DD202017A5

DD202017A5 - Verfahren zur herstellung von calciumoxaprozin

Info

Publication number: DD202017A5
Application number: DD82239350A
Authority: DD
Inventors: Ahmed S Mughal
Original assignee: Wyeth John & Brother Ltd
Priority date: 1981-04-28
Filing date: 1982-04-27
Publication date: 1983-08-24
Also published as: FI821324L; NZ200247A; ES8307230A1; ES511730A0; FI71314C; PL136322B1; CS236674B2; EP0063884B1; JPS57181072A; ZA822355B; DE3264400D1; KR830009772A; JPH0261466B2; AU8237882A; US4465838A; CA1169867A; DK183582A; DK150604C; MY8700599A; AU544975B2

Abstract

Verfahren zur Herstellung von neuen kondensierten as-Triazin-Derivaten der Formel I wie z.B. 1-(4-Chlor-phenyl)-as-triazino(6,1-a)isochinolinium-bromid. Die Verbindungen der Formel besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften und koennen insbesondere auf Grund ihrer antidepressiven Wirkung in der Therapie Verwendung finden.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Oxazolderivate, insbesondere ein neues Salz, sowie pharmazeutische Zubereitungen, die dieses Salz enthalten.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Oxaprozin, d.h. ß-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-Propionsäure, zeigt eine interessante entzündungshemmende Wirkung und wird derzeit als entzündungshemmendes Mittel klinisch an Patienten erprobt.

Leider hat Oxaprozin einen sehr bitteren Geschmack. Dieser kann bei der Einnahme kaschiert werden, wenn als Darreichungsformen Kapseln oder filmbeschichtete Tabletten verwendet werden. Werden jedoch große Einzeldosen Oxaprozin benötigt, dann ist diese Lösung des Problems nicht befriedigend. Die Forschung befaßt sich mit der Entwicklung pharmazeutischer Präparate, bei denen eine einmalige Verabreichung am Tag ausreicht. Dazu gehören Kautabletten, die eine relativ große Menge Oxaprozin enthalten, und Suspensionen. Der bittere Geschmack des Oxaprozin erweist sich bei derartigen Präparaten als Nachteil.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Erfinder haben verschiedene Oxaprozinsalze hergestellt und gefunden, daß das "Calciumsalz nicht den bitteren Ge-

22.

schmack der Ausgangssäure besitzt. Das Natriumsalz des Oxaprozin dagegen ist ziemlich bitter.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher das Calciumsalz der ß-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-Propionsäure, sowie pharmazeutische Zubereitungen, die dieses Salz enthalten.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Calciumoxaprozin, bei dem Oxaprozin mit einer Calciumionenquelle behandelt wird. Vorzugsweise wird ein wasserlösliches Oxaprozinsalz mit einer Calciumionenquelle behandelt. Das wasserlösliche Salz kann ein Alkalimetallsalz, z.B. das Natrium- oder Kaliumsalz, ein Ammoniumsalz oder ein Aminsalz sein. Vorzugsweise wird das wasserlösliche Oxaprozinsalz mit einem wasserlöslichen Calciumsalz, z.B. Calciumchlorid, Calciumnitrat, Calciumacetat, oder Calciumformiat in wässriger Lösung umgesetzt. Das erhaltene Calciumoxaprozin wird ausgefällt. Unter bestimmten Umständen kann man es als Tetrahydrat gewinnen.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer wohlschmeckenden oralen pharmazeutischen Zubereitung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß das Calciumoxaprozin mit einem pharmazeutischen Träger gemischt und zu einer oralen Darreichungsform zubereitet wird.

Die pharmazeutischen Zubereitungen können fest oder flüssig sein. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung kann jeder bekannte, geeignete Träger verwendet werden. Der Träger ist im allgemeinen ein Feststoff oder eine Flüssigkeit, oder ein Gemisch aus beiden.

Zu den Zubereitungen in fester Form gehören Pulver, Granula, Tabletten, Kapseln (z.B. harte und weiche Gelatinekapseln), Suppositorien und Pessare. Ein fester Träger kann beispielsweise aus einem oder mehreren Stoffen bestehen, die auch als Geschmacksstoffe, Gleitmittel, Löslichmacher, Suspendierungsmittel, Füllmittel, Verpressungshilfen, Bindemittel, Brausezusätze und Tablettenauflösungsmittel wirken können; er kann auch ein Verkapselungsmaterial sein. Bei Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff, der mit dem feinzerteilten Wirkstoff vermischt ist. Bei Tabletten wird der Wirkstoff in einem geeigneten Verhältnis mit einem Trägerstoff vermischt, der die notwendigen Verpressungseigenschaften besitzt, und zu der gewünschten Größe und Form kompaktiert. Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99%, z.B. 10 bis 80%, vorzugsweise 25 bis 75% Wirkstoff. Geeignete feste Träger sind u.a. Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, niedrig schmelzende Wachse und Ionenaustauscherharze.

-H.

"Zubereitung" bedeutet auch eine Darreichungsform aus einem Wirkstoff und einem Verkapselungsmaterial als Träger; hierbei wird eine Kapsel gebildet, bei der der Wirkstoff (mit oder ohne weitere Träger) von dem Trägermaterial umschlossen ist, das auf diese Weise mit dem Wirkstoff vereinigt wird. Hierzu gehören auch Cachets.

Flüssige Zubereitungen sind u.a. Suspensionen, Emulsionen, Syrupe und Elixiere. Der Wirkstoff kann z.B. in einem pharmazeutisch verträglichen flüssigen Träger wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einem Gemisch aus beiden, oder in pharmazeutisch verträglichen Ölen oder Fetten suspendiert werden. Der flüssige Träger kann weitere geeignete pharmazeutische Zusätze enthalten, wie Löslichmacher, Emulgiermittel, Puffer, Konservierungsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Suspendiermittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsreguiatoren, Stabilisatoren oder Osmo-Regulatoren. Geeignete Beispiele flüssiger Träger für die orale Darreichung sind u.a. Wasser (insbesondere, wenn es Zusätze wie die oben aufgeführten enthält, z.B. Cellulosederivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcellulos&ösung), Alkohole (einschließlich einwertiger und mehrwertiger Alkohole, z.B. Glycerin und Glycole), und deren Derivate, sowie Öle (z.B. fraktioniertes Kokosnußöl oder Erdnußöl).

Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einheitsdosenform vor, z.B. als Tabletten oder Kapseln. Hierbei

— ^O "*

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ist die Zubereitung in Einheitsdosen unterteilt, die jeweils geeignete Mengen des Wirkstoffes enthalten, Die Einheitsdosen können abgepackte Zubereitungen sein, z.B. abgepackte Pulver. Sie können z.B. eine Kapsel oder Tablette als solche sein, oder auch eine geeignete Anzahl derselben in abgepackter Form. Die Wirkstoffmenge der Zubereitung in einer Einheitsdosis kann, je nach Bedarf, zwischen 100 mg oder weniger und 800 mg oder mehr variiert werden. Vorzugsweise ist das Calciumoxaprozin in einer Menge von 200 bis 750 mg, vorzugsweise UOO bis 750 mg vorhanden.

Die Erfindung betrifft auch eine Kautablette, die Calciumoxaprozin, einen kaubaren Kunststoff, ein Bindemittel und ein Gleitmittel enthält. Die Tablette kann feinzerteilte Kieselerde, Süß- und Geschmacksstoffe enthalten. Der kaubare Grundstoff ist vorzugsweise Mannitol. Es können auch Sorbitol oder direkt verpressbare Saccharose verwendet werden.

Eine erfindungsgemäße Kautablette enthält:

f Calciumoxaprozin 600 bis 800 mg

Kaubaren Grundstoff 300 bis 600 mg

Ein Bindemittel, einen Süßstoff und ein Gleitmittel

Eine bevorzugte Kautablette enthält:

Calciumoxaprozin 600 bis 800 mg

Mannitol 300 bis 600 mg

Bindemittel bis zu 300 mg

Gleitmittel

Süßstoff

Geschmacksstoff

Das Bindemittel enthält vorzugsweise einen oder mehrere der folgenden Stoffe: Polyvinylpyrrolidon, Stärke, oder Cellulosebindemittel, z.B. Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder mikrokristalline Cellulose.

Eine beispielhafte erfindungsgemäße Kautablette kann enthalten :

Calciumoxaprozin . 6 00 bis 800 mg Mannitol 300 bis 600 mg

Polyvinylpyrrolidon 30 bis 70 mg

Stärke 100 bis 300 mg

feinzerteilte Kieselerde bis zu UO mg Magnesiumstearat bis zu 5 0 mg

Süßstoff und Geschmacksstoff

In der obigen Rezeptur kann das Polyvinylpyrrolidon durch Methylcellulose ersetzt werden.

Eine erfindungsgemäße Suspension enthält Calciumoxaprozin, Benetzungsmittel, Konservierungsmittel, Suspendiermittel, Süßstoffe und Wasser. Geschmacksstoffe können zugefügt werden. Die Calciumoxaprozinmenge kann im Bereich von 0,75 bis 2,0g pro 5 ml Suspension liegen.

-J-

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Bevorzugte Benetzungsmittel sind Polyoxyethylensurfaktanten des Tween-Typs (Tween ist eine eingetragene Handelsmarke), z.B. Polysorbat 80 (Tween 80). Auch andere Benetzungsmittel wie z.B. Glycerin können verwendet werden.

Eine bevorzugte Suspension enthält Calciumoxaprozin iri einer Menge, von 0,75 bis 2,0 g pro 5 ml, Polysorbat 80 und Glycerin .

Die erfindungsgemäße Zubereitung kann auch zu Brausetabletten geformt werden, die Calciumoxaprozin, ein Brausemittel, ein Binde- und'ein Gleitmittel enthalten. Das Brausemittel kann Natriumglycincarbonat und/oder Natriumbicarbonat enthalten.

Eine weitere spezifische erfindungsgemäße Darreichungsform ist eine Brausetablette, welche die folgenden Bestandteile enthält:

Calciumoxaprozin ' 600 bis 800 mg

Mannitol oder Saccharose 300 bis 6 00 mg

Natriumglycincarbonat 100 bis 2 00 mg

Natriumbicarbonat 100 bis 2 00 mg

Zitronensäure 300 bis 400 mg

Bindemittel 50 bis 150 mg

feinzerteile"Kieselerde bis zu 40 mg

Gleitmittel, z.B. dl Leucin bis zu .100 mg oder Magnesiumstearat Süßstoffe und Geschmacksstoffe

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1

$- (4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-Propionsäurecalciumsalz ß-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-Propionsäure (Oxaprozin) wurde zu dem Natriumsalz umgewandelt, indem man 6 kg Säure mit 60 kg destilliertem Wasser und 1,85 kg 46 bis 48%iger Natriumhydroxidlauge mischte. Eine abfiltrierte Lösung von 2,44 kg Calciumchloriddihydrat B.P. in destilliertem Wasser wurde zugegeben und das obige Produkt wurde als weißer Feststoff ausgefällt. Er wurde auf einem Vakuumfilter gesammelt und mit destilliertem Wasser ausgewaschen, bis das Filtrat frei von Chlorid war. Das Produkt wurde in einem Luftofen getrocknet und ergab eine Ausbeute von 6,7 kg (9 8% des theoretischen .Wertes) der obigen Verbindung als Tetrahydrat.

Gefunden: C: 61,48; H: 5,02;;N: 3,67% Für (C₁₈H_ll+NO₃)₂Ca · 4H₂O berechnet: C: 62,0; H: 5,17;

N: 4,02%

Mit gravimetriseher Analyse wurde ein Calciumgehalt von 6,4% (theoretischer Wert 5,75%) ermittelt.

Beispiel 2

Kautablette

Das Calciumsalz gemäß Beispiel 1 wurde zu Kautabletten mit der folgenden Zusammensetzung verarbeitet:

239350 6

mg pro Tablette

Calciumoxaprozin	712,5*
Mannitol	500
Polyvinylpyrrolidon	46,6
Wasser	nach Bedarf
StaRx 1500 Stärke	212,0
Saccharin-Natrium	1,5
Lakritze	2,20
Anis	2,20
Aerosil 2 00 (feinzerteilte Kieselerde)	8,00
Magnesiumstearat	38,0

1523

Entspricht 600 mg Oxaprozin

Die Tabletten wurden mit dem folgenden Verfahren hergestellt: Das Polyvinylpyrrolidon wurde in ausreichend Wasser gelöst und das Calciumoxaprozin damit granuliert. Durch ein 500 ym Sieb passiertes Mannitol wurde zugegeben. Die nassen Granula wurden getrocknet und bei 50 C durch ein "1400 ym Sieb gegeben. Die getrockneten Granula wurden durch ein 1000 ym Sieb passiert. Lakritze und Anis wurden auf etwas StaRx 1500 dispergiert. Die restlichen Bestandteile wurden ausgewogen und mit den getrockneten Granula und dem mit Geschmacksstoff versetzten StaRx 1500 gemischt.

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Die Tabletten wurden mit einer Standard-Tablettiermaschine zu Kautabletten gepreßt. Die Tabletten waren von angenehmem Geschmack, verglichen mit ähnlichen Oxaprozintabletten, die ungenießbar bitter waren.

Beispiel 3

Aus Calciumoxaprozin gemäß Beispiel 1 wurde eine Suspension hergestellt, die pro 5 ml die folgenden Ingredientien enthielt:

Calciumoxaprozin Tween 80 3%ige Lösung Glycerin

Methylcellulose P75, 2%ige Lösung Saccharinnatrium p-Hydroxybenzoesäurenatriumsalz Wasser

Entspricht 1,2 g Oxaprozin.

Wenn gewünscht, können Geschmacksstoffe zugegeben werden.

Die Suspension -wurde wie folgt hergestellt: Das Calciumoxaprozin wurde mit Tween 80-Lösung benetzt und das Glycerin wurde zugegeben. Das Calciumsalz wurde gründlich in der Flüssigkeit dispergiert. Die Methylcelluloselösung wurde zugegeben und die erhaltene viskose Suspension

pro 5	ml
1,425	g*
2,30	ml
0,300	ml
0,120	ml
0,020	g
0,006	g
ad 5	ml

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mit Wasser verdünnt. Das Saccharinnatrium und das p-Hydroxybenzoesäurenatriumsalz wurden in der verdünnten Suspension gelöst, und das gewünschte Volumen mit Wasser ergänzt.

Beispiel 4	eine Brausetablette her
Brausetablette
Nach der folgenden Rezeptur wurde	mg/Tablette
gestellt:	712,50
	100,00
Calciumoxaprozin	150,00
Polyvinylpyrrolidon	150,00
Natriumglycincarbonat	429,50
Natriumbicarbonat	nach Bedarf
Mannitol	350,00
* IMS OP 74	4,00
Zitronensäureanhydrid	4,00
Natriumsaccharin	100,00
Zitrone 842601/B	2 000,00
dl Leucin

Industrieller methylierter Alkohol (99,5%iger Ethy!alkohol)

- VS -

239350 6

Herstellungsverfahren

Calciumoxaprozin, Natriumglyclncarbonat, Natriumbicarbonat und Mannitol werden ausgewogen und durch ein 500 pm Sieb gesiebt. Anschließend werden sie mit einer IMS-Lösung von Polyvinylpyrrolidon granuliert. Die nasse Masse wird durch ein 1400 ym Sieb passiert, nach dem Trocknen durch ein 1000 pm Sieb. Die getrockneten Granula werden mit Zitronensäureanhydrid, Natriumsaccharin, Geschmacksstoff und Leucin in einem feuchtigkeitskontrollierten Raum gemischt. Unter Verwendung von 19 mm Werkzeug wird die Masse zu Tabletten gepreßt und feuchtigkeitsdicht verpackt.

Beispiel 5 Kautablette

Entsprechend der folgenden Rezeptur wurden Kautabletten her gestellt :

mg/Tablette

Calciumoxaprozin 712,5 0

Mannitol 500,00

** Methocel A15 45,00

Wasser . . nach Bedarf

Stärke 1500 . 212,10

Saccharinnatrium 1,50

Lakritze . 2,20

Anis 2,20

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mg/Tablette

Aerosil 200 22,50

(feinzerteilte Kieselerde)

Magnesiumstearat 15,00

1513,00

Entspricht 600 mg Oxaprozin Methylcellulose

Herstellungsverfahren

Methocel A15 wird in deionisiertem Wasser gelöst und über Nacht bei U C stehengelassen. Das Calciurnoxaprozin wird in einem Planetenrührwerk mit Mannitol gemischt und mit wässriger Methocel-Lösung granuliert. Die restlichen Zusätze werden in einem geeigneten Planetenrührwerk gemischt. Die Masse wird mit einer geeigneten Vorrichtung, die mit 19.mm Stempeln ausgestattet ist, verpreßt.

Beispiel 6

Mit dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren wurden nach der folgenden Rezeptur Kautabletten hergestellt:

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Calciumoxaprozin Mannitol

Methocel A15 premium Wasser

Mikrokristalline Cellulose Saccharin

Lakritze

Anis

Aerosil 200

Magnesiumstearat

Beispiel 7

Brausetablette

A) Nasses Granulat

Calciumoxaprozin Dipak

Natriumglycincarbonat HydroxypropyIcellulose

IMS (Industrieller methylierter Alkohol)

B) Pulvergemisch

Dipak

Natriumbicarbonat beschichtet Zitronensäure beschichtet

Lakritze ,

Anis - " - Aerosil 200

Natriums accharin Magnesiumstearat mg/Tablette 712,50 500,00 45,00

nach Bedarf

212,10

1,50

2,20

22,50

15,00

1513,00

mg/Tablette 712,50* 200,00 . 150,00 100,00

nach Bedarf

199,10

150,00

350,00

2 ,2 0

2,20

10,00

4,00

20,00

1900,00

- MT -

2393 5 0 6

τ!

Entspricht 600 mg Oxaprozin

Direkt verpreßbare Saccharose <

Calciumoxaprozin, Dipak, Natriumglycincarbonat werden ausgewogen und in einem Planetenrührwerk gemischt. Hydroxypropylcellulose wird in IMS gelöst und mit dem Pulvergemisch granuliert. Die Masse wird durch ein 1400 ym Sieb passiert und getrocknet. Die getrockneten Granula werden durch ein 1000 ym Sieb passiert, die restlichen Zusätze werden in einem Planetenrührwerk zugemischt, die Masse wird auf einer geeigneten Vorrichtung, die mit 19 mm FBE-Stempeln ausgestattet ist, verpreßt.

Die in den obigen Beispielen angegebenen Siebgrößen sind Britisch-Standard-Größen

IHOO ym = 12 mesh 1000 ym = 16 mesh 500 ym = 30 mesh

Ende der Beschreibung

Claims

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st 6

Erfindungs ansprüche

1. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung Calciumoxaprozin, dadurch gekennzeichnet, daß das Oxaprozin mit einer Calciumionenquelle behandelt wird.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß ein wasserlösliches Oxaprozinsalz mit einer Calciumionenquelle behandelt wird.
3. Verfahren nach Punkt 2, dadurch gekennzeichnet , daß ein Alkalimetallsalz des Oxaprozin mit einem wasserlöslichen Calciumsalz in wässriger Lösung umgesetzt wird.
4. Verfahren nach Punkt 3, dadurch gekennzeichnet , daß das wasserlösliche Calciumsalz Calciumchlorid ist.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, da-· durch gekennzeichnet, daß das Produkt als Calciumoxaprozintetrahydrat isoliert wird.