DE3022281C2 - Von Alkaloiden befreiter wäßriger Extrakt aus Aconitwurzeln und diesen Extrakt als Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung - Google Patents
Von Alkaloiden befreiter wäßriger Extrakt aus Aconitwurzeln und diesen Extrakt als Wirkstoff enthaltende pharmazeutische ZusammensetzungInfo
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- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Description
2. Von Alkaloiden befreiter, wäßriger Extrakt aus dampfbehandelten und/oder zerkleinerten oder pulverisierten
Aconitwurzeln der Gattung Aconitum japonicum Thunberg oder Aconitum sinense Siebold, erhält-
20 lieh durch die folgenden Verfahrensschritte:
a) Imprägnieren der Aconitwurzel mit schwach basischem Wasser,
b) Behandeln der nach a) erhaltenen Aconitwurzeln mit einem fettlösenden organischen Lösungsmittel aus
der Reihe Chloroform, Äthyläther, Benzol, Hexan, Toluol, Xylol, Ligroin oder Petroläther, bis die
25 Aconitwurzel eine negative Reaktion gegen ein Alkaloidnachweismitte! ergibt,
c) Extrahieren dieser von Alkaloiden befreiten Aconitwurzeln mit Wasser, einem wasserhaltigen niederen
aliphatischen Alkohol cder einem niederen aliphatischen Alkohol und
d) Konzentrieren des Extraktes oder Verdampfen bis zur Trockene unter reduziertem Druck.
3. Von Alkaloiden befreiter, wäßriger Extrakt aus dampfbehandelten und/oder zerkleinerten oder pulverisierten
Aconitwurzeln der Gattung Aconitum japonicum Thunberg oder Aconitum sinense Siebold, erhältlich
durch Jie folgenden Verfahrensschritte:
a) Extrahieren der Aconitwurzel mit Wasser,
b) Kontaktieren des nach r erhaltenen Extraktes oder eines Konzentrats davon mit einem Kationenaustauscher
und
c) Konzentrieren des nach b) erhaltenen Eluats oder Verdampfen bis zur Trockene unter reduziertem
Druck.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff den nach den Ansprüchen 1, 2 oder 3
erhaltenen Extrakt zusammen mit einem nicht toxischen Träger und gegebenenfalls zusammen in üblichen
Zubereitungsformen für eine äußere Anwendung.
Eine Aconii-Wurzel ist die Wurzel einer Aconitum-Pflanze der Gattung Aconilum japonicum Thunberg oder
Aconitum sinense Siebold (vgl. siebte Revision der japanischen Pharmacopöe). Es war an sich schon lange
bekannt, daß die Aconit-Wurzel nützlich ist als cardiotonisches. analgetisches oder antiphlogistisches Mittel und
daß sie außerdem wirksam ist zur Verzögerung des Allerns und als Kraftspender durch Erhöhung des Stoffwechsels.
Eine rohe Droge, welche aus der Wurzel hergestellt wird, wird innerlich in Form eines Pulvers oder
einer Abkochung verwendet, und in seltenen Fällen wird die rohe Droge in Pulverform äußerlich angewendet
zur Linderung von Neuralgien und Rheumatismus. Wie aus der Tatsache ersichtlich ist, daß die Ainus diese
Droge beim Jagen von Bären auf Pfeilspitzen aufbringen, ist diese rohe Droge sehr giftig und kann oft eine sogar
zum Tode führende Betäubung erzeugen, wenn sie in falschen Mengen angewendet wird. Die Toxizität der
Droge beruht auf etwa einem Dutzend verschiedener Alkaloide, welche in der Aconit-Wurzel enthalten sind, wie
z.B. Aconitin (C34H47O11N), Mesaconitin (Cj3H45OnN), Hypaconitin (Cj3H45OiON) und Atisin ^22H33O2N).
Aconitin ist in einer größeren Menge vorhanden als jedes andere Alkaloid und ist so giftig, daß ein Mensch stirbt,
wenn er 3 oder 4 mg Aconitin einnimmt. Die cardiotonischen, analgetischen und antiphlogistischen Wirkungen
der Aconit-Wurzel wurden bisher den darin enthaltenen Alkaloiden zugeschrieben, insbesondere Aconitin oder
ähnlichen Alkaloiden, sowie jenen, welche durch Entfernung der Acetyl- und Benzoylgruppen aus Aconitin oder
ähnlichen Alkaloiden entstehen (Jiro Imai: journal of Tokyo Medical College, 7, I (1949), Teijiro Agawa: Journal
of Tokyo Medical College, 12 (1954), und Hiroshisa Goto: Journal of Jap. Soc. of Pharmacology, 52, 4 (1956)).
Dementsprechend wurden verschiedene Methoden zur Verabreichung der Aconit-Wurzel vorgeschlagen, um
ihre Toxizität so weit als möglich herabzusetzen. Da angenommen wurde, daß die Entfernung der Acetyigruppc
aus virulent-giftigem Aconitin dieses zu Bcnzoylaeonin umwandelt, sieht eine bekannte Methode vor, eine
Aconii-Wiirzcl unter Druck zu erhitzen, um den größeren Teil ihres Aconilins in Bcn/oylaconit umzuwandeln
(japanisches Patent Nr. 4 Ob 780). Kim.· andere Methode besteht im Eintauchen einer Aconit-Wurzel in Billerlau-
ge und in einer längeren Dampfbehandlung, um das Aconitin in Benzoylaconin umzuwandeln. Benzoylaconin ist
jedoch ein giftiges Alkaloid, wie durch seine Iethale Dosis von 27,2 mg/kg bei hypodermatischer Einspritzung an
Haustieren ersichtlich ist, obwohl seine Toxizität eindeutig niedriger ist als diejenige von Aconitin, welches eine
Iethale Dosis von 0,131 mg/kg aufweist
Aufgabe der Erfindung war es daher, die Nachteile zu beseitigen, welche der rohen Aconit-Droge bzw. einer 5
Benzoylaconin enthaltenden vorbehandelten Aconit-Wurzel bei der praktischen Verwendung anhaften. Die
Lösung dieser Aufgabe ist Gegenstand der Ansprüche 1—4.
Aufgrund der vorliegenden Erfindung wurde erstmals festgestellt, daß die analgetischen und antiphlogistischen
Wirkungen einer Aconit-Wurzel in erster linie einem wasserlöslichen Extrakt zuzuschreiben sind, welcher
durch Entfernung aller Alkaloide aus der Aconit-Wurzel erhalten werden kann. Die vorliegende Erfindung 10
beseitigt daher alle Gefahren, welche mit der Toxizität der Aconit-Wurzel verbunden sind, und ermöglicht deren
Verwendung in Form eines wasserlöslichen Extrakts anstelle eines rohen Pulvers für analgetische und antiphlogistische
Zwecke. Die vorliegende Erfindung ermöglicht es somit, die Anwendung der Aconit-Wurzel stark zu
verbreiten, da deren wasseriöslicher Extrakt leicht in verschiedenen Dosierungsformen hergestellt werden kana
Ein erfindungsgemäßer, von Alkaloiden befreiter wäßriger Extrakt aus dampfbehandelten und/oder zerklei- 15
nerten oder pulverisierten Aconit-Wurzeln der Gattung Aconitum japonicum Thunberg oder Aconitum sinense
Siebold ist erhältlich durch die folgenden Verfahrensschritte:
a) Extraktion der Aconit-Wurzeln mit Wasser, einem wasserhaltigen niederen aliphatischen Alkohol oder
einem niederen aliphatischen Alkohol, 20
b) Konzentrieren des nach a) erhaltenen Extraktes oder Verdampfen bis zur Trockne unter «reduziertem
Druck,
c) Lösen des Extraktes in einer schwach basischen wäßrigen Lösung (pH-Wert 8—10),
d) Extrahieren der schwach basischen Lösung mit einem fettlösenden organischen Lösungsmittel aus dev
Reihe Chloroform, Äthyläther, Benzol, Hexan, Toluol, Xylol, Ligroin oder Petroläther, bis die abgetrennte
wäßrige Löiiing eine negative Reaktion gegen ein Alkaloidnactm^ismittel ergibt,
e) Neutralisieren der wäßrigen Lösung und
f) Konzentrieren der wäßrigen Lösung analog Stufe b).
Gemäß einer Weiteren Ausführungsform ist ein erfindungsgemäßer, von Alkaloiden befreiter wäßriger Extrakt
aus dampfb'ihandelten und/oder zerkleinerten oder pulverisierten Aconit-Wurzeln der Gattung Aconitum
japonicum ThunPerg oder Aconitum sinense Siebold erhältlich durch die folgenden Verfahrensschritte:
a) Imprägnieren der Aconit-Wurzel mit schwach basischem Wasser,
b) Behandeln der nach a) erhaltenen Aconit-Wurzeln mit einem fettlösenden organischen Lösungsmittel aus
der Reihe Chloroform, Äthyläther, Benzol, Hexan, Toluol. Xylol, Ligroin oder Petroläther, bis die Aconit-Wurzel
eine negative Reaktion gegen ein Alkaloidnachweismittel ergibt,
c) Extrahieren dieser von Alkaloiden befreiten Aconit-Wurzeln mit Wasser, einem wasserhaltigen niederen
aliphatischen Alkohol oder einem niederen aliphatischen Alkohol und
d) Konzentrieren des Extraktes oder Verdampfen bis zur Trockene unter reduziertem Druck.
Gemäß einer dritten wichtigen Ausführungsform ist ein erfindungsgemäßer, von Alkaloiden befreiter wäßriger
Extrakt aus dampfbehandelten und/oder zerkleinerten oder pulverisierten Aconit-Wurzeln der Gattung
Aconitum japonicum Thunberg oder Aconitum sinense Siebold erhältlich durch die folgenden Verfahrenssciiritte:
a) Extrahieren der Aconit-Wurzel mit Wasser,
b) Kontaktieren des nach a) erhaltenen Extraktes oder eines Konzentrates davon mit einem Kationenaustauscher
und
c) Konzentrieren des nürh b) erhaltenen Eluats oder Verdampfen bis zur Trockene unter reduziertem Druck.
Die vorliegende Erfindung sieht außerdem eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, enthaltend als
Wirkstoff den wie vorstehend beschrieben erhaltenen Extrakt zusammen mit einem nicht toxischen Träger und
gegebenenfalls zusammen in üblichen Zubereitungsformen für eine äußere Anwendung.
Die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterial eingesetzten Wurzeln werden üblicherweise in getrockneter
Form verwendet und im folgenden als getrocknete Aconit-Wurzeln bezeichnet. Modifizierte Wurzeln sind
ebenfalls als Rohmaterial für die vorliegende Erfindung verwendbar. Solche Modifikationen umfassen z. B. das
Eintauchen der Wurzeln in konzentrierte wäßrige Natriumchloridlösung und Trocknen; das Eintauchen in
Bitterlauge (bittern), Dampfbehandlung der eingetauchten Wurzeln und Trocknen (diese Wurzeln werden im
folgenden als dampfbehandelte Aconit-Wurzeln bezeichnet) oder das Erhitzen der Wurzeln mit Wasser unter bo
erhöhtem Druck und Trocknen (im folgenden als vorbehandelte Aconit-Wurzeln bezeichnet). Derartige modifizierte
Aconit-Wurzeln sind bekannt unter den Namen Tenyu, Sokushi, Soo-uzu, Sen-usu, Dai-busi, Shirakawabushi.
Hoo-tenyu, Hoo-busi, En-busi, Kako-busi etc.
In den Zeichnungen stellt
Fig. 1 ein Dünnschichtchromatogramm für den von Alkaloiden befreiten erfir.J'ingsgemäßen wäßrigen Ex- es
trakt einer Aconit-Wurzel gemäß Beispiel 1,
Fig.2 eine graphisch·.· Darstellung, welche die täglichen Veränderungen des Maßes an Wassersucht-Anschwellungen
zeigt, welche nach der Adjuvans-Arthritis-Anderson-Methode erzielt wurden mit (a) dem Extrakt
gemäß Beispiel l,(b) Phenylbutazon,(c)dem Kontrollversuch und
Fig.3 eine graphische Darstellung des Gewichtes des Granulationsgewebes, welches unter verschiedenen
Testbedingungen während der nach dem Wattekügelchenverfahren durchgeführten Tests gebildet wurden,
wobei E-1, E-2 und E-3 der Verabreichung von 10 mg bzw. 30 mg bzw. 300 mg/kg des Extraktes gemäß Beispiel 1
und E-4 der Verabreichung von 20 mg/kg Cortison entsprechen, dar.
Die obengenannten Aconit-Wurzeln werden im allgemeinen nach einem der folgenden drei Verfahren behandelt,
um ihre aktiven Bestandteile abzutrennen:
Verfahren I
Die Aconit-Wurzel wird mit Wasser, einem wasserhaltigen niederen aliphatischen Alkohol oder einem niederen
aliphatischen Alkohol extrahiert. Der Extrakt wird konzentriert oder zur Trockene verdampft und in einer
schwach basischen wässerigen Lösung (z. B. mit pH 8 bis 10) gelöst. Die Lösung wird mit einem fettlöslichen
organischen Lösungsmittel extrahiert, bis die wässerige Schicht eine negative Reaktion auf Alkaloide ergibt. Die
wässerige Schicht wird sodann neutralisiert und konzentriert, um einen wässerigen Extrakt der Aconit-Wurzel
zu ergeben, welcher praktisch frei von allen Alkaloiden ist. Falls erwünscht kann dieser Extrakt zu einem
trockenen Extrakt getrocknet werden.
Verfahren 11
Die Aconit-Wurzel wird mit einer schwach-basischen wässerigen Lösung imprägniert und der Extraktion mit
einem fettlöslichen organischen Lösungsmittel unterworfen, bis sie eine negative Reaktion auf Alkaloide ergibt.
Die Aconit-Wurzel wird sodann mit Wasser, einem wasserhaltigen niederen aliphatischen Alkohol oder einem
niederen aliphatischen Alkohol extrahiert, und der erhaltene Extrakt wird zu einem wässerigen Extrakt der
Aconit-Wurzel konzentriert, welcher praktisch frei von Alkaloiden ist. Falls erwünscht, kann dieser Extrakt zu
einem Trockenextrakt getrocknet werden.
Verfahren III
Die Aconit-Wurzel wird mit Wasser extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird konzentriert und mit einem
Kationenaustauscherharz zwecks Entfernung der Alkaloide durch Adsorption in Berührung gebracht, oder der
Extrakt, welcher nicht konzentriert ist, wird mit einem Kationenaustauscherharz in Berührung gebracht und
anschließend konzentriert, wodurch ein wässeriger Extrakt der Aconit-Wurzel erhalten wird, welcher praktisch
frei von Alkaloiden ist. Falls erwünscht, kann dieser Extrakt zu einem trockenen Extrakt getrocknet werden.
j5 Beispiele geeigneter niederer aliphatischen Alkohole zur Verwendung in einem der obengenannten Verfahren I bis IiI umfassen Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol und Butanol. Beispiele geeigneter fettlöslicher organischer Lösungsmittel zur Extraktion der Alkaloide umfassen Chloroform, Äthyläther, Benzol. Hexan. Toluol. Xylol, Ligroin und Petroläther.
j5 Beispiele geeigneter niederer aliphatischen Alkohole zur Verwendung in einem der obengenannten Verfahren I bis IiI umfassen Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol und Butanol. Beispiele geeigneter fettlöslicher organischer Lösungsmittel zur Extraktion der Alkaloide umfassen Chloroform, Äthyläther, Benzol. Hexan. Toluol. Xylol, Ligroin und Petroläther.
Beispiele geeigneter Kationenaustauscherharze zur Verwendung im Verfahren IiI umfassen stark saure Ka-
!ionenaustauscherharze, wie »Amberlite IR-120« und »Duolite C-10« sowie schwach-saure Kationenaustauscherharze,
wie »Amberlite IRC-50« und »Duolite CC-3«. Der Extrakt (wasserimprägniertes Aconit) kann mit
dem Kationenaustauscherharz auf verschiedene Weise in Berührung gebracht werden. Beispielsweise kann der
Extrakt durch eine Säule geleitet werden, welche mit dem Kationenaustauscherharz gefüllt ist, oder er kann mit
dem Harz vermischt werden. Im letzteren Fall wird das Harz vom Extrakt durch Filtration oder auf andere
Weise getrennt.
In jedem der obigen Verfahren I bis III sollte die Konzentration des Extraktes vorzugsweise unter vermindertem
Druck erfolgen.
Ein fester oder flüssiger Excipient kann dem wie oben beschrieben hergestellten wässerigen oder trockenen
Extrakt zugesetzt werden, um verschiedene Dosierungsformen für die innere oder äußere Verabreichung
so herzustellen. Der Extrakt kann auch in Form einer Injektion oder einer Infusion (instillation) verabreicht werden.
Äußerlich anwendbare Präparate können in Form von Salben, Pflaster, Löungen (einschließlich Sprit' ΐη.
Tinkturen und Lotionen), Bähungen (Umschläge und Pasten), Anstrichmittel (paints). Aerosolen, Conspergati-
ven, Suppositorien, Linimenten (Mittel für Einreichungen), Cremen, Emulsionen oder Bädern vorliegen.
Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Pulvern, Tabletten, Emulsionen, Kapseln, Tee,
Granulaten und Lösungen (einschließlich Spritten, Tinkturen, flüssigen Extrakten und Sirups) vorliegen.
Der feste oder flüssige Excipient kann unter den vielen dem Fachmann bekannten Produkten ausgewählt
werden. Es ist jedoch wünschenswert, daß die Präparate eine geeignete Dosis der Substanz gemäß der vorliegenden
Erfindung enthalten.
Spezifische Beispiele für Excipienten zur Herstellung pulverförmiger Präparate zum äußeren Gebrauch
umfassen Zinkoxid, Talkum, Stärke, Kaolin, Borsäure, Zinkstearat, Magnesiumstearat, Magnesiumcarbonat,
gefälltes Calciumcarbonat, Wismuthsubgallat und Kaliumaluminiumsulfat. Beispiele für Excipienten für flüssige
Präparate umfaßt Wasser, Glycerin, Propylenglykol, Sirup (a single syrup), Äthanol, Fettöle, Äthylenglykol.
Polyäthylenglykol und Sorbit- Die Excipienten für Salben können z. B. eine hydrophobe oder hydrophibe Basis
enthalten, welche hergestellt wurde durch Vermischen von Fetten, Fettölen, Lanolin, Vaseline, Glycerin, Bienenwachs,
Japanwachs, Paraffin, flüssigem Paraffin, Harzen, höheren Alkoholen, Kunststoffen (Plastics), Glykolen,
Wasser und einem oberflächenaktiven Mittel, einschließlich Grundlagen vom Typus der Emulsionen, wasserlöslicher
Grundlagen und solcher von Suspensionstypus.
Bäder können hergestellt werden durch Zusatz von Verdünnungsmitteln, wie Glauber-Salz und Kaliumsulfat.
Bäder können hergestellt werden durch Zusatz von Verdünnungsmitteln, wie Glauber-Salz und Kaliumsulfat.
zu den aktiven Bestandteilen gemäß der vorliegenden Erfindung.
Beispiele von Excipienten zur Herstellung pulverförmiger Arzneimittel für den oralen Gebrauch umfassen
Milchzucker, Stärke, Dextrin, Calciumphosphat, Calciumcarbonat, synthetisches oder natürliches Aluminiumsili·
kat, Magnesiumoxid, getrocknetes Aluminiumhydroxid, Magnesiumstearat, Natriumhydrogencarbonat und
Trockenhefe. 5
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist es möglich, geruchlose analgetische und antiphlogistische Präparate
für äußere Anwendung herzustellen, wie z. B. als Umschläge und Linimente, da es nicht notwendig ist, stark-rie
chen^ Bestandteile, wie !-Menthol und Methylsalicylat,zu verwenden.
Geniifß der vorliegenden Erfindung können die analgetischen und antiphlogistischen Präparate für die äußere
Anwendung 0,00001 bis 5,00 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,001 bis 0,1 Gewichtsprozent eines alkaloidfreien io
Extraktes (trocken) enthalten. Wenn das Präparat in Form eines Bades verwendet wird, ist es wünschenswert,
daß das Bad 0,0001 bis 1,0 Gewichtsprozent des alkalifreien Extraktes in Wasser enthält.
Die Dosierung eines oralen Präparates hängt vom Zustand des Patienten ab. doch ist es im allgemeinen für
einen Erwachsenen angemessen, das Präparat derart zu verabreichen, daß er 50 bis 1000 mg, vorzugsweise 100
bis 500 mg eines trockenen, nicht-alkaloidalen Extraktes pro Tag in zwei oder drei Dosen einnimmt. 15
Beispiel 1 ■'
getaucht, mit Dampf behandelt und getrocknet wurde), die in kleine Stücke geschnitten war, wurde in 5 Liter :Jj
heißes Wasser gegeben und während 4 Stunden erhitzt und anschließend filtriert. Diese Extraktionsstufe wurde /'
zweimal wiederholt. Die erhaltenen Filtrate wurden vereint und unter vermindertem Druck bei einer Tempera- )i
tür von nicht über 700C auf etwa 03 Liter eingeengt. g
mit einem pH von 9,5 zu bilden. 0,5 Liter Chloroform wurden sodann in die Lösung eingemicht unter sorgfälti- |
gern Schütteln, worauf das Gemisch stehengelassen wurde, bis sich eine wässerige Schicht abgetrennt hatte. ^
erhaltenen wässerigen Produktes wurde entnommen und ein Dragendorff-Reagens gemäß der japanischen ^j
bigei Niederschlag entstand. Nun wurde Salzsäure zum wässerigen Produkt zugesetzt, um es auf pH 7,0 zu -j
neutralisieren, worauf es unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von nicht über 700C eingeengt wurde, $
bis ein weicher Extrakt mit einem Wassergehalt von 35 Gewichtsprozent gebildet wurde. Auf diese Weise ^
wurden 180 g brauner, weicher Extrakt erhalten. Dieser Extrakt wurde durch Einengen unter vermindertem |
1) Sowohl der weiche Extrakt wie das trockene Extraktpulver wiesen einen proteinartigen Geruch und einen Γ
schwach-bitteren Geschmack auf. Sie waren beide unlöslich in Wasser, welches leicht getrübt wurde. Sie jf
waren auch löslich in Methanol und Äthanol, jedoch unlöslich in Chloroform. Benzol. Petroläther und Äther. 40 %■
2) Eine 1 gewichtsprozentige wässerige Lösung des Extraktes war neutral. k
3) 03 ml Dragendorff-Reagens (ein Alkaloid-Nachweisreagens) wurden in eine wässerige Lösung gegeben. |
welche 1 gdes Extraktes in 10 ml Wasser enthielt, und die Lösung ergab eine negative Reaktion. Die Lösung jg
ergab auch eine negative Reaktion gegen 0.5 ml Meyer-Rcagcns. ·
4) Eine wässerige Lösung, welche 1 g des Extraktes in 10 ml Wasser enthielt, wurde der Dünnschichtchroma- 45
tographie unter den folgenden Bedingungen unterzogen: ■
10%igen-Schwefelsäurelösung. £
etwa 0,4, etwa 0.45 und etwa 0,5 umfassen. Der Fleck mit dem Rf-Wert von etwa 03 war besonders klar. Für 55 I
ten von etwa 0,65 und 0,85 nach dem Aufsprühen des Dragendorff-Reagens unter den obengenannten Bedingungen der Dünnschichtchromatographie. Der erfindungsgemäße Extrakt ergab keinerlei Fleckenbildung mit dem
Dragendorff-Reagens. Diese Tatsache sowie die negative Reaktion gegenüber dem obengenannten Alkaloid 60
ausfällenden Reagens bewies, daß der Extrakt frei von allen Alkaloiden ist
Die Iethale Dosis der trockenen und weichen Extrakte wurden durch intraperitoneale Injektion an männlichen, reinrassigen dds-Mäusen (dds pure line mice) mit einem Durchschnittsgewicht von 20 g untersucht Der
trockene Extrakt wie eine LD50 von 1,40 g/20 g und der weiche Extrakt eine LD50 von 1,78 g/20 g auf, während
eine getrocknete Aconit-Wurzel, eine mit Dampf behandelte Aconit-Wurzel und eine vorbehandelte Aconit- 65
Wurzel eine LDso von 0,004 g/20 g, 0.10 g/20 g bzw. 0,12 g/20 g aufwiesen, wenn ihre wässerige Abkochung
intraperitoneal Mäusen injiziert wurde. Es wurde somit gefunden, daß die erfindungsgemäßen Extrakte keine
gefährliche Toxizität aufweisen.
Die nicht-alkaloidalen Extrakte der Aconit-Wurzel, hergestellt wie oben beschrieben, wurden klinisch auf
folgende Fälle angewandt:
Fall 1 (analgetische und antiphlogistische Salbe)
Eine Salbe wurde zubereitet durch gleichmäßiges Vermischen von 0,1 g des weichen, alkaloidfreien Extraktes
aus Beispiel 1 und 100 g einer hydrophilen Salbengrundlage gemäß der japanischen Pharmacopöe. Die Salbe
wurde einfal täglich auf die in Mitleidenschaft gezogenen Körperteile jedes Patienten, welcher an Entzündung
oder an einem Schmerz litt, aufgetragen und dieser Körperteil entweder unbedeckt oder mit Gaze verbunden
ίο gelassen. Jeder Patient wurde während 6 Tagen nach der Anwendung der Salbe auf die Verbesserung seines
Zustandes hin geprüft. Die Resultate sind in Tabelle I zusammengestellt, in welcher der schlechte Zustand des
Patienten mit A angegeben ist, der mittlere Zustand mit B, ein ziemlich guter Zustand mit C und der gute Zustand
mit D. Die Bewertung der Wirkung erweist sich als sehr hoch, wenn der Zustand von A auf D verbessert wurde,
als hoch, wenn der Zustand von A auf C verbessert wurde, als ziemlich hoch, wenn der Zustand von A auf B
15 verbessert wurde, und als niedrig, wenn der Zustand A unverändert blieb.
Wie aus Tabelle I ersichtlich ist, trat bei drei von zehn Patienten eine starke Verbesserung des Zustandes am
zweiten Tag nach der Anwendung der Salbe auf, und die restlichen sieben Patienten wiesen eine entsprechende
Verbesserung am dritten Tag auf. Die Salbe zeigte somit eine sehr hohe Wirkung auf alle zehn Patienten, an
denen sie untersucht wurde, und zwar in sehr kurzer Zeit und ohne irgendwelche Nebenwirkungen.
Patient Alter Ge- Erkrankung Nr. schlecht
Symptome
Erste I.Tag 2. Tag 3. Tag 4. Tag S.Tag 6. Tag Bewertung Neben-
Unter- wirkung
suchung
1-1 30
1-2 53
1-3 74
1-4 25
1-5 53 M
1-6 67
1-7 52
1-8 37
1-9 53
1-10 44
M | cerviales Syndrom |
Unbehagen in Schulter |
F | cerviales Syndrom |
Unbehagen in Schulter |
F | Schmerzen im Lendenbereich |
Schmerzen im unteren Rückenbereich |
F | cerviales Syndrom |
Unbehagen in Schulter |
M | »gefrorene« Schulter |
Schmerzen im Schultergelenk |
F | Knie-Arthritis | Schmerzen im Kniegelenk |
M | »gefrorene« Schulter |
Schmerzen im Schultergelenk |
F | Schmerzen im Lendenbereich |
Schmerzen im unteren Rückenbereicli |
F | Knie-Arthritis | Schmerzen im Kniegelenk |
M | Ischias | femoraler Schmerz im unteren Rückenbereich |
DDDD
D D D D
DDDD
D D
D sehr hoch —
D sehr hoch —
DDDD
DDDD
DDDD
DDDD
DDDD
sehr hoch —
sehr hoch —
DDDD sehr hoch
sehr hoch —
D sehr hoch —
sehr hoch —
D sehr hoch —
sehrhech —
Fall 2 (analgetischer und antiphlogistischer Umschlag)
Da die Anwendung der Salbe, welche 0,1 Gewichtsprozent des Extraktes aus Beispiel 1 enthielt, eine sehr hohe
Wirkung auf alle untersuchten Patienten erzielt hatte, wurde ein Umschlag auf seine Wirksamkeit untersucht,
der 0,01 Gewichtsprozent des Extraktes enthielt. Der Umschlag wurde hergestellt durch homogenes Verkneten
von 0,01 g des weichen, alkaioidfreien Extraktes der Aconit-WurzeL Der Umschlag wurde zweimal täglich auf
die befallenen Körperteile jedes untersuchten Patienten aufgetragen, und die Verbesserung des Zustandes des
Patienten wurde während 7 Tagen täglich beobachtet, erstmals am Tag, an welchem die erste Untersuchung
stattfand, wie dies im Fall 1 erfolgt war. Die Resultate sind in Tabelle Il zusammengestellt, rn welcher der
ίο Zustand der Erkrankung und die Bewertung der Besserung angegeben sind, wie im Zusammenhang mit Fall 1
beschrieben.
Wie aus Tabelle II ersichtlich ist, erzielte der Umschlag eine sehr hohe Wirkung bei sieben von zehn Patienten
und eine ziemlich hohe Wirkung beim letzten Patienten im Laufe der 7 Tage der Behandlung. Diese klinischen
Resultate beweisen die rasche Wirkung des erfindungsgemäßen alkaioidfreien Extraktes der Aconit-WurzeL
15
30
35
40
45
50
55
60
Symptome
suchung
2-1 40
2-2 51
2-3 34
2-4 53
2-5 55
2-6 66
2-7 32
2-8 4b
2-9 37
2-10 43
Schmerz im
unteren Rückenbereich |
Schmerz im
unteren Rückenbereich |
A |
cerviales
Syndrom |
Beschwerden
in Schulter |
A |
cerviales
Syndrom |
Beschwerden
in Schulter |
A |
»gefrorene«
Schulter |
Schmerzen im
Schultergelenk |
A |
»gefrorene«
Schulter |
Schmerzen im
Schultergelenk |
A |
Knie-Arthritis |
Schmerzen im
Kniegelenk |
A |
Knie-Arthritis |
Schmerzen im
Kniegelenk |
A |
ischias |
starke femöräie
Schmerzen im unteren Rückenbereich |
A |
Schmerzen im
unteren Rückenbereich |
Schmerzen im
unteren Rückenbereich |
A |
»gefrorene«
Schulter |
Schmerzen im
Schultergelenk |
A |
B B
B B
D D
B B
B B
D D
D | sehr hoch — | 30 22 281 |
D | sehr hoch — | |
D | sehr hoch — | |
D
C |
sehr hoch —
hoch — |
|
D | sehr hoch — | |
D | sehr hoch — | |
hoch
sehr hoch —
ziemlich hoch
1 kg in kleine Stücke geschnittene dampfbehandelte Aconit-Wurzein von A. japonicum Thunberg, wurde
während 4 Stunden mit 5 Liter Methanol erhitzt und anschließend filtriert Diese Extraktionsbehandlung wurde
zweimal wiederholt Die erhaltener. Filtrate wurden vereint und durch Einengen unter vermindertem Druck bei
einer 600C nicht übersteigenden Temperatur getrocknet Das Konzentrat wurde in 0,5 Liter Wasser unter
sorgfältigem Rühren gelöst und der unlösliche Rest durch Filtration entfernt Wässeriges Ammoniumhydroxid
wurde sodann dem Ritrat zugesetzt um eine schwach-basische Lösung mit einem pH-Wert von 9,5 zu bilden.
Nach Zugabe von 0,5 Liter Chlorform zur Lösung unter sorgfältigem Schütteln wurde die Lösung stehen^elassen,
damit sich die Schichten trennen konnten. Diese Chloroform-Behandlung wurde so lange wiederholt bis sich
in der wässerigen Schicht nach Zugabe von Dragendorff-Reagens kein orangefarbener Niederschlag mehr
bildete, so daß alle Alkaloide entfernt waren. Das wässerige Produkt wurde sodann mit Salzsäure auf pH 7
neutralisiert und bei einer 70° C nicht übersteigenden Temperatur eingeengt wobei 162 g eines weichen, braunen,
alkaloidfreien Extraktes der Aconit-Wurzel mit einem Wassergehalt von 35% erhalten wurden. Dieser
Extrakt wurde unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von nicht über 60" C zur Trockene verdampft
wobei 116 g trockenes Extraktpulver erhalten wurden.
1 kg dairofbehandeke, in kleine Stücke geschnittene Aconit-Wurzeln von A. japonicum Thunberg wurde
während 4 Standen mit 5 Liter 50%igem Methanol erhitzt und anschließend filtriert Diese Extraktion wurde
zweimal wiederholt. Die erhaltenen Ritrate wurden vereint und durch Einengen unter vermindertem Druck bei
einer Temperatur von nicht über 700C getrocknet Der Rückstand wurde in 0,5 Liter Wasser unter sorgfältigem
Rühren gelöst und die unlöslichen Stoffe durch Ritration entfernt Wässeriges Ammoniumhydroxid wurde
sodann zu dem Filtrat zugesetzt, um eine schwach-basische Lösung mit einem pH-Wert von 93 zu bilden.
Nachdem 0,5 Liter Chloroform unter sorgfältigem Schütteln zur Lösung zugegeben worden waren, wurde die
Lösung stehengelassen, um eine wässerige Schicht abzutrennen. Diese Chlorc-formbehandlung wurde so lange
wiederholt bis kein orangefarbener Niederschlag mehr in der wässerigen Schicht nach Zusatz von Dragendorff-Reagens
entstand, was darauf hinwies, daß alle Alkaloide entfernt worden waren. Das wässerige Produkt wurde
sodann mit Salzsäure neutralisiert und bei einer Temperatur von nicht über 700C eingeengt wobei 145 g eines
weichen Extraktes mit einem Wassergehalt von 35 Gewichtsprozent erhalten wurden. Dieser Extrakt wurde
durch Konzentration unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von nicht über 600C getrocknet, wobei
108 g trockenes Extrakipulvererhalten wurden.
35 B e i s ρ i e I 4
1 kg Aconit-Wurzelpulver von A. sinense Siebolt wurde in 100 ml 5%iger wässeriger Animoniumhydroxydlösung
gegeben und sorgfältig gerührt, so daß das Pulver gleichmäßig mit dem wässerigen Ammoniumhydroxid
imprägniert wurde. Diese Lösung wurde während 2 Stunden mit 5 Litern Äther erhitzt und anschließend filtriert.
Diese Extraktionsbehandiung wurde so lange wiederholt, bis kein Alkaloid mehr im Ätherextrakt mit Hilfe des
Dragendorff-Reagep-s nachgewiesen werden konnte. Nachdem alle Alkaloide aus dem Accnit-Wurzelpulver
entfernt worden waren, wurde es bei 400C getrocknet, bis es keinen Äther- oder Ammoniakgeruch mehr
entwickelte. Das alkaloidfreie Pulver wurde in 5 Liter heißes Wasser gegeben und während 4 Stunden erhitzt
und anschließend filtriert Diese Extraktionsbehandiung wurde zweimal wiederholt Die erhaltenen Filtrate
wurden vereint und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von nicht über 700C eingeengt wobei
184 g eines weichen, braunen, alkaloidfreien Extraktes der Aconit-Wurzel mit einem Wassergehalt von 35
Gewichtsprozent erhalten wurden. Dieser Extrakt wurde unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von
nicht über 600C getrocknet und ergab 125 g trockenes Extraktpulver.
50 Be i s|>i e I 5
1 kg dampfbehandelte, in kleine Stücke geschnittene Aconit-Wurzeln von A. japonicum Thunberg, wurde
während 4 Stunden mit 5 Liter heißem Wasser erhitzt und anschließend filtriert. Diese Extraktionsbehandlung
wurde zweimal wiederholt und die erhaltenen Filtrate vereint. Die vereinten Filtrate wurden mit einer Durchflußgeschwindigkeit
von 50 ml pro Minute durch eine lonenaustauschersäule geführt, welche mit 5 Litern eines
stark sauren Kationenaustauscherharzes, nämlich »Amberlite IR-120«, das in den Η-Typ umgewandelt worden
war, gefüllt war, wodurch die Alkaloide durch das Harz adsorbiert wurden. Anschließend an die Säule wurde das
Filtrat durch 5 Liter gereinigtes Wasser hindurchgeführt und dadurch gewaschen. Das Filtrat wurde gesammelt
und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von nicht über 70° C eingeengt, wobei 178 g eines weichen,
braunen, alkaloidfreien Extraktes der Aconit-Wurzel mit einem Wassergehalt von 35 Gewichtsprozent erhalten
wurden. Dieser Extrakt wurde unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 127,4 g trockenes Extraktpulver
erhalten wurden.
Alle die nach den obigen Beispielen 2 bis 5 erhaltenen Extrakte wiesen die gleichen physikalischen Eigenschaften
auf wie das Produkt von Beispiel I.
hr> Im folgenden werden nun einige phariiiakologisehc Untersuchungen beschrieben, welche unter Ver*endung
männlicher Wistar-Ralien durchgeführt wurden, uir. die analgctischc und antiphlogistischc Wirkung der crfindung.sgemiil.len
alkalokifrek-n Kxiniktc nachzuweisen. Alle Dosierungen der Extrakte beruhten auf dem Trokketigewicht
Die Killten wiesen ein (iewiehl von I.JO his 1.50 g auf und wurden in Gruppen von b Stück eingeteilt.
10
A. Pharmakologische Untersuchungen über die antiphlogistische Wirkung
1) Adjuvans-Arthritis-Anderson-Mtthode
0.1 ml Freund's vollständiges Adjuvans wurde unter die Haut in die Sohle des rechten hinteren Fußes von ■>
jeder Ratte eingespritzt, um eine Schwellung zu bewirken. 300 mg/kg des Extraktes aus. Beispiel 1 wurden den
Ratten einer ersten Gruppe täglich oral verabreicht, beginnend mit dem Tag, an welchem die Injektion verabreicht
worden war. Kein solcher Extrakt wurde den Ratten einer zweiten Gruppe oder Kontrollgruppe verabreicht
Die Ratten, welche einer dritten Gruppe angehörten, wurden oral mit 50 mg/kg Phenylbutazon als
antiphlogistisches Mittel zwecks Vergleich mit dem erfindungsgemäSen Mittel behandelt Die plantare Schwellung
jeder Ratte wurde jeden zweiten Tag gemessen bis elf Tage nachdem die Injektion verabreicht worden war.
Die Messung erfolgte durch Eintauchen des Fußes jeder Ratte in Quecksilber und elektrische Aufzeichnung des
Volumens der Schwellung mit Hilfe eines Umwandlers. Das Maß der Schwellung wurde zwischen der ersten und
der zweiten bzw. Kontrollgruppe verglichen, um das Maß an Inhibition durch den alkaloidfreien Extrakt,
welcher der ersten Gruppe verabreicht worden war, zu erhalten. Das Maß an Schwellung für jede Ratte wurde
wie folgt berechnet:
Maß an Schwellung (%) = χ 100
worin Vn das normale plantare Volumen bedeutet, welches die Ratte vor der Injektion des Ady^vans aufwies,
und Vt ihr plantares Volumen nach der Injektion bedeutet
Wie aus F i g. 2 ersichtlich ist, wiesen die Ratten der ersten Gruppe ein niedrigeres Maß an Schwellung auf als
diejenigen der anderen beiden Gruppen, und erreichten eine Schwellungsinhibition von 493% im Vergleich z?:r
Kontrollgruppe am fünften Tag der Testperiode, an welchem die Ratten üblicherweise das höchste Maß an
Schwellung zeigten. Während des ganzen Testes erzeugte die Anwendung des erfindungsgemäßen Extraktes in
einer Dosierung von 300 mg/kg ein etwas besseres Resultat als die Dosierung von 50 mg/kg Phenylbutazon,
welches gegenwärtig als Antiphiogistikum sehr gut bekannt ist Diese Untersuchungsresultate beweisen eindeutig
die antiphlogistische Wirkung des erfindungsgemäßen Extraktes.
2) Blaudiffusionsmethode nach Evans für die Untersuchung der Kapillarbrüchigkeit
Wenn Trypan-Blau, ein Farbstoff, in das Blut injiziert wird, sickert es durch die Kapillaren aus und färbt die
Haut Wenn es irgendeine Stelle gibt, an welcher die Entzündung die Widerstandskraft der Kapillaren herabgesetzt
hat wird die Haut an jener Stelle stärker gefärbt So ist es möglich, den Grad an Entzündung zu bestimmen
durch Messung der blaugefärbten Hautoberfläche.
100 mg/kg eines alkaloidfreien Extraktes nach Beispiel 1 wurden in einer physiologischen Kochsalzlösung
gelöst und einer ersten Gruppe von sechs Ratten hypodermal injiziert Keine derartige Injektion wurde einer
zweiten oder Kontrollgruppe von Ratten verabreicht. Nach 1 Stunde wurde das Haar vom Rücken jeder Ratte
entfernt urJ 0,1 ml einer 03%igen Lösung von Carragheenin in physiologischer Kochsalzlösung als entzündungsbewirkendes
Mittel in den Rücken der Ratte injiziert, gr'olgt von der intravenösen Injektion von 0,5 ml
2%iger Evans-Blau-Lösung in den Schwanz. Nach 1 Stunde wurde die gesamte blaugefärbte Oberfläche sowohl
der ersten wie der Kontrollgruppe gemessen, und das Maß an Inhibition der Entzündung durch den alkaloidfreien
Extrakt berechnet
Wie aus der untenstehenden Tabelle IH ersichtlich ist, wies die erste Gruppe von Ratten eine blaugefärbte
Oberfläche von insgesamt 462±5$ mm2 auf, während die Ratten der Kontrollgruppe eine blaugefärbte Oberfläche
von insgesamt 94,9 + 9,7 mm2 aufwies. Der alkaloidfreie Extrakt ergab somit ein Maß an Inhibition von
513%. Diese Resultate zeigen eindeutig die antiphlogistische Wirkung des erfindungsgemäßen Extraktes.
Testgruppi. Dosierung Blaugefärbte Maß an
Oberfläche Inhibition
Kontrolle - 94,9 ±8,7 -
Mit erfindungsgemäßem Extrakt behandelt 100 mg/kg 46,2±5,9 51,3
(P< 0,05; n = 6)
3) Wattekügelchenmethode für die Bildung von Granuloma
Nach Entfernung des Haares wurde der Rücken jeder Ratte leicht mit Äther behandelt und entlang einer
kurzen Linie, welche senkrecht zur Mittellinie verlief, eingeschnitten. Ein Paar Durchgänge, welche zu den
Axillen führten, wurden mit einer Pinzette aufgeschnitten und ein sterilisiertes Wattekügelchen mit einem
Gewicht von 50±3 mg in jeden der Durchgänge auf beiden Seiten des Rückens eingesetzt. Die Ränder des
Einschnittes wurden mit einer Nähnadel befestigt und mit Penicillin behandelt. Der alkaloidfreie Extrakt aus
Beispiel 1 wurde währo'.td 7 Tagen, beginnend am Tag der Implantation, täglich oral verabreicht. Am achten Tag
wurde die Ratte getötet und das Granulationsgewebe, welches die Wattekügelchen umgab, vom normalen
11
Gewebe abgetrennt. Das Naßgewicht dieser Granulationsgewebe wurde gemessen und mit demjenigen der
Granulationsgewebe verglichen, welche von einer Kontrollgruppe von Ratten gewonnen worden war, welchen
kein alkaloidfreier Extrakt verabreicht worden war, wodurch das Maß an Inhibition durch den Extrakt berechnet
werden konnte. 20 mg/kg Cortison wurden einer dritten Gruppe Ratten zu Vergleichszwecken verabreicht.
F i g. 3 zeigt das Durchschnittsgewicht des Granulationsgewebes jeder Gruppe von Ratten. Wenn die Granulation in der ersten Gruppe von Ratten mit derjenigen in der Kontrollgruppe verglichen wird, differiert das Maß
an Inhibition der Granulation durch den alkaloidfreien Extrakt etwas mit der Menge des verabreichten Extraktes. Die Dosierung von 10 mg/kg ergab eine Inhibition von 11,0%, die Dosierung von 30 mg/kg eine Inhibition
von 28,3% und die Dosierung von 300 mg/kg eine Inhibition von 23,9%. Die Verabreichung von 30 mg/kg des
ίο alkaloidfreien Extraktes ergab eine höhere Inhibition als 20 mg/kg Cortison.
B. Pharmakologische Untersuchungen über die analgetische Wirkung
15 Druckstimulierungsmethode
Gemäß dieser Methode wird das zu untersuchende Analgetikum einer ersten Gruppe von Ratten injiziert vor
der Injektion eines Entzündung verursachenden Mittels, während kein solches Analgetikum einer zweiten oder
Kontroügruppe von Ratten injizier» wurde. Nnrh der Injektion des Entzündung bewirkenden Mittels wird ein
Gewicht an die entzündete Stelle der Ratte jede Stunde während 4 Stunden angelegt, und sobald die Ratte einen
Schmerz empfindet, und ihre Beine stark bewegt, wird die Belastung nach der Methode von Randall —Selitio
gemessen. Die Belastung wird verglichen mit derjenigen der Kontrollgruppe, wodurch das Maß an Schmerzlinderung durch das Analgetikum berechnet werden kann.
50 mg/kg des alkaloidfreien Extraktes wurden in einer physiologischen Kochsalzlösung gelöst und hypoder
mal in die Sohle des rechten Hinterbeines jeder Ratte einer ersten Gruppe injiziert. Nach 1 Stunde wurden 0.1 ml
einer IVoigen Hefelösung in physiologischer Kochsalzlösung als Entzündung bewirkendes Mittel injiziert,
gefolgt von einer weiteren hypodermalen Injektion von 50 mg/kg des alkaloidfreien Extraktes. Nach 1 Stunde
wurde ein Gewicht an dieser Stelle der Ratte angelegt, und sobald sie Schmerz empfand und die Beine bewegte,
wurde die Belastung nach der obengenannten Methode gemessen. Diese Messung wurde jede Stunde bis nach
Ablauf von 4 Stunden gemessen. Die erhaltenen Daten wurden mit den auf dieselbe Weise erhaltenen Resultaten
der Konlrollgruppe verglichen, wodurch die analgetische Wirksamkeit des alkaloidfreien Extraktes bestimmt
wurde.
Tabelle IV zeigt die analgetische Wirkung des alkaloidfreien Extraktes durch Vergleich der Belastungen, bei
welchen die Ratten der ersten und der Kontrollgruppe einen Schmerz an den befallenen Stellen nach 1 Stunde
bzw. 2 Stunden bzw. 3 Stunden und 4 Stunden nach der Injektion des Entzündung bewirkenden Mittels
empfanden.
40 Zeit nach Injektion des Entzündung bewirkenden Mittels
sofort 1 Stunde 2 Stunden 3 Stunden 4 Standen
Erste Gruppe | 94 g | 105 g | 96g | 78 g | 54g |
Kontrollgruppe | 100g | 82 g | 63g | 49 g | 43 g |
Belastungsunterschied | -6g | 23 g | 33 g | 29 g | Hg |
Aus den Resultaten der Tabelle IV ist ersichtlich, daß der erfindungsgemäße Extrakt eine analgetische Wirkung ausübt Gemäß diesen Untersuchungsresultaten konnte die erste Gruppe Ratten eine 28% schwerere
Belastung ertragen als die KontroUgruppe 1 Stunde nach der Injektion des Entzündung bewirkenden Mittels,
eine 5238% höhere Belastung nach 2 Stunden, eine 59,18% höhere Belastung nach 3 Stunden und eine 2538%
größere Belasi-.uig nach 4 Stunden, ohne Schmerz zu empfinden. Diese Resultate zeigen klar die analgetic.he
Wirkung des erfindungsgemäßen Extraktes.
Ferner ist der erfindungsgemäße alkaloidfreie Extrakt auch nützlich als Mittel zur Förderung der Absorption
von Arzneimitteln.
Beispielsweise wird Insulin, ein bekanntes Arzneimittel für Diabetiker, nur in Form von Injektionen verwendet, da die orale Verabreichung als unwirksam bekannt ist Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß.
wenn Insulin zusammen mit dem erfindungsgemäßen Extrakt in Form eines Suppositoriums verwendet wurde,
es sehr wirksam ist zur Herabsetzung des Blutzuckerspiegels. Es wird angenommen, daß diese Tatsache von der
Wirkung des Extraktes zur Erhöhung der Adsorption von Insulin im Darmtrakt abhängt
60
12
Claims (1)
1. Von Alkaloiden befreiter, wäßriger Extrakt aus dampfbehandelten und/oder zerkleinerten oder pulverisierten
Aconitwurzeln der Gattung Aconitum japonicum Thunberg oder Aconitum sinense Siebold, erhält-
5 lieh durch die folgenden Verfahrensschritte:
a) Extraktion der Acoiiitwurzeln mit Wasser, einem wasserhaltigen niederen aliphatischen Alkohol oder
einem niederen aliphatischen Alkohol,
b) Konzentrieren des nach a) erhaltenen Extraktes oder Verdampfen bis zur Trockene unter reduziertem
ίο Druck,
c) Lösen des Extraktes in einer schwach basischen wäßrigen Lösung (pH-Wert 8—10),
d) Extrahieren der schwach basischen Lösung mit einem fettlösenden organischen Lösungsmittel aus der
Reihe Chloroform, Äthyläther, Benzol, Hexan, Toluol, Xylol, Ligroin oder Petroläther, bis die abgetrennte
wäßrige Lösung eine negative Reaktion gegen ein Alkaloidnachweismitt si ergibt,
15 e) Neutralisieren der wäßrigen Lösung und
f) Konzentrieren der wäßrigen Lösung analog Stufe b).
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