KR100396464B1 - 세푸록심의 나트륨염을 함유하는 약학적 조성물의 안정화방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 90용량% 이상의 질소 존재 하에 세푸록심의 나트륨염을 제형화하므로써 세푸록심의 나트륨염을 함유하는 약학적 조성물을 안정화시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면 세푸록심의 나트륨염을 장시간 고품질로 유지할 수 있으며, 특히 변색되는 문제를 획기적으로 줄일 수 있다.

Description

세푸록심의 나트륨염을 함유하는 약학적 조성물의 안정화 방법{Stabilizing methods of pharmaceutical compositions containing a sodium salt of cefuroxime}

본 발명은 항생제로서 유용한 세푸록심의 나트륨염(이하, 나트륨 세푸록심 이라 한다)을 함유하는 약학적 조성물의 안정화 방법에 관한 것이다.

하기 화학식 1로 나타내어지는 세푸록심, 즉 (6R,7R)-7-[Z-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-카바모일옥시메틸-세프-3-엠-4-카복실산은 광범위한 그램-양성균 및 그램-음성균에 대해 고도의 활성을 갖는 유용한 광범위 항생제로 β-락탐 링을 파괴하는 β-락타마제에 대해 매우 안정한 특성을 가지고 있다.

특히, 그의 나트륨염, 즉 나트륨 세푸록심은 주사제로 투여하기에 매우 적합한 것으로 알려져 있으며 근래에는 매우 유용한 항생제로 인정받고 있다. 이러한,나트륨 세푸록심은 멸균 수성 매질내의 용액으로서 주사로 투여한다. 세푸록심은 산성 화합물로서 비교적 물에 대해 불용성이고 염기에 의해 형성된 수용성염, 예를들면, 나트륨염으로서 용액 내에 존재하는 것이 유리하다. 그러나, 세푸록심과 같은 β-락탐계 항생제를 함유하는 약학적 조성물에 있어서, 불안정성의 문제가 제기되었다.

이러한 문제를 해결하기 위하여, 영국 특허 제 2,126,479호에서는 β-락탐 항생물질 및 염기를 함유하는 고형 조성물을 이산화탄소를 함유하는 대기를 사용하여 제형화시키므로써 안정성을 개선하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 상기 방법에 의해 제형화된 약물은 안정하고 수용성이며 생리학적으로 무독한 항생물질의 염이 발견되지 않은 경우에만 사용할 수 있으며, 최대의 안정화를 위하여 약 10용량% 이상의 이산화탄소의 농도에서 성취된다고 하였으나, 실제적으로는 50용량% 이상, 예를 들어 90용량% 같은 고농도의 이산화탄소가 요구되어 질소를 사용하는 경우보다 비용이 많이 든다. 또한, 이 방법은 탄산나트륨을 염기로 사용하는 경우 가장 큰 안정화 효과를 얻게 되지만 이를 멸균 수성 매체에 용해시킬 때 이산화탄소 가스 발생으로 용액이 넘치는 문제점이 있어 취급이 곤란한 단점이 있다.

또한, 대한민국 특허 출원번호 제1997-11637호에는 90용량% 이상의 질소 존재 하에 산성 또는 양쪽성 형태의 β-락탐 항생물질과 히스티딘을 혼합하여 제형화하므로써 β-락탐 항생물질을 함유하는 약학 조성물을 안정화시키는 방법이 기재되어 있다. 그러나 상기 방법에서는 히스티딘을 염기로 사용하기 때문에 충진 시 균일한 약학 조성물을 만들기 어려우며 히스티딘 자체의 용해도가 높지 않아 용해속도가 느리며 경제적으로 비용이 많이 들고 공정 상 번거로운 문제점이 있다.

이에 본 발명자들은 상기 종래기술의 문제점을 해결하고자 지속적인 연구를 수행한 결과, 상기 언급한 제반 문제점들을 해결할 수 있는 나트륨 세푸록심의 안정화 방법을 개발해내고 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 나트륨 세푸록심은 역가 및 색도에 대한 경시적 변화가 큰 물질로 알려져 있으며 아직까지 충진 방법에 의한 효과적인 안정화 방법이 알려져 있지 않다.

따라서, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 공정 상 간편하고 경제적으로 비용이 저렴하며 용해속도가 뛰어난 나트륨 세푸록심을 안정화시키는 방법을 제공하는 것이다.

상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 90용량% 이상의 질소를 함유하는 대기 하에서 나트륨 세푸록심을 제형화하므로써 세푸록심 나트륨을 함유하는 약학적 조성물을 안정화시키는 방법을 제공한다.

본 발명에 따른 안정화 방법에 있어서, 상기 대기는 94용량% 이상의 질소를 함유하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직한 것은 대기가 99용량% 이상의 질소를 함유하는 것이다. 또한, 이때 사용된 대기는 수분을 거의 함유하지 않는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 나트륨 세푸록심을 함유하는 조성물은 밀봉용기 또는 큰 저장용기에 충진되어 제공될 수 있으며, 여기서 밀봉용기에는 예를 들어 앰플 또는바이알이 있다. 앰플제 또는 바이얼제는 발열성 물질이 없는 물과 같은 주사용 멸균 담체와의 조성을 위한 활성 성분의 단위 용량을 공급하기에 편리하다. 본 발명에 따르는 약학적 조성물은 고체형태의 나트륨 세푸록심을 적당한 용기에 충진시키고 질소를 퍼즈하여 제형화할 수 있다. 나트륨 세푸록심은 물을 거의 함유하지 않는 것이 바람직하다.

본 발명에 따라 제조되는 나트륨 세푸록심을 함유하는 약학적 조성물은 장기간 보관 시에도 경시적 변화가 거의 없고, 특히 색도변화가 탁월하게 감소하는 안정성을 갖는다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명하지만, 이에 의해 본 발명의 범위가 어떤 식으로든지 제한되는 것은 아니다.

<실시예 1>

15ml의 글래스 바이얼에 질소 95용량%를 함유하는 대기를 퍼즈한 후 나트륨 세푸록심 0.75g(역가)을 충진하였다. 바이얼의 상부에 질소 95용량%를 함유하는 대기를 다시 퍼즈한 다음 고무마개를 하고 그 위에 금속 크램프로 밀봉하였다. 이러한 모든 조작은 멸균 조건 하에서 수행하였다. 생성물은 투여 시에 분말에 주사용수를 가하여 용해시킨다.

<비교예 1>

바이알 내에 퍼즈하는 대기로서 질소가 약 70용량% 차지하는 일반적인 대기를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하였다.

[시험예:안정성 시험]

실시예 1과 비교예 1의 충진 조건에 따라 제조된 나트륨 세푸록심을 함유하는 바이알을 40 개에 때하여 상대습도 75%에서의 경시적 함량 및 색도변화를 조사하였으며, 그 결과는 하기 표 1에 나타냈다.

시간(개월)	비교예 1	실시예 1
	함량	흡광도(410nm, 1g/10ml 증류수)	함량	흡광도(410nm, 1g/10ml 증류수)
초기	100	0.056	100	0.056
1	98.3	0.286	99.7	0.0124
3	97.6	0.626	99.1	0.229

상기 표에서 함량 단위는 무수물을 기준으로 한 %이다.

상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 방법에 따라 안정화시킨 나트륨 세푸록심은 3개월 경과후까지 약 99%의 함량을 유지하여 탁월한 경시 안정성을 가짐과 동시에 특히 색도변화가 현저히 감소함을 확인할 수 있었다.

따라서, 본 발명에 따른 나트륨 세푸록심을 함유하는 약학적 조성물은 장기간 보관 시 탁월한 경시적 안정성을 가짐과 동시에 특히 색도변화가 현저히 감소함을 보여준다.

Claims (3)

1. 90용량% 이상의 질소를 함유하는 대기 하에서 나트륨 세푸록심을 제형화하므로써 나트륨 세푸록심을 함유하는 약학적 조성물을 안정화시키는 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 대기가 94용량% 이상의 질소를 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
3. 제1항 또는 2항에 있어서, 상기 대기가 99용량% 이상의 질소를 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.