NO138772B - Fremgangsmaate ved fremstilling av kornorienterte staalplater eller -baand - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av betain-salicylat som er anvendbart for terapeutiske formål.

'Foreliggende oppfinnelse angår en

fremgangsmåte til fremstilling av et nytt salicylsyrederivat som er fordelaktig for terapeutiske formål. Den forbindelse som fåes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er egnet til å forhøye konsentrasjonen av salicylater i menneskers og dyrs blod.

Salicylater har en utstrakt anvendelse

i klinisk medisin, men mange av dem forårsaker besværligheter i fordøyelseskana-len. De kjente salicylaters anvendelse be-grenses ved at de er ustabile i vandige media. Dette er således tilfelle med acetyl-salicylsyre så at man er begrenset til anvendelse av denne forbindelse i vannfri, faste preparater. Således kan ikke forbindelsen lett føres inn i vandige oppløsnin-ger som er ønsket ved behandlingen av barnesykdommer.

Anvendelsen av natrium-, kalium- og ammoniumsalter for å oppløse den nor-malt uoppløselige salicylsyre forårsaker ofte ytterligere vanskeligheter som skriver seg fra slike oppløseliggjørende joners me-tabolisme. Vanskelighetene økes på grunn av de relativt store mengder salicylater som anvendes. Således er f. eks. anvendelsen av natriumsalicylat kontraindikert for pasi-enter som lider av sykdommer i hjertets blodkar og som kompliseres ved vannreten-sj.on..Kaliumsaltene kan anvendes i slike tilfelle, men de store mengder salicylater som i alminnelighet kreves, overskrider ofte sikkerhetsgrensen for kåliuminnhol-det i 'Slike pasienters legemer. Ammonium-derivater er også kontraindikert på grunn av den risiko de medfører for forstyrrelse av blodets syre/basebalanse.

Andre salter som aluminium-, magne-sium- og kalsium-salicylatene vanskelig-gjør overføringen av forbindelsene til opp-løsningen så at man er begrenset til faste preparater. Dessuten er de ofte hygrosk<p->piske så at de stiller problemer med hensyn til stabiliteten.

Forsøk på å løse de problemer som er forbundet med anvendelsen av salicylsyre ved anvendelsen av organiske, oppløselig-gj ørende grupper, har ikke ført til særlig heldige resultater. Mange slike organiske derivater er i høy grad hygroskopiske og kan derfor ikke bekvemt anvendes for preparater i form av tabletter. På grunn av de store doser av salicylater som anvendes i terapien og de lange tidsrom i hvilke sådanne preparater anvendes, er valget av organiske bestanddeler for fremstilling av salicylsyre-forbindelser ytterst viktig, særlig for å unngå en kumulativ giftighet.

I motsetning til begrensningene ved de tidligere kjente salicylater kan betain-salicylat, den nye forbindelse som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, anvendes i store mengder på pasi-enter, selv dem hvor der er komplikasjoner med hensyn til vannretensjon, uten bivirkninger på fordøyelseskanalen eller ku->multativ giftighet.

Betain er den fullstendig methylerte amino-eddiksyre eller N-trimethylglycin. Betain er en sterk polar forbindelse .med følgende strukturformel:

Forbindelsen kan fremstilles syntetisk ved omsetning av trikloreddiksyre med trime-thylamin. Den smelter ved 293° C og er oppløselig i vann og alkohol. Det kan virke som methyleringsmiddel i visse biologiske transmethyleringsreaksj oner.

Betainsalicylat er en veldefinert, hvit krystallinsk forbindelse som smelter ved 107—109° C. Forbindelsen har en karakteristisk lukt med en svakt søt adstringer-ende smak. Dens elementaranalyse er i meget god overensstemmelse med de teoretiske verdier for carbon, hydrogen og nitrogen. Forbindelsen viser karakteristiske absorpsjonsspektra i det infrarøde og ul-trafiolette område.

Betain-salicylatets spektrum i det ul-trafiolette område i methanol (se fig. 2 i vedføyede tegning) viser en karakteristisk kurve med to absorpsjonsbånd, nemlig et skarpt absorpsjonsbånd med et minimum ved 220 millimikron og et maksimum ved 236 millimikron og et temmelig skarpt bånd med et minimum ved 250 og et maksimum ved 304 millimikron.

Betain-salicylatets spektrum i det in-frarøde område er vist i fig. 1 i vedføyede tegning, således som det ble bestemt under anvendelse av et Perkin-Elmerspektro-fotometer med et natriumklorid-prisme.

Betainsalicylat er ganske lite oppløse-lig i vann (0,74 vektspst. ved 25° C) og den mettede, vandige oppløsnings pH-verdi er 2,7. Forbindelsen er oppløselig i methanol, ethanol og isopropanol og uoppløselig i vannfri ether og i petrolether. Betain-salicylat er ikke hygroskopisk og er stabilt overfor varme og lys. Forbindelsens mole-kylvekt er 255, 27 og den kan betegnes som N-trimethylglycin-salicylat. Den har føl-gende strukturformel:

Betainsalicylat er stabilt overfor sure oppløsninger og overfor alkaliske oppløs-ninger opptil en pH-verdi på 8,5.

Når betainsalicylat bringes til å rea-gere med fortynnende alkaliske oppløsnin-ger, reagerer den alkaliske jon først slik at saltet av salicylsyre dannes, mens hydroxy-det av trimethylglycin frigjøres. Sistnevnte

forbindelse reagerer derpå med ytterligere

mengder alkali, hvorved der dannes et me-tallsalt og vann. Denne pufferegenskap hos

betainsalicylat gjør forbindelsen ytterligere stabil, i motsetning til de konvensjo-nelle salter av andre organiske baser, og den har enestående egenskaper i sam-menligning med slike salter. Reaksjonen antas å foregå som følger:

Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles betainsalicylat ved omsetning av betain eller syreaddisjonssalter derav og salicylsyre eller salter derav i vannfritt, inert, organisk medium. Det foretrukne mengdeforhold mellom reaksjonskompo-nentene, betain og salicylsyre, er 1,2 : 1. Anvendelse av et lite overskudd av betain hindrer dannelsen av ester ved brytning av den polare binding i betainets indre ari-hydrid. Reaksjonen kan hensiktsmessig ut-føres ved romtemperatur, men oppvarming til 50° C øker reaksjonshastigheten. Den ønskede forbindelse fåes i høy renhetsgrad ved å inndampe reaksjonsblandingen og utkrystallisere denne forbindelse ved la-vere temperaturer. Et viktig trekk ved re-aksjonsbetingelsene er anvendelse av et praktisk talt vannfritt medium for å unngå forestring av betainets anhydridgruppe ved innvirkning av salicylsyren.

I det følgende beskrives som eksempler noen utførelsesformer for oppfinnelsen.

Eksempel 1.

En oppløsning av 1,2 mol betain i 1 liter vannfri isopropanol tilsettes langsomt og under omrøring en oppløsning av 1,0 mol salicylsyre i 750 ml isopropanol. Om-røringen fortsettes mens reaksjonsblandingen oppvarmes til 50° C i 2 timer. Opp-løsningen inndampes derpå under for-minsket trykk til 1/10 av dens opprinnelige volum, hvorpå den avkjøles på is natten over. Det herved erholdte, hvite, faste, krystallinske stoff frafiltreres og vaskes med to 25 ml porsjoner vannfri ether og derpå med to 25 ml porsjoner koldt destillert vann. Det faste stoff tørkes deretter.

Det tørkede betainsalicylat smelter ved 107—109° C og består av 45,9 pst. betain og 54,1 pst. salicylsyre. Dets analyse på inn-hold av carbon, og hydrogen og nitrogen er i god overensstemmelse med de teoretiske verdier, som det fremgår av følgende:

Eksempel 2.

En oppløsning av 1 mol betainklorid i 1 liter absolutt ethanol tilsettes langsomt under omrøring en oppløsning av et mol natriumsalicylat i 1 liter absolutt ethanol. Omrøringen fortsettes mens reaksjonsblandingen oppvarmes til koketem-peratur i et tidsrom på 4 timer. Det herved utfelte natriumklorid frafiltreres og den klare oppløsning inndampes under for-minsket trykk til et volum på 250 ml eller inntil krystallisasjonen begynner. Den kon-sentrerte oppløsning avkjøles derpå på is natten over for å oppnå en fullstendig ut-krystallisasjon av betainsalicylatet. Den hvite, krystallinske forbindelse frafiltreres og vaskes med en liten mengde tørr ether, derpå med små porsjoner koldt, destillert vann og tørkes deretter. Forbindelsen smelter ved 107—109° C og tilsvarer på alle andre måter til det betainsalicylat som iso-leres i den i eksempel 1 angitte fremgangsmåte. Utbyttet er over 80 pst.

Eksempel 3.

I stedet for de i eksempler 1 og 2 anvendte oppløsningsmidler, nemlig isopropanol, henholdsvis ethanol, kan der anvendes en hvilken som helst annen flytende alkohol med den generelle formel ROH i hvilken R betegner en uforgrenet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 5 carbonatomer. De andre trinn i fremgangsmåten er nøyaktig således som beskrevet i eksempler 1 og 2.

Eksempel 4.

I stedet for de i eksempler 1 og 2 og 3 anvendte alkoholer kan der anvendes andre inerte, organiske oppløsningsmidler som benzen eller toluen i de angitte mengdeforhold. Forøvrig kan fremgangsmåten utføres som ovenfor beskrevet med unn-tagelse av at reaksjonstiden må økes med fra 50 til 100 pst.

Eksempel 5.

I stedet for det i eksempel 2 anvendte betainklorid kan man som betain-reak-sjonskomponent anvende andre betain - salter som bromidet, nitratet eller karbo-natet. Forøvrig utføres fremgangsmåten som foran beskrevet.

Eksempel 6.

I stedet for det i eksempel 2 anvendte natriumsalicylat kan der som salicylsyre-reaksjonskomponent anvendes andre sali-cylsyresalter som kalium-, kalsium-, mag-nesium- eller aluminium-saltene. Når der anvendes salter som er uoppløselige i det anvendte oppløsningsmiddel, får man en suspensjon av metallsalicylatet i oppløs-ningsmidlet. Reaksjonstiden må da forlenges i overensstemmelse hermed. Når man således anvender kalsium-, magne-sium- eller aluminiumsaltet av salicylsyre, må reaksjonstiden forlenges til minst 12 timer. Forøvrig utføres fremgangsmåten således som beskrevet i eksempel 1 og det erholdte produkt er identisk med den i samme eksempel erholdte forbindelse.

Ved anvendelse av betainsalicylat til å forhøye konsentrasjonen av salicylater i blodet med det formål å behandle revma-tiske sykdommer eller å frembringe en an-algetisk effekt, kan forbindelsen anvendes i .doser Jra ;50 til 500 ang itre iganger 'daglig, idet den mø<y>akti<ge.>dose er ;avhengig av (den enkelte pasients behov. Enhetsdoser 'kan inneholde fra 50 til 500 mg betainsalicylat. Ved behandling av ;barn :kan dosene redu-seres på passende måte i overensstemmelse med legemsv.ekten.

Det foretrekkes å bruke vandig alkohol ;som .bærer ved fremstilling av flytende betainsalicylatpreparater. iDer ikan anvendes iso-alkoholiske miksturer eller ten hvilken som helst passende iblanding av ethanol og >vann, i 'hvilke alkoholkonsen-trasjonen Imidlertid bør være minst ,20 vektpst. En tilfredsstillende oppskrift for fremstilling av ;slike preparater er føl-gende: Man oppløser 10 sg Ibetainsalicylat i 300 ml 95 pst.'s ethanol og bringer oppløs-ningen på det .ønskede volum wed tilsetning av il liter senkel sirup U.S/P. 5 ml av idet erholdte ;preparat inneholder :50 mg .av den aktive forbindelse. Ved anvendelse av fra 3 ;til 6 teskjeer pr. ;dag oppnår man ,en ihøy konsentrasjon av salicylatjoner i blodet uten ^uheldige virkninger på fordøyelses-kanalen eller andre skadelige bivirkninger.

Når det ønskes å anvende slike salicylat-preparater oralt i form av. f aste preparater kan man fremstille tabletter eller kapsler En fordel 'ved ibetainsalicylat .er .dets enestående stabilitet samt at forbindelsen ikke .er hygroskopisk. (Forbindelsens stabi-litet .under :de vanlige ^betingelser ved fa-brikasjon og lagring tillater fremstilling .av tabletter og kapsler på ukonvensjonelle måter uten anvendelse av noen spesiell tek-nikk.

Ved anvendelse av tabletter og kapsler inneholdende ;det nye salicylat, )kan dosene innstilles slik at hver tablett eller kapsel inneholder fra 50 til 500 mg av iden ;aktive forbindelse. Da der ikke kreves noen spesielle tørkende fyllstoffer eller absorberingsmidler, har tabletter selv med en 500 mg .dose slik størrelse ;at de lett kan svelges.

Da betainsalicylat ikke virker irriter-ende ;på slimhinner, kan den hensiktsmessig anvendes i suppositorier. Suppositorier på 2 g som inneholder iminst 100 mg betainsalicylat, kan fremstilles ved anvendelse ;av 'kakaosmør eller andre kjente med vann blandbare grunnmasser for ;suppositorier. Gjentagne gangers anvendelse av sådanne forårsaker ikke lokal irritasjon av vevene •og gir ;en irask absorpsjon med påfølgende høy konsentrasjon av salicylat i blodet, således som det er .ønskelig for terapeutiske formål.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av betainsalicylat som er anvendbart for ttera-ipeutiske formål, ik a r.aik tie r i s.e r t v e.d

   .at manlomsetter betain eller syreaddisjons-: salter derav med salicylsyre :eller salter .derav i et vannfritt, inert, organisk oppløs-ningsmiddel, fortrinsvis en .enverdig ali-fatisk :alkohol -med ira 1 til 5 <carbonato-:mer.