KR830000525B1

KR830000525B1 - 주사용 아세틸 살리실레이트 분말제의 안정화 방법

Info

Publication number: KR830000525B1
Application number: KR1019800000020A
Authority: KR
Inventors: 요시오 가기다니; 다까시 이마가와; 히로히사 이나하라; 료오조 와따나베
Original assignee: 가루시끼 가이샤 미도리 쥬우지; 이시가끼하찌로
Priority date: 1980-01-05
Filing date: 1980-01-05
Publication date: 1983-03-12

Abstract

내용 없음.

Description

주사용 아세틸 살리실레이트 분말제의 안정화 방법

본 발명은 주사용 아세틸 살리실레이트분말제, 보다 상세하게는 안정제로서 염화칼슘을 함유함을 특징으로 하는 주사용 아세틸 살리실레이트분말제의 안정화 방법에 관한 것이다.

아세틸살리실산(아스피린)은 오래전부터 진통제, 해열제 및 항류우머티스제로 사용되어 왔으며, 보다 최근에는 관절염, 신경통 및 근육통을 치료하는데에 있어서 비 스테토이드 항 염증제로서 광범위하게 사용되어 왔다.

아스피린은 수중에서 용해도(약 0.3%)가 제한을 받기 때문에 종래부터 아스피린은 경구약제로서 처방되어 왔다. 그러나, 경구 투여시에 아스피린은 강산성의 위즙에 의해서 가수분해되어 살리실산이 생성하기 때문에 위점막을 자극시킨다. 이러한 약효과를 방지하기 위하여 장용정이나 또는 기타 변형제가 발명되었다. 그러나, 상기와 같이 변형한 경우에도 경구 투여한 아세틸살리실산은 완전히 흡수가 되지 않기 때문에 약리작용의 공격성이 느리다는 것은 불가피한 것이다. 또, 정맥내 투여한 아세틸살리실산의 효능은 그 동량을 경구투여한 아세틸살리실산의 효능보다 4배 높다는 사실이 알려지고 있다.

본 발명자들은 아세틸살리실산의 투여방법을 개선시키기 위하여 주사용에 적합한 유도체의 제조에 연구를 행하여 아세틸살리실산과 염기성 아미노산과를 1:1몰비로 반응시킴으로서 수중에 이용성(易溶性)(40%이상이 불용)인 염의 제조에 성공하였다(일본국 공개특허 공고번호 제56,815호/1973). 염기성 아미노산의 아세틸살리실레이트(이하 아세틸살리실레이트라 한다)는 수성매질중에서 불용성이기 때문에 주사제로 사용할때 까지는 안정도를 보증하기 위하여 분말상으로 하여야만 한다.

전술한 일본국 특허출원에 의하면, 동결건조 시키거나 또는 침전제를 첨가하여 수성알코올에서 결정화시킴으로서 분말을 제조한다.

또, 아세틸살리실레이트는 열에 불안정하기 때문에 시판 제조에 많은 문제점이 있다. 주사제로 사용하기 위하여 필요로 하는 통상의 멸균 및 건조처리시에 열을 받으며 대부분의 아세틸살리실레이트는 분해된다. 본 발명자들은 이러한 약효과를 극복하기 위한 반응조건에 대하여 연구를 행한 결과가 반응용매와 침전제를 적당히 선택함으로서 아세틸살리실레이트를 양호한 수율로 제조하는 방법의 개발에 성공하였다(일본국 공개특허공고번호 제44,623호/1976).

전술한 바와 같이, 주사용 아세틸살리실레이트의 적당한 시판의 제조방법이 개발되었으나, 제조된 분말상염은 또한 저장안정성이 만족스럽지 못하여 온도 4℃에서의 저장은 안정하나, 아세틸살리실레이트는 온도의 증가와 함께 불안정하게 되어 실온에서도 장기간 보존하는 경우에는 살리실산이 생성된다. 주사용 아세틸살리실레이트는 생체중에서, 이를테면 정맥내투여에 의하여 약리작용이 빨리 개시되도록 개발되었다. 그러므로 아세틸살리실레이트는 필요할 때에는 언제든지 사용할 수 있는 상태로 그 제제물을 병원에서 보존할 수 있는 것이 중요하다. 따라서, 제제물은 장기간의 보존에서도 아주 안정한 아세틸살리실레이트로 조정되게 하여야만 한다.

전술한 요건대로 하였음에도 불구하고 시간이 경과됨에 따라서 제제물이 불순물을 형성하는 경향이 있을 경우에는 투여시 부작용을 일으킬 수 있기 때문에 제제물의 상업적 가치는 현저하게 저하되거나 또는 불량품으로서 가치가 없게 된다.

따라서, 본 발명자들은 아세틸살리실레이트를 함유하는 분말제의 저장안정성을 향상시킬 수 있는 방법을 발견해 내기 위하여 광범위한 연구를 행한 결과, 안정제를 첨가함으로서 보다 안정한 제제물을 얻을 수 있다는 것을 발견해 내고, 본 발명을 달성하기에 이르렀다.

본 발명은 아세틸살리실산과 염기성 아미노산과를 반응시켜 얻어지는 아세틸살리실레이트의 주사용 분말제에 염화칼슘분말제를 1%(중량/중량) 이상을 혼합시킴을 특징으로 하는 약학조성물을 제공하는 것이다.

본 발명에 사용되는 아세틸살리실레이트는 일본국 공개특허 공고번호 제44,623호/1976 및 제56,815호/1973에 기재되어 있는 방법으로 제조할 수가 있다. 염기성 아미노산으로서는 DL-리신이 바람직하다.

하기 일반구조식으로 표시되는 DL-리신 아세틸살리실레이트의 합성에 있어서는 아세틸살리실산과 DL-리신과를 1:1의 몰비로 화합시킨다.

화학명 : DL-리신 아세틸살리실레이트

분자식 : C₁₅H₂₂O₆N₂

분자량 : 326.35

상기 염은 백색 결정의 분말로서 향기가 없다. 하기에 제조공정의 실시예에 대하여 서술하겠다.

제조공정의 실시예

1. 반응공정

발열성 물질을 제거한 증류수 100리터중에 글리신 5.8㎏과 DL-리신 23.25kg을 용해시킨 용액을 활성탄 약 600g으로 처리하여 DL-리신의 주생성물인 착색물질을 제거하였다. 아세톤 60리터중에 아세틸살리실산 30㎏을 현탁시킨 현탁액과 상기의 여액을 혼합하였다.

아세틸살리실산이 용해된 후에 투명한 용액이 생성하였으며, 반응 혼합물을 세균거르게로 멸균 처리한 후 결정화탱크에 이송시켰다.

2. 결정화공정

세균거르게로 멸균처리한 아세톤 150리터를 전술한 멸균 반응 혼합물에 첨가시키고 서서히 교반을 행하여 생성되는 용액을 0 내지 6℃의 냉실에서 약 20시간 방치하였더니 결정시이드가 생성되었다. 멸균 아세톤 150리터를 첨가하여 생성되는 용액을 냉실에서 24시간 방치하였더니 결정이 성장되었다. 이들 결정들을 방부 처리한 후 여과포집 하였다.

3. 세척 및 건조공정

전술한 포집 결정들을 세균 거르게로 멸균 처리한 후 90% 아세톤 수용액 100리터를 첨가하여 세척을 행하였다. 다음에 200리터의 아세톤으로 세척한 후 결정들을 1.0%이하의 수분을 함유하는 공기로 건조를 행하였더니 멸균 결정 약 3.5kg이 얻어졌다. 안정제로서는 무수의 염화칼슘이 바람직하나, 기타 약학적으로 허용되는 등급으로 사용할 수가 있다.

안정제는 1%(중량/중량) 이상을 첨가하여, 안정제 첨가량은 최종적으로 안정화된 아세틸살리실레이트 분말에 대하여 3 내지 6%(중량/중량)의 범위가 바람직하다.

필요에 따라서는 글리신과 같은 탈색 방지제를 1 내지 10%(중량/중량) 임의로 첨가할 수도 있다. 최종제제물의 제조에 있어서는 맨 먼저 세척한 조제용기 내에 소정량의 염화칼슘을 넣고 150 내지 180℃의 온도로 4시간 가열로 행한 다음 5산 화인이 들어 있는 데시케이터 또는 건조 상자내에서 냉각을 행하였다. 염화칼슘이 실온이하로 냉각되었을 때에 아세틸살리실레이트 1g을 염화칼슘이 들어 있는 용기내에 첨가시키고, 용기를 밀봉하였다. 또는 염화칼슘양을 150 내지 180℃에서 4시간 가열을 행한 다음에 5산 화인이 들어 있는 데시케이터 또는 건조 상자중에서 냉각시킨 후 멸균 처리한 보올밑 중에서 분쇄를 행하였다.

분말상의 염화칼슘을 멸균 처리한 후에 99배 이하, 바람직하게는 30 내지 20 중량의 아세틸살리실레이트와 충분히 혼합을 행한 후에 앰푸울이나 또는 바이얼중에 넣은 다음 열에 의해 밀봉하거나 고무마게로 밀봉한 다음 알루미늄 캡으로 크림핑을 행하였다.

염화칼슘 첨가에 의한 효과실험

염화칼슘 첨가에 의한 효과시험용의 시료를 하기의 방법으로 제조하였다.

염화칼슘 첨가량 ; 전술한 제조공정의 실시예에서 제조한 DL-리신 아세틸살리실레이트 각각의 1g에 대하여 염화칼슘을 50, 40, 20, 10, 5 및 0㎎을 각각 첨가하여 6개 균의 시료를 제조하였다.

저장온도 ; 각각의 균의 시료들을 서로 다른 온도 25, 32 및 45℃에서 저장을 행하였다.

4℃에서 저장한 시료균을 대조용으로 사용하였다.

각각의 시험을 0, 1, 2, 4 및 10주간 저장한 후에 행하였다. 시험 항목은 고속의 액체 크로마토그래피에 의해서 정량적으로 측정한 살리실산 생성량이며, 그 결과를 하기 제1표에 기재하였다.

제1표는 저장기간이 경과됨에 따라서 살리실산의 생성량의 변화 정도를 기재한 것이다. 제1표로부터 살리실산의 생성량은 염화칼슘의 첨가량의 증가와 함께 감소된다는 것을 알 수가 있다. 염화칼슘을 5㎎/g양으로 첨가시킨 경우에는 4주간 저장하는 동안은 32℃에서의 살리실산의 생성은 제어되나, 10주간 저장한 후에는 아주 현저하게 생성된다. 40㎎/g의 첨가에 의하여 염화칼슘의 효과를 어느정도 발현시킬 수가 있다.

염화칼슘을 20 내지 40㎎/g의 범위로 첨가한 경우에는 살리실산의 생성에 대한 억제효과가 증가됨을 관찰할 수가 있다. 상기의 결과들로부터 염화칼슘 첨가량의 증가와 함께 살리실산의 생성현상이 보다 억제된다는 사실을 알 수가 있다. 염화칼슘을 40㎎/g이상으로 첨가시킬 경우에는 25℃에서 시간의 경과와 함께 살리실산의 생성의 증세현상이 완전히 억제된다.

[표 1]

염화칼슘함량에 따른 살리실산의 생성량변화

본 발명의 조성물을 사용하는데에 있어서는 본 발명에 따른 조성물을 주사용 증류수에 용해시켜(조성물 1g에 대하여 5 내지 20㎖의 증류수) 정맥내 투여한다.

성인 투약량은 통상 1 내지 2바이알(1바이알 함량은 1050㎎)이다. 반복 투여시에는 1일 투약량은 최대 5바이알가지가 바람직하다. 유아의 경우에는 2 내지 3회로 나누어 투여하는데 1일 투약량은 체중 1㎏에 대하여 10 내지 25㎎이다.

본 발명의 조성물은 수술후 진통이나 또는 튜우머티스성 질병(특히, 진행성 튜우머티스) ; 신경통과 신경염 및 고온체(감기, 기관지염, 중추발열) 등의 기타 진통에 유효하다.

시험 동물로서 dd-계 생쥐군(각각 체중 20±1g이고 4 내지 5주됨)을 사용하였다. 하기에 기재한 조성물을 증류수에 용해시켜 농도가 서로 다른 수종의 액제를 제제하였다. 암컷 10마리 또는 수컷 10마리의 각각의 생쥐균에 상기 액제를 각각 정맥내 투여, 피하주사 또는경구투여 하였다.

수일이 경과된 후에 중독 증상과 사망 여부를 관찰하였더니 관찰한 기간내에 생쥐들이 모두 사망하였고 관찰기간을 초과하여 생존한 생쥐들을 검사한 결과, 중독 증상이 육안으로 관찰되었다. 생쥐에 대한 LD₅₀치를 하기 제2표에 요약하였다.

[표 2]

독성 시험에 사용한 조성물 :

유효성분 DL-리신 아세틸살리실레이트(900㎎)는 아세틸살리실살(498㎎)과 DL-리신(402㎎)로서 조성된 염이다.

Claims

염기성 아미노산의 아세틸살리실레이트의 안정화 방법에 있어서, 고상의 아세틸살리실레이트와 무수 염화칼슘의 안정화량과를 혼합시킴을 특징으로 하는 안정화 방법.