DE2416216C2 - Oral verabreichbares pharmazeutisches Gemisch - Google Patents
Oral verabreichbares pharmazeutisches GemischInfo
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- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
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Description
Es'lsTtekannt daß Theophyllin (1,3-Dlmethylxanthln) Bronchodllatorelgenschaften, diuretlsche, anaieptlsche,
is herzstimulierende Eigenschaften und Koronardllatorelgenschaften hat. Daher sind Gemische, die diese Verbindung
enthalten, schon bei menschlichen Patienten zur Behandlung von Bronchospasmus, Herzasthma und als
Dluretlcum und ferner In der Veterinärmedizin als Asthmahellmittel und Herzstimulanz für Tiere verwendet
worden Solche Gemische werden Menschen oral, rektal oder parenteral verabreicht. Da jedoch rektale Verabreichung
eine lokale Reizung hervorrufen kann und paremerale Verabreichung oftmals schmerzhaft und manchmal
gefährlich ist, wird Theophyllin normalerweise oral genommen. „„κ.»*»
Eine solche Verabreichung bei Menschen (wie ansonsien bei vielen Pharrnaca üblich) ist aber mit verschiedenen
Nachtellen (Irreguläres Absorptionsverhalten der aktiven Substanz, geringe Löslichkeit, Neigung des aktiven
Bestandteils oder des Tragers zur Reizung des Magen- und Darmtraktes, Verursachung von Erbrechen) verbunden
So ist es häufig schwierig, oral eine hinreichend große Dosis des Mittels zu verabreichen, um den
erwünschten therapeutischen Effekt zu erzielen. Daher besteht eine Notwendigkeit für eine orale Dosierung, die
zu sofort wirksamen Theophylllnkonzentratlonen Im Blut führt, solche Konzentrationen aufrecht erhält und
minimale gastrische Reizung nach sich zieht.
Verschiedene Untersuchungen zur Überwindung dieser Schwierigkelten, z.B. Bildung von Salzen und
Komplexen von Theophyllin mit anderen Verbindungen, wie Aluminiumhydroxyd, Glucamln oder Natrlumacetat
haben jedoch keine zufriedenstellenden Ergebnisse erbracht. Die Löslichkeit wird offensichtlich nur in alkalischen
Bedingungen verbessert. So kann die aktive Verbindung In der sauren Umgebung des Magens ausfallen.
Da diese Formen von etwa 4996 bis etwa 80% reinen Theophyllin variieren, sind höhere Dosierungen erforderlL'h
um angemessene Theophylllnblutsplegelhöhen zu erreichen. Wenn die Dosierung gesteigert wird, treten die
üblichen Beschwerden Im Zusammenhang mit Theophyllin und dessen zugehörigen Trägern auf, z. B. gastrische
Reizung, Übelkeit, Erbrechen und Unbehagen Insgesamt.
Andere Untersuchungen erstreckten sich auf die Anwendung von äthanolischen Lösungen, um Theophyllin
löslich zu machen. Dies bot Vorteile hinsichtlich besserer gastrischer Toleranz und schnellerer Absorption des
Theophylline. Man nahm an, daß Theophyllin ohne Äthanol Instabil sei, nicht absorbiert werde und dann therapeutisch
nicht wirksam sei. Da solche Lösungen Im allgemeinen hohe Anteile an Äthanol (15% bis 20%) haben,
führen sie bei Kindern und bei allen Personen, die abgeneigt sind, solche Äthanolmengen zu sich zu nehmen.
Aus »Arzneimittel; Entwicklung, Wirkung und Darstellung« (Ehrhart und Ruschlg) Bd. 2, S. 258/259 (1972)
Ist eine Verbesserung der Wasserlöslichkeit von Theophyllin durch Überführung in Doppelverbindungen, durch
Verwendung von Lösungsvermittlern oder bei Derivaten mit hydrophilen Gruppen bekannt. Diese wlssenschaftllche
Äußerung bringt jedoch noch keine Lösung für die pharmakologlsche Nutzbarmachung von
Theophyllin. Weiterhin Ist aus Gstlrner »Einführung In die Arzneibereitung« 1968, S. 271/272 allgemein bei
Pharmaca bekannt, für wäßrige Lösungen gewisse Lösungsvermittler zu verwenden, womit jedoch die Fragen
zur Verabreichung, Aufnahme und Verträglichkeit bei Theophyllin keineswegs gelöst sind.
Somit besteht die Aufgabe der Erfindung In der Schaffung einer nicht-athanollschen Theoplr/.llndoslerungsform
mit einer hinreichend hohen Konzentration von Theophyllin ohne Verursachung von gastrischen Schmerzen
und anderen Nebenerscheinungen.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch das Präparat gemäß K«.uptanspruch gelöst. Eine besondere
Ausführungsform Ist Im Anspruch 2 angegeben.
(Beide Substanzen beschrieben In »Code of Federal Regulations« 21, 1972, Selten 180 bis 183.)
a) Terpenless lemon öl. nämlich eine farblose bis schwachgelbe Substanz mit dem charakteristischen Geruch
und Geschmack von Zitronen, hergestellt durch Konzentrieren von Zltronenöl Im Vukuum, bis die Terpene
zum größten Teil entfernt worden sind, oder durch Lösungsmittelabtrennung; es besteht hauptsächlich aus
Cltral ml· beträchtlichen Mengen an Estern, hauptsächlich Geranylacetat und Llnalylacetat, und enthält
bis 50 Gew.-% Aldehyde, bezogen auf Gewichtsmenge Cltral, und
t) Terpenless orange öl, nämlich eine gelbe oder orangegelbe Substanz mit dem charakteristischen Geruch
und Geschmack von Orangen, hergestellt durch Konzentrieren von Orangenöl Im Vakuum, bis die Terpene
zum größten Teil enlfernt worden sind, ode: durch Lösungsmittelabtrennung; es besteht hauptsächlich aus
den freien Alkoholen <+)-Llna!ool und <+)-Terplneo! mil beträchtlichen Mengen an Aldehyden, hauptsächlich Decanal, und kleinen Mengen an Estern, und enthält 24 bis 30 Gew-% Aldehyde, bezogen auf
(Beide öle beschrieben In Martlndale »The Extra Pharmacopoeia«, 27. Auflage, London, The Pharmaceutical
Press).
Nach der Erfindung geht es um eine orale Dosierungsform für Theophyllin, wodurch steh besseres Verhalten
Im Biosystem und verbesserte Verträglichkeit und Aufnahmefähigkeit durch Kinder und Erwachsene ergeben,
ferner verbessert in der Schmackhaftlgkelt und in der äußeren Form. Man erhält so eine flüssige Theophylllnmischung
mit einem pH von etwa 4,5, die leicht sauer ist und bessere Absorption und gleiche Stabilität innerhalb
des Verdauungssystems bietet als bisher bekannt. Diese Theophylllnmischung ist lösungsstabil.
Erfindungsgemäß wird z. B. Theophyllin (In Glycerin suspendiert) mit Propylenglycol gemischt. Es können
verschiedene Mittel zum Süßen, zur Geschmacksgebung und zum Färben verwendet werden. HiO ist, wie angegeben,
ebenfalls vorhanden.
Das Gemisch Ist eine sehr gut verträgliche orale Dosierungsform von reinem Theophyllin ohne Äthanol; es 1st
bei Raumtemperatur stabil. In der Anwendung 1st es sofort wirksam und bringt keine gastrischen Reizungen.
Angenommen wurde bisher, daß die therapeutisch wirksame Dosierungshöhe von Theophyllin etwa.2 bis 3
mg/kg Körpergewicht beträgt. Jedoch hat sich durch Untersuchungen jetzt gezeigt, daß etwa 4 bis 5 mg/kg
Körpergewicht angemessen sind. Die Individuelle Dosierung des oralen Theophylline für einen Erwachsenen
beträgt etwa 45 cm3 oder 3 Eßlöffel, wobei die Einnahme dreimal am Tag erfolgt und zur Nacht zusätzlich 2
Eßlöffel genommen werden. Dies kann bei ernsten asthmatischen Anfällen bis zu 5 Eßlöffel gesteigert werden;
die Dosierung ist jtrfoch bei Kindern auf etwa 1 Teelöffel je etwa 4,54 kg Körpergewicht begrenzt.
Spezielle Dosierungen variieren im allgemeinen mit dem Körpergewicht, mit dem Stoffwechsel und mit anderen
individuellen Charakteristiken.
Das folgende Beispiel veranschaulicht die verwendeten Bestandteile, Herstellungsaröeltsweisen und therapeutischen
Resultate, die man mit einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erzielt.
Bestandteile. Ein Ansatz In einer bevorzugten Ausfuhrungsform wurde aus den folgenden Bestandteilen
hergestellt:
122
124
128
129
130
131
132
133
141
142
143
144 Orange lemon terpenless blend I Tropfen
145
151
1) Die geeigneten Mengen Natriumbenzoat, Methylparaben, Natriumsaccharin und Zitronensäure wurden In
erwärmtem gereinigten Wasser bei einer Temperatur von etwa 60° bis 70° C (Lösung 1) aufgelöst.
2) Das Theophyllin wird separat unter mäßigem Rühren In erzltztem Glycerin bei einer Temperatur von 65°
bis 70° C (Lösung 2) suspendiert.
3) Lösung 2 wird dann In Propylenglycol aufgelöst, das zuvor auf 65° bis 70° C erhitzt worden war, wobei
vorsichtig gemischt wird, während die Temperatur bei 65° bis 70° C gehalten wird, bis das resultierende
Gemisch vollständig klar wird; danach wird das Mischen etwa 10 Minuten lang fortgesetzt.
4) Lösung 2 wird dann mit Lösung 1 gemischt.
5) Eine erhitzte Söfbltlösung von etwa 60* C wird unter Rühren hinzugegeben.
6) Das FDC-GeIb # 6 und FDC-Rot # 3 werden In gereinigtem Wasser aufgelöst und zu der vorstehenden
Mischung hinzugegeben.
7) Das Gemisch wird auf 38° C abgekühlt, bevor Geschmacksmittel hinzugegeben wird und auf das endgültige
Volumen mit gereinigtem Wasser eingestellt wird.
8) Der resultierende Syrup wird einen Tag lang gekühlt und dann durch eine Filterpresse bei 2,11 bis 2,81
kg/cmJ filtriert. Das Gemisch hat einen pH-Wert von etwa 4,5, damit Stabilität aufrechterhalten wird.
Erhaltene Resultate: Die Wirkungsfähigkeit und die Aufnahmefähigkeit bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
Ist In verschiedenen Untersuchungen gezeigt worden. Beispielsweise wurden Kinder Im Altersbe-
| Vepilndung | Einheitsmenge/ |
| 15 ml der Losung | |
| Theophyllin (wasserfrei) | 82 mg |
| Natriumbenzoat | 18 mg |
| Methylparaben | 3 mg |
| Natriumsaccharin | 22 mg |
| Zitronensäure (wäßrig) | 1,5 mg |
| Glycerin 99,5* | 1,5 ml |
| Propylenglycol | 3 ml |
| Sorbitlösung | 6,7 ml |
| FDC-Rot #3(1 g/100mlH3O) | 0,2 ml |
| FDC-GeIb # 6 (1,5 g/100 ml H2O) | |
| Orange lemon terpenless blend | 1 Tropfen |
| Reines Wasser HjO |
reich zwischen 8 und 12 Jahren, die unter Asthma leiden und Tag TQr Tag Keuchanfalle hatten, behandelt.
Lungenfunktionsteste zeigen eine Verbesserung In der Gesamtkondition. Blutserumkonzentrationen wurden
ebenfalls gemessen. Es wurden gute Blutspiegel erhalten, d. h. etwa S Mlkrogramm/ml oder höher in 15 bis 30
Minuten, und In einigen wenigen Fallen In 5 Minuten. Die, Blutspiegel verblieben für bis zu 6 Stunden, zuweilen
bis zu 8 Stunden. Eine Blutkonzentration von 5 Mlkrogramm/ml Theophyllin wird bei solchen Behandlungen
allgemein als therapeutische Konzentration angenommen.
Zum erfindungsgemäßen Gemisch gibt die folgende Zusammenstellung weitere Details an:
Hinsichtlich der Verwendung der Lösungsmittel Propylenglycol und Glycerin wurde eine Reihe von Untersuchungen
fSr die Zubereitung von Theophyllln-Praparaten mit Gehalt an Propylenglycol und/oder Glycerin
durchgeführt. Die Herstellung erfolgte gemäß den vorhergehenden Angaben. Zur Prüfung der Stabilität und
damit der pharmazeutischen Verwendbarkelt dieser Lösungen wurde jede Probe gelagert, d. h. einerseits bei
25' C und andererseits bei 0° C während drei Tagen zur Beobachtung etwaiger Kristallbildung.
Die Untersuchungsergebnisse unter Verwendung verschiedener Anteile von Propylenglycol und/oder Glycerin
sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt:
| Theophyllin (g) | 100ml Losung (mit Wasser) | Glycerin | Temp. (C) |
Ergebnis |
| Propylen- | (ml) | 25 | Kristallbildung | |
| flycol (ml) | 5 | 0 | Kristallbildung | |
| 0.82 | 5 | 25 | Kristallbildung | |
| 0 | Kristallbildung | |||
| 0.82 | 15 | 2J | klare Lösung | |
| 10 | 0 | klare Lösung | ||
| 0.82 | 20 | 25 | Kristallbildung | |
| 15 | 0 | Kristallbildung | ||
| 0.82 | 20 | 25 | Kristallbildung | |
| 20 | 0 | Kristallbildung | ||
| 0.82 | 20 | 25 | Kristallbildung | |
| 15 | 0 | Kristallbildung | ||
| 0.82 | 25 | 25 | Kristallbildung | |
| 15 | 0 | Kristallbildung | ||
| 0.82 | 30 | 25 | Kristallbildung | |
| 8 | 0 | Kristallbildung | ||
| 0.82 | 10 | 25 | Kristallbildung | |
| 20 | 0 | Kristallbildung | ||
| 0.82 | 10 | 25 | Kristallbildung | |
| 20 | 0 | Kristallbildung | ||
| 0.82 | 15 | 25 | Kristallbildung | |
| 0 | Kristallbildung | |||
| 0.82 | 20 | 25 | Kristallbildung | |
| 0 | Kristallbildung | |||
| 0.82 | 25 | 25 | Kristallbildung | |
| 0 | Kristallbildung | |||
| 0.82 | 30 | 25 | Kristallbildung | |
| 5 | 0 | Kristallbildung | ||
| 0.82 | ' 25 | Kristallbildung | ||
| 10 | 0 | Kristallbildung | ||
| 0.82 | 25 | Kristallbildung | ||
| 15 | 0 | Kristallbildung | ||
| 0.82 | 25 | Kristallbildung | ||
| 20 | 0 | Kristallbildung | ||
| 0.82 | 25 | Kristallbildung | ||
| 25 | 0 | Kristallbildung | ||
| 0.82 | 25 | Kristallbildung | ||
| 30 | 0 | Kristallbildung | ||
| 0.82 | 25 | Kristallbildung | ||
| 5 | 0 | Kristallbildung | ||
| 0.82 | 10 | 25 | Kristallbildung | |
| 7.5 | 0 | Kristallbildung | ||
| 0.82 | 10 | |||
Obwohl bei den vorstehenden Untersuchungen Theophyllin ursprünglich mit nur Propylenglycol oder nur
Glycerin In Lösung gegangen Ist, zeig! sich an den Ergebnissen, daß In keinem Pull das Theophyllin In einem
solchen Lösungszrstand verblieb. Vielmehr fiel Innerhalb von einigen Minuten, Stunden oder wenigen Tagen
(üblicherweise weniger als 3 Tage) das Theophyllin aus, wodurch das Gemisch zur Verabreichung als pharmazeutisches
Präparat ungeeignet wurde, da - ersichtlich - u. a. dann die tatsächliche Dosierung des aktiven
Im Gegensatz dazu zeig« sich erflndungsgcmäll In vorteilhafter Welse die gleichzeitige Verwendung von
Glycerin und Propylenglycol zur Herstellung des Präparats, worin Theophyllin In Lösung verbleibt.
Glycerin und Propylenglycol zur Herstellung des Präparats, worin Theophyllin In Lösung verbleibt.
Claims (2)
- Patentansprüche:1 Oral verabreichbares pharmazeutisches Gemisch, enthaltend Theophyllin, dadurch gekennzeichnet daß das Gemisch aus Theophyllin, Wasser, 2096 Propylenglycol und 1096 Glycerin besteht.
- 2 Gemisch nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch zusatzlichen Gehalt an wäßrigem Natrlumbenzoat, Methylparaben, Natriumsaccharin, Zitronensäure und Sorbit und/oder FDC-GeIb # 6 und/oder FDC-Rot # 3 und/oder Mittel zur Geschmacksgebung.
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