NO149312B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(2-tenoyltio)-propionylglycin - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(2-tenoyltio)-propionylglycin Download PDFInfo
- Publication number
- NO149312B NO149312B NO791205A NO791205A NO149312B NO 149312 B NO149312 B NO 149312B NO 791205 A NO791205 A NO 791205A NO 791205 A NO791205 A NO 791205A NO 149312 B NO149312 B NO 149312B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- treatment
- animals
- propionylglycine
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- GSAJFWKHLRVDRB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-sulfanylidenepentanoic acid Chemical compound CCC(=S)C(N)C(O)=O GSAJFWKHLRVDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- JNYSEDHQJCOWQU-UHFFFAOYSA-N stepronin Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C(C)SC(=O)C1=CC=CS1 JNYSEDHQJCOWQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 34
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 12
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 12
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 9
- YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N Tiopronin Chemical compound CC(S)C(=O)NCC(O)=O YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010058907 Tiopronin Proteins 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 7
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 5
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 5
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 5
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 4
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 4
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 2
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000001378 Carbon Tetrachloride Poisoning Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000645 histamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002445 liver protective agent Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 150000002731 mercury compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000004800 psychological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000011421 subcutaneous treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004402 tiopronin Drugs 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av 2-(2-tenoyltio)-propionylglysin, med den følgende strukturformel (I):
samt de farmasøytisk fordragelige salter derav. Oppfinnelsen vedrører videre fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsen (I). Farmasøytiske formuleringer som inneholder forbindelsen (I) eller dens farmakologisk fordragelige salter som aktiv bestanddel, er egnet ved behandling av akutte og kroniske leversykdommer samt følger av forgiftning.
Det er kjent at 2-merkaptopropionylglysin (II)
har en interessant farmakologisk virkning, som gjør denne forbindelsen egnet for behandling av akutt og kroniske leversykdommer samt forgiftningsfølger. Uheldigvis viser 2-merkaptopropionylglysin (II) forskjellige vanskeligheter p.g.a.
sin lave stabilitet. Den viktigste av disse ulemper ligger i en ubehagelig lukt som stammer fra preparater av forbindelsen (II) selv etter korttidslagring: og disse egenskaper har åpenbare negative psykologiske virkninger på pasienten samtidig som de påvirker preparatenes terapeut-iske egenskaper. Denne ustabiliteten til 2-merkaptopropionylglysin (II) øker åpenbart med økende temperatur, hvilket kan forekomme i varmt klima eller åpenbart i tropiske land.
Man har nå funnet at 2-(2-tenoyltio)-propionylglysin med ovenfornevnte strukturformel (I) er forbundet med optimale farmakologiske egenskaper som gjør den svært egnet
for behandling av akutte og kroniske leversykdommer samt for-giftningsfølger, og har også en stabilitet som er mye høyere enn for forbindelsen (II) . Den fullstendige mangel på lukt og smak som er karakteristisk for forbindelsen ifølge oppfinnelsen garanterer videre dens optimale kliniske toleranse i fordøyelses-kanalen under forskjellige forsøksbetingelser.
Det ble også overraskende funnet at 2-(2-tenoyltio)-propionylglysin har en interessant mukolytisk og bronkialspasme nedsettende virkning som muliggjør bruken av nevnte forbindelse i behandling av akutte infeksjoner i åndedrettskanalen karakterisert ved bronkial hypersekresjon samt i behandling av mukoviskidosis syndromer og andre lignende indikasjoner.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelsen (I) ved om-
setning av syrekloridet av tiofen-2-karboksylsyre med 2-tiopropionylglysin i nærvær av en base, hvoretter den er-
holdte forbindelse eventuelt overføres til et farmakologisk fordragelig salt derav. Omsetningen kan utføres i et vandig medium ved å bruke som base karbonatet av et alkalimetall, spesiellt natrium- eller kaliumkarbonat. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen illustreres men begrenses ikke ved det følgende eksempel.
EKSEMPEL
278 gram merkaptopropionylglysin innføres i 1 600 ml vann.
Den resulterende oppslemming settes forsiktig under røring til 653 gram kaliumkarbonat. Fortsatt under røring tilsettes løs-ningen dråpevis 24 0 gram tiofen-2-karboksylsyreklorid.
Temperaturen holdes på 20° C.
Den resulterende løsning ristes til acylkloriddråpene fullstendig forsvinner (omtrent 4 timer).
Løsningen surgjøres deretter forsiktig opptil en pH 8 med 10 % svovelsyre.
En krystalinsk felling erholdes som, umiddelbart etter oppsam-ling ved filtrering, vaskes med destilert vann og tørkes i luften ved 4 0° C. 47 2 gram av et fargeløst produkt erholdes deretter ved etterfølgende acetonitryl omkrystalisering, hvilket produkt har et smeltepunkt på 168-170° C. Forbindelsens konstitusjon bekreftes ved tilsvarende analytiske og spektaskopiske data
(IR, NMR). Forbindelsen (I) er lett løselig i en mettet opp-løsning av NaHCO-j og også i kloroform, den er imidlertid knapt løselig i alle andre uorganiske løsningsmidler. Forbindelsen er luktløs og praktisk talt uten smak.
Som allerede nevnt er 2-(2-tenoyltio)-propionylglysin vist å
ha en bemerkelsesverdig leverbeskyttende virkning som følger av de nedenforangitte undersøkelser, hvilke viser seg å være betydelig høyere enn de som oppnås med 2-merkaptopropionylglysin som ble brukt som referansemedikament. Også de toksikologiske data viste seg avgjort tilfredsstillende slik det fremgår av de nedenforangitte betraktninger.
TOKSISITETSPRØVER
( a) Akutt toksisitet hos mus
Albinomus, sveitsisk stamme, kroppsvekt 20-23 gram, oppdelt i undergrupper på 5 dyr og fastet 16 timer før undersøkelsen med fri tilgang til vann, ble brukt i forsøket. 2-(2-tenoyltio) -propionylglysin (I) og 2-merkaptopropionylglysin (II) ble gitt både oralt og intravenøst i en enkelt administrering med pro-gressielt økende doser gitt med regulære tidsintervaller.
Oral LD 5 0
Den orale LD 5 0 viste seg å være høyere enn 2 500 mg/kg for begge forbindelser. Selv om ingen dyr døde selv ved den høyeste dosen som ble gitt av 2-(2-tenoyltio)-propionylglysin, ga referansemedikamentet en 20 % dødelighet hos dyrene ved en dose på 2 500 mg/kg (Tabell I).
Intravenøs LD 50
Den intravenøse LD 50 viste seg å være høyere enn 1 250 mg/kg for begge forbindelser. Heller ikke dette tilfellet ble døds-fall registrert ved forbindelse (I) mens referansemedikamentet ga en 30 % mortalitet ved en dose på 1 250 mg/kg (Tabell 2).
( b) Akutt toksisitet hos rotte
140 albino rotter, Sprague-Dawley stamme, kroppsvekt 120-135 gram oppdelt i undergrupper som hver besto av 5 dyr, ble brukt for undersøkelsen. Dyrene ble fastet 16 timer før behandlingen og fikk både oralt og intramuskulært i en enkel administrering og i økende doser de to forbindelser, dvs. 2-(2-tenoyltio)-propionylglysin (I) og 2-tiopropionylglysin (II) (referansemedikament). For hver enkelt forbindelse ble LD 50 bestemt ifølge Litchfield og Wilcoxon på basis av mortalitetsgraden som ble funnet 7 dager etter behandlingen.
Oral LD 50
Heller ikke hos rotte ble dødsfall funnet opp til den høyeste dose av forbindelse (I), mens med referansemedikamentet ble en 20 % mortalitetsgrad observert ved den høyeste dosen (Tabell 3).
Intramuskulær LD 50
LD 50 av det undersøkte produkt viste seg å være ekvivalent med
1 801 mg/kg mens det viste seg å være 1 630 mg/kg i tilfellet av referansemedikamentet (Tabell 4).
( c) Kronisk toksisitet hos rotte og hund
Rotte: 80 albino rotter (Sprague-Dawley - 100 gram kroppsvekt) oppdelt i 2 grupper: (I) kontroll (karboksymetylcellulose; (2) 2-(2-tenoyltio)-propionylglysin (200 mg/kg/im) ble brukt for undersøkelsen.
Behandlingene ble gitt daglig 6 ganger ukentlig i 16 uker.
Resultatene var optimale også hos hundene.
BESKYTTENDE AKTIVITET I KARBONTETRAKLORIDFORGIFTNING
50 hannrotter (Sprague-Dawley, 180-200 gram kroppsvekt) ble brukt for undersøkelsen oppdelt i 5 grupper: en gruppe fikk ingen behandling mens de igjenværende 4 grupper ble forgiftet 7 på-følgende dager med CCl^ i doser på 0,5 ml/mg gitt subkutant. Dyrene fikk samtidig intramuskulært 2-(2-tenoyltio)-propionylglysin (200 og 300 mg/kg) og 2-tiopropionylglysin (300 mg/kg).
Resultater: både den oppfunnede forbindelse og 2-tiopropionylglysin kan forhindre levervektøkning som følge av administrering av CC1..
4
Videre viste de to legemidlene en fordelaktig virkning på lever-lipidene (fettinnholdene viser seg nedsatt) og proteiner (protein-innholdet viser seg markert høyere enn det som oppnås i dyrene som bare får forgiftene behandling).
Ved ekvivalent dosering viser forbindelse (I) i sammenligning med 2-merkaptopropionylglysin en statistisk markert effektivitet ved forhindring av levervektøkning samt ved reduksjon av lever-fettnivåene.
BESKYTTENDE VIRKNING VED BROMBENZENFORGIFTNING
50 hannrotter (Sprague-Dawley, 180-200 gram kroppsvekt) ble brukt for undersøkelsen oppdelt i 5 grupper som hver besto av
10 dyr og oralt gitt følgende forbindelser:
(1) 5 % gum arabikum i springvann
(2) 5 % gum arabikum i springvann
(3) 2-(2-tenoyltio)-propionylglysin - 200 mg/kg
(4) 2-(2-tenoyltio)-propionylglysin - 300 mg/kg
(5) 2-merkaptopropionylglysin (300 mg/kg).
Syv dager senere fikk dyrene i gruppe 2-3-4-6 brombenzen subkutant (150 mg/rotte) mens resten av gruppen (kontroll) fikk et ekvivalent volum saltvann. Ytterligere syv dager senere fikk 5 av dyrene i hver gruppe Nembutal (25 mg/kg/intraperitonealt)
og søvntiden ble beregnet. -
De igjenværende 5 dyr i hver gruppe fikk bromftalin i dose på
50 mg intravenøst, og tredve minutter senere ble dyrene avlivet og både tilstedeværende bromftalin og SGPT (serum glutamin druesyre transaminase) ble bestemt i blodet.
Resultater: det undersøkte legemiddel ble funnet i stand til å re-dusere leverbelastning som stammer fra brombenzen med en konse-kvent statistisk signifikant reduksjon av søvntiden. Behandlingen med medikamentet induserte en signifikant nedsettelse av serum-konsentrasjoner av SGPT, som markert økes ved leverbelastning frembrakt ved brombenzen.
Utskillelsesgraden av bromftalin ble mindre tydelig etter administrering av 2-(2-tenoyltio)-propionylglysin enn i tilfelle av forgiftede kontroller.
Som det fremgår av undersøkelsen av disse parametere utviste 2-tiopropionylglysin en leverbeskyttende virkning som var lavere enn den som induseres ved forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, og statistisk ikke signifikant.
" IN VIVO" BESKYTTENDE VIRKNING MOT KVIKKSØLVFORBINDELSER
40 hannmus (Sveitsisk stamme, 22 grams midlere kroppsvekt) ble brukt for undersøkelsen oppdelt i 4 grupper og behandlet som følger:
(1) kvikksølvklorid, 20 mg/kg/intraperitonealt,
(2) kvikksølvklorid 20 mg/kg/intraperitonealt + forbindelse (I) 200 mg/kg/intraperitonealt. (3) kvikksølvklorid 20 mg/kg/intraperitonealt + forbindelse (I) 300 mg/kg/intraperitonealt. (4) kvikksølvklorid 20 mg/kg/intraperitonealt + 2-tiopropionylglysin 300 mg/kg/intraperitonealt.
Opptredne dødsfall ble fastslått hver time de første 5 timer
og deretter etter 24 timer.
Resultater: alle dyrene som fikk bare kvikksølvklorid døde i løpet av 24 timer etter behandlingen.
forbindelse (I) 200 mg/kg/intraperitonealt
~ .. •] -i v 10 prosent av 2-tiopropionylglysin 300 mg/kg / c . , .. I dødsfallene mtraperitonealt forbindelse (I), 3 00 mg/kg/intraperitonealt.
STABILITETSFORSØK
Som tidligere angitt er 2-(2-tenoyltio)-propionylglysin (I) markert mer stabil enn det tilsvarende 2-tiopropionylglysin (II).
Stabilitetsforsøkene ble utført i følge Rogers<1> ikkeisotermiske metode hensiktsmessig integrert ved bestemmelse av fysikalske data, smeltepunkt, vektvariasjon og spektrofotometrisk måling. For hver enkelt forbindelse ble forsøket utført på en serie prøver med vekt på 100 mg tilsatt for våtprøvene med 1 ml destil-lert vann. I tilfelle av forbindelse (I) erholdtes derfor en hvit suspensjon mens 2-tiopropionylglysin ga en klar oppløsning. Tabell 5 viser resultatene med hensyn til utseende, fysikalske -egenskaper og vektvariasjoner. Prøven ble holdt i en termostat ved øknende temperaturer, dvs. fra 25-80° C. Sluttemperaturen ble valgt under hensyntagen til det laveste smeltepunkt for de to forbindelser som ble undersøkt (2-tiopropionylglysin, smeltepunkt 93-95° C). Temperaturen programmert ifølge Rogers' formel, viste seg å være 40° C på slutten av første timef 50° C på slutten av andre time, 57° C på slutten av tredje time, 63° C på slutten av fjerde time, 69° C på slutten av femte time, 73° C på slutten av sjette time, 77° C på slutten av syvende time og, som allerede angitt, 80° C på slutten av åttende time.
Fortsatt i tabell 5 henviser prøver fra 1-5 for hver av de to forbindelser, til tørrsubstansen mens prøvene fra 6-10 refererer til løsning eller til vandig suspensjon som erholdes som oven-for angitt.
Den endelige vekten av de forskjellige prøvene ble beregnet på tidspunktet for uttaket fra termostaten, dvs. 1 time 30 min. for prøvene nr. 1, 3 timer for prøvene nr. 2, 5 timer 15 min. for prøvene nr. 3, 8 timer for prøvene nr. 4 og 5. I tilfellet av de våtbehandlede prøver ble sluttvekten bestemt på prøvene nr. 10 som var tørket ved 60° C under våkum etter 8 timers opp-varmning. Smeltepunktet ble bestemt i et kapilarrør under identiske betingelser på prøvene nr. 5 etter oppvarming i 8 timer under de forut spesifiserte betingelser og på prøvene nr. 10 etter oppvarming og inndamping til tørrhet som forut angitt. Tabell 6 viser det erholdte resultat, mens forbindelsen (I) ikke viser noen variasjoner, 2-tiopropionylglysin (II) viser en markert senkning av smeltepunktet i /tilfelle av våtprøven.
Altså fører variasjonene av resultatene av de spektoskopiske målingene på de to forbindelsene etter forskjellige oppvarmings-tider til å formulere betydelige overveielser.
Det må påpekes at 2-tiopropionylglysin viser en maksimal ekstinksjon E = 0.329 ved 232 nm mens forbindelsen (I) viser en E = 0.438 ved 292 nm.
Prøvene 1-9 av de to forbindelsene ved de ovenforangitte opp-varmingstider viser ekstinksjon (og spektrofotometrisk måling) variasjoner angitt i tabell 7: den bedre stabiliteten av forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen fremgår tydelig.
De data som er vist i tabell 7 ble bearbeidet ifølge Rogers' metode idet energiverdiene for aktivering av spaltningsreaksjonene under tørre og våte betingelser, de spesifikke hastighet kon-stanter og validitetstidsrommet ble oppstilt. De tilsvarende resultater er vist i tabell 8.
Den markert bedre stabiliteten av 2-(2-tenoyltio)-propionylglysin (I) fremgår klart også fra data i tabell^. For terapeutisk anvendelse som et leverbeskyttelsesmiddel kan forbindelsen (I) formuleres som kapsler på 100-400 mg såvel som sirups som inneholder slike doseringsstyrker som gir tilsvarende enhets-doser.
Det daglige doseringsskjerna er 2-4 kapsler på 250 mg, 1 eller flere ampuller på 250 mg som gis intramuskulært eller intravenøst samt 2-3 fulle spiseskjeer med sirup med en tilnærmet dose-styrke på 250 mg i hver spiseskje.
MUKOLYTISK OG BRONKIALSPASME NEDSETTENDE VIRKNING
( a) Eksperimentell bronkitt hos rotte
Den mukolytiske aktivitet av (I) ble målt på rotte som ble utsatt for en bronkopulmonarbelastning indusert ved SO2 innhalas jon.
For dette formål ble 40 hannrotter, Sprague-Dawley stamme, 320-370 gram, oppdelt i 4 grupper som hver besto av 10 individer underkastet de følgende behandlinger:
Gruppe 1: forgiftningsbehandling (SG^)
Gruppe 2: forgiftning med S02 og aerosolbehandling med (I). Gruppe 3: forgiftning med S02 og aerosolbehandling med (I). Gruppe 4: forgiftning med SO., og subkutanbehandling med (I) .
I hvert tilfelle var dosen av. (I) 50 mg/kg.
For forqiftningsfremkalling ble dyrene utsatt for en konstant luftstrøm som innholdt SO2 i 0.03 % konsentrasjon. Forgiftningsbehandlingen ble gitt 15 dager hvor rottene 2 timer daglig ble utsatt for en innhalasjon av S02 i 15 minutters perioder. Samtidig ble det den beskyttende behandling med (I) utført i gruppene hvor den var planlagt. Dyrene ble avlivet dagen etter siste innhalasjon.
Lungene ble tatt ut sammen med trakea, fiksert i 10 % formalin
og underkastet en makroskopisk undersøkelse, deretter dyppet i samme fikseringsvæske i 24 timer og så en time i absolutt etanol.
Bronkialtreet ble deretter gjort synlig med alkasieblått, men imidlertid ble en etterfølgende behandling foretatt med Schiffs-reagenset for å vise mukopolysakkaridene.
Hver lunge fikk den følgende bonitering:
( 1) Makroskopisk undersøkelse: 0 = normal lunge,
1 = rødfarget lunge,
2 = få blodflekker,
3 = mange blodflekker.
4 = noen blodflekker
5 = store blodflekker.
( 2) Synliggjøring av bronkialtreet med alkasieblått:
0 = jevn farging 1 = nesten jevn farging
2 = ujevn farging
3 = temmelig ujevn farging
( 3) Bronkopulmonary forandringer ved mikroskopisk undersøkelse: 0 = ingen endringer 1 = milde endringer
2 = middels endringer
3 = tydelige endringer Resultatene er angitt i de følgende tabeller:
NB: Se tabell 9 for forklaring av symboler.
NB: Se tabell 9 for forklaring av symboler.
Både det erholdte resultatet og deres signifikans gjør det mulig å fastslå at forbindelsen (I) utviseren markert beskyttende virkning med hensyn til eksperimentell bronkitt indusert hos rotte /ved innhalas jon av SC^ •
( b) Eksperimentell bronkitt grunnet sitronsyre i marsvin
24 flekkede marsvin, . Morinistammen, kroppsvekt omtrent
4 50 gram, ble brukt for undersøkelsen, oppdelt i 4 grupper som hver besto av 6 dyr og underkastet de følgende behandlinger:
Gruppe 1: forgiftningsbehandling med sitronsyre
Gruppe 2: behandling med sitronsyre og deretter med (I) oralt. Gruppe 3: behandling med sitronsyre og deretter med (I) ved aerosoladministrasjon.
Gruppe 4: behandling med sitronsyre og deretter med (I) rektalt.
I hvert tilfelle var dosen av (I) 50 mg/kg.
Forgiftningen ble utført ved å sette forsøksdyrene i tett forseglede pleksiglass bur som inneholdt en løsning av 7.5 % sitronsyre i 15 minutter daglig 6 dager i uken i 4 uker. Samtidig med forgiftningsbehandlingen ble behandlingen med (I) gitt i alle de tilfeller hvori behandlingen med (I) var planlagt.
Dyrene ble avlivet dagen etter siste applikasjon og lungene ble underkastet de samme behandlinger og målinger som ble utført med de samme boniteringer som allerede anvendt i tilfelle av rotte.
De tilsvarende resultater er angitt i de følgende tabeller. NB: Se tabell 9 for forklaring av symboler
NB: Se tabell 9 for forklaringer av symboler.
NB: Se tabell 9 for forklaring av symboler.
De erholdte resultater gjør det mulig å fastslå at (I) viser en markert beskyttende virkning i tilfelle av eksperimentell bronkitt indusert hos marsvin ved en in halasjon av sitronsyre.
( c) Bronkial spasme som skyldes histamin aerosol hos marsvin 30 flekkede marsvin hanner, Morinistammen, 4 00-500 grams kroppsvekt, ble brukt for undersøkelsen, oppdelt i 5 grupper som hver besto av 6 dyr. Dyrene ble plassert enkeltvis i tett forseglede pleksiglassbur hvori 0.1 % vandig løsning av histamin hydroklorid ble forstøvet. Motstandstiden mot spasmen ble beregnet fra innføringsøyeblikket i buret opp til tidspunktet for synlig dyspnea krise. Resultatene ble gjentatt etter 24 timer og etter en time fra de følgende behandlinger:
Gruppe 1: kontroller uten behandling
Gruppe 2: behandling med (I) gitt oralt
Gruppe 3: behandling med (I) gitt ved aerosoladministrering Gruppe 4: behandling med (I) intraperitonealt
Gruppe 5: behandling med (I) rektalt.
I hvert tilfelle var dosen 50 mg/kg.
De erholdte resultater er angitt i de følgende tabeller.
De erholdte resultater gjør det mulig å fastslå at forbindlesen (I) viser en tydelig bronkial spasme nedsettende virkning ved alle de anvendte administreringsveier.
Resultatene av de farmakologiske undersøkelser i forbindelse
med forbindelsens (I) meget lave toksisitet muliggjorde direkte oppstarting av kliniske forsøk hos menneske.
De oppnådde resultater kan sammenfattes i de følgende avsnitt.
( d) Kliniske forsøk
Medikamentet ble prøvet med hensyn til mukolytisk virkning på
30 eldre pasienter (minste alder 57, maksimalt 87, gjennomsnitts-alder 72). 26 av dem viste en markert bedring i forhold til de kliniske startbetingelser etter daglig å ha fått 2 suppositorer daglig 6 påfølgende dager som hver inneholdt 0.36 gram av forbindelsen (I) .
Bedringen ble målt på basis av de følgende parametere:
- nedsettelse av den daglige mengde oppspytt; - nedsettelse av oppspyttets viskositet; - økning av Tiffeneaus indeks;
- bedret verdi av erytrocytsedimentasjonshastighetene.
En gruppe på 20 pasienter med samme middelsverdi av alder fikk som kontroll et kjent medikament som N-acetylcystein. Selv om resultatene som oppnås med N-acetylcystein totalt sett er sammenlignbare med dem som oppnås med forbindelsen (I) med hensyn til nedsettelse av oppspytt, ble det funnet at forbindelsen (I) viser seg markert bedre med hensyn til hurtigheten av virkningen.
Overlegenheten av (I) i sammenligning med N-acetylcystein fremgår videre ved administrering i form av aerosol: faktisk ble ingen tendens til hoste observert, med (I), hvilket derimot ofte opptrer hos pasienter som tilføres en aerosol med N-acetylcystein.
( e) Kliniske forsøk ( i pediatri)
I løpet av et klinisk forsøk som ble utført for å fastslå den mukolytiske virkning av forbindelsen (I) hos bronkopneumopasi-enter i barnealderen, ble 50 pasienter i alderen fra 3 måneder til 9 år (fjennomsnittsalder 26 måneder) behandlet for tilstede-værelsen av en akutt infeksiøs inflammatorisk tilstand i ånde-drettsorganene karakterisert ved en bronkial hypersekresjon eller, i noen tilfeller, ved et mukoviskidosis syndrom.
Resultatene er markert positive for 4 5 pasienter (90 %) med normalisering av de følgende parametere:
- hoste
- dyspnea
- våte lyder ved lytting.
Videre ble en midlere nedsettelse av den yiskosi-metriske verdien til slimet funnet, dvs. fra 292.4 - 92. 1 g/Hg til 155.4 61.3 g/Hg.
Claims (1)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(2-tenoyltio)-propionylglysin med strukturformelen (I)
karakterisert ved at 2-tiopropionylglysin omsettes med tiofen-2-karboksylsyreklorid i nærvær av en base, hvoretter den erholdte forbindelse eventuelt overføres til et farmakologisk fordragelig salt derav.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT22175/78A IT1095386B (it) | 1978-04-11 | 1978-04-11 | 2-(2-tenciltio)-propionilglicina,metodo per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che la contengono |
IT2011179A IT1166627B (it) | 1979-02-12 | 1979-02-12 | Impiego della 2-(2-tenoiltio)-propionilglicina in qualita' di agente mucolitico e antibroncospastico |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO791205L NO791205L (no) | 1979-10-12 |
NO149312B true NO149312B (no) | 1983-12-19 |
NO149312C NO149312C (no) | 1984-03-28 |
Family
ID=26327401
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO791205A NO149312C (no) | 1978-04-11 | 1979-04-10 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(2-tenoyltio)-propionylglycin |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4242354A (no) |
JP (1) | JPS5910673B2 (no) |
AR (1) | AR219379A1 (no) |
AT (1) | AT374194B (no) |
CA (1) | CA1121825A (no) |
CH (1) | CH639380A5 (no) |
DE (1) | DE2913211C2 (no) |
DK (1) | DK148117C (no) |
ES (1) | ES479423A1 (no) |
FR (1) | FR2422657A1 (no) |
GB (1) | GB2018756B (no) |
IE (1) | IE47946B1 (no) |
LU (1) | LU81132A1 (no) |
NL (1) | NL7902700A (no) |
NO (1) | NO149312C (no) |
SE (1) | SE444940B (no) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1149884B (it) * | 1980-06-03 | 1986-12-10 | Btb Ind Chimica | Prozedimento per la preparazione della n-(2-tenoil)tiopropionil)-glicina |
IT1148890B (it) * | 1980-07-22 | 1986-12-03 | Neopharmed Spa | Derivato della teonil tiopropionil glicina e procedimento per la sua preparazione |
US4415681A (en) * | 1980-10-23 | 1983-11-15 | Ford Motor Company | Stabilized crosslinked dispersion |
FR2502627A1 (fr) * | 1981-02-02 | 1982-10-01 | Refarmed Sa | Derives thioliques de l'erythromycine a activite therapeutique, procede de preparation et produits pharmaceutiques dans lesquels ils apparaissent |
IT1143209B (it) * | 1981-07-02 | 1986-10-22 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri della 2-tenoilmercaptopropionil glicina con idrossibenzeni sostituiti procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
IE52884B1 (en) * | 1981-05-11 | 1988-03-30 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 2-methoxyphenyl esters of n-substituted amino acids, their preparation and pharmaceutical use |
FR2521146B1 (fr) * | 1983-02-02 | 1985-10-25 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derives thioliques de l'erythromycine a activite therapeutique, procede de preparation, et produits pharmaceutiques dans lesquels ils apparaissent |
IT1212723B (it) * | 1983-03-23 | 1989-11-30 | Medea Res Srl | Derivato dell'acido tiolattico ad attivita'broncosecretogoga. |
JPS59191971U (ja) * | 1983-06-08 | 1984-12-20 | 有限会社 沢田久商店 | 枕 |
JPS60152786U (ja) * | 1984-03-21 | 1985-10-11 | 三協アルミニウム工業株式会社 | サツシ枠取外し装置 |
US4595700A (en) * | 1984-12-21 | 1986-06-17 | G. D. Searle & Co. | Thiol based collagenase inhibitors |
ES2039260T3 (es) * | 1987-02-05 | 1993-09-16 | Farmaceutici Caber S.P.A. | Derivado de 4-oxo-1,3-benzodioxano. |
JPS63199669U (no) * | 1987-05-22 | 1988-12-22 | ||
US6349719B2 (en) | 1997-02-24 | 2002-02-26 | Aradigm Corporation | Formulation and devices for monitoring the efficacy of the delivery of aerosols |
US6192882B1 (en) * | 1997-02-24 | 2001-02-27 | Aradigm Corporation | Formulation and devices for monitoring the efficacy of the delivery of aerosols |
TWI598347B (zh) | 2009-07-13 | 2017-09-11 | 基利科學股份有限公司 | 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑 |
CN102985418B (zh) * | 2010-07-02 | 2015-09-09 | 吉利德科学股份有限公司 | 凋亡信号调节激酶抑制剂 |
CN106008456A (zh) * | 2016-06-27 | 2016-10-12 | 山东川成医药股份有限公司 | 一种司替罗宁的制备方法 |
WO2022250957A2 (en) * | 2021-05-10 | 2022-12-01 | Altibio, Inc. | Thioester prodrugs for the treatment of renal anomalies |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2510773A (en) * | 1946-05-18 | 1950-06-06 | Sterling Drug Inc | Process for preparing a tertiary amino-alkyl thiol-ester hydrochloride |
US2632735A (en) * | 1951-03-01 | 1953-03-24 | Standard Oil Dev Co | Lubricating oil additives |
US2669564A (en) * | 1951-03-17 | 1954-02-16 | Sterling Drug Inc | Tertiary-aminoalkyl 4-amino-2-alkoxy-thiolbenzoates and their preparation |
FR2338701A1 (fr) * | 1976-01-23 | 1977-08-19 | Blum Jean | Nouveaux derives de la cysteine |
-
1979
- 1979-03-26 CA CA000324110A patent/CA1121825A/en not_active Expired
- 1979-03-27 FR FR7907633A patent/FR2422657A1/fr active Granted
- 1979-04-03 DE DE2913211A patent/DE2913211C2/de not_active Expired
- 1979-04-04 AT AT0249879A patent/AT374194B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-04 US US06/026,933 patent/US4242354A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-04-04 CH CH318279A patent/CH639380A5/it not_active IP Right Cessation
- 1979-04-05 NL NL7902700A patent/NL7902700A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-04-05 AR AR276092A patent/AR219379A1/es active
- 1979-04-06 SE SE7903105A patent/SE444940B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-04-09 ES ES479423A patent/ES479423A1/es not_active Expired
- 1979-04-09 LU LU81132A patent/LU81132A1/xx unknown
- 1979-04-10 NO NO791205A patent/NO149312C/no unknown
- 1979-04-11 JP JP54044827A patent/JPS5910673B2/ja not_active Expired
- 1979-04-11 DK DK153179A patent/DK148117C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-04-11 GB GB7912768A patent/GB2018756B/en not_active Expired
- 1979-08-08 IE IE788/79A patent/IE47946B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
LU81132A1 (fr) | 1979-06-19 |
CH639380A5 (it) | 1983-11-15 |
ATA249879A (de) | 1983-08-15 |
GB2018756B (en) | 1982-10-13 |
FR2422657A1 (fr) | 1979-11-09 |
DK153179A (da) | 1979-10-12 |
SE7903105L (sv) | 1979-10-12 |
ES479423A1 (es) | 1979-11-01 |
GB2018756A (en) | 1979-10-24 |
NO149312C (no) | 1984-03-28 |
SE444940B (sv) | 1986-05-20 |
JPS54141761A (en) | 1979-11-05 |
JPS5910673B2 (ja) | 1984-03-10 |
IE47946B1 (en) | 1984-07-25 |
DK148117B (da) | 1985-03-11 |
CA1121825A (en) | 1982-04-13 |
IE790788L (en) | 1979-10-11 |
NL7902700A (nl) | 1979-10-15 |
AT374194B (de) | 1984-03-26 |
AR219379A1 (es) | 1980-08-15 |
DE2913211C2 (de) | 1982-05-06 |
US4242354A (en) | 1980-12-30 |
DE2913211A1 (de) | 1979-10-25 |
FR2422657B1 (no) | 1981-10-23 |
DK148117C (da) | 1985-08-26 |
NO791205L (no) | 1979-10-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO149312B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(2-tenoyltio)-propionylglycin | |
Manno et al. | Toxicology of ipecac: a review | |
Nelson et al. | Influence of the absorption rate of tolbutamide on the rate of decline of blood sugar levels in normal humans | |
EP0109993B1 (en) | Method for extracting propolis and water soluble dry propolis powder obtained thereby and cosmetic and pharmaceutical preparations containing same | |
Bogen et al. | Para-aminosalicylic Acid Treatment of Tuberculosis: A Review | |
Libby | Oral administration of penicillin in oil | |
NO138772B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av kornorienterte staalplater eller -baand | |
US4328242A (en) | α-(3,4,5-Trimethoxyhenzoyl)thiopropionyl-glycine | |
Snapper et al. | Quantitative aspects of benzoyl glucuronate formation in normal individuals and in patients with liver disorders | |
US5660833A (en) | Anti-tussive composition | |
DK158676B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af polymere eller oligomere aminosyrederivater eller fysiologisk acceptable salte deraf. | |
US5070107A (en) | Systemic antiviral treatment | |
JPH06239757A (ja) | 抗アレルギー剤 | |
US3592891A (en) | Method of treating lesions of the oral orifice | |
Dubey et al. | Acute renal failure: a complication of Datura poisoning | |
Rivetz et al. | Changes in the biochemical composition of blood in chickens infected with Borrelia anserina | |
Pharmaceutical Society of Great Britain | British pharmaceutical codex | |
CN117017889B (zh) | 一种用于缓解口干症的组合物 | |
JPS6136808B2 (no) | ||
Jeevaratnam et al. | Acute toxicity of methyl isocyanate in mammals. II. Induction of hyperglycemia, lactic acidosis, uraemia, and hypothermia in rats | |
WO2012019255A1 (pt) | Uso de um extrato vegetal, composições farmacêuticas e uso destas | |
US4243679A (en) | S-(3-Methyl-2-butenyl)cysteine | |
US10251854B2 (en) | S-(carboxymethyl)-cysteine pharmaceutical compound and preparation method and use thereof | |
Hyslop et al. | Comparison of the physiological effects in rabbits of gaboon viper (Bitis gabonica) venoms from different sources | |
Weiss et al. | STUDY OF A DIGITALIS BODY WHICH IS ELIMINATED RAPIDLY AFTER ITS INTRAVENOUS INJECTION IN THE CAT. |