Verfahren zur Herstellung von Harz-Arzneistoffverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Harz-Arzneistoffverbindungen.
Auf medizinischem Gebiet ist es seit langem bekannt, dass die orale Verabreichung von Arzneistoffen allen anderen Verabreichungsformen allgemein vorzuziehen ist. Andererseits sind nicht alle Arzneistoffe für die orale Verabreichung geeignet, und zwar insbesondere aus dem Grund, weil sie entweder zu schnell vom Organismus aufgenommen werden, so dass die Gefahr besteht, dass die Dosierung toxisch wirkt, oder weil sie zu schnell ausgeschieden werden und so den Körper verlassen, bevor die therapeutische Wirkung voll zur Entfaltung kommen kann.
Aus diesen Gründen ist es allgemein wünschenswert, die Arzneistoffe in einer Form zu verabrei chen. die ihre langsame und gleichmässige Abgabe an den Organismus über eine verhältnismässig lange Zeitspanne gewährleistet.
In der englischen Patentschrift Nr. 857193 der Anmclderin sind eine Reihe neuer Verbindungen und ein Verfahren zur Erzielung einer langsamen und gleichmässigen Abgabe von Arzneistoffen an den Organismus während einer längeren Zeitspanne unter der Einwirkung des normalen Magen- und Darminhalts beschrieben worden. Grundsätzlich wird dabei ein ionisierbarer Arzneistoff mit einem geeigneten Ionenaustauschharz zwecks Bildung einer Harz Arzneistoffverbindung kombiniert. Es kann z.
B. ein basisches therapeutisches Mittel mit einem geeigneten Kationenaustauschharz verbunden werden, so dass ein sogenanntes Resinat des Arzneistoffes entsteht oder ein acidisches therapeutisches Mittel kann mit einem geeigneten Anionenaustauschharz zwecks Bildung einer Harz-Arzneistoffverbindung kombiniert werden, die aus einem Salz des als Base wirkenden Harzes und dem als Säure wirkenden Arzneistoff besteht.
Unter Umständen ist es aber wünschenswert, mehr als ein therapeutisches Mittel gleichzeitig zu verabreichen und einen geregelten Abgabegrad jedes Mittels zu erzielen. Der Abgabegrad eines einzeln verabreichten Mittels kann leicht festgestellt und geregelt werden, wenn das Mittel allein mit einer entsprechenden Menge des geeigneten Ionenaustauschharzes verbunden wird. Der Abgabegrad kann dann z. B. durch Veränderung des Mengenverhältnisses Arzneistoff zu Harz bis zur fast völligen Sättigung geregelt werden. Wenn andererseits mehrere Mittel, von denen jedes mit einer bestimmten Harzmenge verbunden ist, gleichzeitig verabreicht werden sollen, entsprechen erfahrungsgemäss ihre erzielten Abgabegrade bei einfacher physikalischer Vermischung der verschiedenen Harz-Arzneistoffverbindungen nicht mehr denen, die bei Einzelverabreichung erzielt wurden.
Die einzelnen Abgabegrade unterscheiden sich nicht nur untereinander, sondern sind auch beträchtlich niedriger, was ihre Wachsamkeit stark beeinträchtigen kann. Wenn z. B. ein Resinat, das einen bestimmten Arzneistoff enthält, zusammen mit einem anderen Resinat verabreicht wird, das einen anderen Arzneistoff in unterschiedlicher Konzentration aufweist, dann ergeben sich für beide Arzneistoffe verschiedene Abgabegrade und es kann dann der Fall eintreten, dass während eines bestimmten Zeitraumes der eine Arzneistoff in hoher Dosis und der andere in niedriger Dosis abgegeben wird, wogegen während eines anderen Zeitraumes das Abgabeverhältnis umgekehrt ist.
Wenn ein Gemisch aus zwei oder mehr Resinaten verwendet wird und dabei ein Resinat mit einem Arzneistoff gesättigt und das andere Resinat ungesättigt bzw. das Sättigungsverhältnis der Arzneistoffe untereinander verschieden ist, dann wirkt das ungesättigte Resinat bzw. das im Verhältnis zu dem oder den anderen Arzneistoffen schwächer gesättigte Resinat als Verdünner des gesättigten Resinats und beeinflusst den Abgabegrad der verschiedenen Arzneistoffe und ihre physiologische Wirksamkeit.
Es ist daher eine Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Harz-Arzneistoffverbindungen zu schaffen, wobei die Abgabegrade einer Vielzahl von Arzneistoffen genau geregelt werden können.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung therapeutischer Präparate zwecks Erzielung einer anhaltenden gemeinschaftlichen Abgabe einer Vielzahl von Arzneistoffen an den Organismus unter dem Einfluss des normalen Magen- und Darminhalts ist dadurch gekennzeichnet, dass zwei oder mehr Arzneistoffe mit einer einzigen Menge eines Ionenaustauschharzes verbunden werden, um Verbindungen der Arzneistoffe mit dem Harz zu bilden, und das erhaltene Produkt getrocknet wird.
Es können zwei oder mehr aeidische Arzneistoffe mit einem Anionenaustauschharz verbunden werden, um Salze des als Base wirkenden Harzes zu bilden, während die Arzneistoffe als Säure wirken, oder es können auch zwei oder mehr basische Arzneistoffe mit einem Kationenaustauschharz verbunden werden, um Resinate der Arzneistoffe zu bilden.
Wird ein Arzneistoff mit einem Harz zwecks Herstellung eines Resinats verbunden, dann kann ein weiterer Arzneistoff mit diesem Resinat verbunden werden, um ein Resinat mit den beiden in richtigem Mengenverhältnis verbundenen Arzneistoffen zu bilden, wobei es sich versteht, dass jeweils immer nur zwei oder mehr basische bzw. zwei oder mehr acidische Arzneistoffe verwendet werden. Die Abgabe der beiden Arzneistoffe erfolgt gleichzeitig in dem gleichen Verhältnis, in dem sie in dem Resinat vorhanden sind.
Werden zwei basische oder acidische Arzneistoffe mit einem Harz verbunden und sind die betreffenden Arzneistoffe als Base oder Säure verschieden stark, so kann die prozentuale Zusammensetzung zweckmässig verändert werden, um einen bestimmten Grad der Abgabe jedes einzelnen Arzneistoffes an den Organismus zu erzielen.
Die mit dem Harz verbundenen Arzneistoffmengen können geringer sein, als zur Sättigung des Harzes erforderlich ist. Der Sättigungsgrad des Harzes mit den Arzneistoffen liegt vorzugsweise zwischen 20 und 95 % Vollsättigung.
Die Teilchengrösse des Harzes beeinflusst den Abgabegrad der Arzneistoffe, wobei die günstigste Grösse der Teilchen bei Siebfeinheiten zwischen 50 und 400 B.S.S. liegt.
Der Abgabegrad der zwei oder mehr Arzneistoffe aus einer komplexen Harz-Arzneistoffverbindung kann durch Bindung von zwei, drei oder mehr Arzneistoffen in Rotation an ein primäres Arzneistoffresinat geregelt werden.
Die Gestalt der Kurve, die die abgegebene Arzneistoffmenge zeitlich darstellt, kann beeinflusst werden durch geeignete Wahl des zu verwendenden Harzes, durch Veränderung der Gesamtkonzentration der Arzneistoffe während der Herstellung der Resinatverbindung, und durch Hinzufügen unterschiedlicher Mengen reinen Harzes zu der Verbindung, die durch Sättigung des Harzes mit dem Arzneistoff entstanden ist.
Geeignete Arzneistoffe, die paarweise oder zu mehreren in einer einzigen Harz-Arzneistoffverbindung vom Resinat -Typ verbunden werden können, sind z. B.
Alkaloide,
Antihistamine,
Vitamine, wie z. B. Aneurin
Beta-Phenylethylaminderivate, basische Arzneiverbindungen.
Geeignete Arzneistoffe, die paarweise oder zu mehreren in einer einzigen Harz-Arzneistoffverbindung vom Harz-Salz/Arzneistoff-Säure-Typ verbunden werden können, sind z. B.
Barbitursäurederivate,
Aspirin,
Valeriansäure, acidische Arzneiverbindungen.
Es können ein oder mehr Arzneistoffe beider Typen gemeinsam in einer vielfachen Harz-Arzneistoffverbindung enthalten sein.
Geeignete Ionenaustauschharze sind im Handel erhältlich (z. B. Zeokarb 225 , Amberlite IR-120 , DeAeidite F.F. oder Amberlite IRA ) und können entsprechend den funktionellen Gruppen, die der als Harzgrundmasse bekannten synthetischen, unlöslichen, makromolekularen Verbindung zugeordnet sind, in vier Gruppen eingeteilt werden.
Die Harzgrundmasse ist gewöhnlich ein Polystyrol, bei dem die Anzahl der Querverbindungen ver änderlich ist, und die funktionellen Gruppen sind: 1) Die Sulfonsäuregruppe (starkes Kationenaus tauschharz), z. B. Zeokarb 225, Amberlite IR-120 oder Dowex 50; 2) Die Carboxylgruppe (schwaches Kationenaus tauschharz), z. B. Zeokarb 226 oder Amberlite
IRC-50 ; 3) Eine quaternäre Ammoniumgruppe (starkes
Anionenaustauschharz, z. B. DeAcidite FF, Am berlite IRA-400, Dowex 1 und 2, oder 4) Die primäre Aminogruppe (schwaches Anionen austauschharz), z. B. DeAcidite E, Amberlite
IR-45.
Es folgen nunmehr einige Formeln von entsprechenden Verbindungen: Sulfonsäureharz und Dexamphetamin (Beta-Phenylethylderivat)
EMI3.1
Carboxylharz und Hyoscyamin (Alkaloid)
EMI3.2
Quaternäres Ammoniumharz und Nikotinsäure (Vitamin)
EMI3.3
Das Harz, das eine acidische funktionelle Gruppe (-SO.. oder - COOH) enthält, z. B. Zeokarb 225 , Zeokarb 226 , verbindet sich mit einem Arzneistoff, der eine basische Gruppe, wie Alkaloide oder Amine enthält, z. B. Ephedrin oder Amphetamin, während das Harz, das eine basische funktionelle Gruppe (quaternäres Ammonium oder primäres Amin) enthält, z. B. DeAcidite FF , DeAcidite E , sich mit acidischen Arzneistoffen verbindet, wie Säuren, Barbitursäurederivaten, z. B.
Aspirin, Amylobarbiton, Phenobarbitin usw.
Es folgt nun ein Beispiel für die Bildung eines vielfachen Harz-Resinates unter Verwendung von Hyoscin und Hyoscyamin:
Hyoscyaminresinat wird wie folgt hergestellt:
5 g eines geeigneten mit Sulfonsäure querverbundenen Polystyrolharzes, wie Zeokarb 225H oder Amberlite IR-120 (beide in Wasserstofform), werden in eine Röhre gegeben, durch die eine Lösung von 4,4 g Hyoscyaminsulfat in 50 ml destilliertem Wasser geleitet wird, bis das Harz den Arzneistoff vollständig aus der Lösung absorbiert hat. Die Menge des verwendeten Harzes genügt nicht, um das Harz zu sättigen, Hyoscyamin-Hyoscinresinat wird anschliessend wie folgt hergestellt:
77,6 mg Hyoscinhydrobromid werden in 50 ml destilliertem Wasser gelöst und der pH-Wert ermittelt. Dann werden 7,4 g des Hyoscyaminresinats hinzugefügt.
In den nächsten 15 Minuten fällt der pH Wert und bleibt dann konstant. Das Resinat wird gefultert und dann wird der Hyoscingehalt der Lösung ermittelt, der die Menge angibt, die mit dem Hyoscyaminresinat zur Reaktion gebracht wurde.
Die Reaktion wird nun fortgesetzt, bis das Resinat 0,664 % Hyoscinalkaloid enthält. Das Resinat wird dann abgefiltert, gewaschen und getrocknet.
Die Formel für die Verbindung eines Kationenaustauschharzes mit zwei basischen Arzneistoffen (Hyoscyamin und Hyoscin) ist wie folgt:
EMI4.1
In einem zweiten Beispiel wird das gleiche Verfahren angewendet, aber mit Hyoscyaminsulfat zwecks Bildung des Resinats und Ephedrinhydrochlorid anstelle von Hyoscinhydrobromid.
Die Formel für die Verbindung von Hyoscyamin- Ephe- drinresinat ist wie folgt:
EMI4.2
In einem dritten Beispiel wird ein Amylibarbiton und Phenobarbiton enthaltendes vielfaches Harz wie folgt hergestellt :
Eine 5-20 % ige Natriumamylobarbitonlösung wird in destilliertem Wasser bereitet und mit einer bestimmten Menge eines geeigneten Anionenaustauschharzes, wie DeAcidite F.F. , so lange umgesetzt, bis die Umsetzung einen Gleichgewichtszustand erreicht hat, der durch Probe an dem pH Wert der Mutterlauge erkennbar ist. Gegebenenfalls wird die Reaktion mit frischer Natriumamylobarbitonlösung wiederholt, bis die gewünschte Konzentration des Barbiturats in der Harzverbindung erreicht ist. Die so entstandene Amylibarbitonharzverbindung wird aus der Lösung entfernt und mit destilliertem Wasser und Alkohol gewaschen.
Es wird dann eine 5-20 % ige Natriumphenobarbitonlösung bereitet und die Amylibarbitonharzverbindung hinzugefügt. Die Reaktion wird in der gleichen Weise wie oben für Amylobarbitonharz beschrieben, fortgesetzt, bis die gewünschte Konzentration von Phenobarbiton erreicht ist.
Die Formel für die Verbindung eines Anionenaustauschharzes mit zwei basischen Arzneistoffen (Amylobarbiton und Phenobarbiton) ist wie folgt:
Die kombinierte B arbiturat-Harz-Verbindung wird nun aus der Lösung entfernt, mit destilliertem Wasser und Alkohol gewaschen und schliesslich bei einer 600 C nicht übersteigenden Temperatur so lange getrocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt weniger als 2 % beträgt.
EMI5.1
In abgeänderter Form wird eine vielfache Harz Arzneistoffverbindung mit Hyoscin und Hyoscyamin in der Weise hergestellt, dass das reine Harz zunächst in einer Hyoscyaminsulfatlösung und danach in einer Hyoscinhydrobromidlösung gerührt wird. Das Harz wird zweckmässig aus der jeweiligen Lösung entfernt, sobald feststeht, dass eine genügende Menge der einzelnen Arzneistoffe absorbiert worden ist.
In jedem der beschriebenen Beispiele kann die entstandene vielfache Harz-Arzneistoffverbindung mit reinem Harz verdünnt werden, um den in vitro Abgabegrad zu verändern.
Falls es erwünscht ist, einen riechenden Arzneistoff, z. B. Valeriansäure oder Aneurin, geruchlos zu machen, kann der Arzneistoff mit dem Harz zu einer einfachen Harz-Arzneistoffverbindung, z. B.
Harzvalerianat oder Aneurinresinat, verbunden werden. Ein solcher Arzneistoff kann auch einen der beiden oder vielfachen Arzneistoffe bilden, die in der beschriebenen Weise mit einem einzelnen Harz verbunden wurden.
Die Herstellung von Aneurinresinat kann beispielsweise so erfolgen, dass 100 ml einer 10 % igen Aneurinhydroehloridlösung 5 g Zeokarb 225H unter Rühren zugesetzt werden. Der pH-Wert wird überprüft, bis er konstant bleibt. Dann wird das Resinat abgefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Die Formel für Aneurinresinat ist wie folgt:
EMI6.1
Harzvalerianat kann in ähnlicher Weise hergestellt werden, indem eine 10 % ige Valeriansäurelösung und DeAcidite F.F. (in Chloridform) als Ausgangsstoffe verwendet werden, wobei die Mengen die gleichen bleiben.