NO149312B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(2-tenoyltio)-propionylglycin - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(2-tenoyltio)-propionylglycin Download PDF

Info

Publication number
NO149312B
NO149312B NO791205A NO791205A NO149312B NO 149312 B NO149312 B NO 149312B NO 791205 A NO791205 A NO 791205A NO 791205 A NO791205 A NO 791205A NO 149312 B NO149312 B NO 149312B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
treatment
animals
propionylglycine
group
Prior art date
Application number
NO791205A
Other languages
English (en)
Other versions
NO149312C (no
NO791205L (no
Inventor
Franco Bolasco
Giuseppe Quadro
Original Assignee
Mediolanum Farmaceutici Srl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT22175/78A external-priority patent/IT1095386B/it
Priority claimed from IT2011179A external-priority patent/IT1166627B/it
Application filed by Mediolanum Farmaceutici Srl filed Critical Mediolanum Farmaceutici Srl
Publication of NO791205L publication Critical patent/NO791205L/no
Publication of NO149312B publication Critical patent/NO149312B/no
Publication of NO149312C publication Critical patent/NO149312C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av 2-(2-tenoyltio)-propionylglysin, med den følgende strukturformel (I):
samt de farmasøytisk fordragelige salter derav. Oppfinnelsen vedrører videre fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsen (I). Farmasøytiske formuleringer som inneholder forbindelsen (I) eller dens farmakologisk fordragelige salter som aktiv bestanddel, er egnet ved behandling av akutte og kroniske leversykdommer samt følger av forgiftning.
Det er kjent at 2-merkaptopropionylglysin (II)
har en interessant farmakologisk virkning, som gjør denne forbindelsen egnet for behandling av akutt og kroniske leversykdommer samt forgiftningsfølger. Uheldigvis viser 2-merkaptopropionylglysin (II) forskjellige vanskeligheter p.g.a.
sin lave stabilitet. Den viktigste av disse ulemper ligger i en ubehagelig lukt som stammer fra preparater av forbindelsen (II) selv etter korttidslagring: og disse egenskaper har åpenbare negative psykologiske virkninger på pasienten samtidig som de påvirker preparatenes terapeut-iske egenskaper. Denne ustabiliteten til 2-merkaptopropionylglysin (II) øker åpenbart med økende temperatur, hvilket kan forekomme i varmt klima eller åpenbart i tropiske land.
Man har nå funnet at 2-(2-tenoyltio)-propionylglysin med ovenfornevnte strukturformel (I) er forbundet med optimale farmakologiske egenskaper som gjør den svært egnet
for behandling av akutte og kroniske leversykdommer samt for-giftningsfølger, og har også en stabilitet som er mye høyere enn for forbindelsen (II) . Den fullstendige mangel på lukt og smak som er karakteristisk for forbindelsen ifølge oppfinnelsen garanterer videre dens optimale kliniske toleranse i fordøyelses-kanalen under forskjellige forsøksbetingelser.
Det ble også overraskende funnet at 2-(2-tenoyltio)-propionylglysin har en interessant mukolytisk og bronkialspasme nedsettende virkning som muliggjør bruken av nevnte forbindelse i behandling av akutte infeksjoner i åndedrettskanalen karakterisert ved bronkial hypersekresjon samt i behandling av mukoviskidosis syndromer og andre lignende indikasjoner.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelsen (I) ved om-
setning av syrekloridet av tiofen-2-karboksylsyre med 2-tiopropionylglysin i nærvær av en base, hvoretter den er-
holdte forbindelse eventuelt overføres til et farmakologisk fordragelig salt derav. Omsetningen kan utføres i et vandig medium ved å bruke som base karbonatet av et alkalimetall, spesiellt natrium- eller kaliumkarbonat. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen illustreres men begrenses ikke ved det følgende eksempel.
EKSEMPEL
278 gram merkaptopropionylglysin innføres i 1 600 ml vann.
Den resulterende oppslemming settes forsiktig under røring til 653 gram kaliumkarbonat. Fortsatt under røring tilsettes løs-ningen dråpevis 24 0 gram tiofen-2-karboksylsyreklorid.
Temperaturen holdes på 20° C.
Den resulterende løsning ristes til acylkloriddråpene fullstendig forsvinner (omtrent 4 timer).
Løsningen surgjøres deretter forsiktig opptil en pH 8 med 10 % svovelsyre.
En krystalinsk felling erholdes som, umiddelbart etter oppsam-ling ved filtrering, vaskes med destilert vann og tørkes i luften ved 4 0° C. 47 2 gram av et fargeløst produkt erholdes deretter ved etterfølgende acetonitryl omkrystalisering, hvilket produkt har et smeltepunkt på 168-170° C. Forbindelsens konstitusjon bekreftes ved tilsvarende analytiske og spektaskopiske data
(IR, NMR). Forbindelsen (I) er lett løselig i en mettet opp-løsning av NaHCO-j og også i kloroform, den er imidlertid knapt løselig i alle andre uorganiske løsningsmidler. Forbindelsen er luktløs og praktisk talt uten smak.
Som allerede nevnt er 2-(2-tenoyltio)-propionylglysin vist å
ha en bemerkelsesverdig leverbeskyttende virkning som følger av de nedenforangitte undersøkelser, hvilke viser seg å være betydelig høyere enn de som oppnås med 2-merkaptopropionylglysin som ble brukt som referansemedikament. Også de toksikologiske data viste seg avgjort tilfredsstillende slik det fremgår av de nedenforangitte betraktninger.
TOKSISITETSPRØVER
( a) Akutt toksisitet hos mus
Albinomus, sveitsisk stamme, kroppsvekt 20-23 gram, oppdelt i undergrupper på 5 dyr og fastet 16 timer før undersøkelsen med fri tilgang til vann, ble brukt i forsøket. 2-(2-tenoyltio) -propionylglysin (I) og 2-merkaptopropionylglysin (II) ble gitt både oralt og intravenøst i en enkelt administrering med pro-gressielt økende doser gitt med regulære tidsintervaller.
Oral LD 5 0
Den orale LD 5 0 viste seg å være høyere enn 2 500 mg/kg for begge forbindelser. Selv om ingen dyr døde selv ved den høyeste dosen som ble gitt av 2-(2-tenoyltio)-propionylglysin, ga referansemedikamentet en 20 % dødelighet hos dyrene ved en dose på 2 500 mg/kg (Tabell I).
Intravenøs LD 50
Den intravenøse LD 50 viste seg å være høyere enn 1 250 mg/kg for begge forbindelser. Heller ikke dette tilfellet ble døds-fall registrert ved forbindelse (I) mens referansemedikamentet ga en 30 % mortalitet ved en dose på 1 250 mg/kg (Tabell 2).
( b) Akutt toksisitet hos rotte
140 albino rotter, Sprague-Dawley stamme, kroppsvekt 120-135 gram oppdelt i undergrupper som hver besto av 5 dyr, ble brukt for undersøkelsen. Dyrene ble fastet 16 timer før behandlingen og fikk både oralt og intramuskulært i en enkel administrering og i økende doser de to forbindelser, dvs. 2-(2-tenoyltio)-propionylglysin (I) og 2-tiopropionylglysin (II) (referansemedikament). For hver enkelt forbindelse ble LD 50 bestemt ifølge Litchfield og Wilcoxon på basis av mortalitetsgraden som ble funnet 7 dager etter behandlingen.
Oral LD 50
Heller ikke hos rotte ble dødsfall funnet opp til den høyeste dose av forbindelse (I), mens med referansemedikamentet ble en 20 % mortalitetsgrad observert ved den høyeste dosen (Tabell 3).
Intramuskulær LD 50
LD 50 av det undersøkte produkt viste seg å være ekvivalent med
1 801 mg/kg mens det viste seg å være 1 630 mg/kg i tilfellet av referansemedikamentet (Tabell 4).
( c) Kronisk toksisitet hos rotte og hund
Rotte: 80 albino rotter (Sprague-Dawley - 100 gram kroppsvekt) oppdelt i 2 grupper: (I) kontroll (karboksymetylcellulose; (2) 2-(2-tenoyltio)-propionylglysin (200 mg/kg/im) ble brukt for undersøkelsen.
Behandlingene ble gitt daglig 6 ganger ukentlig i 16 uker.
Resultatene var optimale også hos hundene.
BESKYTTENDE AKTIVITET I KARBONTETRAKLORIDFORGIFTNING
50 hannrotter (Sprague-Dawley, 180-200 gram kroppsvekt) ble brukt for undersøkelsen oppdelt i 5 grupper: en gruppe fikk ingen behandling mens de igjenværende 4 grupper ble forgiftet 7 på-følgende dager med CCl^ i doser på 0,5 ml/mg gitt subkutant. Dyrene fikk samtidig intramuskulært 2-(2-tenoyltio)-propionylglysin (200 og 300 mg/kg) og 2-tiopropionylglysin (300 mg/kg).
Resultater: både den oppfunnede forbindelse og 2-tiopropionylglysin kan forhindre levervektøkning som følge av administrering av CC1..
4
Videre viste de to legemidlene en fordelaktig virkning på lever-lipidene (fettinnholdene viser seg nedsatt) og proteiner (protein-innholdet viser seg markert høyere enn det som oppnås i dyrene som bare får forgiftene behandling).
Ved ekvivalent dosering viser forbindelse (I) i sammenligning med 2-merkaptopropionylglysin en statistisk markert effektivitet ved forhindring av levervektøkning samt ved reduksjon av lever-fettnivåene.
BESKYTTENDE VIRKNING VED BROMBENZENFORGIFTNING
50 hannrotter (Sprague-Dawley, 180-200 gram kroppsvekt) ble brukt for undersøkelsen oppdelt i 5 grupper som hver besto av
10 dyr og oralt gitt følgende forbindelser:
(1) 5 % gum arabikum i springvann
(2) 5 % gum arabikum i springvann
(3) 2-(2-tenoyltio)-propionylglysin - 200 mg/kg
(4) 2-(2-tenoyltio)-propionylglysin - 300 mg/kg
(5) 2-merkaptopropionylglysin (300 mg/kg).
Syv dager senere fikk dyrene i gruppe 2-3-4-6 brombenzen subkutant (150 mg/rotte) mens resten av gruppen (kontroll) fikk et ekvivalent volum saltvann. Ytterligere syv dager senere fikk 5 av dyrene i hver gruppe Nembutal (25 mg/kg/intraperitonealt)
og søvntiden ble beregnet. -
De igjenværende 5 dyr i hver gruppe fikk bromftalin i dose på
50 mg intravenøst, og tredve minutter senere ble dyrene avlivet og både tilstedeværende bromftalin og SGPT (serum glutamin druesyre transaminase) ble bestemt i blodet.
Resultater: det undersøkte legemiddel ble funnet i stand til å re-dusere leverbelastning som stammer fra brombenzen med en konse-kvent statistisk signifikant reduksjon av søvntiden. Behandlingen med medikamentet induserte en signifikant nedsettelse av serum-konsentrasjoner av SGPT, som markert økes ved leverbelastning frembrakt ved brombenzen.
Utskillelsesgraden av bromftalin ble mindre tydelig etter administrering av 2-(2-tenoyltio)-propionylglysin enn i tilfelle av forgiftede kontroller.
Som det fremgår av undersøkelsen av disse parametere utviste 2-tiopropionylglysin en leverbeskyttende virkning som var lavere enn den som induseres ved forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, og statistisk ikke signifikant.
" IN VIVO" BESKYTTENDE VIRKNING MOT KVIKKSØLVFORBINDELSER
40 hannmus (Sveitsisk stamme, 22 grams midlere kroppsvekt) ble brukt for undersøkelsen oppdelt i 4 grupper og behandlet som følger:
(1) kvikksølvklorid, 20 mg/kg/intraperitonealt,
(2) kvikksølvklorid 20 mg/kg/intraperitonealt + forbindelse (I) 200 mg/kg/intraperitonealt. (3) kvikksølvklorid 20 mg/kg/intraperitonealt + forbindelse (I) 300 mg/kg/intraperitonealt. (4) kvikksølvklorid 20 mg/kg/intraperitonealt + 2-tiopropionylglysin 300 mg/kg/intraperitonealt.
Opptredne dødsfall ble fastslått hver time de første 5 timer
og deretter etter 24 timer.
Resultater: alle dyrene som fikk bare kvikksølvklorid døde i løpet av 24 timer etter behandlingen.
forbindelse (I) 200 mg/kg/intraperitonealt
~ .. •] -i v 10 prosent av 2-tiopropionylglysin 300 mg/kg / c . , .. I dødsfallene mtraperitonealt forbindelse (I), 3 00 mg/kg/intraperitonealt.
STABILITETSFORSØK
Som tidligere angitt er 2-(2-tenoyltio)-propionylglysin (I) markert mer stabil enn det tilsvarende 2-tiopropionylglysin (II).
Stabilitetsforsøkene ble utført i følge Rogers<1> ikkeisotermiske metode hensiktsmessig integrert ved bestemmelse av fysikalske data, smeltepunkt, vektvariasjon og spektrofotometrisk måling. For hver enkelt forbindelse ble forsøket utført på en serie prøver med vekt på 100 mg tilsatt for våtprøvene med 1 ml destil-lert vann. I tilfelle av forbindelse (I) erholdtes derfor en hvit suspensjon mens 2-tiopropionylglysin ga en klar oppløsning. Tabell 5 viser resultatene med hensyn til utseende, fysikalske -egenskaper og vektvariasjoner. Prøven ble holdt i en termostat ved øknende temperaturer, dvs. fra 25-80° C. Sluttemperaturen ble valgt under hensyntagen til det laveste smeltepunkt for de to forbindelser som ble undersøkt (2-tiopropionylglysin, smeltepunkt 93-95° C). Temperaturen programmert ifølge Rogers' formel, viste seg å være 40° C på slutten av første timef 50° C på slutten av andre time, 57° C på slutten av tredje time, 63° C på slutten av fjerde time, 69° C på slutten av femte time, 73° C på slutten av sjette time, 77° C på slutten av syvende time og, som allerede angitt, 80° C på slutten av åttende time.
Fortsatt i tabell 5 henviser prøver fra 1-5 for hver av de to forbindelser, til tørrsubstansen mens prøvene fra 6-10 refererer til løsning eller til vandig suspensjon som erholdes som oven-for angitt.
Den endelige vekten av de forskjellige prøvene ble beregnet på tidspunktet for uttaket fra termostaten, dvs. 1 time 30 min. for prøvene nr. 1, 3 timer for prøvene nr. 2, 5 timer 15 min. for prøvene nr. 3, 8 timer for prøvene nr. 4 og 5. I tilfellet av de våtbehandlede prøver ble sluttvekten bestemt på prøvene nr. 10 som var tørket ved 60° C under våkum etter 8 timers opp-varmning. Smeltepunktet ble bestemt i et kapilarrør under identiske betingelser på prøvene nr. 5 etter oppvarming i 8 timer under de forut spesifiserte betingelser og på prøvene nr. 10 etter oppvarming og inndamping til tørrhet som forut angitt. Tabell 6 viser det erholdte resultat, mens forbindelsen (I) ikke viser noen variasjoner, 2-tiopropionylglysin (II) viser en markert senkning av smeltepunktet i /tilfelle av våtprøven.
Altså fører variasjonene av resultatene av de spektoskopiske målingene på de to forbindelsene etter forskjellige oppvarmings-tider til å formulere betydelige overveielser.
Det må påpekes at 2-tiopropionylglysin viser en maksimal ekstinksjon E = 0.329 ved 232 nm mens forbindelsen (I) viser en E = 0.438 ved 292 nm.
Prøvene 1-9 av de to forbindelsene ved de ovenforangitte opp-varmingstider viser ekstinksjon (og spektrofotometrisk måling) variasjoner angitt i tabell 7: den bedre stabiliteten av forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen fremgår tydelig.
De data som er vist i tabell 7 ble bearbeidet ifølge Rogers' metode idet energiverdiene for aktivering av spaltningsreaksjonene under tørre og våte betingelser, de spesifikke hastighet kon-stanter og validitetstidsrommet ble oppstilt. De tilsvarende resultater er vist i tabell 8.
Den markert bedre stabiliteten av 2-(2-tenoyltio)-propionylglysin (I) fremgår klart også fra data i tabell^. For terapeutisk anvendelse som et leverbeskyttelsesmiddel kan forbindelsen (I) formuleres som kapsler på 100-400 mg såvel som sirups som inneholder slike doseringsstyrker som gir tilsvarende enhets-doser.
Det daglige doseringsskjerna er 2-4 kapsler på 250 mg, 1 eller flere ampuller på 250 mg som gis intramuskulært eller intravenøst samt 2-3 fulle spiseskjeer med sirup med en tilnærmet dose-styrke på 250 mg i hver spiseskje.
MUKOLYTISK OG BRONKIALSPASME NEDSETTENDE VIRKNING
( a) Eksperimentell bronkitt hos rotte
Den mukolytiske aktivitet av (I) ble målt på rotte som ble utsatt for en bronkopulmonarbelastning indusert ved SO2 innhalas jon.
For dette formål ble 40 hannrotter, Sprague-Dawley stamme, 320-370 gram, oppdelt i 4 grupper som hver besto av 10 individer underkastet de følgende behandlinger:
Gruppe 1: forgiftningsbehandling (SG^)
Gruppe 2: forgiftning med S02 og aerosolbehandling med (I). Gruppe 3: forgiftning med S02 og aerosolbehandling med (I). Gruppe 4: forgiftning med SO., og subkutanbehandling med (I) .
I hvert tilfelle var dosen av. (I) 50 mg/kg.
For forqiftningsfremkalling ble dyrene utsatt for en konstant luftstrøm som innholdt SO2 i 0.03 % konsentrasjon. Forgiftningsbehandlingen ble gitt 15 dager hvor rottene 2 timer daglig ble utsatt for en innhalasjon av S02 i 15 minutters perioder. Samtidig ble det den beskyttende behandling med (I) utført i gruppene hvor den var planlagt. Dyrene ble avlivet dagen etter siste innhalasjon.
Lungene ble tatt ut sammen med trakea, fiksert i 10 % formalin
og underkastet en makroskopisk undersøkelse, deretter dyppet i samme fikseringsvæske i 24 timer og så en time i absolutt etanol.
Bronkialtreet ble deretter gjort synlig med alkasieblått, men imidlertid ble en etterfølgende behandling foretatt med Schiffs-reagenset for å vise mukopolysakkaridene.
Hver lunge fikk den følgende bonitering:
( 1) Makroskopisk undersøkelse: 0 = normal lunge,
1 = rødfarget lunge,
2 = få blodflekker,
3 = mange blodflekker.
4 = noen blodflekker
5 = store blodflekker.
( 2) Synliggjøring av bronkialtreet med alkasieblått:
0 = jevn farging 1 = nesten jevn farging
2 = ujevn farging
3 = temmelig ujevn farging
( 3) Bronkopulmonary forandringer ved mikroskopisk undersøkelse: 0 = ingen endringer 1 = milde endringer
2 = middels endringer
3 = tydelige endringer Resultatene er angitt i de følgende tabeller:
NB: Se tabell 9 for forklaring av symboler.
NB: Se tabell 9 for forklaring av symboler.
Både det erholdte resultatet og deres signifikans gjør det mulig å fastslå at forbindelsen (I) utviseren markert beskyttende virkning med hensyn til eksperimentell bronkitt indusert hos rotte /ved innhalas jon av SC^ •
( b) Eksperimentell bronkitt grunnet sitronsyre i marsvin
24 flekkede marsvin, . Morinistammen, kroppsvekt omtrent
4 50 gram, ble brukt for undersøkelsen, oppdelt i 4 grupper som hver besto av 6 dyr og underkastet de følgende behandlinger:
Gruppe 1: forgiftningsbehandling med sitronsyre
Gruppe 2: behandling med sitronsyre og deretter med (I) oralt. Gruppe 3: behandling med sitronsyre og deretter med (I) ved aerosoladministrasjon.
Gruppe 4: behandling med sitronsyre og deretter med (I) rektalt.
I hvert tilfelle var dosen av (I) 50 mg/kg.
Forgiftningen ble utført ved å sette forsøksdyrene i tett forseglede pleksiglass bur som inneholdt en løsning av 7.5 % sitronsyre i 15 minutter daglig 6 dager i uken i 4 uker. Samtidig med forgiftningsbehandlingen ble behandlingen med (I) gitt i alle de tilfeller hvori behandlingen med (I) var planlagt.
Dyrene ble avlivet dagen etter siste applikasjon og lungene ble underkastet de samme behandlinger og målinger som ble utført med de samme boniteringer som allerede anvendt i tilfelle av rotte.
De tilsvarende resultater er angitt i de følgende tabeller. NB: Se tabell 9 for forklaring av symboler
NB: Se tabell 9 for forklaringer av symboler.
NB: Se tabell 9 for forklaring av symboler.
De erholdte resultater gjør det mulig å fastslå at (I) viser en markert beskyttende virkning i tilfelle av eksperimentell bronkitt indusert hos marsvin ved en in halasjon av sitronsyre.
( c) Bronkial spasme som skyldes histamin aerosol hos marsvin 30 flekkede marsvin hanner, Morinistammen, 4 00-500 grams kroppsvekt, ble brukt for undersøkelsen, oppdelt i 5 grupper som hver besto av 6 dyr. Dyrene ble plassert enkeltvis i tett forseglede pleksiglassbur hvori 0.1 % vandig løsning av histamin hydroklorid ble forstøvet. Motstandstiden mot spasmen ble beregnet fra innføringsøyeblikket i buret opp til tidspunktet for synlig dyspnea krise. Resultatene ble gjentatt etter 24 timer og etter en time fra de følgende behandlinger:
Gruppe 1: kontroller uten behandling
Gruppe 2: behandling med (I) gitt oralt
Gruppe 3: behandling med (I) gitt ved aerosoladministrering Gruppe 4: behandling med (I) intraperitonealt
Gruppe 5: behandling med (I) rektalt.
I hvert tilfelle var dosen 50 mg/kg.
De erholdte resultater er angitt i de følgende tabeller.
De erholdte resultater gjør det mulig å fastslå at forbindlesen (I) viser en tydelig bronkial spasme nedsettende virkning ved alle de anvendte administreringsveier.
Resultatene av de farmakologiske undersøkelser i forbindelse
med forbindelsens (I) meget lave toksisitet muliggjorde direkte oppstarting av kliniske forsøk hos menneske.
De oppnådde resultater kan sammenfattes i de følgende avsnitt.
( d) Kliniske forsøk
Medikamentet ble prøvet med hensyn til mukolytisk virkning på
30 eldre pasienter (minste alder 57, maksimalt 87, gjennomsnitts-alder 72). 26 av dem viste en markert bedring i forhold til de kliniske startbetingelser etter daglig å ha fått 2 suppositorer daglig 6 påfølgende dager som hver inneholdt 0.36 gram av forbindelsen (I) .
Bedringen ble målt på basis av de følgende parametere:
- nedsettelse av den daglige mengde oppspytt; - nedsettelse av oppspyttets viskositet; - økning av Tiffeneaus indeks;
- bedret verdi av erytrocytsedimentasjonshastighetene.
En gruppe på 20 pasienter med samme middelsverdi av alder fikk som kontroll et kjent medikament som N-acetylcystein. Selv om resultatene som oppnås med N-acetylcystein totalt sett er sammenlignbare med dem som oppnås med forbindelsen (I) med hensyn til nedsettelse av oppspytt, ble det funnet at forbindelsen (I) viser seg markert bedre med hensyn til hurtigheten av virkningen.
Overlegenheten av (I) i sammenligning med N-acetylcystein fremgår videre ved administrering i form av aerosol: faktisk ble ingen tendens til hoste observert, med (I), hvilket derimot ofte opptrer hos pasienter som tilføres en aerosol med N-acetylcystein.
( e) Kliniske forsøk ( i pediatri)
I løpet av et klinisk forsøk som ble utført for å fastslå den mukolytiske virkning av forbindelsen (I) hos bronkopneumopasi-enter i barnealderen, ble 50 pasienter i alderen fra 3 måneder til 9 år (fjennomsnittsalder 26 måneder) behandlet for tilstede-værelsen av en akutt infeksiøs inflammatorisk tilstand i ånde-drettsorganene karakterisert ved en bronkial hypersekresjon eller, i noen tilfeller, ved et mukoviskidosis syndrom.
Resultatene er markert positive for 4 5 pasienter (90 %) med normalisering av de følgende parametere:
- hoste
- dyspnea
- våte lyder ved lytting.
Videre ble en midlere nedsettelse av den yiskosi-metriske verdien til slimet funnet, dvs. fra 292.4 - 92. 1 g/Hg til 155.4 61.3 g/Hg.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(2-tenoyltio)-propionylglysin med strukturformelen (I)
karakterisert ved at 2-tiopropionylglysin omsettes med tiofen-2-karboksylsyreklorid i nærvær av en base, hvoretter den erholdte forbindelse eventuelt overføres til et farmakologisk fordragelig salt derav.
NO791205A 1978-04-11 1979-04-10 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(2-tenoyltio)-propionylglycin NO149312C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT22175/78A IT1095386B (it) 1978-04-11 1978-04-11 2-(2-tenciltio)-propionilglicina,metodo per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che la contengono
IT2011179A IT1166627B (it) 1979-02-12 1979-02-12 Impiego della 2-(2-tenoiltio)-propionilglicina in qualita' di agente mucolitico e antibroncospastico

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO791205L NO791205L (no) 1979-10-12
NO149312B true NO149312B (no) 1983-12-19
NO149312C NO149312C (no) 1984-03-28

Family

ID=26327401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO791205A NO149312C (no) 1978-04-11 1979-04-10 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(2-tenoyltio)-propionylglycin

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4242354A (no)
JP (1) JPS5910673B2 (no)
AR (1) AR219379A1 (no)
AT (1) AT374194B (no)
CA (1) CA1121825A (no)
CH (1) CH639380A5 (no)
DE (1) DE2913211C2 (no)
DK (1) DK148117C (no)
ES (1) ES479423A1 (no)
FR (1) FR2422657A1 (no)
GB (1) GB2018756B (no)
IE (1) IE47946B1 (no)
LU (1) LU81132A1 (no)
NL (1) NL7902700A (no)
NO (1) NO149312C (no)
SE (1) SE444940B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1149884B (it) * 1980-06-03 1986-12-10 Btb Ind Chimica Prozedimento per la preparazione della n-(2-tenoil)tiopropionil)-glicina
IT1148890B (it) * 1980-07-22 1986-12-03 Neopharmed Spa Derivato della teonil tiopropionil glicina e procedimento per la sua preparazione
US4415681A (en) * 1980-10-23 1983-11-15 Ford Motor Company Stabilized crosslinked dispersion
FR2502627A1 (fr) * 1981-02-02 1982-10-01 Refarmed Sa Derives thioliques de l'erythromycine a activite therapeutique, procede de preparation et produits pharmaceutiques dans lesquels ils apparaissent
IT1143209B (it) * 1981-07-02 1986-10-22 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esteri della 2-tenoilmercaptopropionil glicina con idrossibenzeni sostituiti procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
IE52884B1 (en) * 1981-05-11 1988-03-30 Sigma Tau Ind Farmaceuti 2-methoxyphenyl esters of n-substituted amino acids, their preparation and pharmaceutical use
FR2521146B1 (fr) * 1983-02-02 1985-10-25 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derives thioliques de l'erythromycine a activite therapeutique, procede de preparation, et produits pharmaceutiques dans lesquels ils apparaissent
IT1212723B (it) * 1983-03-23 1989-11-30 Medea Res Srl Derivato dell'acido tiolattico ad attivita'broncosecretogoga.
JPS59191971U (ja) * 1983-06-08 1984-12-20 有限会社　沢田久商店 枕
JPS60152786U (ja) * 1984-03-21 1985-10-11 三協アルミニウム工業株式会社 サツシ枠取外し装置
US4595700A (en) * 1984-12-21 1986-06-17 G. D. Searle & Co. Thiol based collagenase inhibitors
ES2039260T3 (es) * 1987-02-05 1993-09-16 Farmaceutici Caber S.P.A. Derivado de 4-oxo-1,3-benzodioxano.
JPS63199669U (no) * 1987-05-22 1988-12-22
US6349719B2 (en) 1997-02-24 2002-02-26 Aradigm Corporation Formulation and devices for monitoring the efficacy of the delivery of aerosols
US6192882B1 (en) * 1997-02-24 2001-02-27 Aradigm Corporation Formulation and devices for monitoring the efficacy of the delivery of aerosols
TWI598347B (zh) 2009-07-13 2017-09-11 基利科學股份有限公司 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
CN102985418B (zh) * 2010-07-02 2015-09-09 吉利德科学股份有限公司 凋亡信号调节激酶抑制剂
CN106008456A (zh) * 2016-06-27 2016-10-12 山东川成医药股份有限公司 一种司替罗宁的制备方法
WO2022250957A2 (en) * 2021-05-10 2022-12-01 Altibio, Inc. Thioester prodrugs for the treatment of renal anomalies

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2510773A (en) * 1946-05-18 1950-06-06 Sterling Drug Inc Process for preparing a tertiary amino-alkyl thiol-ester hydrochloride
US2632735A (en) * 1951-03-01 1953-03-24 Standard Oil Dev Co Lubricating oil additives
US2669564A (en) * 1951-03-17 1954-02-16 Sterling Drug Inc Tertiary-aminoalkyl 4-amino-2-alkoxy-thiolbenzoates and their preparation
FR2338701A1 (fr) * 1976-01-23 1977-08-19 Blum Jean Nouveaux derives de la cysteine

Also Published As

Publication number Publication date
LU81132A1 (fr) 1979-06-19
CH639380A5 (it) 1983-11-15
ATA249879A (de) 1983-08-15
GB2018756B (en) 1982-10-13
FR2422657A1 (fr) 1979-11-09
DK153179A (da) 1979-10-12
SE7903105L (sv) 1979-10-12
ES479423A1 (es) 1979-11-01
GB2018756A (en) 1979-10-24
NO149312C (no) 1984-03-28
SE444940B (sv) 1986-05-20
JPS54141761A (en) 1979-11-05
JPS5910673B2 (ja) 1984-03-10
IE47946B1 (en) 1984-07-25
DK148117B (da) 1985-03-11
CA1121825A (en) 1982-04-13
IE790788L (en) 1979-10-11
NL7902700A (nl) 1979-10-15
AT374194B (de) 1984-03-26
AR219379A1 (es) 1980-08-15
DE2913211C2 (de) 1982-05-06
US4242354A (en) 1980-12-30
DE2913211A1 (de) 1979-10-25
FR2422657B1 (no) 1981-10-23
DK148117C (da) 1985-08-26
NO791205L (no) 1979-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO149312B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(2-tenoyltio)-propionylglycin
Manno et al. Toxicology of ipecac: a review
Nelson et al. Influence of the absorption rate of tolbutamide on the rate of decline of blood sugar levels in normal humans
EP0109993B1 (en) Method for extracting propolis and water soluble dry propolis powder obtained thereby and cosmetic and pharmaceutical preparations containing same
Bogen et al. Para-aminosalicylic Acid Treatment of Tuberculosis: A Review
Libby Oral administration of penicillin in oil
NO138772B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av kornorienterte staalplater eller -baand
US4328242A (en) α-(3,4,5-Trimethoxyhenzoyl)thiopropionyl-glycine
Snapper et al. Quantitative aspects of benzoyl glucuronate formation in normal individuals and in patients with liver disorders
US5660833A (en) Anti-tussive composition
DK158676B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af polymere eller oligomere aminosyrederivater eller fysiologisk acceptable salte deraf.
US5070107A (en) Systemic antiviral treatment
JPH06239757A (ja) 抗アレルギー剤
US3592891A (en) Method of treating lesions of the oral orifice
Dubey et al. Acute renal failure: a complication of Datura poisoning
Rivetz et al. Changes in the biochemical composition of blood in chickens infected with Borrelia anserina
Pharmaceutical Society of Great Britain British pharmaceutical codex
CN117017889B (zh) 一种用于缓解口干症的组合物
JPS6136808B2 (no)
Jeevaratnam et al. Acute toxicity of methyl isocyanate in mammals. II. Induction of hyperglycemia, lactic acidosis, uraemia, and hypothermia in rats
WO2012019255A1 (pt) Uso de um extrato vegetal, composições farmacêuticas e uso destas
US4243679A (en) S-(3-Methyl-2-butenyl)cysteine
US10251854B2 (en) S-(carboxymethyl)-cysteine pharmaceutical compound and preparation method and use thereof
Hyslop et al. Comparison of the physiological effects in rabbits of gaboon viper (Bitis gabonica) venoms from different sources
Weiss et al. STUDY OF A DIGITALIS BODY WHICH IS ELIMINATED RAPIDLY AFTER ITS INTRAVENOUS INJECTION IN THE CAT.