DE60217903T2

DE60217903T2 - Flüssige pharmazeutische zusammensetzungen auf wasserbasis in suspensionsform zur oralen verabreichung von ibuprofen

Info

Publication number: DE60217903T2
Application number: DE60217903T
Authority: DE
Inventors: Ana Maria Jimenez Redondo; Laura Berges Abanades
Original assignee: Farmalider SA
Current assignee: Farmalider SA
Priority date: 2001-12-04
Filing date: 2002-12-02
Publication date: 2007-11-22
Anticipated expiration: 2022-12-03
Also published as: DE60217903D1; EP1452169A1; ATE352287T1; WO2003047550A1; ES2197781B1; EP1452169B1; AU2002358819A1; ES2197781A1

Description

Die Erfindung betrifft neue flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen auf wäßriger Basis in Form einer Suspension für die orale Verabreichung von Ibuprofen als Wirkstoff, die 0,8 % w/v bis 6 % w/v Ibuprofen, 0,1 % w/v bis 2 % w/v Natriumchlorid, 0,01 % w/v bis 0,5 % w/v Natriumsaccharin, 0,1 % w/v bis 2 % w/v eines oder mehrerer Mittel zur Regelung des pH-Werts in ausreichenden Mengen zur Einstellung des pH-Werts auf zwischen 3,8 und 4,8, 0,01 % w/v bis 0,5 % w/v eines Konservierungsmittels enthält, zusammen mit einer geeigneten Menge anderer pharmazeutisch verträglicher Zusatzstoffe zur Einstellung der Viskosität und Beeinflussung des Geschmacks, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Eine große Zahl verschiedener Substanzklassen gehört zur nicht-steroiden Gruppe von Antirheumatika, denen ein überwiegend saurer Charakter der verschiedenen Wirkstoffe, darunter Ibuprofen, gemein ist.
2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure, die unter dem Namen Ibuprofen bekannt ist, ist ein im allgemeinen gut verträglicher Wirkstoff mit analgetischen, antipyretischen und antiinflammatorischen Eigenschaften.
Es hat sich gezeigt, daß Ibuprofen durch Inhibierung der Synthese von Prostaglandinen, beispielsweise bei Entzündungsmodellen in Tierversuchen, wirksam ist. In der Humantherapie lindert Ibuprofen Schmerzen, Schwellungen und Fieber, die durch Entzündungen verursacht werden.
Im Stand der Technik wurden verschiedene Lösungen zur Herstellung von Arzneimitteln auf Basis von Ibuprofen zur Behandlung von gemeinsam auftretenden Schmerzen, Entzündungen, Fieber, Schwellungen durch Arthritis oder Gicht, als Schmerztöter bei der Behandlung der Dysmenorrhoe (erschwerte oder schmerzhafte Monatsblutungen) und bei der Behandlung jugendlicher rheumatischer Arthritis vorgeschlagen.
Der bittere Geschmack von Ibuprofen ist typisch, ebenso wie das Brennen im Rachen nach dem Einnehmen.
Der schlechte Geschmack von Ibuprofen kann gewöhnlich durch die Anwesenheit von natürlichem Zucker, neben anderen maskierenden Mitteln, überdeckt werden, weshalb die Verabreichung dieser Arzneimittel an Diabetiker oder Menschen, die keinen Zucker vertragen, ungeeignet ist.
Ibuprofen ist in Wasser im wesentlichen unlöslich im pH-Bereich von 1 bis 4, zeigt jedoch einen dramatischen Anstieg der Löslichkeit bei pH 5. Da der Speichel des Menschen gewöhnlich einen pH zwischen 5,6 und 7,6 besitzt, ist es erforderlich, den pH-Wert der Suspension einzustellen, damit ihre Pufferkapazität verhindert, daß sich das Ibuprofen im Humanspeichel löst und somit der nachfolgende charakteristisch bittere Geschmack von Ibuprofen vermieden wird.
Bei der Herstellung einiger dieser Formulierungen wird Ibuprofen nicht in Form der freien Säure verwendet, sondern in Form eines Salzes mit einer organischen oder anorganischen Base. Das Lysinsalz wird deshalb in Salben, Injektionslösungen, Zäpfchen und Tabletten und das Methylglucominsalz wird in Salben, Injektionslösungen und Tabletten verwendet, und das Natriumsalz wurde für Zäpfchen beschrieben und in den Handel gebracht.
Im US-Patent 4 684 666 wird eine flüssige Ibuprofen-Zusammensetzung zur oralen Verabreichung in Form eines Sirups beschrieben, bei dem Ibuprofen in einer wäßrigen Flüssigkeit mit mehr als 50 Gew.-% eines Polyhydroxyalkohol-Verdickungsmittels, eines Süßungsmittels und einem pH-Wert von mehr als 7,0 und weniger als 7,7 suspendiert wird.
Das spanische Patent 2 048 428 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer Ibuprofen-Zusammensetzung auf wäßriger Basis, worin mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylcellulose und Polysorbat 80 als Stabilisatoren der Suspension und eine puffernde Säure anwesend sind, um einen pH-Wert zwischen 1,5 und 3,5 und eine Pufferkapazität zwischen 0,03 und 0,05 zwischen dem ursprünglichen pH und einem gegenüber dem ursprünglichen pH-Wert um 1,0 Einheiten größeren pH zu erreichen.
Das spanische Patent 2 039 281 betrifft eine Ibuprofen-Suspension für pädiatrische Zwecke, worin Xanthangummi, mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylcellulose und Polysorbat 80 als Stabilisatoren, Saccharose und Sorbit als Geschmacksverbesserer verwendet werden und der pH-Wert zwischen 3,5 und 5,0 liegt.
Es besteht deshalb die Notwendigkeit, eine flüssige pharmazeutische Zusammensetzung mit Ibuprofen in Form einer zuckerfreien Suspension bereitzustellen, die an Diabetiker oder solche Patienten, die keinen Zucker aufnehmen dürfen, verabreicht werden kann.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung löst die genannte Aufgabe durch eine neue flüssige pharmazeutische Zusammensetzung auf wäßriger Basis in Form einer Suspension von Ibuprofen als Wirkstoff zur oralen Verabreichung, die enthält: 0,8 % bis 6 % w/v Ibuprofen, 0,1 % bis 2 % w/v Natriumchlorid, 0,01 % bis 0,5 % w/v Natriumsaccharin, 0,1 % bis 2 % w/v eines oder mehrerer pH-Regulatoren in ausreichenden Mengen, um den pH-Wert auf zwischen 3,8 und 4,8 einzustellen, 0,01 % bis 0,5 w/v eines Konservierungsmittels, das ausgewählt ist aus der aus Natriumbenzoat, Benzoesäure, Kaliumsorbat, Sorbinsäure, Methyl-p-hydroxybenzoat, Ethyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat, Butyl-p-hydroxybenzoat, Natriummethyl-p-hydroxybenzoat, Natrium-ethyl-p-hydroxybenzoat, Natriumpropyl-p-hydroxybenzoat, Natriumbutyl-p-hydroxybenzoat, Domiphenbromid, Natriumpropionat, Propylenglykol und deren Gemischen bestehenden Gruppe, zusammen mit einer geeigneten Menge anderer pharmazeutisch verträglicher Zusatzstoffe zur Einstellung der Viskosität und Beeinflussung des Geschmacks.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird der pH-Regulator ausgewählt aus der aus wasserfreier Citronensäure, Citronensäure-Monohydrat, Natriumcitrat, Kaliumcitrat und deren Gemischen bestehenden Gruppe.
Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt die Menge an Konservierungsmittel zwischen 0,1 % und 0,2 % w/v und ist ausgewählt aus der aus Benzoesäure, Natriumbenzoat, Kaliumsorbat, Sorbinsäure und deren Gemischen bestehenden Gruppe.
Da es sich um ein thermodynamisch instabiles disperses System handelt, bei dem die Feststoffteilchen der inneren Phase zur Aggregation und zur Bildung eines Sediments neigen, ist die Verwendung zusätzlicher Hilfsmittel erforderlich, um Feuchtigkeit, Dispersion, Viskosität oder andere Eigenschaften zu verbessern, so daß durch Beeinflussung der Eigenschaften sowohl der Teilchen als auch ihrer Wechselwirkung mit dem Dispergiermedium eine gute Produktstabilität erreicht wird.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegen zwischen 0,1 % und 1 % w/v eines viskositätserhöhenden Mittels vor, das aus der aus Hypromellose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Xanthangummi, Guar, Traganth, Bentonit, Propylenglykolalginat, Natriumalginat, Povidon, Magnesium- und Aluminiumsilikat, Kaolin, Gelatine, kolloidale Kieselsäure und deren Gemischen bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird das viskositätserhöhende Mittel ausgewählt aus der aus Xanthangummi, Guar, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und deren Gemischen bestehenden Gruppe.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine wirksame Menge eines Netzmittels verwendet, ausgewählt aus der aus Glycerin, Propylenglykol, flüssigen Polyethylenglykolen, Sorbit und deren Gemischen bestehenden Gruppe.
Zusätzlich zur Anwesenheit von Natriumsaccharin und Natriumchlorid als geschmacksverbessernde Mittel wird bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung eine wirksame Menge eines geschmacksverbessernden Mittels verwendet, das aus der aus Saccharin, Thaumatin, Maltitsirup, Acesulfam-Kalium, Aspartam, Maltit, Lactit, Natriumcyclamat, Xylit, Sorbit und Kombinationen davon bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird zusätzlich zu Natriumsaccharin und Natriumchlorid als geschmacksverbessernden Mitteln eine wirksame Menge eines geschmacksverbessernden Mittels verwendet, das aus der aus Saccharin, Thaumatin, Maltitsirup, Sorbit und deren Gemischen bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden zwischen 0,0005 % und 0.010 % w/v Thaumatin als Geschmacksverbesserer eingesetzt.
Die Größe der Ibuprofen-Teilchen sollte zur Bildung einer Suspension geeignet sein, d.h. nicht zu fein sein, was zum Aufschwimmen des Ibuprofens führen würde, und nicht zu groß, was zum Absinken der Teilchen führen würde. Die Teilchengröße spielt auch eine wichtige Rolle beim Maskieren des typischen bitteren Geschmacks von Ibuprofen, weil die spezifische Oberfläche um so größer wird, je kleiner die Teilchengröße ist, wodurch die charakteristische Bitterkeit noch intensiviert würde. Typische durchschnittliche Teilchengrößen sollten zwischen 30 und 250 μpm liegen, und die bevorzugte Teilchengröße liegt zwischen 30 und 50 μpm.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzung auf wäßriger Basis, die von Ibuprofen, wie oben beschrieben, ausgeht, wobei das Verfahren aus folgenden Schritten besteht:

a) Es wird eine wäßrige Lösung mit einem Konservierungsmittel und pH-Regulatoren hergestellt;
b) Natriumsaccharin, Natriumchlorid und andere geschmacksverbessernde Stoffe werden zugesetzt;
c) viskositätserhöhende Mittel werden zugegeben;
d) der Wirkstoff wird durch Zugabe eines Netzmittels benetzt;
e) der in Schritt d) erhaltene benetzte Wirkstoff wird in das in Schritt c) erhaltene Gemisch eingearbeitet.

Schritt a)
Eine geeignete Menge gereinigten Wassers wird in einen Reaktor gegeben und ein Konservierungsmittel wird unter Rühren zugegeben, bis es vollständig gelöst ist.
Die puffernde Säure wird unter Rühren der vorgenannten Lösung zugegeben, bis sie vollständig gelöst ist, und danach wird das alkalische Salz einer Puffersäure zugegeben, ohne das Rühren zu unterbrechen.
Schritt b)
Das erste Süßungsmittel (Natriumsaccharin) wird unter Rühren der vorgenannten Lösung zugegeben, bis es vollständig gelöst ist. Das Natriumchlorid wird anschließend unter fortgesetztem Rühren als Geschmacksstoff zugegeben, bis es vollständig gelöst ist.
In ein getrenntes Reaktionsgefäß wird eine geeignete Menge Wassers gegeben, worin die übrigen geschmacksverbessernden Mittel gelöst worden sind.
Schritt c)
Die viskositätserhöhenden Mittel werden langsam der vorgenannten Lösung unter Rühren zugegeben, wobei das Rühren mindestens 3,5 Stunden lang fortgesetzt wird. Anschließend läßt man mindestens 12 Stunden stehen, bis das Gemisch Konsistenz annimmt.
Schritt d)
Das Netzmittel wird in einen dritten Reaktor gegeben und der zu dieser Zeit gesiebte Wirkstoff Ibuprofen wird unter fortgesetztem Rühren zugegeben.
Schritt e)
Das Gemisch aus dem dritten Reaktor, das das entsprechend benetzte Ibuprofen enthält, wird dem Gemisch des ersten Reaktors unter Rühren zugegeben, bis Homogenisierung erreicht ist.
Anschließend wird eine geeignete Menge Wassers zugegeben, bis das endgültige Volumen des Ansatzes erreicht ist, wobei mindestens eine Stunde lang bis zur Erreichung der Homogenität gerührt wird.
Es ist bekannt, daß der Siedepunkt von Ibuprofen zwischen 75°C und 77°C liegt und sich unter Bildung von 2-(4-Butylphenyl)-propionsäure oder 4-Isobutylacetophenonsäure als Zersetzungsprodukte zersetzen kann, wenn das Ibuprofen diese Temperatur während der Herstellungsphase der Arzneimittelzusammensetzung übersteigt oder dieser Temperatur nahekommt.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Verfahren zur Herstellung der vorgenannten pharmazeutischen Ibuprofen-Zusammensetzung bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die Erfindung wird anhand der folgenden, nicht einschränkend zu verstehenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Herstellung einer Ibuprofen-Suspension mit Erdbeergeschmack
Eine Ibuprofen-Suspension wird mittels des vorstehend erläuterten Verfahrens hergestellt, die 2 Gew.-% Ibuprofen, bezogen auf das Gesamtvolumen der Zusammensetzung, enthält, deren qualitative Zusammensetzung die folgende war:
Es wurde so eine rosafarbige viskose Suspension erhalten, deren anfänglicher pH-Wert 4,2 betrug, bei einer Viskosität zwischen 350 cps und 800 cps.
Die Formulierung besitzt einen süßen angenehmen Erdbeergeschmack ohne erkennbaren unangenehmen Geschmack, wie er für Ibuprofen nach dem Schmecken oder Schlucken charakteristisch ist.
Beispiel 2
Herstellung einer Ibuprofen-Suspension mit Orangengeschmack
Entsprechend dem oben beschriebenen Herstellungsverfahren wird eine Ibuprofen-Suspension zubereitet, die 2 Gew.-% Ibuprofen, bezogen auf das Gesamtvolumen der Zusammensetzung, enthält und deren qualitative Zusammensetzung die folgende war:
Auf diese Weise wurde eine orangenfarbene viskose Suspension erhalten, deren anfänglicher pH-Wert 4,2 war, bei einer Viskosität zwischen 350 cps und 800 cps.
Die Formulierung besitzt einen süßen, angenehmen Orangengeschmack ohne erkennbaren unangenehmen Geschmack, wie er für Ibuprofen nach dem Schmecken oder Schlucken charakteristisch ist.
Beispiel 3
Herstellung einer Ibuprofen-Suspension mit Erdbeergeschmack
Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren wird eine Ibuprofen-Suspension hergestellt, die 4 Gew.-% Ibuprofen, bezogen auf das Gesamtvolumen der Zusammensetzung, enthält, deren qualitative Zusammensetzung die folgende war:
So wurde eine pinkfarbene viskose Suspension erhalten, deren anfänglicher pH-Wert 4,6 betrug bei einer Viskosität zwischen 350 cps und 800 cps.
Die Formulierung besitzt einen süßen, angenehmen Erdbeergeschmack ohne erkennbaren unangenehmen Geschmack, wie er für Ibuprofen nach dem Schmecken oder Schlucken typisch ist.

Claims

Flüssige, wässrige pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Suspension für orale Verabreichung von Ibuprofen als Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, dass diese Zusammensetzung folgendes enthält: a) Ibuprofen 0,8 bis 6 Gew.-% pro Volumen; b) Natriumchlorid 0,1 bis 2 Gew.-% pro Volumen; c) Natriumsaccharin 0,01 bis 0,5 Gew.-% pro Volumen; d) 0,1 bis 2 Gew.-% pro Volumen eines oder mehrerer pH-Regulierungsmittel in ausreichenden Mengen zur Einstellung des pH-Wertes zwischen 3,8 und 4,8; e) 0,01 bis 0,5 Gew.-% pro Volumen eines Konsiervierungsmittels ausgewählt aus der Gruppe Natriumbenzoat, Benzoesäure, Kaliumsorbat, Sorbinsäure, Methyl p-Hydroxibenzoat, Ethyl p-Hydroxibenzoat, Propyl p-Hydroxibenzoat, Butyl p-Hydroxibenzoat, Natrium Methyl-p-Hydroxibenzoat, Natrium Ethyl p-Hydroxibenzoat, Natrium Propyl p-Hydroxibenzoat, Natrium Butyl p-Hydroxibenzoat, Domiphen Bromid, Natrium Propionat, Propylen Glykol und ihre Mischungen. zusammen mit einer ausreichenden Menge anderer pharmazeutisch akzeptierbarer Trägerstoffe mit Eigenschaften zur Einstellung der Viskosität und Beeinflussung des Geschmacks.
Zusammensetzung übereinstimmend mit Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Das pH-Regulierungsmittel ausgewählt wird aus der Gruppe, die sich aus anhydrischer Zitronensäure, Monohydrat-Zitronensäure, Milchsäure, Weinsäure. Fumarsäure, Malinsäure, ihren entsprechenden Alkalisalze und ihren Mischungen zusammensetzt.
Zusammensetzung übereinstimmend mit Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das pH-Regulierungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die sich aus anhydrischer Zitronensäure, Monohydrat-Zitronensäure, Natriumzitrat, Kaliumzitrat und ihren Mischungen zusammensetzt.
Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge des Konsiervierungsmittels zwischen 0,1 und 0,2 Gew.-% pro Volumen liegt und dieses ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzoesäure, Natriumbenzoat, Kaliumsorbat, Sorbinsäure und ihren Mischungen.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie zwischen 0,1 und 1 Gew.-% pro Volumen eines Mittels zur Einstellung der Viskosität enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hypromellose, Hydroxipropyl-Zellulose, Hydroxiethyl-Zellulose, Hydroxipropyl-Methylzellulose, Xanthan, Guaran, Tracanthgummi, Bentonit, Propylen-Glycol-Alginat, Natriumalginat, Providon, Magnesium und Aluminiumsilikat, Kaolin, Gelatin, kolloidales Siliziumdioxid und ihren Mischungen.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel zur Einstellung der Viskosität ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Xanthan, Guaran, Hydroxipropyl-Zellulose, Hydroxiethyl-Zellulose, Hydroxipropyl-Methylzellulose und ihren Mischungen.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine wirksame Menge von Benetzungsmitteln enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glycerol, Propylen-Glykol, flüssige Polyethylen-Glykole, Sorbitol und ihren Mischungen.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, weiter gekennzeichnet dadurch, dass sie eine wirksame Menge von Geschmackvermittlern enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Saccharin, Thaumatin, Meltitolsirup, Acesulfam, Aspartam, Maltitol, Lactitol, Natriumzyklamat, Xylitol, Sorbitol und ihren Mischungen.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,0005 bis 0,010 Gew.-% pro Volumen an Thaumatin als Geschmackvermittler enthält.
Verfahren für die Herstellung einer wässrigen, flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzung in Form einer Suspensión für orale Verabreichung von Ibuprofen als Wirkstoff, gekennzeichnet dadurch, dass es wie folgt abläuft: a) Vorlage einer wässrigen Lösung mit dem Konsiervierungsmittel und der pH-Reglersubstanz. b) Zugabe von Natrium-Saccharin, Natrium-Chlorid und anderen Geschmacksvermittlern. c) Zugabe eines Mittels zur Einstellung der Viskosität. d) Benetzung des Wirkstoffes durch Hinzufügen eines Benetzungsmittels. e) Hinzugabe eines aktiven Netzprinzips, erhalten unter Punkt d), zu der Mischung von Punkt c).
Verfahren übereinstimmend mit Anspruch 10, gekennzeichnet dadurch, dass alle Komponenten bei Umgebungstemperatur hinzugefügt werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 oder 11, gekennzeichnet dadurch, dass die Menge des im Schritt a) hinzugefügten Konservierungsmittels zwischen 0,1 und 0,2 Gew.-% pro Volumen liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, gekennzeichnet dadurch, dass die in Schritt b) hinzugefügte Menge an Natrium- Saccharin und Natrium-Chlorid zwischen je 0,01 und 0,5 Gew.-% und 0,1 und 2 Gew.-% pro Volumen liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 13, gekennzeichnet dadurch, dass die Menge des pH-Reglers zwischen 0,1 und 2 Gew.-% pro Volumen liegt, so dass der pH-Wert zwischen 3,8 und 4,8 eingestellt wird.