DE2359333A1 - Verfahren zur herstellung eines dopapraeparats - Google Patents
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Description
PATENTANWALTS B UP. O
TlEDTKE - BüHLING " KlNNE 2359333
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Bavariaring 4
Postfach 202403 28. November 1973
B 5755
Sankyo Company Limited
. Tokyo, Japan
Verfahren zur Herstellung eines Dopa-Präparats
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Dopa-Präparats, das in Wasser leicht löslich ist und
bei Verabreichung vom menschlichen Körper leicht aufgenommen werden kann.
Typische Beispiele eines Dopas sind Dopa^S-(3,4-Dihydroxypheny1)-L-alanin/
und Methyldopa/L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin/.
Das erstere ist als Arzneimittel gegen die Parkinson1sehe Krankheit und das letztere als
blutdrucksenkendes Arzneimittel bekannt.
Bei Verabreichung an den menschlichen Körper zeigen die Dopas geringe Aufnahmefähigkeit. Sie müßten daher zur
Erreichung einer gewünschten Wirkung in einer großen Menge v/8 409824/108 1
verabreicht werden.
Dopas sind wegen ihrer geringen Löslichkeit in Wasser auch als Injektionsmittel ungeeignet. Die Wasserlöslichkeit
von Dopa beträgt beispielsweise etwa 2,5 mg/ml, und es sind 20 ml Wasser erforderlich, um ein Präparat mit
50 mg Dopa in einer Dosis herzustellen. Daher ist eine große Ampulle zu benutzen, die aber sehr ungeeignet ist.
Aus diesen Gründen wurde von klinischer Seite ein Dopa-Präparat mit guter Absorbierbarkeit oder ein Dopa-Präparat
hoher Konzentration gefordert. Bisher ist jedoch kein Präparat erschienen, das diesen Erfordernissen Rechnung
trägt.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Schaffung eines Dopa-Präparats, das in Wasser leicht
löslich ist und bei Verabreichung vom menschlichen Körper leicht aufgenommen werden kann. Weiterhin soll ein Dopa-Präparat
in Form einer wässrigen Lösung von hoher Konzentration geschaffen werden. Ferner soll das Dopa-Präparat in Form
einer amorphen Komplexverbindung vorliegen.
Andere Vorteile und weitere Ausführungen zur Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung und den
Ansprüchen in Verbindung mit der Zeichnung.
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Fig. 1 zeigt ein IR-AbsorptionsSpektrum einer
L-Dopa-Ca-Koinplexverbindung;
Fig. 2 zeigt ein IR-Absorptionsspektrum von L-Dopa
alleine;
Fig. 3 zeigt eine Mikrophotographie von L-Dopa-Kristallen;
Fig. 4 zeigt eine Mikrophotographie einer L-Dopa-Ca-Komplexverbindung
und
Fig. 5 zeigt die Konzentrationen der Komplexverbindungen
mehrwertiger Metalle mit L-Dopa im Blut, und zwar 1. für eine L-Dopa-Ca-Komplexverbindung,
2. für eine L-Dopa-Zn-Komplexverbindung, 3. für einen L-Dopa-Co-Komplex
und 4. für L-Dopa alleine.
Nach der vorliegenden Erfindung wird ein Dopa-Präparat
hergestellt, indem man ein Dopa in Wasser auflöst und der resultierenden wässrigen Lösung wenigstens ein ungiftiges
Salz eines mehrwertigen Metalls, wie eines Salzes von Ca, Co, Fe, Mn, Ni, Zn, Al, Cu oder Mg und vorzugsweise deren
Chlorid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Nitrat usw., oder derenwässrige
Lösung zusetzt. Das so erhaltene Dopa-Präparat ist in Wasser leicht löslich und kann bei Verabreichung an den
menschlichen Körper leicht aufgenommen werden. Nach dem erfin-
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dungsgemäßen Verfahren können Dopas in einer bemerkenswert hohen Konzentration gelöst werden. Beispielsweise können 50 mg
Dopa als eine Dosis in nur 2 ml Wasser aufgelöst werden, obgleich hierfür bisher 20 ml Wasser erforderlich waren. Alternativ
kann eine komplexe Dopa-Verbindung mit einem mehrwertigen Metall in Form amorpher feiner Teilchen abgetrennt und in
irgendeine geeignete Formulierung, wie Tabletten, Granulat, Pulver usw., gebracht werden. Eine Suspension, welche die
abgetrennte Komplexverbindung enthält, ist auch als Injektionspräparat besonders geeignet.
Die vorliegende Erfindung bestellt in der Umsetzung eines Dopa mit einem Salz eines mehrwertigen Metalls. Das
erfindungsgemäße Verfahren wird in der Weise ausgeführt, daß man ein Dopa in Wasser auflöst und der resultierenden wässrigen
Lösung ein Salz eines mehrwertigen Metalls oder dessen wässrige Lösung unter Bildung einer Chelat-Verbindung zusetzt.
Die mehrwertigen Metallsalze, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden können, sind nichttoxische
mehrwertige Metallsalze, wie Salze des Calcium, Kobalt, Eisen, Mangan, Nickel, Zink, Aluminium, Kupfer und Magnesium. Diese
Metalle können vorzugsweise in Form des Chlorids, Jodids,
Bromids, Sulfats, Phosphats, Nitrats usw. verwendet werden.
Der Ausdruck "nichttoxische mehrwertige Metallsalze" bedeutet hier alle mehrwertigen Metallsalze, deren Komplexverbindung
mit einem Dopa nicht eine Toxizität zeigt, die sie für ein Arzneimittel ungeeignet macht. Auch die Verwendung einer Mischung
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aus zwei oder mehreren dieser Metallverbindungen kann gute Ergebnisse liefern.
Im allgemeinen nimmt die Löslichkeit von Verbindungen
bei der Chelat-Bildung ab. Bei den Chelat-Verbindungen der
vorliegenden Erfindung wurde jedoch beobachtet, daß ihre Löslichkeit ziemlich stark ansteigt. Der Grund für diese Erscheinung,
die im Widerspruch zu der bisherigen allgemeinen Kenntnis steht, kann wie folgt erklärt werden:
Dopas zeigen eine geringe Löslichkeit, da sich zwischen einer phenolischen OH-Gruppe und einer COOH-Gruppe
in ihrem Molekül eine intermolekulare Wasserstoffbindung bildet. Wenn jedoch die phenolische OH-Gruppe in irgendeiner
Weise maskiert ist, kann die intermolekulare Wasserstoffbindung nicht gebildet werden, und die Verbindung ist an den HOOC-
oder H2N-Stellen des Moleküls hydratisiert und so stärker
löslich.
Wie oben beschrieben, können die Dopas erfindungsgemäß in hoher Konzentration in Wasser gelöst werden. So kann
beispielsweise Dopa in Wasser in der 10- bis 20-fachen Löslichkeitskonzentration
gelöst werden, und Methyldopa kann in Wasser in der 2- bis 3-fachen Löslichkeitskonzentration
gelöst werden. Dies ist eine überraschende Tatsache, die aufgrund der bekannten Vorstellungen über Chelate nicht zu erwarten
war. Das erfindungsgemäße Verfahren hat einen großen klinischen Vorteil dadurch, daß eine Lösung hoher Konzentration hergestellt
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und beispielsweise 50 mg Dopa als eine Dosis in nur 2 ml
Wasser gelöst werden können, obgleich hierzu bisher 20 ml Wasser notwendig waren.
Wenn ein Dopa mit wenigstens einem mehrwertigen Metallsalz in einer verhältnismäßig kleinen Wassermenge umgesetzt
wird, v/irrd die resultierende Konplexverbindung des Dopa mit dem mehrwertigen Metall in Form feiner amorpher Teilchen
abgetrennt- Das Pulver der Komplexverbindung kann man isolieren, indem man die gebildeten feinen Teilchen zentrifugiert
oder gefriertrocknet. Das Pulver der Komplexverbindung kann in irgendeine geeignete Form, wie Tabletten,Granulat usw.
überführt werden. Wenn die Komplexverbindung, die als solche zur Herstellung des Präparats abgetrennt wurde, als Suspension
eingesetzt wird, kann der letzteren ein Dispersionsmittel zugesetzt werden. Die Suspension ist daher besonders für
Injektionspräparate geeignet.
Es ist überraschend, daß Komplexverbindungen von Dopas mit mehrwertigen Metallen eine höhere Konzentration im
ßlut als die Dopas alleine zeigen. Der ins einzelne gehende Grund hierfür ist nicht ganz klar; die bessere Absorption der
Komplexverbindungen im Körper ist aber wohl auf die Tatsache zurückzuführen, daß die Komplexverbindungen in Form amorpher,
sehr feiner Teilchen gebildet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren genauer.
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3,54 g Dopa wurden in 10 ml Wasser für die Injektion suspendiert, und zur Auflösung des Dopa wurde
Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Dann wurden 2,16 g Aluminiumchlorid
(Ilexahydrat) zugegeben und 200 mg Natriumbisulfit unter Neutralisation mit einer wässrigen Natriumhydroxyd^-Lösung
zugegeben. Der' pll-VJert der Mischung wurde durch Zusatz einer
wässrigen iiatriumhydroxyd-Lösung auf 7,5 eingestellt. Die
Mischung würde mit Injektionswasser auf 100 ml aufgefüllt.
So erhielt man eine hochkonzentrierte wässrige Lösung, die
35,4 mg/ml enthielt. (Die Löslichkeit von Dopa in Wasser beträgt 2,5 mg/ml).
2,63 g'Dopa und 400 mg Natriumbisulfit wurden in 10 ml Wasser, das zur Injektion geeignet war, suspendiert.
Zur Lösung des Dopa wurde eine wässrige Natriumhydroxyd-Lösung zugesetzt. Dann wurden 1,38 g Zinkchlorid zugegeben.
Der pH-Wert'der Mischung wurde durch Zugabe von Chlorwasserstoff
säure auf 9 eingestellt, und die Mischung wurde mit für die Injektion geeignetem Wasser auf 100 ml aufgefüllt.
So erhielt man eine hochkonzentrierte wässrige Lösung, die 26,3 mg Dopa je ml enthielt.
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Es wurde die gleiche Arbeitsweise wie in Beispiel 2 wiederholt, wobei jedoch die 1,38 g Zinkchlorid durch 2,54 g
Borax (Na„B ,0^. 10II„0) ersetzt wurden. So erhielt man eine
hochkonzentrierte wässrige Lösung, die 26,3 mg Dopa je ml enthielt.
2,63 g Dopa wurden in 10 ml Injektionswässer suspendiert.
Zur Auflösung des Dopa wurde Chlorwasserstoffsäure zugesetzt.
Dann wurden 1,67 g Bisen (Il)Sulfat (FeSO4.7H2O) zugegeben.
Nach Auflösung wurden 2OO mg Natriumbisulfit unter Neutralisation
mit einer wässrigen Natriumhydroxyd-Lösung zugefügt, wobei der
pH-Wert der Mischung auf 7,5 eingestellt wurde. Die Mischung wurde mit Injektionswasser auf 100 ml aufgefüllt. Man erhielt
so eine hochkonzentrierte wässrige Lösung, die 26,3 mg Dopa/ml enthielt.
3,7 g Methyldopa wurden in 1O ml Injektionswasser
suspendiert und zur Auflösung des Methyldopa Chlorwasserstoffsäure
zugesetzt. Nach Auflösung wurden 2OO mg Natriumbisulfit
zugesetzt, mit einer wässrigen Natriumhydroxyd-Lösung neutralisiert und der pH-Wert der Mischung auf 7,3 eingestellt und
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die Mischung mit Injektionswasser auf 100 ml aufgefüllt.
Die so erhaltene hochkonzentrierte wässrige Lösung enthielt 37,0 mg/ml Methyldopa. (Die Löslichkeit von Methyldopa in
Wasser beträgt 10 bis 15 mg/ml).
5,26 g Dopa und 0,8 g Natriumbisulfit wurden in 20 ml
Injektionswasser suspendiert. Zur Auflösung des Dopa wurde eine wässrige Natriumhydroxyd-Lösung tropfenweise zugesetzt. Dann
wurde dieser wässrigen Dopa-Lösung eine vorher hergestellte Lösung einer Mischung aus 2,2 g Magnesiumsulfat (Heptahydrat)
und 1,08 g Aluminiumchlorid (Hexahydrat) in 20 ml Injektionswasser zugefügt. Der pH-Wert der Mischung wurde durch Zugabe
von verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 9 eingestellt. Die Mischung wurde dann mit Injektionswasser auf 200 ml aufgefüllt.
Man erhielt so eine hochkonzentrierte wässrige Lösung, die 26,3 mg/ml Dopa enthielt.
Die Arbeitsweise des Beispiels 6 wurde wiederholt, wobei jedoch die Menge des Magnesiumsulfats (Heptahydrat)
1,09 g und die Menge' des Aluminiumchlorids (Hexahydrat) 1,07 g
betrug. Man erhielt so eine hochkonzentrierte wässrige Lösung, die 26,3 mg Dopa je ml enthielt.
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Betspiel 8
12 g Natriumhydroxyd und 3 g Natriumsulfit
wurden in 300 ml Wasser aufgelöst und 39,4 g L-Dopa zugesetzt.
Der resultierenden Lösung v/urde eine Lösung von 29,4 g Calciumchlorid
(Dihydrat) in 1OO ml Wasser unter Rührung zugegeben,
um Kristalle der L-Dopa-Ca-Komplexverbindung abzuscheiden. Die Kristalle wurden gesammelt und in ,einem N^-Strom getrocknet
oder gefriergetrocknet, um die pulverförmige Komplexverbindung zu isolieren.
Fig. 1 zeigt das IR-Absorptionsspektrum der so
erhaltenen L-Dopa-Ca-Komplexverbindung. Fig. 2 zeigt das IR-AbsorptionsSpektrum
von L-Dopa alleine. (Beide IR-Spektren
wurden nach der KBr-Methode gemessen). Aus den Figuren 1 und · 2 ergibt sich eindeutig, daß man nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren eine andere Substanz als L-Dopa erhielt.
In den Fig. 3 und 4 sind Mikrophotographien der beiden Substanzen gezeigt. Aus Fig. 4 ist deutlich erkennbar,
daß die Calciumkomplexverbindung als sehr feine amorphe Substanz abgeschieden wurde.
Es v/urde die Arbeitsweise wie in Beispiel 8 wiederholt, wobei jedoch 29,4 g Calciumchlorid durch 27,2 g Zinkchlorid
ersetzt wurden. Man erhielt so die L-Dopa-Zn-Komplex-
409824/108 1
verbindung.
Es wurde die Arbeitsweise des Beispiels 8 wiederholt,
wobei die 29,4 g Calciumchlorid durch>47,6 g Kobaltchlorid
(Hexahydrat) ersetzt wurden. Man erhielt so L-Dopa-Co-Komplexverbindung.
.:
Nachfolgend wird ein Versuchsbeispiel angegeben,
in dem die sehr hohe Blutkonzentration der so erhaltenen
Komplexverbindungen der Dopas mit mehrwertigen Metallen gezeigt ist. -....",·■■
Versuchsbeispiel (a) Darstellung einer flüssigen Ca-Komplexverbindung
0,8 g Natriumcarboxymethylcellulose wurden in 250 ml
Injektionswasser gelöst. Der resultierenden Lösung wurden 12g
Natriumhydroxyd und 3 g Natriumsulfit und dann 40' g L-Dopa
zugesetzt. Der Lösung wurde dann eine Lösung oder Dispersion von 29,4 g Calciumchlorid (Dihydrat) in 70 ml Injektionswasser unter Rühren zugefügt. Der· pH-Wert der Mischung wurde
auf 9 eingestellt. Dann wurde die Mischung mit Injektionswasser auf 400 ml aufgefüllt.
0 9 8 2 4/1081
(b) Darstellung einer flüssigen Zn-Komplexverbindung
29,4 g Calciunchlorid durch 37,2 g Zinkchlorid ersetzt wurden.
Auf diese Weise wurde eine flüssige Zn-Komplexverbindung dargestellt.
(c) Darstellung einer flüssigen Co-Komplexverbindung
Es wurde wie unter (a) beschrieben gearbeitet, wobei jedoch die 29,4 g Calciumchlorid durch 47,6 g Kobaltchlorid
(Hexahydrat) ersetzt wurden. Auf diese Weise v/urde eine flüssige Co-Komplexverbindung erhalten.
(d) Darstellung eines flüssigen L-Dopa alleine (Kontrollversuch)
0,8 g Natriumcarboxymethy!cellulose und 3 g Natriumsulfit
wurden in 350 ml Injektionswasser gelöst. In der resultierenden Lösung wurden 40 g L-Dopa-Piristalle dispergiert.
Der pH-Wert der Dispersion wurde auf 9 eingestellt, und die Dispersion wurde mit Injektionswasser auf 4OO ml aufgefüllt.
Jede der unter (a), (b), (c) und (d) erhaltenen Flüssigkeiten wurde drei kleinen Hunden mit einem Körpergewicht
von 1O bis 13 kg durch intramuskuläre Injektion verabreicht.
Die Konzentration jeder Verbindung im Blut wurde gemessen. Fig. 5 zeigt die mittleren Konzentrationen jeder Verbindung
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im Blut (η = 3) für (1) die L-Dopa-Ca-Komplexverbindung,
(2) die L-Dopa-Zn-Komplexverbindung, (3) die L-Dopa-Co-Komplexverbindung
(4) für L-Dopa alleine als Kontrollprobe.
Aus der grafischen Darstellung ist deutlich erkennbar, daß die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
erhaltenen Komplexverbindungen aus Dopa mit mehrwertigen Metallen eine viel höhere Blutkonzentration als Dopa alleine
zeigen.
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Claims (6)
- - 14 - 2353333Patentansprüche1
/,1. Verfahren zur Herstellung eines Dopa-Präparats,dadurch gekennzeichnet, daß man ein Dopa mit wenigstens einem ungiftigen mehrwertigen Metallsalz umsetzt. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Dopa als eine wässrige Lösung einsetzt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als mehrwertiges Metallsalz wenigstens ein Salz eines Metalls aus der aus.Ca, Co, Fe, Mn, Ni, Zn, Al, Cu und Mg bestehenden Gruppe einsetzt.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als mehrwertiges Metallsalz ein Chlorid, Jodid, Bromid, Sulfat, Phosphat oder Nitrat einsetzt.
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Dopa mit dem Metallsalz zu einer hochkonzentrierten Lösung umsetzt.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsprodukt als amorphe Komplexverbindung abtrennt.4 0 9 8 2 4/1081ι * - ■Leerseite
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