KR19980075408A - β-락탐 항생물질을 함유하는 약학 조성물의 안정화 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 용량비 90%이상의 질소 존재 하에 산성 또는 양쪽성 형태의 β-락탐 항생물질과 히스티딘을 혼합하여 재형화하므로써, β-락탐 항생물질을 함유하는 약학 조성물을 안정화시키는 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따르면, β-락탐 항생물질을 함유하는 조성물이 안정하고 이산화탄소 대신에 질소를 사용하여 경제적이다.

Description

β-락탐 항생물질을 함유하는 약학 조성물의 안정화 방법

본 발명은 β-락탐 항생물질을 함유하는 약학 조성물의 안정화 방법에 관한 것이다.

β-락탐 항생물질은 주사로 투여시 멸균 수성 비히클내의 용액 상태로 투여한다.

β-락탐 항생물질은 보통 양쪽성 또는 산성 화합물로 비교적 물에 대해 불용성이며 β-락탐 항생물질을 함유하는 약학 조성물은 매우 불안정하다는 문제점이 있다.

이를 극복하기 위하여 β-락탐 항생물질을 용액내에서 연기와 반응시켜 수용성염을 형성하게 하고 이를 약학 조성물에 사용함으로써 약학 조성물의 안정성을 개선하는 방법이 제안되어 왔다.

먼저 β-락탐 항생물질을 탄산나트륨과 같은 고형의 염기와 함께 제형화하는 방법이 제안되었으나, 이 방법은 안정하고 수용성이며 생리학적으로 무독한 항생물질의 염이 발견되지 않은 경우에 사용될 수 있으며, 질소가스를 사용하여 산소를 제거할지라도 약물이 불안정할 수 있다는 단점이 있었다.

영국 특히 제 2,126,479호에서는 질소 대신에 이산화탄소를 함유하는 대기를 사용하여 조성물을 제형화시킴으로써 β-락탐 항생물질 및 염기를 함유하는 고형 조성물의 안정성을 개선하는 방법이 개시된 바 있다.

그러나 이 방법에 따를 경우 약물은 최대의 안정화를 위하여, 약 10 용량% 이상의 이산화탄소의 농도에서 성취된다고 하였으며, 실제적으로 50 용량% 이상 예를들어 90 용량% 같은 고농도의 이산화탄소가 요구되고 있다. 따라서 이 방법은 질소를 사용하는 경우보다 비용이 많이 든다. 또한 이 방법은 탄산나트륨을 염기로 사용하는 경우 가장 큰 안정화 효과를 얻게 되지만 이를 멸균 수성 비히클에 용해시킬 때 이산화탄소 가스 발생으로 용액이 넘치는 문제점이 있어 취급이 매우 곤란하다.

또한, 시판 바이알 제품은 이를 개선하기 위하여 바이알내에 음압을 걸어놓았으나, 계속되는 이산화탄소의 발생으로 용해 후 바이알내에 양압이 걸리게 되고, 소량을 취하고자 할 때에는 조심스럽게 기압을 빼주어야 소실없이 주사기로 일정량을 취할 수 있게 된다는 단점이 있다.

이러한 이유로 L-아르기닌을 염기로 사용하기도 하는데, 이 경우에는 충분한 안정도를 얻기가 어렵다.

따라서 안정성이 크고 경제적인 β-락탐 항생물질을 함유하는 약학 조성물의 개발이 요구되고 있다.

본 발명자들은 충진가스로서 일반적으로 사용되고 있는 질소에 주목하고 염기로는 양쪽성 이온을 갖는 아미노산에 주목하여 연구를 수행하여, β-락탐 항생물질을 함유하는 약학 조성물을 안정화하는 경제적인 방법을 개발하고자 하였다.

본 발명의 목적은 β-락탐 항생물질을 함유하는 약학 조성물을 안정화하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 방법은 90 용량% 이상의 질소를 함유하는 대기하에서 산성 또는 양쪽성 형태의 β-락탐 항생물질과 L-히스티딘을 혼합하여 제형화하므로써 β-락탐 항생물질을 함유하는 약학 조성물을 안정화시키는 방법이다.

본 발명에 따라 약학 조성물에 사용되는 산성 또는 양쪽성 형태의 β-락탐 항생물질은, 세파만돌, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세팔로틴, 세파피린, 세프라딘, 세파클러, 세파드록실, 세폭시틴, 세파트리진, 세파조플루르, 세파제돈, 세포라니드, 세프수로딘, 세프테졸, 세파세트릴, 세파논, 세푸록심, 세폭사졸, 세프록사딘, 세프메타졸, 세포니시드, 세포페라존, 세포티암, 세포탁심, 세프메녹심, 세프티족심, 세프트리악손, 세포디짐, 세포테탄, 림올삭탐, 산부가염 형태의 세팔로리딘(예, 하이드로 니트레이트), 세프타지딤, (6R, 7R)-3-아세톡시메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]세프-3-엠-4-카르복실산, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로프로필 메톡시아미노 아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로프로필메톡시 아미노 아세트아미도]-3-카바모일옥시메틸세프-3-엠-4-카복실산, 및 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(1-카복시사이클로부트-1-옥시아미노)-(푸르-2-일)-아세트아미도]-3-카바모일옥시메틸세프-3-엠-4-카복실산과 같은 세팔로스포린화합물, 페니실린G, 페니실린V, 아목시실린, 암피실린, 카베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 메타실린, 니프실린, 옥사실린, 페네티실린 및 티카르실린과 같은 페니실린, 클라불란산, N-포름아미도일티에나미신과 같은 티에나미신, 아즈트레오남과 같은 일환의 β-락탐중에서 1종 또는 2종이상이 선택될 수 있다. 바람직하게는 β-락탐 항생물질이 세프타지딤, 세팔로리딘 하이드로니트레이트, 세포페리존, 세포탁심, 세프실로딘, 세프메녹심 및 페니실린 V중에서 1종 또는 2종이 선택되는 것이며, 더욱 바람직하게는 β-락탐 항생물질이 세프타지딤이다.

염기성 기를 함유하는 세프타지딤과 같은 항생물질은 또한 그들의 산부가염, 예를 들면, 염산염의 형태일 수 있다.

β-락탐 혼합물은 보통 염기와 반응할 수 있는 형태, 즉 산성 또는 양쪽성 형태로 존재하며, 이는 임의로 용매화, 예를 들어 수화될 수 있다.

본 발명에 따라 약학 조성물이 하나 이상의 β-락탐 항생물질을 포함하는 경우에, 항생물질 화합물 중 단지 하나만이 산성 또는 염기성 형태일 수 있다.

본 발명에서 L-히스티딘은 생리학적으로 무독한 염기이다.

또한 본 발명의 방법은 90 용량% 이상의 질소를 함유하는 대기하에서 산성 또는 양쪽성 형태의 β-락탐 항생물질과 L-히스티딘 이외에 추가로 L-히스티딘을 제외한 생리학적으로 무독한 염기를 더 혼합하여 제형화하므로써, β-락탐 항생물질을 함유하는 약학 조성물을 안정화시키는 방법이다.

이때 L-히스티딘을 제외한 생리학적으로 무독한 염기는, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알카리 금속 탄산염, 중탄산 나트륨과 같은 알카리 금속 중탄산염, 인산 나트륨과 같은 알카리 금속 또는 암모늄 인산염, 탄산암모늄, 탄산구아니딘, 페닐에틸벤질아민, 디벤질에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, N-메틸글루코사민, N-메틸글루카민, 나트륨 글리시네이트, 라이신, 라이신 아세테이트, 트로메타민, 구아니딘 및 아르기닌과 같은 유기 염기 중에서 1종 또는 2종이상이 선택될 수 있다.

L-히스티딘과 추가되는 생리학적으로 무독한 염기의 혼합비는 광범위하게 변화될 수 있다.

본 발명에 따라 약학 조성물에 사용되는 염기는 결정상태를 그대로 사용하거나 미분말 형태 또는 무정형 상태로서 사용할 수 있다.

본 발명에 따르는 바람직한 조성물은 세프타지딤과 미분말 형태 또는 냉동건조 상태의 L-히스티딘을 함유하는 것으로, 이때 세프타지딤은 수화물 형태로 존재하는 것이 유리한 것이며 이는 영국 특허 제 2,063,871호에 기술된 결정성 펜타 하이드레이트와 같은 수화물의 형태이다.

본 발명에 따르는 조성물에서 β-락탐 항생물질에 대한 염기의 비는, 항생물질 1 당량에 대해 0.8내지 6.0 당량이며, 바람직하게는 약 0.9내지 4.0당량이다. 경우에 따라서는 β-락탐 항생물질에 대한 염기의 비가 0.5인 것이 유용할 수 있다.

본 발명에 따르는 조성물에서 질소는, 질소가 공기와의 기체 혼합물을 함유하는 대기 중에 존재할 때 질소의 농도로서 90 용량% 이상이어야 하며, 바람직하게는 94 용량% 이상, 더욱 바람직하게는 99 용량% 이상이어야 한다. 이때 사용된 대기는 수분을 거의 함유하지 않는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 조성물은 밀봉용기 또는 큰 저장용기에 충진되어 제공될 수 있으며, 여기서 밀봉용기에는 예를 들어 앰플(ampoule) 또는 바이알(vial)이 있다. 앰플제 또는 바이알제는 발열성 물질이 없는 물과 같은 주사용 멸균 담체와의 조성을 위한 활성성분의 단위 용량을 공급하기에 편리하다. 용량 단위는 일반적으로 통상적인 양의 항생물질을 함유한다. 예를 들어, 용량 단위는 편리하게는 활성 성분 50 내지 2000mg을 함유할 수도 있다. 성인을 치료하는 경우에 사용되는 활성 성분 투여량은 사용된 항생물질과 투여경로 및 빈도에 따라 1일에 500 내지 6000mg의 범위이다. 본 발명은 또한 혼합, 취급, 및 앰플 또는 바이알과 같은 밀봉 용기내로 충진시에 생기는 성분들의 혼합물까지도 포함한다.

본 발명에 따르는 약학 조성물은 고체형태의 산성 또는 양쪽성 β-락탐 항생물질, 고체형태의 생리학적으로 무독한 염기와의 혼합물 및 90 용량% 이상의 질소가스를 함유하는 대기를 사용하여 제조할 수 있다.

예를 들어 한가지 방법으로는, 둘다 미립자 형태인 β-락탐 항생물질과 염기를 함게 공기 중에서 혼합하여 균일한 미립자형 혼합물을 생성시킨 다음, 적당한 용기에 충진시키고, 계속해서 질소를 퍼즈할 수 있다.

또다른 방법으로서, 고형 성분 중의 한 성분을 용기에 충진시키고, 계속해서 혼합(소위, 2중-충진방법)하지 않고서, 다른 고형성분 중의 한 성분을 용기에 충진시키고 질소를 퍼즈한다. 이 방법에 의해 제조된 조성물은 고형 성분의 균일한 혼합물을 함유하지 않는다.

또다른 방법으로서, 용기에 염기 용액을 충진시키고 건조, 예를 들어, 동결 건조시킨 다음에, 활성 성분인 β-락탐 항생물질을 가하고 질소를 퍼즈한다.

조성물이 산제의 형태일 경우에, 질소는 고형 성분들의 상부 간격에 뿐만 아니라 활성 성분인 β-락탐 항생물질의 입자와 염기 사이에 간격에 존재할 수 있다.

β-락탐 항생물질 및 염기 출발물질은 결정수를 제외한 물을 거의 함유하지 않는 것이 바람직하다.

본 발명의 방법에 따르면, β-락탐 항생물질을 함유하는 약학 조성물은 안정하고 이산화탄소 대신에 질소를 사용하여 경제적이다.

이하 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명하나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

혼합물 당 처방

세프타지딤 펜타하이드레이트11.65kg(무수상태를 기준)

L-히스티딘2.84kg

세프타지딤 펜타하이드레이트를 분말 혼합기내에서 L-히스티딘과 무균적으로 혼합한다. 이 혼합물을 500mg의 무수 세프타지딤에 해당하는 양으로 유리 바이알에 충진시킨다. 각 경우에 바이알의 상부에는 질소를 퍼즈하여 바이알은 고무마개를 하고 그 위를 금속 크램프 시일로 밀봉한다. 모든 조작은 멸균 조건하에서 수행한다.

생성물은 투여하기 직전에 분말에 주사용수를 가하여 용해시킨다.

실시예 2

혼합물 당 처방

세프타지딤 펜타하이드레이트11.65kg(무수상태를 기준)

L-히스티딘2.84kg

세프타지딤 펜타하이드레이트를 멸균의 질소 블랭킷하에 분말 혼합기에서 L-히스티딘과 무균적으로 혼합한다. 이 혼합물을 500mg의 무수 세프타지딤에 해당하는 양으로 유리 바이알에 충진시킨다. 각 경우에 바이알의 상부에는 질소를 퍼즈하여 바이알은 고무 마개를 하고 그 위를 금속 크램프 시일로 밀봉한다. 모든 조작은 멸균 조건하에서 수행한다.

생성물은 투여하기 직전에 분말에 주사용수를 가하여 용해시킨다.

실시예 3

바이알 당 처방

세프타지딤 펜타하이드레이트582.31mg(무수상태를 기준)

L-히스티딘141.91mg

L-히스티딘을 멸균정제수에 무균적으로 용해하고 여과하여 각 유리 바이알에 위 해당량의 용액을 충진하고 동결건조한다. 여기에 해당량의 세프타지딤 펜타하이드레이트(무수 세프타지딤으로 500mg)를 각 바이알에 충진하고 바이알의 상부에 질소를 퍼즈하여 바이알은 고무 마개를 하고, 그 위를 금속 크램프 시일로 밀봉한다. 모든 조작은 멸균 조건하에서 수행한다.

생성물은 투여하기 직전에 분말에 주사용수를 가하여 용해시킨다.

실시예 4

혼합물 당 처방

세프타지딤 펜타하이드레이트12.94kg(무수상태를 기준)

L-히스티딘2.29kg

L-아르기닌1.29kg

세프타지딤 펜타하이드레이트를 분말 혼합기 내에서 L-히스티딘과 무균적으로 혼합한다. 이 혼합물을 500mg의 무수 세프타지딤에 해당하는 양으로 유리 바이알에 충진시킨다. 각 경우에 바이알의 상부에는 질소를 퍼즈하여 바이알은 고무마개를 하고 그 위를 금속 크램프 시일로 밀봉한다. 모든 조작은 멸균 조건하에서 수행한다.

생성물은 투여하기 직전에 분말에 주사용수를 가하여 용해시킨다.

실시예 5

바이알 당 처방

세프타지딤 펜타하이드레이트582.31mg(무수상태를 기준)

L-히스티딘141.91mg

세프타지딤 펜타하이드레이트 및 L-히스티딘을 정확히 평량하여 유리 바이알에 넣고 상부에는 질소를 퍼즈한다. 바이알은 고무 마개를 하고 그 위를 금속크램프 시일로 밀봉한다. 모든 조작은 멸균 조건하에서 수행한다.

생성물은 투여하기 직전에 분말에 주사용수를 가하여 용해시킨다.

실험예 : 안정성 실험

고형 분말상태인 세프타지딤의 바이알 충진 조건에 따른 40℃에서의 경시적 함량(%) 변화를 조사하였으며, 그 결과는 하기의 표 1과 같다.

표 1. 고형 분말상태인 세프타지딤의 바이알 충진 조건에 따른 40℃에서의 경시적 함량(%) 변화.

본 발명에 의하면 세프타지딤에 염기로서 L-히스티딘을 사용하였을 경우에는 질소대기(적어도 90 용량% 이상)를 사용하였을 때가 이산화탄소를 함유하는 대기(적어도 90 용량% 이상)를 사용하였을 때보다 더욱 안정하였을 뿐만 아니라 염기로서 L-아르기닌을 사용하여 이산화탄소 또는 질소를 충진한 경우 및 고형 약물만을 바이알에 넣고 이산화탄소 또는 질소로 충진한 경우보다도 안정함을 확인하였다.

Claims (6)

1. 90 용량% 이상의 질소를 함유하는 대기하에서 산성 또는 양쪽성 형태의 β-락탐 항생물질과 L-히스티딘을 혼합하여 제형화하므로써, β-락탐 항생물질을 함유하는 약학 조성물을 안정화시키는 방법.
2. 제 1 항에 있어서, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산 나트륨, 인산 나트륨, 암모늄 인산염, 탄산암모늄, 탄산구아니딘, 페닐에틸벤질아민, 디벤질에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, N-메틸글루코사민, N-메틸글루카민, 나트륨 글리시네이트, 라이신, 라이신 아세테이트, 트로메타민, 구아니딘 및 아르기닌 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 추가로 더 혼합하여 재형화하는 것을 특징으로 하는 방법.
3. 제 1 항에 있어서, 대기가 94 용량% 이상의 질소를 함유함을 특징으로 하는 방법.
4. 제 1 항에 있어서, 대기가 99 용량% 이상의 질소를 함유함을 특징으로 하는 방법.
5. 제 1 항에 있어서, β-락탐 항생물질 1당량에 대하여 0.8 내지 6당량의 염기를 함유함을 특징으로 하는 방법.
6. 제 1 항에 있어서, β-락탐 항생물질이 세프타지딤 또는 이의 수화물임을 특징으로 하는 방법.