DE2901730C2

DE2901730C2 -

Info

Publication number: DE2901730C2
Application number: DE2901730A
Authority: DE
Inventors: Harry Carson Ulverston Cumbria Gb Stables
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1978-01-17
Filing date: 1979-01-17
Publication date: 1992-10-01
Also published as: JPS638115B2; DE2901730A1; IT7947641A0; FR2414509B1; JPS54117492A; IT1162442B; NL189762C; NL7900356A; FR2414509A1; CH638218A5; US4298732A; NL189762B

Description

Die Erfindung betrifft Verbesserungen hinsichtlich der Herstel lung des Natriumsalzes der (6R, 7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[(Z)- 2-(fur-2-yl)-2-methoxy-imino-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (nachstehend als Cefuroxim bezeichnet) in kristalliner Form, wie in den Ansprüchen definiert.

Cefuroxim ist, wie in der GB-PS 14 53 049 beschrieben, ein wert volles Antibiotikum mit breitem Wirkungsspektrum, das durch eine hohe Aktivität gegenüber einem weiten Bereich von gram-positiven und gram-negativen Mikroorganismen gekennzeichnet ist, wobei diese Eigenschaft durch die sehr hohe Stabilität der Verbindung gegenüber β-Sactamasen, die von einem Bereich gram-negativer Mikroorganismen gebildet werden, verstärkt wird. Zusätzlich ist diese Verbindung aufgrund ihrer Beständigkeit gegenüber der Einwirkung von Esterasen von Säugern stabil und ergibt nach der parenteralen Verabreichung (z. B. in Form des Natriumsalzes) an menschliche und tierische Individuen hohe Serumspiegel, während sie eine niedrige Bindung an das Serum zeigt.

Das Natriumsalz des Cefuroxims (nachstehend als Natriumcefuroxim bezeichnet) ist von besonderer Bedeutung, da dieses es ermög licht, Cefuroxim in wäßrigen pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Injektion zu formulieren. Es besteht somit ein Bedürfnis, Natriumcefuroxim in möglichst reinem und homogenem Zustand herzu stellen, um exakt den pharmazeutischen Anforderungen und Spezifi kationen zu entsprechen. Das Natriumcefuroxim sollte bei der letzten Stufe in steriler Form hergestellt werden und dies wird vorteilhaft erreicht, indem man das Kristallisationsverfahren, die Gewinnung und das Trocknen unter sterilen Bedingungen, vor zugsweise in einem geschlossenen System durchführt.

Das Natriumcefuroxim liegt in einer Anzahl verschiedener kris talliner Formen mit unterschiedlichen Stabilitäts- und Rein heitsgraden des festen Zustands und mit verschiedenen physikali schen und chemischen Eigenschaften vor.

Es erwies sich in der Praxis als schwierig, steriles Natriumce furoxim industriell in kristalliner Form mit einer Kombination an geeigneten Eigenschaften wie Stabilität, Reinheit, Teilchen größe, Filtrations- und Trocknungseigenschaften in festem Zustand herzustellen.

Das erfindungsgemäße Verfahren macht es möglich, daß kristallines Natriumcefuroxim rasch in steriler Form aus einer dieses enthal tenden Lösung im Industriemaßstab in einer Beschaffenheit mit aus reichender Reinheit und einer ausreichenden Stabilität in festem Zustand für die Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen gewonnen wird. Vor allem ist es durch das erfindungsgemäße Verfahren möglich geworden, Natriumcefuroxim im industriellen Maßstab herzustellen, das außerordentlich verbesserte Filtrations- und Tocknungseigenschaften hat.

Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von Syn-Na-Cefuroxim Form II mit verbesserten Eigenschaften durch ein Kristallisationsverfahren, bei dem zu einer wäßrigen Lösung, die Na-Ionen einer nicht toxischen, organischen Carbonsäure und die eine zum Animpfen geeignete Menge an festem Na-Cefuroxim Form II enthält und auf einer Temperatur von 20 bis 60°C gehalten wird, im wesentlichen gleichzeitig und bei im wesentlichen gleicher Volumgeschwindigkeit eine wäßrige Lösung von Na-Cefuroxim sowie eine wäßrige Lösung von Na-Ionen einer nicht toxischen, organischen Carbonsäure zugegeben werden, wodurch kontinuierlich Natriumcefuroxim aus dem Kristallisationsmedium entsprechend der Zugabe der beiden Lösungen auskristallisiert.

Die Natriumionen in der wäßrigen Lösung, die zu dem Kristallisationsmedium zugegeben werden, sind von nicht toxischen, wasserlöslichen Natriumsalzen abgeleitet wie Essigsäure, 2-Äthylhexansäure, Milchsäure, Gluconsäure, Glutarsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Citronensäure. Besonders bevorzugt sind Natriumlactat und Natriumacetat. Im allgemeinen ist es jedoch bevorzugt, ein Natriumsalz zu verwenden, das nicht nur in Wasser löslich ist, sondern das auch in niedrigen Alkoholen oder Ketonen, z. B. Methanol, Äthanol und Aceton löslich ist.

Die vorstehenden Natriumsalze können in der wäßrigen Lösung z. B. in Konzentrationen von 20 bis 70%, vorzugsweise 30 bis 50% Gew./Vol., verwendet werden.

Die wäßrige Lösung des Natriumcefuroxims, die zu dem Kristalli sationsmedium zugegeben wird, kann eine Konzentration von 5 bis 20%, vorzugsweise 10 bis 20% Gew./Vol., aufweisen.

Das wäßrige Natriumcefuroximkeime enthaltende Kristallisations medium enthält Natriumionen, die verschieden sind von denjenigen, die sich von dem festen Natriumcefuroxim ab leiten und die sich von nicht toxischen, wasserlöslichen Natriumsalzen, wie sie vorstehend beschrieben wurden, ableiten.

Das anfängliche Kristallisationsmedium enthält festes Natriumcefuroxim Form II in ausreichender Menge, um eine beweg liche Aufschlämmung aufrechtzuerhalten und eine konstante Kris tallisationsabfolge bei der Zugabe der Ströme des Natriumcefuro xims und des anderen Natriumsalzes hierzu zu initiieren. Enthält das anfängliche Kristallisationsmedium sowohl Natriumcefuroxim als auch ein anderes Natriumsalz, so sollte das letztere zweck mäßigerweise in derartiger Menge vorliegen, daß verhindert wird, daß das feste Natriumcefuroxim in Lösung geht.

Die wäßrigen, die Natriumionen, das Natriumcefuroxim und das wäß rige Kristallisationsmedium enthaltenden Lösungen können ge wünschtenfalls mit einem Colösungsmittel, z. B. einem polaren, organischen Lösungsmittel wie einem niedrigen Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol oder einem niedrigen Alkylketon, z. B. Aceton verdünnt werden.

Um sicherzustellen, daß das Natriumcefuroxim aus dem Kristalli sationsmedium in zufriedenstellender Weise auskristallisiert, wird das Kristallisationsmedium bei einer Temperatur von 20 bis 60°C, vorteilhafterweise von 40 bis 50°C gehalten. Die zuzugeben de Natriumcefuroximlösung besitzt vorzugsweise eine Temperatur von z. B. 10 bis 35°C, vorteilhafterweise 15 bis 25°C. Die Temper atur der zuzugebenden Natriumionen enthaltenden wäßrigen Lösung ist relativ unwesentlich, jedoch ist im allgemeinen eine Tempera tur von z. B. 10 bis 50°C geeignet.

Die Natriumcefuroximlösung wird vorteilhafterweise mit Aktivkohle behandelt und vor der Zugabe des Kristallisationsmediums fil triert.

Die Natriumcefuroximlösung und die wäßrige Natriumionen enthal tende Lösung werden vorzugsweise zu dem Kristallisationsmedium im Verlauf von 1 bis 5 Stdn., insbesondere 2 bis 3 Stdn., zuge geben. Die Natriumcefuroximlösung und die wäßrige Natriumionen enthaltende Lösung werden vorzugsweise zu dem Kristallisations medium derart zugegeben, daß das Natriumcefuroxim in dem Kris tallisationsmedium mit einer ähnlichen Geschwindigkeit aus kristallisiert wie diejenige mit der es zugegeben wird.

Mit fortschreitender Zugabe der beiden Lösungen wird das Kris tallisationsmedium zweckmäßigerweise unter Rühren gehalten, um die Kristallisation des Natriumcefuroxims zu erleichtern. Dieses kann, gewünschtenfalls nach dem Abkühlen, Waschen und Trocknen, abfiltriert werden.

Das in dem kristallinen Medium gemäß der Erfindung verwendete feste Natriumcefuroxim ist kristallines Syn-Natriumce furoxim in der Form II, wie es in der vorgenannten GB-PS 14 53 049 beschrieben wird. Die Verwendung dieser kristallinen Form II bei dem erfindungsgemäßen Verfahren führt zur Bildung von kristallinem Natriumcefuroxim Form II. Diese Form II besitzt jedoch verbesserte Eigenschaften. Ein spezieller Vorteil dieser verbesserten Form des Natriumcefuroxims sind deren verbesserte Filtrations- und Trocknungseigenschaften sowie eine erhöhte Stabilität in festem Zustand.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die verwendete Aktivkohle war eine mit der Bezeichnung Norit Ultra.

Beispiel 1

Man löst 10 g Natriumcefuroxim in 60 ml Wasser bei 25 bis 30°C. Man gibt 1 g Aktivkohle zu, rührt die Mischung 30 Min., fil triert und wäscht die Aktivkohle mit 10 ml Wasser. Die gesammel ten Filtrate werden dann bei 20°C zu einer gerührten Aufschläm mung von 0,1 g Natriumcefuroxim (Form II) in 20 ml einer 25%-igen Gew./Vol. wäßrigen Natriumlactatlösung, die 3 Stdn. bei 50°C gehalten wird, zugegeben. Gleichzeitig werden im Verlauf der selben Zeit bei 20°C 70 ml einer wäßrigen 50%-igen Gew./Vol. Natriumlactatlösung zugegeben.

Die Mischung wird dann auf 5°C abgekühlt, filtriert und das Pro dukt mit 100 ml denaturiertem Industriespiritus gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Produkt wies folgende Merkmale auf:[α]=+63,5° (c=0,5, pH=4,5, Phosphatpuffer) und λ_max= 273 nm; E=396 (H₂O).

Beispiel 2

Man löst 15 g Natriumcefuroxim in 90 ml Wasser bei 25 bis 30°C. Man gibt 1,5 g Aktivkohle zu, rührt die Mischung 30 Min., fil triert und wäscht die Aktivkohle mit 10 ml Wasser. Man gibt die gesammelte Lösung bei Raumtemperatur zu einer Aufschlämmung von 0,15 g Natriumcefuroxim (Form II) in 20 ml einer wäßrigen 20%-igen Gew./Vol. Natriumacetatlösung bei 50°C im Verlauf von 3 Stdn. Gleichzeitig gibt man 100 ml einer 40%-igen Gew./Vol. wäßrigen Natriumacetatlösung bei 50°C im Verlauf der gleichen Zeitdauer zu. Die Mischung wird dann auf 5°C abgekühlt, filtriert und das Produkt mit 150 ml denaturiertem Industriespiritus ge waschen und im Vakuum getrocknet. E (273 nm)=400 und [α]=+62,5° (c=0,5, pH=4,5, Phosphatpuffer).

Beispiel 3

Man löst 10 g Natriumcefuroxim in 70 ml Wasser bei 25 bis 30°C. Man gibt 1 g Aktivkohle zu, rührt die Mischung 30 Min., fil triert und wäscht die Aktivkohle mit 10 ml Wasser. Die gesammel ten Filtrate werden bei Raumtemperatur zu einer Aufschlämmung von 0,1 g Natriumcefuroxim (Form II) in 20 ml einer 25%-igen Gew./Vol. wäßrigen Natriumlactatlösung, die 2 Stdn. lang bei 50°C ge halten wird, zugegeben. Gleichzeitig werden 80 ml einer 50%-igen Gew./Vol. wäßrigen Natriumlactatlösung, gemischt mit 30 ml de naturiertem Industriespiritus, im Verlauf der gleichen Zeitdauer zugegeben. Die Mischung wird dann auf 0°C abgekühlt, filtriert und das Produkt mit 100 ml denaturiertem Industriespiritus ge waschen und danach im Vakuum getrocknet. E (273 nm)=407 und [α]=+61,1° (c=0,5, pH=4,5, Phosphatpuffer).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Syn-Na-Cefuroxim Form II mit verbesserten Eigenschaften durch ein Kristallisationsverfahren, bei dem zu einer wäßrigen Lösung, die Na-Ionen einer nicht toxischen, organischen Carbonsäure und die eine zum Animpfen geeignete Menge an festem Na-Cefuro xim Form II enthält und auf einer Temperatur von 20 bis 60°C gehalten wird, im wesentlichen gleichzeitig und bei im wesentlichen gleicher Volumgeschwindigkeit eine wäßrige Lösung von Na-Cefuroxim sowie eine wäßrige Lösung von Na-Ionen einer nicht toxischen, organischen Carbonsäure zugegeben werden, wodurch kontinuierlich Natriumcefuroxim aus dem Kristallisationsmedium entsprechend der Zugabe der beiden Lösungen auskristallisiert.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, daß sich die Natriumionen in der wäß rigen Natriumionen enthaltenden Lösung von Natriumlactat oder Natriumacetat ableiten.

3. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Kristallisationsmedium eine Temperatur von 40 bis 50°C aufweist.

4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung des Natrium cefuroxims und die wäßrige Natriumionen enthaltende Lösung zu dem Kristallisationsmedium derart zugegeben werden, daß das Natrium cefuroxim in dem Kristallisationsmedium mit einer Geschwindigkeit auskristallisiert, die ähnlich derjenigen ist, mit der es zugege ben wird.