JPH0446123A - アスピリンｄｌ―リジン注射剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 ÷　Ｊ！東１１１１’ｌｌＪ？　　−９＋／　　１１　
　’＋ｎ　　ｙ　　　−Ｉ＋　　、−：、、Ｍ＞ト　＾
Ｊ　　１２１１　　番ｌ　　■ において、着色防止剤としてバイアル瓶、アンプル又は
ガラス瓶等のガラス容器内を不活性ガスにより置換また
は充填するかあるいは真空下に封栓せしめた、人へ投与
した場合に不都合を生じず、かつ長期の保存に耐えるよ
うにした注射用製剤に関する。

〈従来の技術〉 アスピリンＤＬ−リジンは下記式 で表わされる化合物であって非ステロイド系抗炎症薬と
して、リチウム、関節炎、神経痛、筋肉痛、などの治療
に注射剤として広く用いられている（特開昭４１１１５
６８１５号公報参照）。

このアスピリンＤＬ−リジンは水溶液中で不安定なため
、使用時まで粉末製剤として保存することが必要とされ
ている。

しかしながら、アスピリンＤＬ−リジンは通常相当）、
該水分がアスピリンＤＬ−リジンの加水分解の原因とな
り、生成した酢酸が更に分解反応を加速すること　［月
刊薬事、２７．１９６９〜１９７９　（１９８５）］、
また、２５℃の大気圧下密封保存しても、約３．１％が
分解すること［月刊薬事、２７．２１８７〜２１９５　
（１９８５）］が知られており、単に粉末製剤とするだ
けではアスピリンＤＬ−リジンの含量低下や着色等の安
定性に欠けるため長期間安定に保存することは困難であ
った。

そこで従来は、その薬物の系に乾燥剤として、実質的に
結晶水を除いた塩化カルシウムを含有せしめること（特
公昭６］−２’１５２８号公報参照）、着色防止剤とし
てアミン酢酸（グリシン）を含有せしめること（特公昭
６１−２１５２９号公報参照）等の工夫がなされてきた
。しかしなから、例えば、このアスピリンＤＬ−リジン
９００ｍｇ当’）、着色防止剤として日本薬局方アミン
酢酸１００ｍｇ、乾燥剤として無水塩化カルシウム５０
ｍｇを含有する市販製剤を詰めたバイアル瓶を密封下３
５〜３９°Ｃに保存した実験では、５ケ月後のアスピリ
ン含有は７５．９〜８１．８％に低下することが報告さ
れている［月刊薬事、２７．１９６９〜１９７９（１９
８５）］。

したがって、より安全で、かつ長期保存後においても含
有低下、着色等を生じない安定なアスピリンＤＬ−リジ
ンの注射用粉末製剤が望まれている。

一方、従来から注射剤の抗酸化方法として窒素ガスによ
り、容器内を送風置換させることが公知となっている。

これらは、いずれも窒素ガスの送風置換によって液剤中
の薬物を安定化することに関するものであって、アスピ
リンＤＬ−リジンの安定化、特に含有低下防止及び着色
防止効果については何等知られてはいない。

〈発明が解決しようとする問題点〉 上述のように、従来のアスピリンＤＬ−リジンの注射用
製剤においては、アスピリンＤＬ−リンンの含量低下、
着色等を防止する必要がある。そのための方法として塩
化カルシウム、塩化マグネシウム等の乾燥剤、あるいは
グリシン等の安定剤を添加した製剤が知られているが、
これらは長期保存後の安定性が充分でなく、更にその安
定性を高めることが重要な課題である。

く問題点を解決するだめの手段〉 本発明者は、アスピリンＤＬ−リジンの注射用製剤にお
けるアスピリンＤＬ−リジンの長期保存安定性を向上せ
んとして鋭意研究の結果、アスピリンＤＬ−リジンの注
射用製剤中を窒素ガス又はアルゴンガス等の不活性ガス
で置換又は充填するか、あるいは真空下に封栓せしめる
ことによってアスピリンＤＬ−リジンの顕著な含量安定
化効果及び着色防止効果が得られること、特に乾燥剤と
して塩化マグ不ンウム又は塩化カルシウムを含む製剤中
に窒素ガス又はアルゴンガス等の不活性ガスで置換又は
充填するか、あるいは真空下に封栓せしめると長期保存
安定性が更に優れた注射用粉末製剤が得られることを知
見し本発明に到達したものである。

すなわも、本発明はアスピリンＤＬ−リジンの粉末もし
くは凍結乾燥調製物を充填したガラス容器内を不活性ガ
スにより置換または充填するかまたは真空下に封栓せし
めることを特徴とするアスピリンＤＬ−リジン注射剤の
製造方法である。

本発明方法に８いて注射剤の製造方法に使用されるアス
ピリンＤＬ−リジンは粉末状或いはその凍結乾燥調製物
のいずれであってもよい。以下の本発明の説明において
は“アスピリンＤＬ−リジンの粉末”とは、凍結乾燥に
より得られたスポンジ状の調製物も含むものと解する。

本発明の方法においては、アスピリンＤＬ−リジン粉末
をバイアル瓶、アンプルまたはガラス瓶の如き通常注射
剤保存および調製に使用されるガラス容器に充填して、
不活性ガスで置換又は充填するか、あるいは真空下に封
栓する。

本発明で用いる不活性ガスとしては、酸素を実質的に含
有しないガスか好ましく、例えば窒素ガス、アルゴンガ
ス、及びその他の希ガス類か挙げられる。なかでも窒素
ガスが好ましい。なお、不ｆｆ：ｈ　　−Ｈｘ　　１７
　　ｋ　　Ｘ　　Ｍ　ｊａ　Ｖ　　Ｈ＃Ｆ　ｔｌｌ　づ
〒ナル　）−１ｆ　　Ｉ−ｔ　　　　ｍ”１ｇ内に不活
性ガスを送風して置換を実施する、又は−旦容器内を真
空にした後、不活性ガスを用いて常圧に戻すことによる
充填方法のいずれであってもよい。本発明のアスピリン
ＤＬ−リジン注射剤の製造方法においてはアスピリンＤ
Ｌ−リジンの注射用粉末製剤が乾燥剤として塩化マグネ
シウム又は塩化カルシウムを含む製剤である場合に不活
性ガスで置換又は充填するかあるいは真空封栓すること
又はこれらの乾燥剤を単独で含有せしめた場合と比較し
て更に優れた長期保存安定性が得られる。

本発明で用いる乾燥剤としての塩化マグネシウム、塩化
カルシウム又は硫酸マグネシウムは実質的に水分を含ま
ないか乃至は極く少量の水分を含む塩化マグ不ソウム、
塩化力ルンウム又は硫酸マグネシウムであって例えば塩
化マグネシウムの場合には好ましくは２水塩以内である
。

本発明で用いる塩化マグネシウム、塩化カルシウム又は
硫酸マグ不ンウムの量はアスピリンＤＬリジンや他の添
加剤の種類や量、容器の大きさ更には必要とされる保存
期間や保存条件にもよるが、般的には前内容物当り１〜
２０！量％程度に設定するのが通常である。

本発明のアスピリンＤ　Ｌ−リジンの注射用製剤には必
要に応じその他の添加剤を加えても良い。

かかる添加剤の例としては、無水リン酸二水素ナトリウ
ム、無水リン酸二ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、乾
燥亜硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、無水クエン酸、
グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−シテイン塩酸塩、Ｌ−グ
リタミ〉酸、乳糖、ブドウ糖、果糖、キシリトール、イ
ノシト一ル、Ｄ−ソルビトール、及びＤ−マンニトール
等の安定化剤、着色防止剤、抗酸化剤、ｐＨ調節剤、緩
衝剤、等張化剤、溶解補助剤、及び光安定剤等を挙げる
ことができる。

本発明のアスピリンＤＬ−リジンの注射用製剤は、アス
ピリンＤＬ−リジン及び必要に応じてその他の添加剤を
バイアル等の注射用容器に粉末充填した後、前記不活性
ガスで置換又は充填するかあるいは真空下に封栓せしめ
て製造することができる。

この場合、各容器へのアスピリンＤＬ−リジン等の分配
は、いずれの順番でもよく、例えば■アスピリンＤＬ−
リジン及び添加剤を均一に混合して、容器に粉末充填す
る方法、■乾燥剤を分注して脱水工程を経た後に、アス
ピリンＤＬ−リジン及び添加剤を粉末充填する方法、あ
るいは■前もって脱水された粉末状態の乾燥剤の分注と
相前後して、アスピリンＤＬ−リジン及びその他の添カ
ｎ剤を粉末充填する方法、あるいはまた、■上記粉末状
態の乾燥剤とアスピリンＤＬ−リジン及びその他の添加
剤からなる製剤の構成成分の一部又は全部を混合した後
粉末充填する等の方法がある。最後にこれらの方法で容
器に粉末充填した後、不活性ガスで置換又は充填するが
あるいは真空下に封栓することで製造することができる
。

当然ながら、アスピリンＤＬ−リジン及びその他の添加
剤を溶液状態で容器に分注し凍結乾燥した後、この容器
内を不活性ガスで置換または充填方法である。

〈実施例〉 以下、本発明を実施例を挙げて具体的に説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ バイアル瓶に、アスピリンＤＬ−リジン９００ｍｇを粉
末充填し、室温時に真空乾燥したのち窒素ガスで真空状
態を解除し、ゴム栓及びアルミキャップ封栓・固定し、
注射用製剤を得た。

実施例２ 実施例Ｉにおいて、窒素ガスのがわりにアルゴンガスを
使用して真空状態を解除し、以下、実施例１と同様の操
作により注射用製剤を得た。

実施例３ バイアル瓶に、アスピリンＤＬ−リジン９００ｍｇを粉
末充填し、室温時に真空乾燥したのち、直ちにゴム栓で
真空封栓を行いアルミキャップで固定し、注射用製剤を
得た。

実旅例４〜７ の他の添加剤が第１表に記載の量となるように各々混合
して粉末充填し、以下、実施例１と同様の操作により、
注射用製剤を得た。

対照例 バイアル瓶に、アスピリンＤＬ−リジン９００１１１ｇ
を粉末充填し、室温時に真空乾燥したのち、大気雰囲気
下に戻しゴム栓及びアルミキャップで常圧封栓・固定し
、注射用製剤を得た。

比較例 バイアル瓶に、アスピリンＤＬ−リジン及びその他の添
加剤が第１表に記載の量となるように各々混合して粉末
充填し、室温時に真空乾燥したのち、大気雰囲気下に戻
しゴム栓及びアルミキャップで常圧封栓・固定し、注射
用製材を得た。

〈発明の効果〉 これらのバイアル瓶を４０°Ｃ１の恒温機内に放置し、
６ケ月後のアスピリンＤＬ−リジンの残存率、外観の変
化（着色の有無）及び１バイアルを水５０ｍ＋２に溶解
したときの波長４４０ｎｍにおける吸光度を測定した。

結果は、実施例、対照例および比較例を一括して第１表
に示した。

第１表から、本発明のバイアル瓶内を窒素ガス及びアル
ゴンガスにより置換または充填あるいは真空封栓をする
ことにより（実施例１〜３）、対照例および比較例と比
較して、顕著な着色防止効果が認められる。また、さら
に乾燥剤とし１塩化マグネシウムを加えることにより（
実施例４）、対照例として比較して著しい含量安定化効
果及び着色防止効果が認められる。同様に、塩化マグネ
シウムのかわりに、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム
、Ｄ−マンニトール及びグリシンを加えて窒素ガスによ
り置換または充填を行うことにより（実施例５〜７）、
対照例と比較して含量安定化効果及び着色防止効果の向
上が認められる。

（’）　　　ｍｇ／ｖｉａｌ （＊＊）残存率は開始時を１００％とした時の相対値を
表わす。

（木０）　１．＜イアルを水５０ｍ４にて溶解した液の
４４０％ｍにおける吸光度を表わす。

◎は、封栓の条件を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）アスピリンＤＬ−リジンの粉末もしくは凍結乾燥調
   製物を充填したガラス容器内を不活性ガスにより置換ま
   たは充填するかまたは真空下に封栓せしめることを特徴
   とするアスピリンＤＬ−リジン注射剤の製造方法。 ２）不活性ガスが乾燥窒素ガス、乾燥アルゴンガスであ
   る特許請求の範囲第１項記載のアスピリンＤＬ−リジン
   注射剤の製造方法。 ３）該アスピリンＤＬ−リジンがさらに乾燥剤として塩
   化マグネシウム又は塩化カルシウム又は硫酸マグネシウ
   ムを含む製剤である特許請求の範囲第１項又は第２項記
   載のアスピリンＤＬ−リジン注射剤の製造方法。