JPS63239237A - 乾燥剤含有注射剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、薬物と乾燥剤とを同一の系に含有する注射剤
において、ヒトへ投与した場合に不都合を生じず、かつ
薬物の安定性（貢献する特定の乾燥剤を含有する注射剤
に関する。

〈従来の技術〉 注射剤は、通常、直ちに投与できるように溶液、特に水
溶液としてアンプル、バイアル瓶等に充填されている場
合が多い。しかしながら薬物によっては、溶液としたた
めにその安定性が著しく低下するものがある。近年、薬
学の発展に伴ない、薬物の分子構造が高度に複雑化しつ
つあるが、この傾向は一方で薬物の安定性の面において
不充分なレベルになりがちである。かかる薬物を製剤、
特に注射剤として安定に保ち、実用に供するためには剤
型上の検討が必要とされる。

従来、かかる問題点を解決する手段として、薬物を粉末
状等の固型状態で存在せしめることにより、安定性を維
持し、用時、別容器からの溶解液と合一して注射液とす
る方法が多く用いられている。しかし、薬物が水に対す
る安定性に劣る薬物である場合には、この方法をもって
しても安定性を維持するには不充分である。

かかる薬物の曲型的な例はアスピリン−Ｄ、　Ｌ−リジ
ンである。アスピリン−Ｄ、Ｌ−リジンは、通常０．３
％程度の水分を保有しており、これは約５モル％に相当
する。該水分がアスピリン−〇。

Ｌ−リジンの加水分解の原因となり、生成した酢酸が更
に分解反応を加速することは良く知られている（月刊薬
事、　２７．１９８９〜１９７９　（１９８５））。

アスピリン−Ｄ、Ｌ−リジンは、２５°Ｃの大気圧下密
封保存すると、約３，１％が分解することが知られてい
る（月刊薬事、　２７．２１８７〜２１９５　（１９８
５））。

そこで更にこの薬物の系に乾燥剤を存在せしめることも
行われている。この場合の乾燥剤として従来用いられて
いるものとしては、実質的に結晶水を除いた塩化カルシ
ウムがある。しかしながら、例えば、このアスピリン−
Ｄ、Ｌ−リジン９００１１１ＣＩ当たり、着色防止剤と
して日本薬局方アミノ酢酸１００ｍｇ　、乾燥剤として
無水塩化カルシウム５０ｍｇを含有する市販製剤を詰め
たバイアル瓶を密封下３５〜３９℃に保存した実験では
、５ケ月後のアスピリン含量は７６．９〜８１．８％に
なることが報告されている（月刊薬事、　２７．１９６
９〜１９７９　（１９８５））。

〈発明が解決しようとする問題点〉 上述のように、従来用いられている塩化カルシウムは、
薬物の安定化には、未だ不充分であった。

また、この塩化カルシウムは、確かに乾燥剤としてすぐ
れ、化学実験等にも汎用されているが、ヒトの体内にお
いて結石を生ずるカルシウムイオンをその構成成分とし
ている。したがって、このような乾燥剤を含有する注射
剤をヒトに注射することに対しては、不安を払拭し切れ
ない恨みがおり、安全性の点で問題があった。

そこで本発明者らは、薬物の安定性及びヒトへの安全性
の点で、従来用いられて来た塩化カルシウムよりすぐれ
た乾燥剤を得、これを薬物の系に存在せしめた注射剤を
得んとして鋭意検討の結果、水分を取除いた塩化マグネ
シウムがこの目的によくかなうことを見出し、本発明を
完成するに到ったものである。

く問題点を解決するための手段〉 即ち本発明は、薬物と乾燥剤とを同一の系に含有する注
射剤において、該乾燥剤が実質的に水分を含まないか乃
至は極く少量含む塩化マグネシウムを主たる構成成分と
するものであることを特徴とする乾燥剤含有注射剤であ
る。

本発明の薬物としては、水に対する安定性に劣る薬物が
ある。そのような薬物が、本発明の乾燥剤である塩化マ
グネシウムと副次的な反応を起さない限り、本発明の効
果を得ることが可能である。

かかる水に対する安定性に劣る薬物としては、エステル
塁、アミド基等加水分解されやすい残基を有するものが
一般的には本発明の効果を享受するのに適当であるが、
好ましくは前）ホのアスピリン−Ｄ、Ｌ−リジンの他に
メシル酸ガベキサート。

コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム等をあげることが
できる。より好ましくはアスピリン−Ｄ。

し−リジンである。

本発明の乾燥剤は、実質的に水分を含まないか乃至は極
く少量含む塩化マグネシウムを主たる構成成分とする乾
燥剤であるが、例えば注射剤の構成成分として使用し得
る品質の塩化マグネシウムとして市販されているものは
、通常、６水塩であり、無水物として入手することは実
際上不可能である。従って、本発明を実施に移すには塩
化マグネシウム６水塩のような含水物を購入し、これを
実用的な方法で実質的に低水物化することか必要となる
。その方法として文献上 １、酸化マグネシウムに炭素を加えて塩素他炉で塩素ガ
スで反応させる。あるいは塩素カスを通しつつ加熱脱水
する。あるいは塩化アンモニウム又は塩化カリウムを添
加して加熱脱水する。

２、実験室的には塩化マグネシウムアンモニウムを加熱
分解して得る（化学大辞典２編集委員会編Ｎｏ、１１０
７４（１９７８）共立出版）の２つの方法が知られてい
るが、これらの方法を注射剤の製造に適用することは、
塩素ガス等の原材料混入の点で実用的でなく、極めて困
テ「でおる。

本発明者らはかかる問題を克服すべく種々検討の結果、
含水塩化マグネシウムを加熱して乾燥して得た低水分率
の塩化マグネシウムが、上記薬物の安定化に極めて効果
的であることを見出した。

即ち、基本的には、例えば通常入手し得る塩化マグネシ
ウム６水塩の如き含水物を水溶液となし、加熱して水を
蒸発ゼしめ、結果的に水分の少ない固型状態の塩化マグ
ネシウムを得るのである。

加熱する際に、減圧にすれば、更に効果的である。注射
剤を％ＴＸする際には、一旦塩化マグネシウムを濃厚な
水溶液となし、必要に応じ添加剤を加えて溶解せしめた
り、）濾過等の操作を経て、注射剤容器に分注し、好ま
しくは減圧下に加熱する。

かくして容器中に低水分率の固型状態の塩化マグネシウ
ムを残すことができる。又、塩化マグネシウムは水以外
にアルコールに溶ける性質を活用して、実用に供し得る
方法も得るに到った。即ち、塩化マグネシウム６水塩を
エタノールに溶解し、これを加熱して大量のエタノール
を水と共に留出せしめ、結果的に、エタノール中に実質
的に、無水状態の塩化マグネシウムが溶解した液を得る
のである。この際、エタノールの使用量を少なくする為
には留出した小円の水を含むエタノールを例えば、モレ
キュラーシーブカラムを通したり、酸化カルシウムや水
素化カルシウムの如き脱水剤と反応させて脱水し、系内
に戻すのも好ま°しい方法であり、特にその際、重金属
やその他の不純物の混入をさけるには脱水俊のアルコー
ルを一旦蒸発させ、凝縮させたものを還流せしめる方法
をとることが好適である。この方法をもってすれば過大
なエタノールを使用することなく、又、他の好ましくな
い重金属等の不純物の混入を回避しつつ、実質的に無水
の塩化マグネシウムのエタノール溶液を得ることができ
る。これを必要に応じ、ン濾過等の操作を経て、注射剤
容器中に分注し、エタノールを留去せしめることにより
、容器中に実質的に水分を含まないか乃至は極く少量を
含む塩化マグネシウムを残すことができるのである。勿
論、以上に述べた工程は、乾燥雰囲気中で行うぺぎてあ
り、この工程から取り込まれる水分を、最小限に留める
よう留意すべきである。又、菌汚染に対する配慮も必要
であることは言うまでもない。

各容器への薬物やその他の添加剤の分配は、該乾燥剤の
分注前に入れておくか、塩化マグネシウムを脱水する工
程の中に添加し共に分注するか、或いは該乾燥剤の分注
が終了してから行うか、用いられる薬物の性状に応じて
適切な方法を選択すべきである。例えば、前述したアス
ピリン−Ｄ。

Ｌ−リジンを薬物とする場合には、乾燥剤の分注が終了
したのち、固型状態の乾燥剤のほとんどが容器の底部壁
面に付着している状態で、粉末状態の薬物を充填するの
が、薬物の安定性の面から好ましい。乾燥剤を完全に無
水化することは事実上至難でおり、実際には極く少量の
水分を含む場合が多い。先に述べた工程を経て、実質的
に無水の塩化マグネシウムを容器内に分注した場合でも
、その後、雰囲気中の微量水分や薬物、各種添加剤から
混入する水分を吸収するのを完全に防止することは事実
上不可能に近いからである。その場合、許容される水分
量は薬物の安定性や薬物量、乾燥・剤との量的関係等に
よって変動するが、通常、塩化マグネシウムの４水塩以
内、好ましくは３水塩以内、更に好ましくは２水塩以内
、に留めるのが好ましい。

本発明において用いられる実質的に水分を含まないか乃
至は極く少量含む塩化マグネシウムの量は、薬物やその
仙の添加剤の種類や損、容器の大きさ、更には必要とさ
れる保存期間や保存条件にもよるが、一般的には全内容
物あたり０．５〜５０重量％、好適には１〜２０重歩％
、更に好適には２〜１０重量％程度に設定するのが通常
である。、極端に少ない量では乾燥効果が充分得られな
かったり、又、極端に多くしても得られる効果はもはヤ
Ｊ顕著に多くなり難い。

系内にはその他の添加剤を充填しても良い。かかる添加
剤の例としては、着色防止剤、抗酸化剤。

光安定剤、無痛化剤、溶解補助剤、賦型剤、　ｐＨ調節
剤２等張化剤２分散剤、懸濁化剤、緩衝剤２等を挙げる
ことができるが、その使用量は必要最低限に留めるべき
である。

以ト、実施例を挙げて更に本発明を説明する。

実施例１〜３．比較例１〜３ （１）塩化マグネシウム６水塩３０．２Ｑをエタノール
３００　ｄに溶解した。この時のエタノール溶液中の塩
化マグネシウム濃度は約４．７％、水分濃度は約５．８
％であった。

この溶液を沸騰留出せしめ、凝縮後にゼＡライトビーズ
約３００ｇを充填したカラムに導いた。このカラムを通
過して得られた税水エタノールを再度蒸留して、先の塩
化マグネシウム−エタノール溶液に戻した。

上記循環系を約１２時間運転後に、塩化マグネシウム−
エタノール溶液を定量すると塩化マグネシウム′ａ酊は
約４．８％、水分′ａ度は約０．１％であった。

乾燥雰囲気下にこの溶液を０．４５μｍの非水系メンブ
ランフィルタ−で）濾過後、バイアル瓶に塩化マグネシ
ウムが所定の量になるように分注し、エタノールを留去
し乾燥せしめた。

乾燥物は白色の結晶であり、バイアル瓶の底に大部分か
付着していた。この時の乾燥物中水分濃度は２，２％で
、塩１化マグネシウムの０．１２水塩に相当する。

（２）上記（１）で作成した塩化マグネシウム２０ｍ（
ＩＩ／Ｖｉａｌ、　４０ｍＭＶｉａｌ、　８０ｍｇ／Ｖ
ｉａｌを含む各バイアルＩ旧こ、アスピリン−Ｄ、Ｌ−
リジン９００ｍｇ／Ｖｉａｌを粉末充填し、ブチルゴム
製の栓を付し、アルミ・ニウムキャップで巻締めて、乾
燥剤含有注射剤を作成した（実施例１〜３）。

また、塩化カルシウムのエタノール溶液を、各バイアル
瓶に塩化カルシウムの最が２０ｍＭＶｉａｌ。

４０ｍ（１／Ｖｉａｌ、　８０ｍｇ／Ｖｉａｌとなるよ
うに分注し、１８０℃で３時間乾燥した。各バイアル瓶
に、アスピリン−Ｄ、Ｌ−リジン９００ｍｇ　／Ｖｉａ
ｌを粉末充填し、以下実施例１〜３と同様にして乾燥剤
含有注射剤を作成した（比較例１〜３）。

さらに、対照例として、乾燥剤を含有しないバイアル瓶
に、アスピリン−Ｄ、Ｌ−リジン９００ｍｇ／Ｖｉａｌ
を粉末充填し、以下実施例１〜３と同様にして、乾燥剤
を含有しない注射剤を作成した（対照例）。

これら実施例１〜３．比較例１〜３．及び対照例のアス
ピリン−Ｄ、Ｌ−リジンの安定性を比較するため、これ
らのバイアル瓶を４０°Ｃ１７５％相対湿度（Ｒ１）の
恒温槽内に放置し、２ケ月放置後のアスピリン−Ｄ、Ｌ
−リジンの含量（％）を測定した。結果を第１表に示す
。

第１表 実施例４〜６ （１）塩化マグネシウム６水塩１７゜２ｇを水に溶解し
、５（７！とした。この時の水溶液中の塩化マグネシウ
ム濃度は約１６．４％であった。この液を０．４５μｍ
の水系メンブランフィルタ−で濾過後、バイアル瓶に塩
化マグネシウムが所定の量になるように分注し、減圧下
、８０℃で約１０時間乾燥した。

乾燥物は白色の結晶であり、バイアル瓶の底周辺に大部
分が付着していた。この時の乾燥物中水分濃度は約２７
．５％で、塩化マグネシウムの約２水塩に相当する。

（２）上記（１）で作成した塩化マグネシウム２０ｍ（
Ｊ／Ｖｉａｌ、　４０ｍｇ／Ｖｉａｌ、　８０ｍｇ／Ｖ
ｉａｌを含む各バイアル瓶に、アスピリン−Ｄ、Ｌ−リ
ジン９００ｍｏ　／Ｖｉａｌを粉末充填し、以下実施例
１〜３と同様にして、乾燥剤含有注射剤を作成した（実
施例４〜６）。

また、塩化カルシウムの水溶液を、各バイアル瓶に塩化
カルシウムの量が２０ｍｇ／Ｖｉａｌ、　４０ｍｇ／Ｖ
ｉａｌ、　８０ｍｇ／Ｖｉａｌとなるように分注し、１
８０℃で３時間乾燥した。各バイアル瓶に、アスピリン
−Ｄ。

し−リジン９００ｍ（Ｊ　／Ｖｉａｌを粉末充填し、以
下実施例４〜６と同様にして乾燥剤含有注射剤を作成し
た（比較６例４〜６）。

さらに、対照例として、乾燥剤を含有しないバイアル瓶
に、アスピリン−Ｄ、Ｌ−リジン９００ｍ（１／Ｖｉａ
ｌを粉末充填し、以下実施例４〜６と同様にして、乾燥
剤を含有しない注射剤を作成したく対前例〉。

これら実施例４〜６．比較例４〜６．及び対照例のアス
ピリン−Ｄ、Ｌ−リジンの安定性を比較するため、これ
らのバイアル瓶を４０℃、７５％相対湿度（ＲＨ）の恒
温槽内に放置し、４ケ月敢置後のアスピリン−Ｄ、Ｌ−
リジンの含量（％）を測定した。結果を第２表に示す。

＊含量は０時点を１００％としたときの値虐待後のバイ
アル瓶の重量は変化はなく、ブチルゴムに透湿性のない
ことが確認されている。

く結果〉　第１表においては対照例では、２ケ月放置後
でアスピリン−Ｄ、Ｌ−リジンの含量が９０％を下回り
、一方、実施例、比較例では、乾燥剤の効果は明白であ
る。比較例では、塩化カルシウムの添加量に依存する傾
向が見られ、更に添加量を増す方が好ましく思われた。

これに灯し、実施例では塩化マグネシウム４０ｍｇ／Ｖ
ｉａｌで十分安定であった。

又、第２表においては、対照例では、４ケ月放置後で゛
アスピリンＤ、Ｌ−リジンの含量は５０％以下となり、
変色、不溶化等の著しい劣化が認められた。これに対し
、殊に、実施例では良好な安定性が認められ、塩化マグ
ネシウム４０ｍＭＶｉａｌで既に十分安定であり、これ
以上の添加量は不要と思われた。

〈発明の効果〉 （１）粉末状態での塩化マグネシウムと塩化カルシウム
の吸湿力を比較した。

無水塩化マグネシウムを乾燥雰囲気下で微粉砕し、その
既知量をシャーレに均一な厚味になる様に広げたく参考
例１）。

比較のため無水塩化カルシウムを参考例１と同様にして
微粉砕し、既知量をシャーレに均一な厚味になるように
広げたく参考例２）。これらのシャーレを室温、　６０
〜６３％ＲＨの条件下で室内に開放して放置し、吸着さ
れた水分濃度（水分畢／無水物量：重量％）を経時的に
測定した。

結果を第３表及び第１図に示す。

これらから、吸湿速度は無水塩化マグネシウムの方が優
れていることが判る。

第３表 （２）エタノール溶液状態での塩化マグネシウムと塩化
カルシウムの吸湿力を比較した。

参考例１．参考例２で得られた無水塩化マグネシウムと
無水塩化カルシウムの粉末を各々２．５％のエタノール
溶液として、無水塩化マグネシウムのエタノール（Ｅｔ
ＯＨ）溶液（参考例３）と、無水塩化カルシウムのＥｔ
ＯＨ溶液（参考例４）とした。

室温、６０〜６３％ＲＨの条件下で室内に開放し放置し
て、吸着された水分ｇｔ度（水分量：重量％）をカール
・フィッシャー法により経時的に測定した。

結果を第４表及び第２図に示す。これらから、吸湿速度
は溶液状態でも無水塩化マグネシウムの方が優れている
ことが判る。

第４表 （２，５％Ｅｔ０１１溶液中の水分量二重硲％）上記（
１）、　（２）の結果から本発明に係る乾燥剤含有注射
剤は、製剤の際、主剤、添加剤によって持ち込まれる水
分、工程雰囲気から持も込まれる水分等か、バイアル瓶
中の乾燥によってより速やかに吸着され、良好な乾燥状
態に到達することは容易に理解される。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明に係る乾燥剤である無水塩化マグネシ
ウムと、従来から用いられている乾燥剤である無水塩化
カルシウムについて、共に微粉末状態における吸着され
た水分！５度（水分量／無水物量二重早％）の経時変化
を示し、第２図は、これらの乾燥剤の、共に２．５％エ
タノール溶液状態における吸着された水分濃度（水分量
二重呈％）の経時変化を示す。 ￥−１０−へ−赫膚、カＭ／７４．い、−〇−靜、７に
秘７デネシリＱ−ｆＡ違；１２．３＜ｔｔ４ 〔時間１ −０−　　’＆ｋ　ｉｆ、（ｃ、２’７’％ｖ’７４−
２．’ｐ％＆ｏＨ５Ｊｉ５Ｌ〔叶向］

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、薬物と乾燥剤とを同一の系に含有する注射剤におい
   て、該乾燥剤が実質的に水分を含まないか乃至は極く少
   量含む塩化マグネシウムを主たる構成成分とするもので
   あることを特徴とする、乾燥剤含有注射剤。 ２、薬物が、アスピリン−Ｄ，Ｌ−リジンである特許請
   求の範囲第１項記載の乾燥剤含有注射剤。