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Verfahren zur Herstellung eines therapeutischen Präparates
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung therapeutischer Präparate und insbesondere neuer Arzneistoffverbindungen.
Es ist seit langem bekannt, dass die orale Verabreichung von Arzneistoffen allen andern Verabreichungsformen allgemein vorzuziehen ist. Anderseits sind nicht alle Arzneistoffe für die orale Verabreichung geeignet, u. zw. insbesondere aus dem Grund, weil sie entweder zu schnell vom Organismus aufgenommen werden, so dass die Gefahr besteht, dass die Dosierung toxisch wirkt, oder weil sie zu schnell ausgeschieden werden und so den Körper verlassen, bevor die therapeutische Wirkung voll zur Entfaltung kommen kann. Aus diesen Gründen ist es allgemein wünschenswert, die Arzneistoffe in einer Form zu verabreichen, die ihre langsame und gleichmässige Abgabe an den Organismus über eine verhältnismässig lange Zeitspanne gewährleistet.
Es sind bereits Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit einer langsamen und gleichmässigen Abgabe von Wirkstoffen an den Organismus während einer längeren Zeitspanne unter der Einwirkung des normalen Magen- und Darminhalts beschrieben worden. Grundsätzlich wird dabei ein ionisierbarer Arzneistoff mit einem geeigneten Ionenaustauschharz zwecks Bildung einer Harz-Arzneistoffverbindung kombiniert. Es kann z. B. ein basisches therapeutisches Mittel mit einem geeigneten Kationenaustauschharz verbunden werden, so dass ein sogenanntes"Resinat"des Arzneistoffes entsteht, oder ein saures therapeutisches Mittel kann mit einem geeigneten Anionenaustauschharz zwecks Bildung einer HarzArzneistoffverbindung kombiniert werden, die aus einem Salz des als Base wirkenden Harzes und dem als Säure wirkenden Arzneistoff besteht.
Aus der USA-Patentschrift Nr. 2, 554, 072 ist ein Präparat gegen Hyperazidität bekannt, das Atropinsulfat und ein Anionenaustauschharz in fein verteilter Form enthält, das ein Kondensationsprodukt aus Phenol. Formaldehyd und einem Alkylenpolyamin ist.
Unter Umständen ist es aber wünschenswert, mehr als einen therapeutischen Wirkstoff gleichzeitig zu verabreichen und einen geregelten Abgabegrad jedes Wirkstoffes zu erzielen. Der Abgabegrad eines einzeln verabreichten Wirkstoffes kann leicht festgestellt und geregelt werden, wenn dieser allein an eine entsprechende Menge des geeigneten Ionenaustauschharzes gebunden wird. Der Abgabegrad kann dann z. B. durch Veränderung des Mengenverhältnisses Arzneistoff zu Harz bis zur fast völligen Sättigung geregelt werden. Wenn anderseits mehrere Wirkstoffe, von denen jeder an eine bestimmte Harzmenge gebunden ist, gleichzeitig verabreicht werden sollen, entsprechen erfahrungsgemäss ihre erzielten Abgabegrade bei einfacher physikalischer Vermischung der verschiedenen Harz-Arzneistoffverbindungen nicht mehr denen, die bei Einzelverabreichung erzielt werden.
Die einzelnen Abgabegrade unterscheiden sich nicht nur untereinander, sondern sind auch beträchtlich niedriger, was ihre Wirksamkeit stark beeinträchtigen kann. Wenn z. B. ein Resinat, das einen bestimmten Arzneistoff in schwacher Konzentration enthält, zusammen mit einem andern Resinat verabreicht wird, das einen andern Arzneistoff in unterschiedlicher Konzentration aufweist, dann ergeben sich für beide Arzneistoffe verschiedene Abgabegrade und es kann der Fall eintreten, dass während eines bestimmten Zeitraumes der eine Arzneistoff in hoher Dosis und der andere in niedriger Dosis abgegeben wird, wogegen während eines andern Zeitraumes das Abgabeverhältnis umgekehrt ist.
Wenn ein Gemisch aus zwei oder mehr Resinaten verwendet wird und dabei ein Resinat mit einem Arzneistoff gesättigt und das andere Resinat ungesättigt bzw. das Sättigungsverhältnis der Arzneistoffe untereinander verschieden ist, dann wirkt das ungesättigte Resinat bzw. das im Verhältnis zu dem oder den andern Arzneistoffen schwächer gesättigte Resinat als Verdünner des gesättigten Resinats und beeinflusst den Abgabegrad der verschiedenen Arzneistoffe und ihre physiologische Wirksamkeit.
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Es ist daher eine Aufgabe der Erfindung, verbesserte Harzwirkstoffverbindungen zu schaffen, wobei Abgabegrade einer Vielzahl von Arzneistoffen genau geregelt werden können.
Bekanntlich besitzen bestimmte Arzneistoffe einen ausgeprägten Geruch, der in manchen Fällen so unangenehm sein kann, dass er einen starken Widerwillen des Patienten gegen die Einnahme des betreffenden Arzneistoffes hervorruft und dadurch die Anwendungsmöglichkeiten desselben einschränkt. Es ist daher eine weitere Aufgabe der Erfindung, verbesserte therapeutische Präparate zu schaffen, in denen ein normalerweise riechender Arzneistoff chemisch derart gebunden ist, dass er im gebundenen Zustand geruchlos ist, ohne dabei seine besonderen therapeutischen Eigenschaften zu verlieren.
Gemäss der Erfindung werden therapeutische Präparate, mit welchen eine anhaltende gemeinschaftliche Abgabe einer Vielzahl von Arzneistoffen an den Organismus unter dem Einfluss des normalen Magenund Darminhalts und die aus einem Salz eines Ionenaustauschers mit den Wirkstoffen bestehen, geschaffen, indem man im wesentlichen so vorgeht, dass man zwei oder mehr Arzneistoffe mit einer einzigen Menge des Ionenaustauschharzes zur Reaktion bringt, wobei das verwendete Harz einen Vernetzungsgrad in den Grenzen von 1 bis 15% und eine Teilchcngrösse von weniger als 300/l aufweist und das Umsetzungsprodukt gegebenenfalls mit. reinem ionenaustauschenden Harz vermischt.
Der Vernetzungsgrad wurde nach der in dem Werk Ion Exchange Technology von Nachod und Schubert, erschienen 1956 im Verlag Academid Press Incorporated, New York, auf den Seiten 9 - 12 beschriebenen Methode bestimmt.
Es können zwei oder mehr saurz Arzneistoffe mit einem Anionenaustauschharz verbunden werden, um Salze des als Base wirkenden Harzes zu bilden, während die Arzneistoffe als Säure wirken, oder es können auch zwei oder mehr basische Arzneistoffe mit einem Kationenaustauschharz verbunden werden, um entsprechende Harzverbindungen, die im folgenden als"Resinate"der Arzneistoffe bezeichnet werden, zu bilden.
Wird ein Arzneistoff mit einem Harz zwecks Herstellung eines solchen Resinates verbunden, dann kann noch ein weiterer Arzneistoff mit diesem Resinat verbunden werden, um ein Resinat mit den beiden im richtigen Mengenverhältnis verbundenen Arzneistoffen zu bilden, wobei natürlich jeweils immer nur zwei oder mehr basische bzw. zwei oder mehr saure Arzneistoffe verwendet werden. Die Freigabe der beiden Arzneistoffe erfolgt dann unter den physiologischen Bedingungen gleichzeitig in dem gleichen Verhältnis, in dem sie in dem Resinat vorhanden sind.
Werden zwei basische oder saure Arzneistoffe an ein geeignetes Harz gebunden und sind die betreffenden Arzneistoffe als Base oder Säure verschieden stark, so kann die prozentuale Zusammensetzung zweckmässig verändert werden, um einen bestimmten Grad der Abgabe jedes einzelnen Arzneistoffes an den Organismus zu erzielen.
Die an das Harz gebundenen Arzneistoffmengen können geringer sein, als zur Sättigung des Harzes erforderlich ist. Der Sättigungsgrad des Harzes mit den Arzneistoffen liegt vorzugsweise zwischen 20 und zo der Vollsättigung.
Der Abgabegrad der zwei oder mehr Arzneistoffe aus einer komplexen Harz-Arzneistoffverbindung kann durch Bindung von zwei, drei oder mehr Arzneistoffen an ein primäres Arzneistoffresinat geregelt werden.
Die Gestalt der Kurve, die sich durch Auftragen der abgegebenen Arzneistoffmenge gegen die Zeit ergibt, kann durch geeignete Wahl des zu verwendenden Harzes, durch Veränderung der Gesamtkonzentration der Arzneistoffe während der Herstellung der Resinatverbindung und durch Hinzufügen unterschiedlicher Mengen reinen Harzes zu der Verbindung, die durch Sättigung des Harzes mit dem Arzneistoff entstanden ist, beeinflusst werden.
Geeignete Arzneistoffe, die paarweise oder zu mehreren zu einer einzigen Harz-Arzneistoffverbin- dung gebunden werden können, sind z. B. : Alkaloide, Antihistamine, Vitamine, wie z. B. Aneurin, ss-Phenyläthylaminderivate und basische Wirkstoffverbindungen. Geeignete Arzneistoffe, die paarweise oder zu mehreren zu einer einzigen Harz-Arzneistoffverbindung gebunden werden können, sind z. B. : Barbitursäurederivate, Aspirin, Valeriansäure und saure Wirkstoffverbindungen. Es können ein oder mehr Arzneistoffe beider Typen gemeinsam in einer vielfachen Harz-Arzneistoffverbindung enthalten sein.
Geeignete Ionenaustauschharze sind im Handel erhältlich (z. B. Zeocarb 225, Amberlite IR-120,
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in vier Gruppen eingeteilt werden.
Die Harzgrundmasse ist gewöhnlich ein Polystyrol, bei dem die Anzahl der Vernetzungen veränderlich ist, und die funktionellen Gruppen sind : 1. die Sulfogruppe (starkes Kationenaustauschharz), z. B. Zeocarb 225, Amberlite IR-120 oder Dowex 50 ; 2. die Carboxylgruppe (schwaches Kationenaustausch-
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harz), z. B. Zeocarb 226 oder Amberlite IRC-50 ; 3. eine quaternäre Ammoniumgruppe (starkes Anionenaustauschharz), z. B. Deacidit F. F., Amberlite IRA-400, Dowex 1 und 2 ; 4. die primäre Aminogruppe (schwaches Anionenaustauschharz), z. B. Deacidit E, Amberlite IR-45.
Im folgenden werden einige Beispiele von Wirkstoff-Harzverbindungen gegeben, wie sie nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können.
Sulfonsäureharz und Dexamphetamin (B-Phenyläthylderivat)
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Carboxylharz und Hyoscyamin (Alkaloid)
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Quaternäres Ammoniumharz und Nikotinsäure (Vitamin)
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Das Harz, das eine saure Gruppe (-SO. H oder-COOH) aufweist, wie Zeocarb 225, Zeocarb 226, verbindet sich mit einem Wirkstoff, der eine basische Gruppe enthält, wie Alkaloide oder Amine, z. B.
Ephedrin oder Amphetamin, während das Harz, das eine basische Gruppe (quaternäres Ammonium oder primäres Amin) enthält, z. B. Deacidit F. F., Deacidit E, sich mit sauren Wirkstoffen verbindet, wie Säuren oder Barbitursäurederivaten, z. B. Aspirin, Amylobarbiton, Phenobarbiton usw.
Im folgenden wird das erfindungsgemässe Verfahren an Hand der Herstellung eines kombinierten Harz-Resinates unter Verwendung von Hyoscin und Hyoscyamin näher erläutert. Zunächst wird Hyoscyaminresinat wie folgt hergestellt : 5 g eines geeigneten, mit Sulfonsäure vernetzten Polystyrolharzes, wie Zeocarb 225H oder Amberlite IR-120 (beide in Wasserstofform), werden in ein Rohr eingefüllt und sodann eine Lösung von 4, 4 g Hyoscyaminsulfat in 50 ml destilliertem Wasser hindurchgeleitet, bis das Harz den Wirkstoff vollständig aus der Lösung adsorbiert hat. Die Menge des verwendeten Harzes genügt nicht, um dieses zu sättigen. Hyoscyamin-Hyoscinresinat wird anschliessend wie folgt hergestellt : 77, 6 mg Hyoscinhydrobromid werden in 50 ml destilliertem Wasser gelöst und der PH-Wert ermittelt.
Dann werden 7,4 g
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des Hyoscyaminresinats hinzugefügt. In den nächsten 15 Minuten fällt der pH-Wert und bleibt dann konstant. Das Resinat wird abfiltriert, in der Lösung der Hyoscingehalt ermittelt und daraus die Konzentration des Wirkstoffes in dem Hyoscyaminresinat berechnet. Die Reaktion wird nun fortgesetzt, bis das Resinat 0, 664% Hyoscinalkaloid aufgenommen hat. Das Resinat wird dann abfiltriert, gewaschen und getrocknet.
Die Formel für diese aus einem Kationenaustauschharz und den beiden basischen Wirkstoffen Hyoscyamin und Hyoscin aufgebaute Verbindung ist :
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Auf ähnliche Weise kann unter Verwendung von Hyoscyaminsulfat sowie von Ephedrinhydrochlorid an Stelle von Hyoscinhydrobromid ein Resinat hergestellt werden, das durch die nachfolgende Formel für die Verbindung von Hyoscyamin-Ephedrinresinat beschrieben werden kann :
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Auf ähnliche Weise wird eine Amylobarbiton und Phenobarbiton enthaltende kombinierte Harzverbindung wie folgt hergestellt : Eine 5-bis ZOeige Natriumamylobarbitonlösung in destilliertem Wasser wird mit einer bestimmten Menge eines geeigneten Anionenaustauschharzes, wie Deacidit F. F., so lange umgesetzt, bis das Gleichgewicht erreicht ist. Dies kann durch Feststellung des PH- Wertes der Mutterlauge erkannt werden.
Gegebenenfalls wird die Reaktion mit frischer Natriumamylobarbitonlösung wiederholt, bis die gewünschte Konzentration des Barbiturats in der Harzverbindung erreicht ist.
Die so entstandene Amylobarbitonharzverbindung wird aus der Lösung entfernt und mit destilliertem Wasser und Alkohol gewaschen.
Es wird dann eine 5-bis 20 ige Natriumphenobarbitonlösung bereitet und die Amylobarbitonharzverbindung hinzugefügt. Die Reaktion wird in der gleichen Weise wie oben für Amylobarbitonharz beschrieben fortgesetzt, bis die gewünschte Konzentration von Phenobarbiton erreicht ist.
Die kombinierte Barbiturat-Harz-Verbindung wird nun aus der Lösung entfernt, mit destilliertem Wasser und Alkohol gewaschen und schliesslich bei einer 600C nicht übersteigenden Temperatur so lange getrocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt weniger als 2% beträgt.
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Die erhaltene Verbindung eines Anionenaustauschharzes mit den beiden basischen Wirkstoffen Amylobarbiton und Phenobarbiton lautet :
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In abgeänderter Form wird eine Harz-Wirkstoffverbindung mit Hyoscin und Hyoscyamin in der Weise hergestellt, dass das reine Harz zunächst in einer Hyoscyaminsulfatlösung und danach in einer Hyoscinhydrobromidlösung gerührt wird. Das Harz wird zweckmässig aus der jeweiligen Lösung entfernt, sobald feststeht, dass eine genügende Menge der einzelnen Arzneistoffe absorbiert worden ist.
In jedem der beschriebenen Beispiele kann die entstandene Harz-Wirkstoffverbindung mit reinem Harz verdünnt werden, um den Freisetzungsgrad zu verändern.
Falls es erwünscht ist, einen riechenden Arzneistoff, z. B. Valeriansäure oder Aneurin, geruchlos zu machen, kann der Arzneistoff an das Harz zu einer einfachen Harz-Arzneistoffverbindung, z. B. Harz- valerianat oder Aneurinresinat, gebunden und anschliessend einet oder mehrere weitere Wirkstoffe an das Harz gebunden werden.
Die Herstellung von Aneurinresinat kann beispielsweise so erfolgen, dass 100 ml einer loggen Aneurinhydrochloridlösung 5 g Zeocarb 225H unter Rühren zugesetzt werden. Der pH-Wert wird überprüft, bis er konstant bleibt. Dann wird das Resinat abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Formel für Aneurinresinat lautet wie folgt :
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Harzvalerianat kann in ähnlicher Weise hergestellt werden, indem eine zigue Valeriansäurelösung und Deacidit F. F. (in Chloridform) als Ausgangsstoffe verwendet werden, wobei die Mengen die gleichen bleiben.
Diese Harz-Wirkstoffverbindungen werden dann auf irgendeine der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Weise mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen beladen.
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