JPH02124823A - セファロスポリン含有注射用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はセファロスポリン含有注射用組成物に関するも
ので、医薬の分野において有効に利用されるものである
。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題１式（１
） によって示されるセファロスポリン、即ち、７β−（２
−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）＝（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセトアミ
ド）−３−（（Ｅ）−３−（カルバモイルメチルエチル
メチルアンモニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−
セフェムー４−カルボキシレート及びその非毒性塩（以
下本発明に係るセファロスポリンと呼ぶ）は、グラム陽
性菌からダラム陰性菌、嫌気性菌まで広い抗菌スペクト
ルを有し、特に、耐性ブドウ球菌、緑膿菌に対して強い
抗菌力を示す有用性の高い第４世代セフェム系抗生剤で
、注射剤としての使用が期待される（特願昭６２−２７
８３２６号）。

しかし、本物質は化学的に不安定であり、水溶液中にお
いてはもちろん、乾燥粉末状態においても力価減退が観
察される。例えば、用時溶解型凍結乾燥注射剤の製造時
、、特に冷却過程で溶解性の低下に基づ（凝集、不均一
化が生じ用時溶解性が悪化するためセファロスポリン注
射剤として医療における実用化にあたって問題である。

従って、本発明の目的は医療において使用できるべく、
安定性、溶解性の高いセファロスポリン含有注射用組成
物を提供することにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、本発明に係るセファロスポリンを用時溶
解粉末注射剤とした場合において、その安定性、溶解性
を高める注射用組成物として検討した。その結果、アル
ギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン、チトルリン
、又はそれらの塩酸塩、ヒドロキシプロリン、塩化ナト
リウム、塩化カリウム、尿素、ニコチン酸アミド、安息
香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、タウリンの中
から選ばれる添加剤を単独又は組み合わせて配合するこ
とによって上記問題点が著しく改善されることを見出し
本発明を完成するに到った。

即ち、本発明は、前記式（Ｉ）でしめされるセファロス
ポリン又はその非毒性塩に、アルギニン、リジン、ヒス
チジン、オルニチン、チトルリン、又はそれらの塩酸塩
、ヒドロキシフロリン、塩化ナトリウム、塩化カリウム
、尿素、ニコチン酸アミド、安息香酸ナトリウム、サリ
チル酸ナトリウム、タウリンの中から選ばれる添加剤を
単独又は組み合わせて配合してなることを特徴とするセ
ファロスポリン含有注射用組成物に係わるものである。

以下、本発明の詳細な説明する。

本発明の組成物中の上記添加剤の好ましい配合量は、上
記添加剤を単独配合する場合、本発明に係るセファロス
ポリン１重量部に対して０．２重量部以上が好ましい、
また上記添加剤を組み合わせて配合する場合、アルギニ
ン、リジン、ヒスチジン、オルニチン、チトルリン、又
はそれらの塩酸塩、ヒドロキシプロリンから選ばれる添
加剤と、塩化ナトリウム、塩化カリウムの中から選ばれ
る添加剤とを組み合わせて配合することが好ましく、こ
れらの配合量は本発明に係るセファロスポリン１重量部
に対し合計で０．２重量部以上が好ましい。

本発明の組成物の配合方法は、本発明に係るセファロス
ポリンと共に、上記必須成分の他に、医薬製剤の注射剤
製造において通常使用される補助成分、例えば、増量剤
、緩衝化剤、等張化剤等を随意配合すればよい。

本発明の注射用組成物は主として、凍結乾燥粉末として
与えられる。例えば、本発明に係るセファロスポリンと
アルギニン又はその塩酸塩を注射用蒸留水に溶解し、ク
エン酸緩衝剤又は酸、アルカリで至適ｐｉに調整したの
ち、無菌濾過し、一定量をバイアル又はアンプルに分注
し、凍結乾燥し、密栓又は密封する。また、無菌濾過後
、凍結乾燥して粉末とし、一定量をバイアル又はアンプ
ルに粉末充填してもよい。

〔実施例〕

以下に記載する実施例によって本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。

実施例１ 本発明に係るセファロスポリン１０ｇ及び尿素２ｇに予
め用意したｐＨ５の６０＋ｗＭクエン酸ナトリウム４０
ｇ＋７を加えて溶解し、更にｐＨ５に微調整したのち、
全量を５０−とした。この液を無菌濾過したあと、ｌＯ
＠１のバイアルに５ａ１分注し、凍結乾燥し、密栓した
。

実施例２ 本発明に係るセファロスポリン１０ｇ　、　Ｌ−アルギ
ニン塩酸塩１．５ｇ及び塩化ナトリウム０．５ｇに予め
用意したｐＨ５の６０ｍＭクエン酸ナトリウム４０＠ｌ
を加えて、溶解し、更にｐＨ５に微調整したのち、全量
５０−とした。この液を無菌濾過したのち、１０＠！の
バイアルに５−分注し、凍結乾燥し、密栓した。

〔発明の効果〕

本発明に係るセファロスポリンを用時溶解粉末注射剤と
した場合における安定性及び用時溶解性を高める効果を
次の実験例に示す。

実験例１ 本発明に係るセファロスポリンを試験管に、それぞれ２
００ｍｇ（１重量部）ずつとり、これにＬアルギニン塩
酸塩、Ｌ−リジン塩酸塩、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩、Ｌ−
チトルリン、ヒドロキシプロリン、塩化ナトリウム、塩
化カリウム、尿素、ニコチン酸アミド、安息香酸ナトリ
ウム、サリチル酸ナトリウム、タウリン、し−オルニチ
ン塩酸塩をそれぞれ４０■（０，２重量部）　、１００
■（０，５重量部）　、２００■（１重量部）加え、ｐ
Ｈ４の６０ｍＭクエン酸緩衝液１．６ｄを加えて溶解し
、ｐＨ４に微調整した後、全量を２Ｉ＋７とした。

次に、メンブランフィルタ−で濾過し、２−のバイアル
に０．５−ずつ分注し、凍結乾燥し、密栓して検体試料
とした。

別に、セファロスポリン２００ｍｇをとり、６０ｍＭク
エン酸ナトリウムで溶解し２−とし、同様に０．５−ず
つ分注し、凍結乾燥し、密栓して対照試料とした。

検体試料及び対照試料を５０°Ｃで７日間保存し、溶解
性の確認と安定性を測定した。

即ち、溶解性については、各試料毎に０．５−の注射用
蒸留水を加え、凍結乾燥粉末が溶解するか否かを確認し
た。

また、安定性については、各試料の残存率を下記の高速
液体クロマトグラフィーの条件により測定した。なお、
測定は、冷凍保存（−３０°Ｃ）した試料のピーク高さ
を、内部標準物質との比により求めた。

高速液体クロマトグラフィー条件 固定相：　ＹＭＣ−Ａ３０２０ＤＳ 移動相：メタノール：水：酢酸アンモニウム＝１００　
：　９００　： 結果を表１に示す。

表１より上記添加剤を加えることにより本発明に係るセ
ファロスポリンの溶解性、安定性が改善されることが明
らかである。

実験例２ 本発明に係るセファロスポリン２００ｍｇ（１重量部）
に対して、Ｌ−アルギニン塩酸塩及び塩化ナトリウムを
表２に示す重量比で添加し、実験例１と同様にｐＨ４の
６０ｄクエン酸緩衝液１．６　ｍ７を加えて溶解し２＠
Ｉとした。

メンブランフィルタ−で濾過し、２Ｗ１１のバイアルに
０．５−分注し、凍結乾燥し、密栓し、検体試料とした
。

各試料を５５℃で７日間保存し、以下実験例１と同様に
溶解性と安定性の確認を行った。

表２に結果を示す。

表２より、Ｌ−アルギニン塩酸塩及び塩化ナトリウムを
組み合わせた添加剤を加えることにより、安定性及び溶
解性が向上したことがわかる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ によって示されるセファロスポリン、即ち、７β−〔２
   −（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
   ル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセトアミ
   ド〕−３−〔（Ｅ）−３−（カルバモイルメチルエチル
   メチルアンモニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−
   セフェム−４−カルボキシレート、又はその非毒性塩に
   、アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン、チト
   ルリン、又はそれらの塩酸塩、ヒドロキシプロリン、塩
   化ナトリウム、塩化カリウム、尿素、ニコチン酸アミド
   、安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、タウリ
   ンの中から選ばれる添加剤を単独又は組み合わせて配合
   してなることを特徴とするセファロスポリン含有注射用
   組成物。 ２、アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン、チ
   トルリン、又はそれらの塩酸塩、ヒドロキシプロリン、
   塩化ナトリウム、塩化カリウム、尿素、ニコチン酸アミ
   ド、安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、タウ
   リンの中から選ばれる添加剤を単独配合する場合、その
   配合量がセファロスポリン又はその非毒性塩１重量部に
   対し０．２重量部以上である請求項１記載のセファロス
   ポリン含有注射用組成物。 ３、アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン、チ
   トルリン、又はそれらの塩酸塩、ヒドロキシプロリンか
   ら選ばれる添加剤と、塩化ナトリウム、塩化カリウムの
   中から選ばれる添加剤とを組み合わせて配合し、これら
   の配合量がセファロスポリン又はその非毒性塩１重量部
   に対し合計で０．２重量部以上である請求項１記載のセ
   ファロスポリン含有注射用組成物。