AT270870B

AT270870B - Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelzubereitung

Info

Publication number: AT270870B
Application number: AT408067A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1966-05-16
Filing date: 1967-05-02
Publication date: 1969-05-12

Description

Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelzubereitung
Die Erfindung betrifft ganz allgemein ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Arzneimittelzubereitung. Im besonderen betrifft die Erfindung die Herstellung von Kügelchen, die mindestens zwei Wirkstoffe enthalten und in Kapseln abgefüllt werden können.

Die Herstellung von Arzneimittelzubereitungen in Form von Kügelchen durch Aufstäuben oder Aufsprühen eines pulverisierten Wirkstoffes auf ein physiologisch verträgliches Kernmaterial, das zuvor mit einer physiologisch verträglichen Haftkomponente überzogen wurde, ist bekannt.

Bisher wurden jedoch üblicherweise Non-pareil Körner als Kernmaterial verwendet. Die Erfindung basiert auf der überraschenden Feststellung, dass N-Acetyl-p-aminophenol, eine Verbindung mit analgetischer und antipyretischer Wirkung, sich ausgezeichnet als Kernmaterial eignet, auf das weitere Wirkstoffe aufgezogen werden können. Da N-Acetyl-p-aminophenol sehr oft als Wirkstoff in Hustenmitteln und in Heilmitteln für Erkältungskrankheiten eingearbeitet wird, eignet sich die Erfindung in ausgezeichneter Weise, um diesen Wirkstoff als Trägermaterial für andere Wirkstoffe, die sehr oft in derartigen Heilmitteln enthalten sind, zur Verfügung zu stellen. Hiedurch wird das üblicherweise verwendete inerte Kernmaterial durch einen Wirkstoff ersetzt und ist somit überflüssig.

In vorteilhafter Weise wird somit die Grösse der Kügelchen stark herabgesetzt, ohne dass die therapeutische Wirkung leidet. Da die Dimension der Kügelchen so auf ein Minimum herabgesetzt wird, können zu deren Abfüllung in Kapseln entsprechend erheblich kleiner dimensionierte Kapseln zur Verwendung gelangen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelzubereitung in Form von in Kapseln abgefüllten Kügelchen ist dadurch gekennzeichnet, dass man N-Acetyl-p-aminophenolkristalle als Kernmaterial mit einer Haftkomponente überzieht und
A (1) auf dieses mit einer Haftkomponente überzogene Kernmaterial einen Wirkstoff, insbesondere d-3-Methoxy-N-methylmorphinan oder ein therapeutisch verwendbares Salz hievon aufträgt, (2) das so mit einem Wirkstoff überzogene Kernmaterial mit einer Haftkomponente überzieht und (3) auf das so mit einer Haftkomponente und darunter mit einem Wirkstoff überzogene Kernmaterial Tricalciumphosphat aufträgt, oder
B (1) auf dieses mit einer Haftkomponente überzogene Kernmaterial Tricalciumphosphat aufträgt, (2) das so mit Tricalciumphosphat überzogene Kernmaterial mit einer Haftkomponente überzieht,
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(4)

dieses so mit einem Wirkstoffgemisch überzogene Kernmaterial mit einer Haftkomponente überzieht und

(5) auf dieses so mit einer Haftkomponente überzogene und darunter mit einem Wirkstoffgemisch überzogene Kernmaterial Tricalciumphosphat aufträgt, und die in Form einzelner Kügelchen erhaltenen Zubereitungen A oder B oder ein Gemisch beider in
Kapseln einschliesst, gegebenenfalls unter Zugabe von inertem Füllmaterial.

Die Verfahrensprodukte lassen sich am besten durch eine Beschreibung der Herstellungsmethode charakterisieren. So werden im ersten Schritt der präparativen Methode, d. h. zur Herstellung des Kern- materials, N-Acetyl-p-aminophenolkristalle durch Mischen dieser Kristalle mit Gummi arabicum-Sirup, der im Nachfolgenden noch beschrieben wird, befeuchtet. Der Gummi arabicum-Sirup dient als Haft- komponente und befähigt die N-Acetyl-p-aminophenolkristalle jegliches feingepulverte Material, das darauf aufgestäubt oder aufgesprüht wird, zu binden. Nachdem die N-Acetyl-p-aminophenolkristalle derartig angefeuchtet worden sind, lässt sich die Erfindung in zwei besonders geeigneten Ausführungsformen verwirklichen.

Die Auswahl, welcher der beiden möglichen Wege zweckmässigerweise einge- schlagen wird, hängt ab von der Verträglichkeit oder Unverträglichkeit des N-Acetyl-p-aminophenols mit dem andern oder den andern Wirkstoffen, die noch in das Produkt eingearbeitet werden sollen. Eine der Ausführungsformen, welche besonders dann zur Anwendung gelangt, wenn zwischen dem N-Acetyl- - p-aminophenol und dem Wirkstoff oder den Wirkstoffen, die darauf aufgezogen werden sollen, ein
Kompatilitätsproblem auftritt, besteht in einem zuerst erfolgenden Bestäuben der angefeuchteten Kristalle mit fein pulverisiertem Tricalciumphosphat und nachfolgendem Trocknen der so überzogenen
Kristalle bei erhöhter Temperatur. Das so erhaltene trockene Produkt fällt in Form von diskreten Partikeln oder Kügelchen an.

Die Kügelchen werden mit Gummi arabicum-Sirup befeuchtet und der Wirkstoff oder ein Wirkstoffgemisch wird nun aufgestäubt oder aufgesprüht. Der Gummi arabicum-Sirup dient als Bindemittel zwischen dem pulverförmigen Wirkstoff und dem kristallinen N-Acetyl-p-aminophenol- Kernmaterial. Es ist offensichtlich, dass dieser erstere Weg notwendigerweise dann zur Verwendung gelangen muss, wenn zwischen den verschiedenartigen Wirkstoffen ein Kompatibilitätsproblem besteht, aber auch dann benutzt werden kann, wenn Wirkstoffe eingearbeitet werden sollen, die im Hinblick auf eine Verträglichkeit mit dem als Kernmaterial dienenden N-Acetyl-p-aminophenol zu keinen Bedenken Anlass geben.

In der zweiten Ausführungsform, die oben bereits erwähnt wurde, wird ein pulverförmiger Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, das mit N-Acetyl-p-aminophenol verträglich ist, direkt auf die als Kernmaterial dienenden N-Acetyl-p-aminophenolkristalle aufgesprüht oder aufgestäubt, die vorgängig mit Gummi arabicum-Sirup im ersten Schritt des erfindungsgemässen Verfahrens angefeuchtet worden sind. In dieser letzteren Ausführungsform, die nur zur Verwendung gelangen kann, wenn die Wirkstoffe mit N-Acetyl-p-aminophenol verträglich sind, werden die Verfahrensstufen des Aufstäubens von Tricalciumphosphat, Trocknens und anschliessendes erneutes Anfeuchten der getrockneten N-Acetyl- - p-aminophenolkügelchen ausgelassen.

In Abhängigkeit von der Menge des Wirkstoffes oder des Wirkstoffgemisches, die in das Produkt
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oder vorteilhaft ist, die gesamte Menge des Wirkstoffes auf das N-Acetyl-p-aminophenolkernmaterial in einem Aufstäubungs- oder Aufsprühungs-Schritt aufzutragen. In einem solchen Falle werden die Kügelchen, nach dem die erste Aufstäubungs- oder Aufsprühungs-Operation durchgeführt ist, ein zweitesmal mit Gummi arabicum-Sirup angefeuchtet und danach wird eine zweite Menge des Wirkstoffes oder des Wirkstoffsgemisches aufgesprüht oder aufgestäubt.

Dieser Anfeuchtungs- und Aufstäubungs-Vor- gang wird so oft wiederholt, bis die gewünschte Menge an Wirkstoff dem Produkt einverleibtwordenist. In jeder der vorstehend geschilderten Ausführungsformen ist es notwendig, nachdem die Gesamtmenge an Wirkstoff aufgezogen ist, das Produkt, das in Form von diskreten Partikeln oder Kügelchen anfällt, erneut mit Gummi arabicum-Sirup anzufeuchten und danach die Kügelchen mit Tricalciumphosphat zu bestäuben und bei erhöhter Temperatur zu trocknen.

Auf Grund der vorstehenden Beschreibung ist es offensichtlich, dass das erfindungsgemässe Verfahren ganz allgemein zur Herstellung von Kügelchen Verwendung finden kann, die zwei oder mehr Wirkstoffe enthalten, wovon einer der Wirkstoffe N-Acetyl-p-aminophenol ist. Das Verfahren eignet sich jedoch ganz besonders zur Herstellung von Kügelchen, die in Kapseln abgefüllt werden sollen und als
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halten.

Der Ausdruck "ein in der Pharmazie verwendbares Salz"wie er hier verwendet wird, bezieht sich

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dieser Kügelchen und der Dosierung, die für jede dieser einzelnen Kapseln angestrebt wird. Es ist das vornehmste Ziel des erfindungsgemässen Verfahrens, Kapseln zu schaffen, die eine sichere und therapeutisch wirksame Dosierung des Arzneimittels erlauben. Im allgemeinen enthalten solche Kapseln insgesamt ungefähr 80 bis 140 mg N-Acetyl-p-aminophenol, ungefähr 10 bis 20 mg d-3-Methoxy-N- ) methylmorphinan, ungefähr 0, 25 bis 3 mg 2- [p-Chlor- < x- (2-dimethylamino-äthyl) benzyl] pyridin- - maleat und ungefähr 1, 0 bis 10 mg (-)-m-Hydroxy-cc- (methylamino-methyl) benzylalkohol-hydro- chlorid.

Im Einklang mit dem vorstehend beschriebenen Verfahren lässt sich dies erreichen, indem man in die Kapseln 1. Kügelchen, die ungefähr 55 mg bis 80 mg N-Acetyl-p-aminophenol und ungefähr 10 bis 20 mg ) d-3-Methoxy-N-methylmorphinan-hydrobromid enthalten, mit 2. Kügelchen, die ungefähr 25 bis 60 mg N-Acetyl-p-aminophenol, ungefähr 0, 25 bis 3, 0 mg
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jede Kapsel eingefüllt werden ! l. eine genügende Zahl von Kügelchen, um ungefähr 55 bis 65 mg N-Acetyl-p-aminophenol und
10 bis 20 mg d-3-Methoxy-N-methylmorphinan-hydrobromid zu erhalten,
2. eine genügende Anzahl von Kügelchen, um ungefähr 30 bis 45 mg N-Acetyl-p-aminophenol,
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251, 0 bis 10 mg (-)-m-Hydroxy- < x- (methylamino-methyl) benzylalkohol-hydrochlorid zu erhalten, 3.

können N-Acetylpaminophenolkristal1e zugesetzt werden, um den Gehalt an diesem Wirkstoff auf ungefähr 115 bis 140 mg zu erhöhen und
4. granuliertes inertes Füllmaterial, wie beispielsweise Non-pareil Körner, damit eine vollständige
Füllung der Kapseln gewährleistet wird.

Im vorstehenden Abschnitt ist die Dosierung des d-3-Methoxy-N-methylmorphinan in bezug auf das Hydrobromid-Salz angegeben. Es ist selbstverständlich, dass auch die freie Base oder ein anderes
Säureadditionssalz benutzt werden kann. In solchen Fällen ist die Menge an freier Base des d-3- - Methoxy-N-methylmorphinan oder des anderweitigen Salzes pro Kapsel entsprechend umzurechnen.

Gleiches gilt, wenn anstatt der vorstehend genannten Salze des 2- [p-Chlor- < x- (2-dimethylamino-äthyl) benzyllpyridin und des (-) - m-Hydroxy-a- (methylamino methyl) benzyla1kohol ein anderes Salz ver- wendet wird.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung.

Beispiel l : a) Herstellung der überzogenen N-Acetyl-p-aminophenolkristalle
In eine Dragierpfanne werden 37, 0 g N-Acetyl-p-aminophenolkristalle gegeben. Diese Kristalle werden mit 0, 5 ml eines Gummi arabicum-Sirups angefeuchtet, der durch Mischen von 12, 0 g Gummi arabicum, 50 g Zucker und 36 g Wasser hergestellt wurde. Nachdem die Kristalle gleichmässig ange- feuchtet sind, werden 1, 75 g fein pulverisiertes Tricalciumphosphat hinzugefügt und das Ganze gut durchmischt. Anschliessend werden die Kristalle in einem Warmluftstrom getrocknet. b) Herstellung des Wirkstoffgemisches
In einen Mischer werden 2, 0 g Tricalciumphosphat und 0, 2 g eines roten Farbstoffes gegeben. Die
Komponenten werden sorgfältig gemischt.

Danach werden 1, 10 g 2- [p-Chlor-ct- (2-dimethyIamino- -äthyl) benzyl] pyridin-maleat hinzugefügt und das Ganze erneut sorgfältig vermischt. Es werden nun
5, 5 g (-) -m-Hydroxy-a- (methylamino-methyl) benzylalkohol-hydrochlorid zugegeben, und dieser Zu- satz in das bereits vorliegende pulverförmige Produkt eingemischt. Anschliessend wird das Gut gemah- len, bis die Teilchen einen durchschnittlichen Durchmesser von 0, 25 mm besitzen. c) Herstellung der wirkstoffenthaltenden Kügelchen
37 g der trockenen und überzogenen Kristalle, hergestellt wie im Abschnitt a) dieses Beispiels beschrieben, werden in einen geeigneten Mischkessel verbracht. Danach werden 0, 4 ml eines Gummi arabicum-Sirups zugegeben, der durch Mischen von 12 g Gummi arabicum, 50 g Zucker und 36 g Wasser hergestellt wurde.

Nachdem die Kristalle gleichmässig angefeuchtet sind, wird das Wirkstoffgemisch, dessen Herstellung in Abschnitt b) dieses Beispiels beschrieben ist, auf die angefeuchteten Kristalle aufgesprüht. Das Wirkstoffgemisch wird viermal aufgestäubt, wobei zwischen jedem Aufstäubungsvorgang die Kristalle jedesmal mit 0, 4 ml Gummi arabicum-Sirup angefeuchtet werden. Die so zugegebene Gesamtmenge an Wirkstoff beträgt zirka 2, 21 g.

Nachdem so das Wirkstoffgemisch auf das Kernmaterial aufgezogen ist, wird das Produkt erneut mit 0, 4 ml Gummi arabicum-Sirup angefeuchtet und dann 1, 75 g Tricalciumphosphat aufgesprüht. Die Kügelchen werden darauf bei einer Temperatur von 40 bis 450C getrocknet.

Die so hergestellten Kügelchen (51, 33 g) werden mit 24, 6 g N-Acetyl-p-aminophenol vermischt und das Gemisch mit 185 g blauen Non-pareil Körner, die einen durchschnittlichen Durchmesser von 0, 84 mm besitzen, verdünnt. Das Gemisch wird in Kapseln abgefüllt, wobei das durchschnittliche Füll-
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und 61, 6 mg N-Acetyl-p-aminophenol.

Beispiel 2 : a) Herstellung von d-3-Methoxy-N-methylmorphinan überzogenen N-Acetyl-p- - aminophenolkristalle.

In eine geeignete Dragierpfanne werden 62, 0 g N-Acetyl-aminophenolkristalle gegeben. Diese ) Kristalle werden durch Mischen mit 0, 6 ml eines Sirups angefeuchtet, der aus 12, 0 g Gummi arabicum,
50 g Zucker und 36 g Wasser hergestellt wurde. Danach wird ein Gemisch aus 16, 5 g d-3-Methoxy-N- - methylmorphinan-hydrobromid und 0, 1 g eines roten Farbstoffes hergestellt und von diesem Gemisch werden 2, 34 g auf die angefeuchteten Kristalle aufgestäubt. Man lässt die Dragierpfanne rotieren und bläst einen Strom warmer Luft ein, um das Produkt zu trocknen. Das Gemisch wird dann erneut mit ; 0, 6 ml des vorstehend erwähnten Gummi arabicum-Sirups angefeuchtet, und danach werden 2, 36 g des
Gemisches aus d-3-Methoxy-N-methylmorphinan und Farbstoff aufgestäubt.

Dieser Vorgang wird 5 mal wiederholt, wobei jedesmal erneut 2, 36 g des d-3-Methoxy-N-methylmorphinan-Farbstoffgemisches aufgestäubt undjedesmalO, 6 mldes Gummi arabicum-Sirups zur Anfeuchtung verwendet werden. Nach- dem so die Gesamtmenge an d-3-Methoxy-N-methylmorphinan auf das Kernmaterial aufgezogen ist, wird das Produkt nochmals mit Gummi arabicum-Sirup angefeuchtet und danach 1, 75 g fein pulveri- siertes Tricalciumphosphat aufgesprüht. Die so hergestellten Kügelchen werden über Nacht bei einer
Temperatur von 40 bis 450C getrocknet.

Danach werden 84, 19 g der so hergestellten Kügelchen mit 24, 6 g N-Acetyl-p-aminophenol ver- mischt und dieses Gemisch mit blauen Non-pareil Körner, die einen durchschnittlichen Durchmesser von 0, 84 mm besitzen, bis zu einem Gesamtgewicht von 185 g verdünnt. Das Gemisch wird in Kapseln abgefüllt, wobei das durchschnittliche Füllgewicht jeder Kapsel 185 mg beträgt. Jede derartige Kapsel enthält ungefähr 86, 6 g N-Acetyl-p-aminophenol und ungefähr 16, 5 mg d-3-Methoxy-N-methylmor- phinan-hydrobromid.
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enthält, beschrieben. Zur Herstellung dieses Produktes werden die Kügelchen benutzt, deren Herstellung in Beispiel 1 und Beispiel 2 beschrieben ist.

In einem geeigneten Mischer werden 24, 6 g N-Acetyl-p-aminophenolkristalle und 51, 33 g solcher Kügelchen gegeben, deren Herstellung in Beispiel 1 beschrieben ist. Das Gut wird sorgfältig gemischt und danach werden 84, 19 g solcher Kügelchen zugegeben, deren Herstellung in Beispiel 2 beschrieben ist. Das so erhaltene Gemisch wird mit 24, 88 g blauen Non-pareil Körner mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 0, 84 mm verdünnt. Das Gemisch wird in Kapseln abgefüllt, wobei jede Kapsel ein durchschnittliches Füllgewicht von 185 mg besitzt. Jede Kapsel enthält 15, 0 mg d-3-Methoxy-N-me-
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zusätzlich einem Überschuss an N-Acetyl-p-aminophenol von ungefähr 3, 00/0.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelzubereitung in Form von in Kapseln abgefüllten EMI5.4 material mit einer Haftkomponente überzieht und A) (1) auf dieses mit einer Haftkomponente überzogene Kernmaterial einen Wirkstoff, insbesondere d-3-Methoxy-N-methylmorphinan oder ein therapeutisch verwendbares Salz hievon aufträgt, (2) das somit einem Wirkstoff überzogene Kernmaterial mit einer Haftkomponente überzieht und (3) auf das so mit einer Haftkomponente und darunter mit einem Wirkstoff überzogene Kernmaterial Tricalciumphosphat aufträgt, oder B) (1) auf dieses mit einer Haftkomponente überzogene Kernmaterial Tricalciumphosphat aufträgt, (2)

das so mit Tricalciumphosphat überzogene Kernmaterial mit einer Haftkomponente überzieht <Desc/Clms Page number 6> (3) auf das so mit einer Haftkomponente und darunter mit Tricalciumphosphat überzogene Kernmaterial einen Wirkstoff, insbesondere ein therapeutisch verwendbares Salz des 2-[p-Chlor-a- (2-di- methylaminoäthyl)benzyl]pyridins zusammen mit einem zweiten Wirkstoff, insbesondere einem therapeutisch verwendbaren Salz des (-)-m-Hydroxy-α

-(methylaminomethyl)-benzylalkohols, aufträgt, (4) dieses so mit einem Wirkstoffgemisch überzogene Kernmaterial mit einer Haftkomponente überzieht und (5) auf dieses so mit einerHaftkomponente überzogene und darunter mit einem Wirkstoffgemisch überzogene Kernmaterial Tricalciumphosphat aufträgt, und die in Form einzelner Kügelchen erhaltenen Zubereitungen A) oder B) oder ein Gemisch beider in Kapseln einschliesst, gegebenenfalls unter Zugabe von inertem FüllmateriaL EMI6.1

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Säureadditionssalz des 2-[p-Chlor-α-(2-dimethylamino-äthyl)-benzyl]pyridins das Maleat und als Säureadditionssalz des (-)- -m-Hydroxy-α-(methylamino-methyl)benzylalkohols das Hydrochlorid zur Verwendung gelangt.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzecihnet, dass eine genügende Anzahl Kügelchen in Kapseln eingeschlossen werden, derart, dass jede Kapsel ungefähr 25 bis 60 mg EMI6.2 (2-dimethylamino-benzyllpyridin-maleat entspricht und eine Menge an Säureadditionssalz des (-)-m-Hydroxy-a- (methyl- amino-methyl) benzylalkohols enthält, die einer Menge von ungefähr 1, 0 bis 10 mg (-)-m-Hydroxy-α- - (methylamino-methyl) benzylalkohol-hydrochlorid entspricht.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Haftkomponente zur Verwendung gelangt, die ungefähr 10 bis 20% (Gew. -0/0) Gummi arabicum, 40 bis ungefähr 60% (Gew. -0/0) Zucker und 30 bis ungefähr 35% (Gew.-%) Wasser enthält, eine genügende Menge Kügelchen in Kapseln eingeschlossen werden, derart, dass jede Kapsel ungefähr 85 bis 110 mg N-Acetyl-p-aminophenol, eine Menge an d-3-Methoxy-N-methylmorphinan-Base, die ungefähr 10 bis 20 mg d-3-Methoxy-N-methyl- EMI6.3 und zu jeder Kapsel N-Acetyl-p-aminophenolkristalle in einer derartigen Menge zugefügt werden, dass der Gesamtgehalt jeder Kapsel an N-Acetyl-p-aminophenol innerhalb des Bereiches von ungefähr 115 bis 140 mg liegt.