DE2228101B2 - Verfahren zur Gewinnung von Komplexverbindungen aus Aminodicarbonsäureionen, Magnesiumionen und Halogenidionen - Google Patents

Description

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung von Komplexverbindungen aus Aminodicarbonsäureionen, Magnesiumionen und Halogenidionen der Bruttozusammensetzung 1:1:1 aus äquimolekulare Mengen eines Magnesiumsalzes der jeweiligen Aminodicarbonsäure und eines Magnesiumhalogenids enthaltenden Lösungen. Diese Komplexverbindungen können als Magnesiumaminodicarbosäurehydrohalogenide oder Magnesiumaminodicarbonsäurehalogenide bezeichnet werden.

Einige dieser Verbindungen sind bereits bekannt. In der DE-PS 11 35 923 wird ein Verfahren zur Herstellung jo von Magnesiumglutamathydrobromid beschrieben. In den DE-OS 18 09 121,18 09 120,18 09 119 und 18 09 118 werden Magnesiumaspartathydrofluorid, Magnesiumspartathydrochlorid, Magnesiumaspartathydrobromid bzw. Magnesiumaspartathydrojodid beschreiben.

Es war bekannt, daß Magnesiumionen gelöster Magnesiumsalze in Wasser von einer komplexen Hydrathülle aus Wassermolekülen umgeben sind. Wird derartigen Lösungen eine Aminodicarbonsäure, wie Glutaminsäure, zugesetzt, so wird in Abhängigkeit vom pH-Wert der Lösung ein Teil dieser Lösungsmittelmoleküle durch die Aminodicarbonsäure verdrängt. Dies bedeutet, daß zwischen den Magnesiumionen sowie der Aminodicarbonsäure eine direkte Bindungsbeziehung aufgebaut wird. Dabei spielt die Natur des Halogenidgegenions in Lösung wegen der Dissoziation keine wesentliche Rolle.

Es war ferner bekannt, daß immer dann, wenn Magnesiumionen in Lösungen auftreten, sie von einem angebotenen Aminodicarbonsäuresalz zum 1 :1-Komplex quantitativ abgefangen werden.

Das Problem bestand nun darin, die in Lösung gebildeten Komplexe unter Vermeidung einer Zerstörung derselben in eine feste Form zu überführen, damit sie in hoher Reinheit sowie in hoher Ausbeute erhalten werden können.

Gemäß der bereits erwähnten DE-OS 11 35 923 gelingt die Herstellung des Magnesiumglutamathydrobromid-Komplexes in fester Form in der Weise, daß man Glutaminsäurehydrobromid mit einem Magnesiumsalz neutralisiert und das Produkt kristallisiert. Dieses Verfahren ist jedoch mit erheblichen Nachteilen behaftet. Zunächst muß Glutaminsäure mit Bromwasserstoffsäure, einer äußerst aggressiven und schwer dosierbarer Substanz, umgesetzt werden. Bei der sich anschließenden Neutralisation des Glutaminsäurehydrobromids mit Magnesiumcarbonat liegt letzteres in unlöslicher Form vor. wodurch der Ablauf der Reaktion verzögert und gleichzeitig durch das dabei entstehende Kohlendioxid erschwert wird. Insbesondere ist es schwierig, den zur Durchführung dieser Neutralisationsreaktion unbedingt einzuhaltenden pH-Wert von genau 6 infolge der Inhomogenität der Reaktionsmischung einzustellen. Die Verwendung von Bromwasserstoffsäure erfordert den Einsatz von kostspieligen korrosionsbeständigen Apparaturen, ferner bedingt die Verwendung der Bromwasserstoffsäure besondere Umweltschutzmaßnaiimen.

Aus der DE-PS 35 77 54 ist ein Verfahren zur Darstellung von Doppelverbindungen aus aliphatischen Aminodicarbonsäuren durch Umsetzung von sauren Erdalkali- oder Magnesiumsalzen von aliphatischen Aminodicarbonsäuren mit Erdalkalihalogeniden bzw. Magnesiumhalogeniden bekannt Nachdem die zur Durchführung dieses bekannten Verfahrens eingesetzten Reaktanten neutrale Substanzen sind, wurde versucht, diese zur Herstellung der erfindungsgemäß angestrebten Komplexe einzusetzen, um die vorstehend geschilderten Nachteile gemäß der DE-PS 11 35923 zu vermeiden. Dabei hat sich jedoch die Überführung der in Lösung vorliegenden Komplexe in eine feste Form als undurchführbar erwiesen. Bei dem Versuch, die Komplexe aus der Reaktionslösung auszukristallisieren, bildet sich eine dicke Masse, die später glasartig erstarrt, welche jedoch nicht aus den gewünschten Komplexen besteht Gemäß der DE-PS 35 77 54 wird die Reaktionslösung eingedampft, worauf der Rückstand mit Alkohol gewaschen wird, um die Reinsubstanz darzustellen. Versuche haben gezeigt, daß dabei die gesuchten Magnesiumkomplexe zerstört werden und offensichtlich wieder die Ausgangsverbindungen in sehr inniger Vermischung vorliegen.

Die Erfindung beruht auf der überraschenden Erkenntnis, daß bei der Durchführung des Verfahrens der eingangs beschriebenen Gattung Magnesiumkomplexe durch Sprühtrocknen in die feste Form überführt werden können, wobei die Ausbeuten quantitativ sind und Produkte mit 100%iger Reinheit erhalten werden.

Gegenüber dem aus der DE-PS 11 35 923 bekannten Verfahren wird bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens der Vorteil erzielt daß infolge der Nichtaggressivität der als Reaktionspartner eingesetzten Magnesiumdicarbonsäuresalze sowie der Magnesiumhalogenide, die jeweils neutral reagierende Substanzen sind, eine Verwendung kostspieliger Apparaturen entfällt Es müssen lediglich Lösungen äquimolekularer Mengen dieser Ausgangsverbindungen vermischt werden, wobei das Vermischen in Behältern durchgeführt werden kann, die nicht gegen aggressive Medien korrosionsfest sein müssen. Umständliche Neutralisationsreaktionen mit festen Substanzen sowie das Verfahren verteuernde Filtrationen dicker Suspensionen entfallen. Es sind lediglich einfach und schnell durchzuführende Filtrationen wäßriger Lösungen zu Beginn der Herstellung notwendig. Die erhaltene Lösung wird dann sprühgetrocknet, wobei die gewünschten Magnesiumkomplexe praktisch quantitativ sowie in 100%iger Reinheit anfallen. Auch bei der Durchführung in großtechnischem Maßstabe können die Magnesiumkomplexe in der anfallenden Form unmittelbar für Arzneimittelzwecke ohne weitere Reinigung eingesetzt werden.

Ähnliche Überlegungen gelten auch bezüglich des in der DE-OS 18 09 121 beschriebenen Verfahrens, bei dessen Durchführung ebenfalls Bromwasserstoffsäure verwendet werden muß, was mit den vorstehenden

geschilderten Nachteilen verbunden ist Außerdem fällt bei der Durchführung dieses Verfahrens ein Molekül der Aminodicarbonsäure aus, die dann nicht mehr für eine Komplexbildung zur Verfügung steht Daher wird erfindungsgemäß der weitere Vorteil erzielt, daß eine wesentlich bessere Ausbeute im Hinblick auf die als Ausgangssubstanz eingesetzte Aminodicarbonsäure erzielt wird.

Als Magnesiumaminodicarbonsäuresalze werden vorzugsweise Magnesiumdiaspartat oder Magnesiumdiglutamat verwendet, während als Magnesiumhalogenide vorzugsweise das Chlorid oder Bromid eingesetzt werden, wobei jedoch auch das Jodid verwendet werden kann. Man erhält dabei Magnesiumaminodicarbonsäurehydrohalogenide, die interessante Pharmazeutika sind, welche insbesondere absolute oder relative Magnesiummangelzustände zu beheben vermögen.

Normalerweise werden wäßrige Lösungen der Reaktionspartner eingesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt, sie kann jedoch auch bei erhöhten Temperaturen zur Ausführung gelangen.

Dünnschichtchromatographische Untersuchungen sowie Röntgenbeugungsuntersuchungen nach Debye-Scherrer haben eindeutig ergeben, daß die erfindungsgemäß erhaltenen Produkte Magnesiumaminodicarbonsäurehydrohalogenide-Komplexe und nicht etwa innige physikalische Mischungen der Ausgangssubstanzen darstellen. Die Strukturen der Magnesiumasparginsäurehydrohalogenide sind in den eingangs angegebenen DE-OS 18 09121, 18 09 120, 18 09 119 und 18 09 118 angegeben. Magnesiumkomplexe anderer Aminodicarbonsäuren besitzen entsprechende Strukturen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung von Magnesiumaspartathydrochlorid (Komplex aus Magnesium-, L-Asparginsäure- sowie Chlorid der Bruttozusammensetzung 1 :1 :1.

Zu einer Lösung von 133,43 g Magnesium-L-diasparat (Mg (Asp) 2,5H₂O; Molekulargewicht 333,55) in 500 ml H₂O (40° C) wird unter Rühren eine Lösung von 81,34 g Magnesiumchlorid (MgCl₂ · 6 H₂O; Molekulargewicht 20332) in 100 ml H₂O (40⁰C) gegeben. Aus der erhaltenen Lösung wird Magnesiumaspartathydrochlorid ■ 3 H₂O durch Sprühtrocknung bei 160 bis 180⁰C als weißes Pulver mit einem Wassergehalt von 21,95% in einer Ausbeute von 196,72 g( = 100%) erhalten.

Im thermoanalytisch ermittelten Schmelzverhalten (Temperaturgradient 40°C/Min.) zeigt die Substanz einen signifikanten Temperatursprung bei 21O⁰C (Zersetzungsbeginn) und unterscheidet sich dadurch deutlich von Magnesiumdiaspartat, das bei 194° C einen minimalen Temperatursprung aufweist.

Elementaranalyse: C₄H₆ClMgNO₄ · 3 H₂O (245,91)
Berechnet:

C 19,54, H 4,92, N 5,70, Mg 9,88, Cl 14,42,
gefunden:

C 19,72, H 4,87, N 5,83, Mg 9,99, Cl 1437.

Das Schmelzverhalten dieser Substanz weist beginnende Zersetzung bei 168° C auf.

Im Gegensatz zu Magnesiumdiaspartat zeichnet sich diese Komplexverbindung durch eine charakteristische konzentrationsabhängige Änderung der optischen Drehung mit Umkehr der Drehrichtung aus.

Spezifische Drehwerte:

Konzentration 1: c = 2 in H₂O

L* J j 78 ·
L* J546·

- 6,23°

- 7,48°
-12,21°
_T13,7ü°
-15,70°

Konzentration 2: c = 10 in H₂O

-0,61°
-0,76°
-0,36°
+ 0,25°

MIS

ISs=

Ebenfalls im Gegensatz zu Magnesiumdiaspartat zeigt der weite^re Verlauf der optischen Rotationsdispersion zwischen 365 und 280 nm im Falle der hohen

jo Konzentration 2 (c = 10) einen kontinuierlichen Anstieg im positiven Drehbereich ohne Wendepunkt, während die Substanz bei der niedrigen Konzentration 1 (c = 2) ähnlich wie Magnesiumdiaspartat einen negativen Cotton-Effekt mit einem TaI bei 320 nm

j5 aufweist.

Beispiel 2

Herstellung von Magnesiumglutamathydrobromid (Komplex aus Magnesium-, L-Glutaminsäure- sowie Bromid der Bruttozusammensetzung 1 :1 : 1.

Zu einer Lösung von 148,25 g Magnesium-L-diglutamat (Mg (GIu)₂ · 3 H₂O; Molekulargewicht 370,61) in 500 ml H₂O (40⁰C) wird unter Rühren eine Lösung von 116,89 g Magnesiumbromid (MgBr₂-OH₂O; Molekularge wicht 292,23) in 100 ml H₂O (40⁰C) gegeben. Aus der erhaltenen Lösung wird Magnesiumglutamathydrobromid · 3 H₂O durch Sprühtrocknen bei 160 bis 180⁰C in Form eines weißen Pulvers in einer Ausbeute von 243,47 g (= 100%) in Form eines weißen Pulvers

so erhalten.

Im thermoanalytisch ermittelten Schmelzverfahren zeigt die Substanz einen signifikanten Temperatursprung bei 232⁰C (Zersetzungsbeginn) und unterscheidet sich dadurch deutlich von Magnesiumdiglutamat, das einen Temperatursprung bei 119° C aufweist.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Gewinnung von Komplexverbindungen aus Aminodicarbonsäureionen, Magnesiumionen und Halogenidionen der Bruttozusammensetzung 1:1:1 aus äquimolekulare Mengen eines Magnesiumsalzes der jeweiligen Aminodicarbonsäure und eines Magnesiumhalogenids enthaltenden Lösungen, dadurch gekennzeichnet, daß man die gebildeten Komplexverbindungen durch Sprühtrocknen in eine feste Form überführt