj-C3-Alkyl; gegebenenfalls durch 1 oder 2 Cj-C3-Alkylgruppen am Stickstoff substituiertes Amino, Aminomethyl, 1-Aminoethyl oder 2-Aminopropyl; Hydroxyimino oder Methoxyimino substituiert sein kann, und der gegebenenfalls 1 oder 2 Doppelbindungen enthalten kann,
A für N oder C-R6 steht, worin
Rδ für Wasserstoff, Halogen, gegebenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl oder Methoxy, Ethinyl, Vinyl, Hydroxy oder Cyano steht,
oder R1 und R6 gemeinsam eine Gruppe der Formel -O-CH2-CH2- bilden, die gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituiert sein kann,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder Hydrate.
3. Wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Anwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Chinolon- und Naphthyridon- carbonsäure- Antibiotika eine Verbindung der Formel (I) darstellt, worin
Figure imgf000028_0002
ausgewählt wird aus Gruppen der Formeln:
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0003
Figure imgf000029_0004
Figure imgf000030_0001
(a) (b) (c)
Figure imgf000030_0002
( ) (e)
in welchen
T für -O- oder -CH2- und
R7 für Wasserstoff, C x -C3-Alkyl steht.
Wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Anwendung nach irgend einem der Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Antibiotikum eine Verbindung der Formel
Figure imgf000030_0003
ein Säureadditionssalz und/oder ein Hydrat davon ist.
5. Wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Anwendung nach
Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Chinolon- und Naphthyridon- carbonsäure-Antibiotika eine Verbindung der Formel
Figure imgf000031_0001
ein Säureadditionssalz und/oder ein Hydrat davon ist.
Wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Anwendung nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die quellbare Polycarbonsäure oder deren Salz mindestens ein natürliches, teilsynthetisches oder synthetisches Polymer ist, das mindestens zehn Carboxyl-Funk- tionen, die auch deprotoniert als anionische Carboxylatgruppe vorliegen können, im Molekül aufweist, und/oder ein Salz davon ist.
Wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Anwendung nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die quellbare Polycarbonsäure und/oder deren Salz ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Polyacrylsäuren oder Derivaten davon, Pektinen, Alginsäuren, Carboxymethylstärken, Carboxymethylcellulosen und/oder deren Salzen.
8. Wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Anwendung nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die quellbare Polycarbonsäure oder deren Salz eine Polyacrylsäure und/oder ein Derivat und/oder ein Salz davon ist.
9. Wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Anwendung nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie weiter mindestens einen in Wasser dissoziierbaren Süßstoff enthält.
10. Wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Anwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der in Wasser dissoziierbare Süßstoff mindestens ein Süßstoff ist, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Saccharin, Salzen des Saccharins, Acesulfam, Salzen des Acesulfams, Cycla- mat, Salzen des Cyclamats, Aspartam, Salzen des Aspartams, Thaumatin
(Talin), Glycerrhetinsäure oder Salzen davon und Glycyrrhizin oder Salzen davon besteht.
11. Wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Anwendung nach irgend einem der Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie Saccharin-Natrium enthält.
12. Wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Anwendung nach irgend einem der Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Gel vorliegt.
13. Verfahren zur Herstellung der wäßrigen pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Anwendung nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 12, daß umfaßt: - Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffes in Wasser,
- Zugabe der Polycarbonsäure oder deren Salz,
- gegebenenfalls Zugabe des dissoziierbaren Süßstoffes,
- gegebenenfalls Neutralisieren oder Teilneutralisieren der Polycarbonsäure oder deren Salz durch Zugabe einer Base sowie - gegebenenfalls Zugabe weiterer Bestandteile.
PCT/EP1999/007891 1998-10-30 1999-10-19 Wässrige arzneimittelformulierung zur oralen applikation WO2000025765A2 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU64736/99A AU6473699A (en) 1998-10-30 1999-10-19 Aqueous drug formulation for oral application

Applications Claiming Priority (2)

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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001010408A2 (de) * 1999-08-06 2001-02-15 Bayer Aktiengesellschaft Wässrige arzneimittelformulierung von moxifloxacin oder salzen davon
EP1411899A2 (de) * 2001-08-01 2004-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Zusammensetzung zur maskierung des geschmacks
US8877945B2 (en) 2009-05-15 2014-11-04 Redx Pharma Limited Redox drug derivatives
US10561650B2 (en) 2013-03-14 2020-02-18 Christopher Brian Reid Method for treating a protozoal infection

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5152986A (en) * 1987-06-13 1992-10-06 Bayer Aktiengesellschaft Preparation and use of ion exchange resins loaded with quinolonecarboxylic acid derivatives
WO1993017664A1 (en) * 1992-03-02 1993-09-16 Alcon Laboratories, Inc. Combinations of cellulosic polymers and carboxy vinyl polymers and their use in pharmaceutical compositions
EP0614659A2 (de) * 1993-03-11 1994-09-14 Taro Pharmaceutical Industries Limited Arzneimittel in halbfester Form und eine Vorrichtung zu deren Verabreichung
EP0689832A2 (de) * 1994-06-29 1996-01-03 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. Antibiotische Zubereitung zur auralen Anwendung
WO1999062498A1 (en) * 1998-06-03 1999-12-09 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Spill resistant pharmaceutical compositions

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5152986A (en) * 1987-06-13 1992-10-06 Bayer Aktiengesellschaft Preparation and use of ion exchange resins loaded with quinolonecarboxylic acid derivatives
WO1993017664A1 (en) * 1992-03-02 1993-09-16 Alcon Laboratories, Inc. Combinations of cellulosic polymers and carboxy vinyl polymers and their use in pharmaceutical compositions
EP0614659A2 (de) * 1993-03-11 1994-09-14 Taro Pharmaceutical Industries Limited Arzneimittel in halbfester Form und eine Vorrichtung zu deren Verabreichung
EP0689832A2 (de) * 1994-06-29 1996-01-03 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. Antibiotische Zubereitung zur auralen Anwendung
WO1999062498A1 (en) * 1998-06-03 1999-12-09 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Spill resistant pharmaceutical compositions

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001010408A2 (de) * 1999-08-06 2001-02-15 Bayer Aktiengesellschaft Wässrige arzneimittelformulierung von moxifloxacin oder salzen davon
WO2001010408A3 (de) * 1999-08-06 2001-09-07 Bayer Ag Wässrige arzneimittelformulierung von moxifloxacin oder salzen davon
US6916484B1 (en) 1999-08-06 2005-07-12 Bayer Aktiengesellschaft Aqueous pharmaceutical composition containing moxifloxacin or salts thereof
EP1411899A2 (de) * 2001-08-01 2004-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Zusammensetzung zur maskierung des geschmacks
EP1411899A4 (de) * 2001-08-01 2006-06-07 Novartis Ag Zusammensetzung zur maskierung des geschmacks
US8877945B2 (en) 2009-05-15 2014-11-04 Redx Pharma Limited Redox drug derivatives
US10561650B2 (en) 2013-03-14 2020-02-18 Christopher Brian Reid Method for treating a protozoal infection

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