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Die vorliegende Erfindung betrifft
pharmazeutische Zusamnensetzungen für die orale Verabreichung von
Phloroglucin (1,3,5-Trihydroxybenzol) und ihre Herstellung. Die
genannten neuen Zusammensetzungen sind interessant bzw. vorteilhaft
insofern, als in ihrer Gegenwart die antispasmodische Aktivität von Phloroglucin
(die antispasmodische Aktivität
auf die glatten Muskelfasern) potenziert wird.
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Die genannte antispasmodische Aktivität von Phloroglucin
ist seit 1961 bekannt (es kann insbesondere Bezug genommen werden
auf Debray et al., "THERAPIE", 1961, 16, Seiten
978 bis 990, und Cahen et al., "THERAPIE", 1962, Seite 17).
Das Phloroglucin wird verwendet bei der Behandlung von Spasmen-
und Schmerzmanifestationen der Harnwege, der Gallengänge, der
Verdauungsorgane und des gynäkologischen Bereiches.
Es wird bis zum heutigen Tage auf oralem Wege in Form von Tabletten
oder Lyophylisaten, auf rektalem Wege in Form von Suppositorien
oder durch Injektion (I.M. oder I.V.) verabreicht. Für die Verabreichung auf
oralem Wege sind die Lyophilisate im Allgemeinen bevorzugt, weil
sie eine schnellere und vollständigere biologische
Verfügbarkeit
als die Tabletten aufweisen. Die Lyophilisate sind schneller aktiv.
Die übliche
Dosierung des Phloroglucins auf oralem Wege beträgt im Allgemeinen 160 mg pro
Einnahme von zwei Tabletten oder Lyophilisaten,
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In diesem Zusammenhang schlägt die Anmelderin
eine neuartige galenische Form für
die Verabreichung von Phloroglucin auf oralem Wege vor. Die genannte
neuartige galenische Form kann in zahlreichen Varianten vorliegen.
Sie kann an sich neu sein (vgl. beispielsweise die in der vorliegenden
Anmeldung weiter oben genannten schäumenden Tabletten, Granulate
oder Pulver) oder sie kann in einer modifizierten klassischen galenischen
Form bestehen (vgl. z. B. die in der vorliegenden Anmeldung weiter
oben genannten Tabletten oder Lyophilisate). Unabhängig von
ihrer Ausführungsform
ist die genannte galenische Form in charakteristischer Weise auf
einen pH-Wert zwischen 3 und 7 abgepuffert.
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Hauptgegenstand der vorliegenden
Erfindung sind somit pharmazeutische Zusammensetzungen für die orale
Verabreichung von Phloroglucin, die dadurch gekennzeichnet sind,
dass sie in flüssiger
Form ein System enthalten, um sie auf einen pH-Wert zwischen 3 und
7 abzupuffern, oder dass sie in fester Form ein System enthalten,
das bei ihrem Einbringen in ein wässriges Medium einen Puffereffekt
zwischen pH 3 und pH 7 ergibt.
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Die Zusammensetzung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen ist dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Puffereffekt
ausübt
in dem oben genannten pH-Bereich, der durch die Werte pH 3 und pH
7 begrenzt ist, der die genannten Werte pH 3 und pH 7 einschließt. Die
Ausübung
des genannten Puffereffekts in dem genannten pH-Bereich (3 ≤ pH ≤ 7) ist offensichtlich
kompatibel mit der Stabilität
des verwendeten Wirkstoffes, dem Phloroglucin (diese in einem alkalischen
Medium oxidierbare Verbindung darf nämlich nicht einem pH-Wert von > 7 ausgesetzt werden);
sie erlaubt es, die Magensäure
zu verringern und auf völlig überraschende
Weise potenziert sie die antispasmodische Aktivität des Phloroglucins.
Brausetabletten, die erfindungsgemäß abgepuffet sind, haben sich
als praktisch ebenso wirksam erwiesen wie eine intramuskuläre Injektion
und Orallyophilisate, die erfindungsgemäß abgepuffert sind, haben sich
als wirksamer erwiesen als Orallyophilisate des Standes der Technik
(die nicht abgepuffert sind).
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Zweckmäßig sind die pharmazeutischen
Zusammensetzungen der Erfindung auf einen pH-Wert zwischen 4 und
6 abgepuffert (4 ≤ pH ≤ 6).
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Es wurde oben bereits angegeben,
dass die genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen, die erfindungsgemäß abgepuffert
sind, in verschiedenen Formen vorliegen können. Sie können insbesondere vorliegen
in Form von Flüssigkeiten
(die direkt auf einen geeigneten pH-Wert abgepufferet sind), wie
z. B. in Form von Lösungen,
Suspensionen, Sirupen, oder in Form von Feststoffen (die den Puffereffekt
ergeben, wenn sie in eine Flüssig keit,
im Allgemeinen Wasser, eingeführt
werden oder wenn sie in den Magen eingeführt werden), wie z. B. Tabletten
(Brausetabletten oder normale Tabletten, vorzugsweise Brausetabletten,
siehe weiter unten), in Form von Gelen, Pulvern (schäumenden
Pulvern oder nicht schäumenden
Pulvern, vorzugsweise schäumenden
Pulvern, vgl. weiter unten), in Form von Granulaten (schäumenden
oder nicht schäumenden Granulaten,
vorzugsweise schäumenden
Granulaten, siehe weiter unten), in Form von Lyophilisaten. Diese Liste
ist nicht erschöpfend.
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Der Fachmann auf dem galenischen
Gebiet ist in jedem Falle in der Lage, Phloroglucin zu formulieren, insbesondere
in der einen oder der anderen der oben aufgezählten einheitlichen Formen,
mit einem geeigneten System, das für den gewünschten Puffereffekt verantwortlich
ist. Solche einheitlichen Formen (z. B. Tabletten und insbesondere
klassische Tabletten, Tabletten mit Doppelkern, Brausetabletten)
stellen offensichtlich und vorzugsweise den wesentlichen Teil der
erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen dar. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind
aber auch pharmazeutische Zusanuensetzungen mit mindestens zwei
getrennten Bestandteilen (wobei einerseits ein Bestandteil mindestens
den Wirkstoff enthält
und andererseits ein weiterer Bestandteil mindestens das den gewünschten
Puffereffekt ergebende System enthält) nicht vollständig ausgeschlossen,
wobei die Bestandteile getrennt zu verabreichen sind.
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Bei einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung umfasst das System, das für den Puffereffekt verantwortlich
ist, eine Kombination aus mindestens einer organischen Säure und/oder
mindestens einem Salz einer organischen Säure und mindestens einer starken
Base und/oder mindestens einem Salz einer starken Base.
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Bei dieser bevorzugten Ausführungsform
wird die organische Säure
zweckmäßig ausgewählt aus
der Gruppe Citronensäure,
Weinsäure,
Apfelsäure,
Milchsäure,
Essigsäure,
Glutarsäure,
Benzoesäure
und Adipinsäure
und/oder die Base wird verwendet in Form von Natriumbicarbonat,
Natriumcarbonat, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Kaliumbicarbonat oder Kaliumcarbonat.
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Auf besonders vorteilhafte Weise
bestehen die erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen aus schäumenden
festen galenischen Formen; sie liegen insbesondere in Form von schäumenden Tabletten,
schäumenden
Granulaten oder schäumenden
Pulvern vor. Bei dieser vorteilhaften Variante ist im Allgemeinen
das gleiche System zweckmäßig verantwortlich
für den
gewünschten
Puffereffekt und für
das Schäumen.
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Erfindungsgemäß sind die schäumenden
Phloroglucin-Tabletten ganz besonders bevorzugt. Solche Tabletten
haben sich als wirksamer erwiesen als die Orallyophilisate des Standes
der Technik und darüber
hinaus ist ihre Herstellung weniger kostspielig als diejenige der
Orallyophilisate.
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Diese Tabletten können Kombinationen von einer
oder mehreren organischen Säuren
und/oder organischen Säuresalzen
und einer oder mehreren starken Basen und/oder Basensalzen enthalten,
wie sie weiter oben definiert sind. Zweckmäßig enthalten sie die Kombination
Citronensäure/Natriumbicarbonat.
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Es ist das Verdienst der Erfinder
der vorliegenden Anmeldung, gefunden zu haben, dass der oben angegebene
Puffereffekt die antispasmodische Aktivität von Phloroglucin potenziert,
und neue galenische Formen des Phloroglucins mit potenzierter antispasmodischer
Aktivität,
insbesondere schäumende
Formen desselben, vorgeschlagen zu haben.
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Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen, wie sie oben beschrieben worden sind, stellt
den zweiten Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar. Das Präparat ist
ein Präparat
in einer gepufferten galenischen Form. In charakteristischer Weise
umfasst es die Formulierung von Phloroglucin in flüssiger Form
mit einem Puffersystem, wobei die flüssige Form einen pH-Wert zwischen
3 und 7 (zweckmäßig zwi schen
4 und 6) hat, oder in fester Form mit einem System, das beim Einbringen
der festen Form in ein wässriges
Medium einen Puffereffekt zwischen pH 3 und pH 7 (zweckmäßig zwischen
pH 4 und pH 6) ergeben kann.
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Es wurde bereits angegeben, dass
die Herstellung für
den Fachmann auf dem Gebiet der Galenik kein spezielles Problem
darstellt.
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Schließlich wird nachstehend zum
Zwecke der Erläuterung
eine vorteilhafte Arbeitsweise zur Herstellung von schäumenden
Phloroglucin-Tabletten (Brausetabletten) näher beschrieben.
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Der Wirkstoff, Phloroglucindihydrat,
wird zunächst
mit dem System gemischt, das sowohl für das Schäumen als auch für den gewünschten
Puffereffekt verantwortlich ist: Citronensäure plus Natriumbicarbonat.
Der Mischung werden zweckmäßig geringe
Mengen von Additiven vom Schmiermittel-Typ (z. B. Natriumbenzoat)
und/oder vom Konservierungsmittel-Typ und/oder vom Süßungsmittel-Typ
(z. B. Natriumsaccharose)... zugemischt.
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Die resultierende Pulvermischung
wird gesiebt, dann mit einem hydroalkoholischen Lösungsmittel
granuliert. Die erhaltenen Granulate werden nacheinander getrocknet
und kalibriert (klassiert). Dann führt man eine Kontrolle ihres
restlichen Feuchtigkeitsgehaltes durch. Schließlich werden sie mit einem
Schmiermittel versetzt, dann gepresst, um sie zu Tabletten zu agglomerieren.
Die genannten Tabletten werden anschließend in ihrer primären Verpackung
konditioniert.
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Dieses Verfahren zur Herstellung
von schäumenden
Tabletten (Brausetabletten) ist an sich nicht neu. Es ist aber insofern
neu, als es in Kombination mit Phloroglucin durchgeführt wird.
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Nachstehend wird, lediglich zur Erläuterung
der Erfindung, die gewichtsmäßige Zusammensetzung
einer erfindungsgemäßen schäumenden
Tablette (Brausetablette) angegeben:
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Gelöst in Wasserglas bildet eine
solche Tablette eine auf pH 4,5 abgepufferte Lösung.
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Schließlich werden die Vorteile der
vorliegenden Erfindung nachstehend unter Bezugnahme auf Vergleichsergebnisse
von pharmakologischen Tests erläutert.
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Im Verlaufe dieser Tests wurde die
antispasmodische Aktivität
von verschiedenen galenischen Formen von Phloroglucin unter Anwendung
des SIEGMUND-Tests bewertet. Nachstehend wird das Prinzip dieses Tests
kurz erwähnt,
das dem Fachmann bekannt ist.
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Das durch die intraperitoneale Injektion
von 0,25 ml einer Phenylbenzochinon-Lösung bei der Maus erzeugte
Schmerzsyndrom ist charakterisiert durch Streckbewegungen der hinteren
Pfoten und eine Krümmung
der Dorsoabdominal-Muskulatur, die man für eine Zeitspanne von 30 min
nach dem Ablauf von 15 min, die auf die Verabreichung von Phenylbenzochinon
folgen, feststellt. Ein antispasmodischer Effekt zeigt sich in einer
Verminderung der Anzahl dieser Bewegungen. Bei jedem Test wird die
untersuchte Substanz auf intragastralem Weg oder auf anderem Wege
30 min vor der Verabreichung von Phenylbenzochinon verabreicht.
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Eine erste Untersuchung wurde mit
drei Gruppen von Mäusen
durchgeführt.
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Eine erfindungsgemäße Brausetablette
mit einem Phloroglucin-Gehalt von 80 mg wurde in destilliertem Wasser
so gelöst,
dass die Dosis von 100 mg/kg in einem Volumen von 20 ml/kg mit Hilfe
einer Ösophagial-Sonde
verabreicht wurde (erfindungsgemäße Gruppe
A).
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Die Vergleichsgruppe (Gruppe B) erhielt
destilliertes Wasser in einem gleichen Volumen.
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Es wurde eine wässrige Lösung mit der gleichen Dosierung
aus OralLyophilisaten (Lyoc) gemäß Stand der
Technik hergestellt. Sie wurde unter den gleichen Bedingungen verabreicht
(Gruppe C).
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Die erhaltenen Ergebnisse sind als
Prozentsatz der Schutzwirkung gegen die durch Phenylbenzochinon
induzierten Spasmen, bezogen auf die Vergleichsgruppe, ausgedrückt. Sie
sind nachstehend angegeben.
Gruppe C: Lyoc: 28% (nicht signifikant
gegenüber
der Vergleichsgruppe (Gruppe B)
Gruppe A: Brausetablette: 47%
(signifikant mit p > 0,00
1).
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Die Brausetablette weist eine deutlich
höhere
antispasmodische Aktivität
als das OralLyophilisat auf.
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Unter ähnlichen Bedingungen, die natürlich vergleichbar
waren, wurde der Prozentsatz der Inhibierung der Spasmen bewertet
unter Bezugnahme auf eine Vergleichsgruppe bei unterschiedlichen
Dosierungen (40 mg/kg, 80 mg/kg und 160 mg/kg) des Phloroglucins
(Dihydrats) in der folgenden Formulierung:
- – in Form
eines OralLyophilisats: LYOC (Stand der Technik),
- – in
Form einer injizierbaren Lösung:
I.M. (Stand der Technik),
- – in
Form einer Brausetablette: EFFERV. (erfindungsgemäß),
- – in
Form eines gepufferten OralLyophilisats: LYOC' (erfindungsgemäß); in diesem vierten Fall
wurde ein Kunstgriff angewendet. Ein Lyophilisat des Standes der
Technik (LYOC) wurde in destilliertem Wasser gelöst und mit Citronensäure und
Natriumbicarbonat so gepuffert, dass ein pH-Wert von 5 erhalten
wurde (LYOC').
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Die erhaltenen Ergebnisse sind wie
oben in der nachstehenden Tabelle angegeben:
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Die statistische Analyse, die zwischen
LYOC und I.M. oder EFFERV. bei einer Dosis von 80 mg durchgeführt wurde,
zeigt einen sehr signifikanten Unterschied, p = 0,001.
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Die statistische Analyse, die zwischen
LYOC und I.M. und EFFERV. bei einer Dosis von 160 mg durchgeführt wurde,
zeigt einen sehr signifikanten Unterschied, p = 0,01.
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Die statistische Analyse, die zwischen
I.M. und EFFERV. bei einer Dosis von 160 mg durchgeführt wurde,
zeigt, dass der Unterschied nicht signifikant ist.
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Die statistische Analyse, die zwischen
LYOC und LYOC' bei
einer Dosis von 160 mg durchgeführt
wurde, zeigt einen statistisch signifikanten Unterschied, p = 0,05.
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Die statistische Analyse, die zwischen
EFFERV. und LYOC' bei
160 mg durchgeführt
worden ist, zeigt einen nicht signifikanten Unterschied.
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Bei Berücksichtigung der Zahlenwerte
der obigen Tabelle ist der Vorteil der vorliegenden Erfindung ohne
weitere erkennbar.
