DE2617308C2 - - Google Patents

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DE2617308C2
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Hirohide Takayama
Kiyoshi Saitama Jp Niino
Shigeo Kawagoeshi Saitama Jp Fukuda
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with acyclic hydrocarbon or substituted acyclic hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description

Die Erfindung betrifft eine metallfreie Allantoin-basische Aminosäure-Verbindung der weiter unten angegebenen allgemeinen Formel mit einer ungewöhnlich guten Löslichkeit, die sich hervorragend als Wirkstoff in Arzneimitteln, Kosmetika, Cremes und Salben eignet, da sie die pharmakologischen Wirkungen des Allantoins und der basischen Aminosäure in sich vereinigt und nicht toxisch ist, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Aus der DE-OS 19 40 477 sind pharmazeutisch verwendbare Allantoin-Derivate bekannt, die dadurch charakterisiert sind, daß darin das Allantoin direkt an ein Metallatom gebunden ist, das seinerseits mit einem organischen oder Mineralsäurerest verbunden ist. Diese bekannten Verbindungen müssen nach einem dreistufigen Verfahren hergestellt werden (Umsetzung von Allantoin mit einem Metallalkylat, Umsetzung des in der ersten Stufe erhaltenen Produkts mit einer anorganischen oder organischen Säure und Umsetzung des in der zweiten Stufe erhaltenen Produkts mit Wasser zur Herstellung des gewünschten Endprodukts), das technisch außerordentlich aufwendig ist.
Aus der DE-OS 20 06 967 sind in Kosmetika und anderen Mitteln verwendbare Allantoin-Polysaccharid-Additionsverbindungen bekannt, über deren Löslichkeit und sonstige physikalische Eigenschaften jedoch keine näheren Angaben gemacht werden, die aber ebenfalls ein Metall enthalten.
Aufgabe der Erfindung war es, neue Allantoinderivate zu finden, die metallfrei sind und noch bessere pharmakologische Wirkungen besitzen als Allantoin selbst.
Es wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe erfindungsgemäß gelöst werden kann durch metallfreie Allantoinbasische Aminosäure-Verbindungen der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel, bei denen ein spezieller Abschnitt einer basischen Aminosäure (einer Aminogruppe) direkt mit einem speziellen Kohlenstoffatom vom Enol-Typ verbunden ist.
Gegenstand der Erfindung sind metallfreie Allantoin- basische Aminosäure-Verbindungen der allgemeinen Formel
worin bedeuten:
X eine basische Aminosäuregruppe der Formel
oder
worin n die Zahl 3 oder 4 darstellt,
X′ eine basische Aminosäuregruppe der Formel
m die Zahl 0, 1 oder 2, wenn X die basische Aminosäuregruppe der Formel (a) darstellt, und die Zahl 0, wenn X die basische Aminosäuregruppe der Formel (b) darstellt.
Die erfindungsgemäßen Allantoin-basische Aminosäure- Additionsverbindungen zeichnen sich durch eine ungewöhnlich gute Löslichkeit aus, die um das 25- bis 50fache höher ist als die Löslichkeit von reinem Allantoin und die sich hervorragend als Wirkstoffe in Arzneimitteln, Kosmetika, Cremes und Salben eignen, da sie die pharmakologischen Wirkungen des Allantoins und der basischen Aminosäure in sich vereinigen und nicht toxisch sind. Damit lassen sich insbesondere Lösungen mit besonders hohen Allantoinkonzentrationen herstellen, mit deren Hilfe die vorteilhaften pharmakologischen Wirkungen von Allantoin noch besser als bisher nutzbar gemacht werden können.
Besonders bevorzugte metallfreie Allantoin-basische Aminodäure-Verbindungen sind die
Allantoin-Arginin(1 : 1)-Verbindung,
Allantoin-Arginin(1 : 2)-Verbindung,
Allantoin-Arginin(1 : 3)-Verbindung,
Allantoin-Ornithin(1 : 1)-Verbindung und
Allantoin-Lysin(1 : 1)-Verbindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einem einem weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Gemisch aus Allantoin und einer basischen Aminosäure in einem Lösungsmittel erwärmt und das Lösungsmittel von dem entstehenden Produkt abdestilliert.
Nach einem weiteren erfindungsgemäßen Verfahren können die erfindungsgemäßen metallfreien Allantoin-basischen Aminosäure-Verbindungen dadurch hergestellt werden, daß man eine Additionsverbindung einer basischen Aminosäure mit einer Säure in ein Lösungsmittel gibt, das die basische Aminosäure der Additionsverbindung, nicht aber das Metallsalz der Säure der Additionsverbindung löst, dem entstehenden Gemisch Alkalimetallhydroxid oder -carbonat zusetzt, das entstehende Gemisch erwärmt und reagieren läßt, wobei die basische Aminosäure freigesetzt wird und die Säure der Additionsverbindung in das Alkalimetallsalz überführt wird, das Alkalimetallsalz von dem erhaltenen Produkt abfiltriert zur Herstellung der basischen Aminosäurelösung, zu der basischen Aminosäurelösung Allantoin zugibt, das entstehende Gemisch erwärmt, um es zur Reaktion zu bringen, und die dabei gebildete metallfreie Allantoin- basische Aminosäure-Verbindung abtrennt.
Als basische Aminosäure verwendet man vorzugsweise Arginin, Ornithin und/oder Lysin. Vorzugsweise wird das Verfahren bei einer Temperatur von 50°C bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt, und als Lösungsmittel wird vorzugsweise Wasser oder ein Gemisch aus Wasser und einem hydrophilen organischen Lösungsmittel, speziell Ethylalkohol, verwendet.
Die Löslichkeit von reinem Allantoin bei Zimmertemperatur beträgt 0,6 Gew.-% in Wasser, 1,0 Gew.-% in Glycerin und 0,3 Gew.-% in einer 50mol-%igen wäßrigen Lösung von Ethylalkohol. Die Löslichkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen in den obengenannten Lösungsmitteln sind im Vergleich dazu in der folgenden Tabelle I angegeben. Aus dieser Tabelle ist ersichtlich, daß alle erfindungsgemäßen Verbindungen in Lösungen überführt werden können, die wesentlich mehr Allantoin enthalten als eine Lösung, die durch Auflösen von Allantoin selbst hergestellt worden ist.
Tabelle I
Weiterhin wurden die Infrarotspektren der Allantoin-basische Aminosäure-Verbindungen aufgenommen.
In den Fig. 1, 2, 3, 4 und 5 sind die Infrarotabsorptionsspektren, erhalten nach dem KBr-Verfahren, von Allantoin (Fig. 1), Arginin (Fig. 2), der Verbindung, die man durch Vermischen von Allantoin und Arginin in einem Molverhältnis von 1 : 1 erhält (Fig. 3), der Allantoin-Ornithin-Verbindung (Fig. 4) und der Allantoin-Lysin-Verbindung (Fig. 5) darstellt.
Das Infrarotspektrum des Allantoins, das in Fig. 1 dargestellt ist, das Infrarotspektrum des Arginins, das in Fig. 2 dargestellt ist, und das Infrarotspektrum der Allantoinverbindung mit Arginin (1 : 1), das in Fig. 3 dargestellt ist, wurden miteinander verglichen. Verglichen mit dem in Fig. 1 dargestellten Spektrum des Allantoins sind in Fig. 3 die beiden Peaks, die für Allantoin charakteristisch sind, nämlich die Peaks bei 1780 cm-1 und 1720 cm-1 (-CO-NH-CO), verschwunden. In anderen Worten, die Peaks für das cyclische Imid sind verschwunden und ein Peak bei 1150 cm-1, der für die tertiäre Hydroxygruppe charakteristisch ist, tritt neu auf.
Man hat auch nach diesem Verfahren das Infrarotabsorptionsspektrum von Allantoin, das in Fig. 1 dargestellt ist, und das von der Allantoin-Ornithin-Verbindung, das in Fig. 4 dargestellt ist, und das Infrarotabsorptionsspektrum des Allantoins, das in Fig. 1 dargestellt ist, und das der allantoin-Lysin-Verbindung, das in Fig. 5 dargestellt ist, miteinander verglichen. Man hat festgestellt, daß in den Infrarotspektren der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen die oben erwähnten charakteristischen Absorptionen des Allantoins verschwunden sind und daß der Peak bei 1150 cm-1, der als für die tertiäre Hydroxygruppe charakteristisch angesehen wird, neu aufgetreten ist, wie dies auch bei der Allantoin-Arginin-Verbindung der Fall war.
Es wurde weiterhin eine thermische Differentialanalyse von (1) den Gemischen aus Allantoin und den entsprechenden basischen Aminosäuren und (2) den Allantoin-basischen Aminosäure-Verbindungen durchgeführt. Man stellte fest, daß in dem Diagramm des Gemisches 1 zwei Peaks auftreten, die den Schmelzpunkten des Allantoins und der entsprechenden basischen Aminosäuren entsprechen, wie in Tabelle II aufgeführt wird. Im Gegensatz dazu zeigten die Allantoin-basische Aminosäure-Verbindungen nur einen Peak, der bei niedrigerer Temperatur als den entsprechenden Schmelzpunkten von Allantoin und der basischen Aminosäure auftritt.
MaterialSchmelzpunkt (°C)
Allantoin238 Arginin228 Ornithin140 Lysin224 Molekülverbindung aus Allantoin und Arginin220 Molekülverbindung aus Allantoin und Ornithin139 (Zersetzung) Molekülverbindung aus Allantoin und Lysin179
Betrachtet man die pH-Werte von gesättigten Lösungen, die man durch Auflösen der erfindungsgemäßen Verbindungen in Wasser erhält, so besitzt die Lösung aus der Allantoin-Arginin-Molekül- Verbindung einen pH-Wert von 8,5, die der Allantoin-Ornithin- Molekülverbindung einen pH-Wert von 9,0 und die der Allantoin- Lysin-Verbindung einen pH-Wert von 8,9. Wird der pH-Wert der entsprechenden gesättigten Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen durch HCl-Lösung auf den pH-Wert der gesättigten Lösung von reinem Allantoin in Wasser, nämlich auf 5 bis 6, eingestellt, und obgleich die gesättigte Lösung der erfindungsgemäßen Verbindugnen eine höhere Konzentration an Allantoin enthielt als die einer gesättigten Lösung aus reinem Allantoin, fielen aus den entsprechenden Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen keine Kristalle aus.
Weiterhin wurden die entsprechenden neuen erfindungsgemäßen Verbindungen einer qualitativen Analyse der α-Aminosäure unter Anwendung der Ninhydrinreaktion unterzogen. Die erhaltenen Ergebnisse zeigten, daß der Test positiv war, wodurch das Vorhandensein der α-Aminosäure festgestellt wurde.
Aufgrund der oben angegebenen Ergebnisse kann geschlossen werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht reine Mischungen von Allantoin und den Grundaminosäuren sind, sondern daß sie vielmehr Verbindungen sind, in denen das Allantoin und die entsprechenden Grundaminosäuren in chemischer Verbindung vorliegen.
Betreffend die chemische Reaktion zwischen Allantoin und Arginin wird angenommen, daß zuerst Allantoin seine Enolform annimmt, und daß dann das Kohlenstoffatom der OH-Gruppe des Allantoins sich mit der Guanidingruppe des Arginins verbindet.
Es wird angenommen, daß die chemische Reaktion hauptsächlich entsprechend dem folgenden Reaktionsschema abläuft:
Wird Arginin mit Allantoin in einem Molverhältnis (Arginin : Allantoin) über 1 : 1 umgesetzt, erhält man die Additionsverbindung von Arginin und der Molekülverbindung der Formel (d).
Man nimmt an, daß die Formel der so erhaltenen Additionsverbindung einer der folgenden Formeln (e) oder (f) oder einem Gemisch entspricht.
Man nimmt weiterhin an, daß bei der Umsetzung zwischen Lysin und Allantoin das Allantoin in der Enolform vorliegt, die mit Lysin nach dem folgenden Reaktionsschema reagiert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einem Verfahren hergestellt werden, bei dem ein Gemisch aus Allantoin und einer basischen Aminosäure in einem Lösungsmittel erwärmt und umgesetzt wird und bei dem dann das Lösungsmittel von dem Reaktionsprodukt abdestilliert wird.
Als Lösungsmittel können verwendet werden Wasser, hydrophile Lösungsmittel und ihre Gemische. Beispiele für hydrophile Lösungsmittel sind niedrige Alkohole, wie Methylalkohol, Äthylalkohol, Isopropylalkohol und ähnliche, mehrwertige Alkohole, wie Äthylenglykol, Glyzerin, Sorbit und ähnliche Alkohole, niedrige Ketone, wie Aceton und ähnliche Ketone, und Dioxan.
Wasser oder eine Lösungsmittelmischung, die Wasser enthält, ist für die Umsetzung bevorzugt wegen der chemischen Reaktionsgeschwindigkeit und der Menge an erforderlichem Lösngsmittel.
Die Menge an Lösungsmittel, die verwendet wird, hängt von der Menge des gelösten Stoffes ab, damit jedoch der Endpunkt der Umsetzung bekannt ist, ist es bevorzugt, daß die Menge des in dem Reaktionssystem vorhandenen Lösungsmittels mindestens ausreicht, die entstehende Molekülverbindung aus Allantoin und basischer Aminosäure zu lösen.
Die Reaktionstemperatur liegt bei Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des bei der Umsetzung verwendeten Lösungsmittels, es ist jedoch bevorzugt, eine Reaktionstemperatur über 50°C zu verwenden, da die Reaktionsgeschwindigkeit bei Zimmertemperatur niedrig iat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man Allantoin mit den entsprechenden basischen Aminosäuren in einem Lösungsmittel umsetzt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls hergestellt werden, indem man anstelle der basischen Aminosäuren eine Additionsverbindung der basischen Aminosäure mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, verwendet. Wird eine basische Aminosäureadditionsverbindung verwendet, können die erfindungsgemäßen Verbindungen nach einem Verfahren hergestellt werden, bei dem die Additionsverbindung zu einem Lösungsmittel zugegeben wird, das die basische Aminosäure der Additionsverbindung löst, das jedoch das Metallsalz der Säure der Aditionsverbindung nicht löst, beispielsweise zu Äthylalkohol. Dann wird ein Alkalimetallhydroxid oder -carbonat zu dem entstehenden Gemisch gegeben, das entstehende Gemisch wird zur Umsetzung erwärmt, und dabei werden die basische Aminosäure freigesetzt und das Mineralsäuresalz der Additionsverbindung in ein Alkalimetallsalz überführt. Das Alkalimetallsalz wird von dem entstehenden Produkt abfiltriert, und dabei wird eine Lösung der basischen Aminosäure erhalten, zu der basischen Aminosäurelösung wird Allantoin zugegeben, das entstehende Gemisch wird zum Ablauf der Umsetzung erwärmt, und die erfindungsgemäße Verbindung wird aus dem so erhaltenen Reaktionsprodukt gewonnen.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann ebenfalls erhalten werden, indem man das Lösungsmittel von der zuvor beschriebenen basischen Aminosäure abdestilliert, wobei man die basische Aminosäure als Sirup erhält, das Gemisch aus Allantoin und Aminosäure in einem Lösungsmittel zur Umsetzung erwärmt und das Lösungsmittel von dem entstehenden Produkt abdestilliert.
Die erfindugnsgemäßen Verbindungen können ebenfalls manchmal entsprechend ihrer beabsichtigten Verwendung in Form eines Gemisches aus einem Alkalimetallsalz und der erfindungsgemäßen Verbindung ohne Reinigung verwendet werden, wobei das Gemisch erhalten wird, indem man die Additionsverbindung der basischen Aminosäure und der Säure, das Alkalimetallhydroxid oder -carbonat zur Überführung der Säure in ein Alkalimetallsalz und Allantoin zu einem Lösungsmittel zugibt, das entstehende Gemisch erwärmt, damit die Umsetzung ablaufen kann, und das Lösungsmittel aus dem erhaltenen Produkt abdestilliert.
Allantoin besitzt einen sedativen Einfluß auf allergische Haut, eine Zellwachstum-stimulierende Wirkung, es bewirkt Keratolyse der Haut und besitzt einen Einfluß auf die Beseitigung von nekrotischem Gewebe.
Es kann diese günstigen Wirkungen jedoch nicht vollständig entfalten, da, wie zuvor beschrieben, seine Löslichkeit in Lösungsmitteln schlecht ist und seine Verwendung daher beschränkt ist.
Im Gegensatz dazu besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen in Lösungsmitteln um das Vielfache höhere Löslichkeiten als Allantoin, was aus Tabelle I hervorgeht.
Vergleicht man die gelöste Menge an Allantoinverbindung in den erfindungsgemäßen Verbindungen und die von Allantoin per se, so ist die erstere um das 15fache größer als die von Allantoin per se, und die Wirkungen des Allantoins werden somit verbessert,
Da die basischen Aminosäuren, die mit Allantoin kombiniert sind, ihre eigenen nützlichen Eigenschaften besitzen, verbessern die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur die Wirkungen des Allantoins, sondern sie zeigen ebenfalls die Wirkungen der basischen Aminosäuren, mit der das Allantoin verbunden bzw. kombiniert ist.
Beispielsweise besitzt Arginin eine Entgiftungswirkung und katalysiert die Harnstoffbildung, Ornithin entfernt giftiges Ammoniak aus lebenden Körpern und aktiviert die Funktion der Leber, und Lysin besitzt eine Ernährungsverstärkungswirkung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit in Arzneimitteln, Kosmetika, Cremes und Salben verwendet werden und man erhält eine verbesserte Wirkung des Allantoinmolekülteils, und die Wirkungen der basischen Aminosäure bleiben gleichzeitig erhalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
200 ml Wasser, 15,8 g Allantoin und 17,4 g Arginin werden in einen Vierhalskolben gegeben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Rhermometer und einem Rückflußkühler ausgerüstet ist. Das entstehende Gemisch wird auf 80°C unter Rühren erwärmt und bei dieser Temperatur 2 h gehalten. Das Wasser wird dann von dem Reaktionsprodukt bei vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 33 g farbloses Pulver (Ausbeute 99 Gew.-% der theoretischen Menge).
Die Ergebnisse des Infrarotabsorptionssektrums und der thermischen Differentialanalyse zeigen, daß das Produkt eine Molekülverbindung aus Allantoin mit Arginin ist.
Beispiel 2
1000 g Methylalkohol, 1,58 g Allantoin und 1,74 g Arginin werden in den im Beispiel 1 verwendeten Reaktionskolben gegeben.
Das entstehende Gemisch wird 5 h bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erwärmt, damit die Umsetzung ablaufen kann. Nach Beendigung der Umsetzung wird der Methylalkohol von dem entstehenden Produkt abdestilliert, und man erhält 3,2 g farbloses Pulver (Ausbeute 96% der theoretischen Menge).
Die Ergebnisse des Infrarotabsorptionsspektrums und der thermischen Differentialanalyse zeigen, daß die Allantoinverbindung mit Arginin vorliegt.
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 150 ml Wasser, 100 g Äthylalkohol, 15,8 g Allantoin und 17,4 g Arginin wird bei 75°C 3 h auf ähnliche Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 32,5 g farbloses Pulver (Ausbeute 98% der theoretischen Menge).
Die Ergebnisse des Infrarotabsorptionsspektrums und der thermischen Differentialanalyse zeigen, daß die Allantoinverbindung mit Arginin vorliegt.
Beispiel 4
Ein Gemisch aus 500 g Glyzerin, 15,8 g Allantoin und 17,4 g Arginin wird bei 100°C 10 h auf ähnliche Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt. Man erhält eine klare Lösung mit 6,2 Gew.-% Allantoinverbindung mit Arginin.
Beispiel 5
In den im Beipsiel 1 verwendeten Reaktionskolben gibt man 160 g Äthylalkohol, 16,8 g Ornithinhydrochlorid und 5,6 g Kaliumhydroxid. Das entstehende Gemisch wird 3 h unter Rühren bei Rückflußtemperaturen des Lösungsmittels umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das entstehende Produkt auf Zimmertemperatur gekühlt und dann wird das Nebenprodukt Kaliumchlorid abfiltriert. Das Lösungsmittel wird von dem entstehenden Produkt bei vermindertem Druck abdestilliert, und man erhält 13,0 g Ornithin als Sirup.
Dieser Ornithinsirup, 15,8 g Allantoin und 150 ml Wasser werden erneut in den Reaktionskolben gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei 75°C 2 h unter Rühren erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Wasser von dem entstehenden Produkt bei vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 27,5 g hellgelbes Pulver (Ausbeute 95% der theoretischen Menge).
Die Ergebnisse der Infrarotabsorptionsanalyse und der Röntgenbeugungsanalyse zeigen, daß das Pulver eine Allantoinverbindung mit Ornithin ist.
Beispiel 6
Ein Gemisch aus 80 g Isopropylalkohol, 8,4 g Ornithinhydrochlorid und 2,0 g Kaliumhydroxid wird 3 h auf gleiche Weise, wie im Beispiel 5 beschrieben, umgesetzt. Das entstehende Produkt wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, und das Nebenprodukt Natriumchlorid wird abfiltriert. Das Filtrat wird erneut in den Reaktionskolben gegeben und mit 7,9 g Allantoin während 5 h unter Erwärmen auf Rückflußtemperatur des Lösungsmittels umgesetzt.
Nach Beendigung der Reaktion wird das entstehende Produkt auf Zimmertemperatur gekühlt und filtriert. Man erhält 13,3 g hellgelbes Pulver (Ausbeute 92% der theoretischen Menge).
Die Ergebnisse des Infrarotabsorptionsspektrums und der Röntgenbeugungsanalyse zeigen, daß das Pulver eine Allantoinverbindung mit Ornithin ist.
Beispiel 7
150 ml Wasser, 16,8 g Ornithinhydrochlorid, 15,8 g Allantoin und 4,0 g Natriumhydroxid werden in einen Reaktionskolben gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei 80°C unter Rühren 2 h erwärmt.
Nach Beendigung der Reaktion wird das Wasser aus dem entstehenden Produkt abdestilliert. Man erhält 34,7 g schwach-gelbes Pulver.
Die Ergebnisse des Infrarotabsorptionsspektrums und der Röntgenbeugungsanalyse zeigen, daß das Pulver ein Gemisch aus der Allantoinverbindung mit Ornithin und Natriumchlorid ist.
Beispiel 8
150 ml Wasser, 15,8 g Allantoin und 29,2 g einer 50gew.-%igen wäßrigen Lösung des Lysins werden in den im Beispiel 1 verwendeten Reaktionskolben gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei 80°C 2 h unter Rühren erwärmt.
Nach Beendigung der Reaktion wird das Wasser bei vermindertem Druck von dem entstehenden Produkt abdestilliert. Man erhält 30 g hellgelbes Pulver (Ausbeute 99% der theoretischen Menge).
Die Ergebnisse des Infrarotabsorptionsspektrums und der Röntgenbeugungsanalyse zeigen, daß das Pulver eine Molekülverbindung aus Allantoin mit Lysin ist.
Beispiel 9
Ein Gemisch aus 150 ml Wasser, 100 g Methylalkohol, 15,8 g Allantoin und 29,2 g einer 50gew.-%igen wäßrigen Lösung aus Lysin wird bei 75°C 3 h auf ähnliche Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck von dem so erhaltenen Produkt abdestilliert. Man erhält 29,6 g schwach-gelbes Pulver (Ausbeute 98% der theoretischen Menge).
Die Ergebnisse des Infrarotspektrums und der Röntgenbeugungsanalyse zeigen, daß das Pulver eine Allantoinverbindung mit Lysin ist.
Beispiel 10
In den im Beispiel 1 verwendeten Reaktionskolben gibt man 160 g Äthylalkohol, 18,3 g Lysinhydrochlorid und 4,0 g Natriumhydroxid. Das entstehende Gemisch wird bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels unter Rührens 3 h erwärmt. Das entstehende Produkt wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, und das Nebenprodukt Natriumchlorid wird abfiltriert. Das Lösungsmittel wird von der erhaltenen Lösung abdestilliert. Man erhält 14,3 g Lysin als Sirup. Das erhaltene Lysin, 15,8 g Allantoin und 150 ml Wasser werden in den Kolben gegeben.
Das entstehende Gemisch wird bei 80°C unter Rühren 2 h erwärmt.
Nach Beendigung der Reaktion wird das Wasser aus dem entstehenden Produkt abdestilliert. Man erhält 28,8 g schwach-gelbes Pulver (Ausbeute 95% der theoretischen Menge).
Die Ergebnisse des Infrarotabsorptionsspektrums und der Röntgenbeugungsanalyse zeigen, daß das Pulver eine Allantoinmolekülverbindung mit Lysin ist.
Beispiel 11
Ein Gemisch aus 320 g Äthylalkohol, 36,6 g Lysinhydrochlorid und 8,0 g Natriumhydroxid wird 3 h auf ähnliche Weise, wie im Beispiel 3 beschrieben, umgesetzt. Die erhaltenen Produkte werden auf Zimmertemperatur abgekühlt, und das Nebenprodukt Natriumchlorid wird abfiltriert.
350 g des Filtrats und 31,6 g Allantoin werden in die Vorrichtung gegeben. Das Gemisch wird 3 h bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erwärmt. Das entstehende Produkt wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Man erhält 56,4 g schwach-gelbes Pulver.
Die Ergebisse des Infrarotabsorptionsspektrums und der Röntgenbeugungsanalyse zeigen, daß das Pulver eine Allantoinverbindung mit Lysin ist.
Beispiel 12
150 ml Wasser, 18,3 g Lysinhydrochlorid, 15,8 g Allantoin und 8,4 g Natriumbicarbonat werden in den im Beispiel 1 verwendeten Reaktionskolben gegeben.
Das entstehende Gemisch wird bei 80°C unter Rühren 2 h erwärmt.
Nach Beendigung der Reaktion wird das Wasser von dem entstehenden Produkt abdestilliert. Man erhält 36,2 g schwach-gelbes Pulver.
Die Ergebisse des Infrarotabsorptionsspektrums und der Röntgenbeugungsanalyse zeigen, daß das Pulver ein Gemisch aus der Allantoinmolekülverbindung mit Lysin und Natriumchlorid ist.

Claims (11)

1. Metallfreie Allantoin-basische Aminosäure-Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel worin bedeuten:
X eine basische Aminosäuregruppe der Formel oder worin n die Zahl 3 oder 4 darstellt,
X′ eine basische Aminosäuregruppe der Formel m die Zahl 0,1 oder 2, wenn X die basische Aminosäuregruppe der Formel (a) darstellt, und die Zahl 0, wenn X die basische Aminosäuregruppe der Formel (b) darstellt.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um die
Allantoin-Arginin(1 : 1)-Verbindung (m=0 und X=basische Aminosäuregruppe der Formel (a));
Allantoin-Arginin(1 : 2)-Verbindung (m=1 und X=basische Aminosäuregruppe der Formel (a));
Allantoin-Arginin(1 : 3)-Verbindung (m=2 und X=basische Aminosäuregruppe der Formel (a)).
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um die Allantoin-Ornithin(1 : 1)-Verbindung (n=3, m=0 und X =basische Aminosäuregruppe der Formel (b)).
4. Vervbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um die Allantoin-Lysin(1 : 1)-Verbindung (n=4, m=0 und X= basische Aminosäuregruppe der Formel (b)).
5. Verfahren zur Herstellung der metallfreien Allantoin- basischen Aminosäure-Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch aus Allantoin und der basischen Aminosäure in einem Lösungsmittel erwärmt und das Lösungsmittel von dem gebildeten Produkt abdestilliert.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als basische Aminosäure Arginin, Ornithin und/ oder Lysin verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch aus Allantoin und der basischen Aminosäure auf eine Temperatur von 50°C bis zur Rückflußtemperatur erwärmt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Wasser oder Gemisch aus Wasser und einem hydrophilen organischen Lösungsmittel verwendet wird.
9. Verfahren zur Herstellung der metallfreien Allantoin- basischen Aminosäure-Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichent, daß man eine Additionsverbindung einer basischen Aminosäure mit einer Säure in ein Lösungsmittel gibt, das die basische Aminosäure der Additionsverbindung, nicht aber das Metallsalz der Säure der Additionsverbindung löst, dem entstehenden Gemisch Alkalimetallhydroxid oder -carbonat zugibt, das Gemisch erwärmt und reagieren läßt, wobei die basische Aminosäure freigesetzt wird und die Säure der Additionsverbindung in das Alkalimetallsalz überführt wird, das Alkalimetallsalz von dem erhaltenen Produkt abfiltriert unter Bildung der basischen Aminosäurelösung, der basischen Aminosäurelösung Allantoin zugibt, das entstehende Gemisch erwärmt, um es zur Reaktion zu bringen, und die dabei entstandene metallfreie Allantoin-basische Aminosäure-Verbindung abtrennt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man das Gemisch aus basischer Aminosäurelösung und Allantoin auf eine Temperatur im Bereich von 50°C bis zur Rückflußtemperatur erwärmt.
11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Ethylalkohol verwendet.
DE19762617308 1975-04-21 1976-04-21 Verbindungen des allantoins mit basischen aminosaeuren und verfahren zu ihrer herstellung Granted DE2617308A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

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JP4850675A JPS5231072A (en) 1975-04-21 1975-04-21 Synthesis of molecular compounds of allantoin and alginine
JP9946775A JPS5934710B2 (ja) 1975-08-18 1975-08-18 アラントインとオルニチンとの分子化合物の製造法
JP9946675A JPS5225771A (en) 1975-08-18 1975-08-18 Preparation of molecular compound of allantoin and lysine

Publications (2)

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