JPS63307824A

JPS63307824A - 安定化注射用粉末製剤

Info

Publication number: JPS63307824A
Application number: JP14236687A
Authority: JP
Inventors: Osamu Umagoe; 馬越　治
Original assignee: Teysan Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Teysan Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1987-06-09
Filing date: 1987-06-09
Publication date: 1988-12-15

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〈産業上の利用分野〉本発明はアスピリン−ＤＬ−リジンの注射用粉末製剤に
おいて、安定剤としてアミド系化合物を含有せしめた、
人へ投与した場合に不都合を生じず、かつ長期の保存に
耐えるようにした注射用粉末製剤に関する。

〈従来の技術〉アスピリン−ＤＬ−リジンは下記式で表わされる化合物であって、非ステロイド系抗炎症薬
としてリウマチ、関節炎、神経痛、筋肉痛などの治療に
注射剤として広く用いられている（特開昭４８−５６８
１５号参照）。

このアスピリン−ＤＬ−リジンは水溶液中で不安定なた
め、使用時まで粉末製剤として保存することが必要とさ
れる。

しかしながら、アスピリン−Ｄ、Ｌ−リジンは、通常０
．３％程度の水分を保有しており（約５モル％相当）該
水分がアスピリン−Ｄ、Ｌ−リジンの加水分解の原因と
なり、生成した酢酸が更に分解反応を加速すること（月
刊薬事、　２７．１９６９〜１９７９（１９８５））　
、また、２５℃の大気圧下密封保存しても、約３．１％
が分解すること（月刊薬事、　２７．２１８７〜２１９
５（１９８５））が知られており、単に粉末製剤とする
だけではアスピリン−１）　Ｌ−リジンの含量低下や着
色等の安定性に欠けるため長期間安定に保存することは
困難であった。

そこで従来は、この薬物の系に乾燥剤として、実質的に
結晶水を除いた塩化カルシウムを含有せしめること（特
公昭６１−２１５２８号公報参照）１着色防止剤として
アミン酢酸（グリシン）を含有せしめること（特公昭６
１−２１５２９号公報参照）等の工夫がなされてきた。

しかしながら、例えば、このアスピリン−ＤＬ−リジン
９００■当たり、着色防止剤として日本薬局方アミノ酢
酸１００■、乾燥剤として無水塩化カルシウム５０■を
含有する市販製剤を詰めたバイアル瓶を密封下３５〜３
９℃に保存した実験では、５ケ月後のアスピリン含有は
７５，９〜８１．８％に低下することが報告されている
（月刊薬事、　２７．１９６９〜１９７９（１９８５）
）　。

さらに、グリシンは着色防止効果を有することが知られ
ているが、本発明者の実験結果によれば未だ充分とはい
い雌く、また、含量安定化効果については実質的に認め
られていない、したがって、より安全で、かつ長期保存
後においても含量低下１着色等を生じない安定なアスピ
リン−ＤＬ−リジンの注射用粉末製剤が望まれている。

　ところで本発明者らは既に、薬物の安定性及びヒトへ
の安全性の点で、従来用いられて来た塩化カルシウム以
外の乾燥剤を得、これを薬物の系に存在せしめた注射剤
を得んとして鋭意検討の結果、塩化マグネシウムを用い
ることで、アスピリン−ＤＬ−リジンの含量に対して著
明な安定化効果を発揮することを知見し、特願昭６２−
３９２２６号において提案した。この塩化マグネシウム
含有注射剤は、長期保存後の着色防止の点では、さらに
改善が必要なことが明らかとなった。

一方、従来から注射剤の安定化方法として、オロチン酸
水溶液にイソニコチン酸等を添加せしめた安定化水溶液
（特公昭４０−６１０号公報参照）、チトクロームＣ溶
液にニコチン酸アミド等を添加して安定化する方法（特
公昭５７−２６９１号公報参照）。

あるいはジしドロエルゴタミン等のアルコール溶液をニ
コチン酸アミド等で安定化する方法（ハンガリー特許７
２４２６８号明細書参照）等が知られている。

これらは、いずれもアミド系化合物によって液剤中の薬
物を安定化することに関するものであって、アスピリン
−ＤＬ−リジンの安定化、特に含量低下防止及び着色防
止効果については何の記載も示唆もなされていない。

〈発明が解決しようとする問題点〉上述のように、従来のアスピリン−ＤＬ−リジンの注射
用製剤においては、アスピリン−ＤＬ−リジンの含量低
下９着色等を防止する必要がある。

そのための方法として、塩化カルシウム、塩化マグネシ
ウム等の乾燥剤、あるいはグリシン等の安定剤を添加し
た製剤が知られているがこれらは長期保存後の安定性が
充分でなく、更にその安定性を高めることが重要な課題
である。

く問題点を解決するための手段〉本発明者は、アスピリン−ＤＬ−リジンの注射用粉末製
剤におけるアスピリン−ＤＬ−リジンの長期保存安定性
を向上せんとして鋭意検討の結果、アスピリン−ＤＬ−
リジンの注射用粉末製剤中に、アミド系化合物を含有せ
しめることによって、アスピリン−ＤＬ−リジンの顕著
な含量安定化効果及び着色防止効果が得られること、特
に乾燥剤として塩化マグネシウム又は塩化カルシウムを
含む製剤中にアミド系化合物を含有せしめると、長期保
存安定性が更に優れた粉末製剤が得られることを知見し
本発明に到達したものである。

すなわち、本発明はアスピリン−ＤＬ−リジンの注射用
粉末製剤において、安定剤としてアミド系化合物を含有
せしめることを特徴とする安定化注射用粉末製剤である
。

本発明で用いるアミド系化合物としては、例えばニコチ
ン酸アミド、イソニコチン酸アミド、尿素、グルクロン
酸アミド、チオクト酸アミド及びこれらの低級アルキル
誘導体等が挙げられる。なかでもニコチン酸アミド、イ
ソニコチン酸アミドが好ましく、なかでも特に、ニコチ
ン酸アミドが好ましい。

本発明のアスピリン−ＤＬ−リジンの注射用粉末製剤中
の上記アミド系化合物の量は、アスピリン−ＤＬ−リジ
ンやその他の添加剤の種類や藍。

注射用容器の大きさ、更には必要とされる保存期間や保
存条件にもよるが、一般的には全内容物あたり０．０１
〜５０重量％である。好適には０．０５〜２０ｆｆ量％
、更に好適には０．１〜５重量％である。極端に少ない
量では安定効果が十分得られなかったり、又極端に多く
しても得られる効果はもはや顕著に多くなり難い。

本発明の安定化注射用粉末製剤においては、アスピリン
−ＤＬ−リジンの注射用粉末製剤が乾燥剤として塩化マ
グネシウム又は塩化カルシウムを含む製剤である場合に
、アミド系化合物又はこれらの乾燥剤を単独で含有せし
めた場合と比較して更に優れた長期保存安定性が得られ
る。

本発明で用いる乾燥剤としての塩化マグネシウム又は塩
化カルシウムは実質的に水分を含まないか乃至は極く少
量の水分を含む塩化マグネシウム又は塩化カルシウムで
あって、例えば塩化マグネシウムの場合には、その４水
塩以内、好ましくは３水塩以内、特に好ましくは２水塩
以内である。

このような実質的に水分を含まない塩化マグネシウムは
、本発明者らが既に出願した方法（特願昭６２−３９２
２６号参照）等によっても得られるが、具体的には参考
ｇ４１及び２に記載された方法によって得られる。

本発明で用いる塩化マグネシウム又は塩化カルシウムの
量は、アスピリン−ＤＬ−リジン、アミド系化合物やそ
の他の添加剤の種類や量、容器の大きさ、更には必要と
される保存期間や保存条件にもよるが、一般的には全内
容物あたり０．５〜５０重量％、好適には１〜２０重量
％、更に好適には２〜１０重量％程度に設定するのが通
常である。

本発明のアスピリン−ＤＬ−リジンの注射用粉末製剤に
は必要に応じ、その他の添加剤を加えても良い、かかる
添加剤の例としては、着色防止剤。

抗酸化剤、光安定剤、無痛化剤、溶解補助荊、賦型剤、
　ｐＨ調節剤１等張化剤１分散剤、！［１濁化剤。

ｇ衝刑１等を挙げることができる。

着色防止剤としては、例えば前述のグリシンを更に添加
して用いることができる。これら添加剤の使用量は必要
Ｉ＆低隅に留めるべきである。グリシンの場合には全内
容物あたり、０．１〜５０重量％。

好適には５〜２０重量％程度に設定するのが通常である
。

本発明のアスピリン−ＤＬ−リジンの注射用粉末製剤は
、アスピリン−ＤＬ−リジン、アミド系化合物等及び必
要に応じてその他の添加剤をバイアル等の注射剤用容器
に粉末充填して製造することができる。

この場合、各容器へのアスピリン−ＤＬ−リジン等の分
配は、いずれの順番でもよく、例えば■アスピリンーＤ
Ｌ−リジン、アミド系化合物等及び添加剤を均一に混合
して、容器に粉末充填する方法、■乾燥剤を分注して脱
水工程を経た後に、アスピリン−ＤＬ−リジン、アミド
系化合物及び添加剤を粉末充填する方法、あるいは■前
もって脱水された粉末状態の乾燥剤の分注と相前後して
、アスピリン−ＤＬ−リジン、アミド系化合物及びその
他の添加剤を粉末充填する方法、あるいはまた、■上記
粉末状態の乾燥剤とアスピリン−ＤＬ−リジン２アミド
県北合物、及びその他の添加剤からなる製剤の構成成分
の一部又は全部を混合した後粉末充填する等の方法があ
る。

当然ながら、アスピリン−ＤＬ−リジン、アミド系化合
物等及びその他の添加剤を溶液状態で容器に分注し、凍
結乾燥することも好ましい製造方法である。

以下、実施例を挙げて更に本発明を説明する。

参考例１く塩化マグネシウム含有バイアル瓶の作成〉塩化マグネ
シウム６水塩１７．３ｔを水で溶解し、５０Ｄ１としな
、この時の水溶液中の塩化マグネシウム濃度は１６．４
％であった。この水溶液を０．４５μｍの水系メンブラ
ンフィルタ−で濾過し、パイアル瓶に塩化マグネシウム
が第１表の量となるように、各々分注し、減圧下９５℃
で約５時間乾燥した。

乾燥物は白色の結晶であり、バイアル瓶の底周辺に大部
分が付着していた。この時の乾燥物中の水分濃度は、は
ぼ２７．５％で、塩化マグネシウムの約２水場に相当し
た。

参考例２く塩化カルシウム含有バイアル瓶の作成〉塩化カルシウ
ム２水塩１０．６ｔを水で溶解し、５０ｍ１とした。こ
の時の水溶液中の塩化カルシウム濃度は１５．９％であ
った。この水溶液を同様に濾過し、バイアル瓶に塩化カ
ルシウムが第１表の量となる様、各々分注し、減圧下１
８０’Ｃで約４時間乾燥した。

乾燥物は白一色の結晶であり、バイアル瓶の底周辺に大
部分が付着していた。この時の乾燥物中の水分濃度は、
約０．３％で、実質的に無水物であった。

実施例１．対照例バイアル瓶に、アスピリン−ＤＬ−リジン９００■／Ｖ
ｉａｌ、ニコチン酸アミド５■／Ｖｉａｌとなるように
混合して粉末充填し、ブチルゴム製の栓を付しアルミキ
ャップで固定して、注射用粉末製剤を得た（実施１３ｉ
１１１　）　。

なお、対照例として、バイアル瓶にアスピリン−ＤＬ−
リジン９００■／Ｖｉａｌとなるように充填し、上記と
同様にして注射用粉末製剤を得た（対照例）。

これらのバイアル瓶を５０℃、７５％（ＲＨ）の恒温槽
内に放置し、１．５ケ月後のアスピリン−ＤＬ−リジン
の含量及び１バイアルを水５ｍｌに溶解したときの３８
０ｎｎにおける吸光度を測定した。結果は他の実施例と
ともに第１表に示した。

実施例２〜７参考例１で得られた塩化マグネシウムを含むバイアル瓶
及び参考例２で得られた塩化カルシウムを含むバイアル
瓶に、アスピリン−ＤＬ−リジン。

ニコチン酸アミド及びグリシンが第１表に記載の量とな
るように各々混合して粉末充填し、以下実施例１と同様
にして、アスピリン−ＤＬ−リジン。

ニコチン酸アミド、及び塩化マグネシウムを含有する注
射用粉末製剤（実施例２〜５）、アスピリン−ＤＬ−リ
ジン、ニコチン酸−アミド、塩化マグネシウム、及びグ
リシンを含有する注射用粉末製剤（実施例６）、とアス
ピリン−ＤＬ−リジン。

ニコチン酸アミド、塩化カルシウム及びグリシンを含有
する注射用粉末製剤（実施例７）を作成した。

これらのバイアル瓶を実施例１と同様にして、恒温槽内
に放置し、１，５ケ月後のアスピリン−ＤＬ−リジンの
含量及び吸光度（３８０ｎ１１）を測定した。

結果を第１表に示す。

比較例１〜４バイアル瓶に、アスピリン−ＤＬ−リジン９００■／Ｖ
ｉａｌ及びグリシン１００■／Ｖｉａｌとなるように混
合して粉末充填し、以下実施例１と同様にして、注射用
粉末製剤を作成した（比較例１）。

さらに、参考例１で得られた塩化マグネシウムを含むバ
イアル瓶及び参考例２で得られた塩化カルシウムを含む
バイアル瓶に、アスピリン−ＤＬ−リジン及びグリシン
が第１表に記載の量となるように各々混合して粉末充填
し、以下実施例１と同様にして、アスピリン−ＤＬ−リ
ジン及び塩化マグネシウムを含有する注射用粉末製剤（
比較例２）、アスピリン−ＤＬ−リジン、塩化マグネシ
ウム、及びグリシンを含有する注射用粉末製剤（比較例
３）、とアスピリン−ＤＬ−リジン、塩化カルシウム、
及びグリシンを含有する注射用粉末製剤（比較例４）を
作成した。

これらのバイアル瓶を実施例１と同様にして、恒温槽内
に放置し、１．５ケ月後のアスピリン−ＤＬ−リジンの
含量及び吸光度（３８０ｎｍ）を測定した。

結果を第１表に示す。

第１表から、本発明のニコチン酸アミドを含有する実施
例１では、対照例と比較して約３倍のアスピリン−ＤＬ
−リジンの含量安定化効果を有すること、また約１．４
倍の着色防止効果を有することが認められる。また、乾
燥剤として塩化マグネシウムを併存せしめた場合には（
実施例２〜５参照）、対照例及び比較例２と比べると著
しい含量安定化効果及び着色防止効果が認められる。

一方、グリシン単独（比較例１）、塩化マグネシウム単
独（比較例２）、“塩化マグネシウムとグリシン”　（
比較例３）、及び“塩化カルシウムとグリシン”　（比
較例４）の場合には、いずれも含量低下及び／又は着色
が認められるが、これらに対して本発明のニコチン酸ア
ミド、塩化マグネシウム又は塩化カルシウムにグリシン
を併存せしめた実施例６及び７は顕著な含量安定化効果
及び着色防止効果が認められる。

Claims

【特許請求の範囲】１、アスピリン−ＤＬ−リジンの注射用粉末製剤におい
て、安定剤としてアミド系化合物を含有せしめることを
特徴とする安定化注射用粉末製剤。２、アミド系化合物が、（イソ）ニコチン酸アミドであ
る特許請求の範囲第１項記載の安定化注射用粉末製剤。３、アスピリン−ＤＬ−リジンの注射用粉末製剤が、乾
燥剤としての塩化マグネシウム又は塩化カルシウムを含
む製剤である特許請求の範囲第１項又は第２項記載の安
定化注射用粉末製剤。