KR19990001504A - 세프타지딤의 유기알카리염을 함유하는 주사제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 세프타지딤의 유기알카리염을 함유하는 주사제에 관한 것으로, 이는 수용액중에서 세프타지딤과 히스티딘 또는 라이신 등의 유기알카리를 반응시키고, 여과하여 녹지않은 세프타지딤을 제거한 후 동결건조 하거나 불활성 용매를 첨가하여 제조된다.

본 발명의 주사제는 안정성이 뛰어나고 용해도를 높인 개선된 제제이다.

Description

세프타지딤의 유기알카리염을 함유하는 주사제

제 1 도는 세프타지딤, 히스티딘, 세프타지딤과 히스티딘의 물리적혼합물 및 세프타지딤-히스티딘염의 DSC(Differential Scanning Calorimetry) 챠트를 나타낸다.

본 발명은 세프타지딤의 유기알카리염을 함유하는 주사제에 관한 것이다.

세프타지딤(6R, 7R)-7[(Z)-2-(2-Aminotiazol-4-yl)-2-(2-carboxypro-2-oxyimino)acetamido]-3-(1-pyridinium methyl)-ceph-3-em-4-carboxylate)은 그람 음성균 특히 녹농균에도 탁월한 효과를 나타내는 제 3세대 세파계 항생제로서, 녹농균 감염증 치료에 주사제 형태로 투여되며 부작용은 다른 여러 세파계 항생물질과 유사한 정도이다.

일반적으로 세파계 항생제의 주사제는 동결건조 방법으로 나트륨염으로 제조되어 주사시에 물을 가하여 녹여 사용하는 것이 보통이다.

그러나 세프타지딤은 나트륨염으로 만들 경우 안정성에 문제가 발생하므로 세프타지딤과 건조탄산나트륨을 분말상태로 혼합하여 이산화탄소와 함께 바이알에 충전하고 용시에 물을 가하여 나트륨염으로 조제하여 사용하는 방법이 제안되었다(GB 2,126,479).

그러나 이 방법 또한 안정성이 충분히 확정되지 않을 뿐 아니라 이산화탄소 충진시 비용이 과다한 점 등 문제가 있어, 본 발명자들은 용해보조제로 건조탄산나트륨 대신 히스티딘을 사용하여 약학조성물을 안정화시키는 훨씬 개선된 방법을 개발하여 이를 특허출원하였다(한국특허출원번호 97-11637).

그러나 이 발명 역시 히스티딘 자체의 용해도가 높지 않아 용해속도가 다소 느리다는 점에 있어서 개선이 요구된다.

이에 본 발명자는 이러한 단점이 개선하기 위하여 연구를 계속한 결과, 세프타지딤을 안정성이 우수한 염 형태로 제조함으로써 분말 혼합물과 큰 차이가 없는 약물 안정을 나타내면서 용해속도는 매우 신속한 약학 조성물을 완성하였다.

본 발명의 목적은 안정성이 뛰어나고 용해도가 개선된 세프타지딤의 유기알카리염을 함유하는 주사제를 제공하는 것이다.

본 발명에서 사용될 수 있는 세프타지딤은 무수물 또는 수화물 형태로서 바람직하게는 5 수화물 형태이다.

본 발명에서 사용될 수 있는 유기알카리는 히스티딘, 라이신, 라이신아세테이트, 아르기닌, 구아니딘, 트로메타민, 나트륨 글리시네이트, N-메틸글루카민, N-메틸글루코사민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 디벤질에틸렌디아민, 페닐에틸벤질아민 등이며, 바람직하게는 히스티딘이다.

본 발명에서 사용될 수 있는 히스티딘, 라이신 또는 아르기닌은 D-, DL- 및 L- 형태로서 자연계에서 존재하는 L- 형태가 가장 바람직하다.

본 발명에 따른 세프타지딤의 유기알카리염은 단독으로서 뿐만 아니라 여러 가지 주사제 제조시 통상 사용되는 보조성분, 예를 들면, 중량제, 완충화제, 등장화제 등을 임의 배합할 수 있다.

본 발명의 세프타지딤의 유기알카리염은 세프타지딤과 유기알카리를 반응시키고, 여과하여 녹지않은 세프타지딤을 제거한 후 동결건조하거나 불활성 용매를 첨가하여 제조된다.

여기에서 사용될 수 있는 불활성 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소프로필알콜, 메탄올, 에탄올 등의 물과 섞일 수 있는 용매이다.

본 발명에 따른 세프타지딤의 유기알카리염을 함유하는 주사제는 용기에 보통의 대기보다 과량의 산소나 수분이 함유되지 않는 한 어떠한 대기상태도 가능하다. 예를 들면, 90% 이상의 질소가스 또는 이산화탄소 가스를 충진하거나 감압상태로 만들어도 무방하다. 바람직하게는 94% 이상의 질소가스 충진상태이다.

본 발명에 따른 세프타지딤의 유기알카리염을 함유하는 주사제는 안정하면서도 용해속도가 신속하여, 세프타지딤을 보통의 다른 항생제와 같이 알카리 물질의 혼합충전 없이 사용할 수 있게 하였다.

이하 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명하나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

세프타지딤5.00kg(역가로)

히스티딘1.42kg

세프타지딤과 히스티딘을 멸균정제수 50L에 용해하고 활성탄 처리를 한 후 여과하여 각 유리 바이알에 5ml 씩 충진하고 동결건조한다. 바이알 상부에 질소를 퍼즈하여 바이알은 고무 마개를 하고 그 위를 금속 크램프 시일로 밀봉한다. 모든 조작을 멸균조건하에서 수행한다.

생성물은 투여하기 직전에 분말에 주사용수를 가하여 용해시킨다.

[실시예 2]

세프타지딤5.00kg(역가로)

히스티딘1.42kg

세프타지딤과 히스티딘을 멸균정제수 50L에 용해하고 활성탄 처리를 한 후 여과하여 각 유리 바이알에 5ml 씩 충진하고 동결건조한다. 바이알은 감압상태에서 고무마개를 하고 그 위를 금속 크램프 시일로 밀봉한다. 모든 조작을 멸균 조건하에서 수행한다.

생성물은 투여하기 직전에 분말에 주사용수를 가하여 용해시킨다.

[실시예 3]

세프타지딤1.00kg(역가로)

히스티딘0.284kg

세프타지딤과 히스티딘을 멸균정제수 10L에 용해하고 활성탄 처리를 한 후 여과하고 아세톤을 약 20L 가하여 세프타지딤-히스티딘염을 석출시킨다. 다시 여과하여 60 mesh 체를 통과시킨 후 감압건조하여 고운 분말을 얻는다. 이 물질을 500mg의 무수 세프타지딤 역가에 해당하는 양으로 유리 바이알에 충진시킨다. 각 경우에 바이알의 상부에는 질소를 퍼즈하여 바이알은 고무마개를 하고 그 위를 금속 크램프 시일로 밀봉한다. 모든 조작을 멸균조건하에서 수행한다.

생성물은 투여하기 직전에 분말에 주사용수를 가하여 용해시킨다.

[실시예 4]

세프타지딤1.00kg(역가로)

히스티딘0.268kg

세프타지딤과 라이신을 멸균정제수 10L에 용해하고 활성탄 처리를 한 후 여과하여 각 유리 바이알에 5ml 씩 충진하고 동결건조한다. 바이알 상부에 질소를 퍼즈하여 바이알은 고무 마개를 하고 그 위를 금속 크램프 시일로 밀봉한다. 모든 조작을 멸균조건하에서 수행한다.

생성물은 투여하기 직전에 분말에 주사용수를 가하여 용해시킨다.

[실시예 5]

세프타지딤1.00kg(역가로)

히스티딘0.319kg

세프타지딤과 아르기닌을 멸균정제수 10L에 용해하고 활성탄 처리를 한 후 여과하여 각 유리 바이알에 5ml 씩 충진하고 동결건조한다. 바이알 상부에 질소를 퍼즈하여 바이알은 고무 마개를 하고 그 위를 금속 크램프 시일로 밀봉한다. 모든 조작을 멸균조건하에서 수행한다.

생성물은 투여하기 직전에 분말에 주사용수를 가하여 용해시킨다.

[실험예 1. : 안정성 실험]

질소가스를 봉입한 바이알내 충진된 세프타지딤의 상태에 따른 40℃에서의 경시적 함량 변화를 조사하였으며, 그 결과는 하기 표 1과 같다.

[표 1](단위 : %)

[실험예 2. : 세프타지딤-유기알카리 염의 형성 확인실험]

실시예 1의 생성물을 가지고 DSC(differential scanning calorimetry)를 측정한 결과(제 1 도 참고), 세프타지딤과 히스티딘의 물리적 혼합물에서는 뚜렷하게 나타났던 세프타지딤과 히스티딘의 특징적인 피이크가 세프타지딤-히스티딘염에서는 보이지 않았다. 따라서 실시예 1에 따라 제조된 생성물에는 세프타지딤-히스티딘염이 형성되었음을 확인할 수 있었다.

[실험예 3. : 용해도 실험]

세프타지딤과 히스티딘의 물리적 혼합물과 세프타지딤-히스티딘염을 각각 0.5g 역가 바이알에 주사용 증류수 5ml을 가하고 1회 흔든 후 방치하여 내용물이 완전히 용해되어 주사할 수 있는 상태로 되는데 소요되는 시간을 측정하였으며, 그 결과는 표 2에 나타내었다.

[표 2]

세프타지딤의 용해 보조제 종류 및 상태에 따른 용해속도 변화

표 2에 보인 것처럼 이 세프타지딤-히스티딘염은 기존의 제제 및 선출원된 발명에 비하여 신속한 용해 속도를 나타내었다.

따라서 본 발명은 세프타지딤의 유기알카리염을 함유하는 주사제를 제공하므로써, 세프타지딤을 안정하면서 용해속도가 신속한 약물로 사용할 수 있게 하여, 세프타지딤을 보통의 다른 항생제와 같이 알카리 물질의 혼합충전 없이 사용할 수 있게 하였다.

Claims (2)

1. 세프타지딤의 유기알카리염을 함유하는 주사제.
2. 제 1 항에 있어서, 유기알카리염이 히스티딘인 것을 특징으로 하는 주사제.