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Die
Erfindung betrifft neue Formulierungen zur Auflösung in
Wasser, die ein β-Lactam-Antibiotikum und Harnstoff enthalten
und deren pH-Wert nach Auflösung der Formulierung in Wasser
im Bereich von 4,5 bis 8 liegt. Die Formulierungen eignen sich insbesondere
zur Behandlung bakterieller Erkrankungen bei Tieren.
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Zur
Behandlung bakterieller Infektionen bei Nutztieren, insbesondere
Geflügel, Schweine und Kälber, werden Antibiotika
häufig im Trinkwasser aufgelöst, um eine einfache
und sichere Applikation zu gewährleisten. Unter den dabei
verwendeten Wirkstoffen hat das Penicillin Amoxicillin eine große
Bedeutung. Entsprechende Amoxicillin-Präparate sind auf
dem Markt verfügbar, z. B. Vetrimoxin (Ceva), Suramox 50
(Virbac) und Amoxinsol 50 (Vetoquinol). Bei diesen Präparaten
wird der Wirkstoff in einer Konzentration von 100–300 ppm
in Trinkwasser gelöst und in die Wasserversorgung der Nutztiere
eingespeist. Eine modernere Art der Trinkwasserapplikation ist die
Herstellung eines wirkstoffhaltigen Konzentrates, welches durch
eine Dosierpumpe kontinuierlich der Wasserversorgung der Tiere zugeführt wird.
Beispielsweise ist jedoch die Herstellung eines solchen Konzentrates
mit mehr als 0,3% m/V Amoxicillin aufgrund der geringen Basallöslichkeit
von Amoxicillin in Wasser nicht ohne weiteres möglich.
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Amoxicillin
kann jedoch als Substanz mit einer sauren Carboxylfunktion und einer
basischen Aminfunktion durch Zugabe äquivalenter Mengen Säure
oder Base in Lösung gebracht werden. 1 stellt
die Löslichkeit von Amoxicillin in Abhängigkeit vom
pH-Wert dar.
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Durch
Einstellung des pH-Wertes auf einen sauren (pH < 3) bzw. basischen (pH > 7) Bereich kann die
Löslichkeit von Amoxicillin deutlich erhöht werden.
Allerdings ist Amoxicillin, wie auch andere β-Lactam-Antibiotika äußerst
hydrolyseempfindlich. Eine begrenze Stabilisierung ist durch Wahl
eines optimierten pH-Bereichs möglich, der im Falle des
Amoxicillins etwa zwischen pH 5,0 und 7,0 liegt. Durch Einstellung
in diesen pH-Bereich ist eine ausreichende Stabilität in
Trinkwasser gegeben. Da allerdings hier die Löslichkeit
von Amoxicillin begrenzt ist, ist eine Anwendung als Konzentrat
(> 0,3% m/V) bislang nicht
realisierbar.
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β-Lactame
bauen in wässriger Umgebung hydrolytisch unter Bildung
von Oligomeren ab. Aus diesem Grund ist die relative Abbaugeschwindigkeit von
der Konzentration abhängig (Reaktion 2. Ordnung), wodurch
die Stabilität eines Konzentrates weiter verringert wird.
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Es
ist bekannt, dass die Löslichkeit pharmazeutischer Wirkstoffe
in Wasser durch Zusatz hydrotroper Substanzen verbessert werden
kann. Unter Hydrotropie versteht man das Phänomen, dass
eine schwerlösliche Substanz in Gegenwart einer zweiten Komponente,
die selbst kein Lösemittel darstellt, wasserlöslich
wird. Substanzen, die eine derartige Löslichkeitsverbesserung
bewirken, werden als Hydrotrope oder Hydrotropika bezeichnet. Sie
wirken als Lösevermittler mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen.
So steigern z. B. Harnstoff oder N-Methylacetamid die Löslichkeit
durch einen Struktur brechenden Effekt, bei dem die Wasserstruktur
in der Umgebung der hydrophoben Gruppe eines schwerlöslichen
Stoffes abgebaut wird.
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Die
Verbesserung der Löslichkeit sowie der Lösungsgeschwindigkeit
von β-Lactam-Antibiotika durch den Zusatz von Harnstoff
ist beschrieben worden. So gelang es Kwon et al. durch Zusatz von
Natriumascorbat, Ascorbinsäure und Harnstoff die Löslichkeit
des Cefalosporins 7-β-[(2)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(2,3-cyclopenteno-4-carbamoyl-1-pyridinium)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat-sulfat
(CKD-604) zu verbessern (
Kwon SV, Shin HJ, Kim CK; Physicochemical
characteristics of cephalosporin derivative, CKD-604: stabilization
and solubilization in aqueous media; Yakche Hakhoechi (1999), 29(3),
205–210). Harnstoff verbesserte auch die Löslichkeit
und Lösungsgeschwindigkeit von Ampicillin in Wasser (
Jimenez FA,
Sanchez-Morcillo J, Selles E; Effect of coadjuvants in the dissolution
rate of oral ampicillin; Ciencia & Industria
Farmaceutica (1979), 11(4), 175–80) sowie die
Ampicillin-Bioverfügbarkeit im Kaninchen (
Jimenez
FA, Sanchez-Morcillo J, Selles E; Effects of coadjuvants an the
bioavailability of oral ampicillin: urea. Part II; Farmacia Clinica
(1984), 1(8), 639–43, 645–7, 649–52).
Die Lösungsgeschwindigkeit von Ampicillin in künstlichem
Magen- oder Darmsaft konnte ferner durch eine feste Dispersion in
Polyethylenglykol 4000 bzw. 6000, Harnstoff oder Zitronensäure
verbessert werden (
Singhai SC, Mathur VB; Dissolution characteristics
of ampicillin solid dispersions; Indian Drugs (1979), 16(10), 236-8).
Machida et al. (
JP 02124823 ,
JP 02124822 ) beschrieben
Mischungen von Cefalosporinen mit Arginin, Lysin, Histidin, Ornithin,
Citrullin, deren Hydrochloride, Hydroxyprolin, Natriumchlorid, Kaliumchlorid,
Harnstoff, Nicotinamid, Natriumbenzoat, Natriumsalicylat, und/oder
Taurin. Scharland (
DE 2433424 )
untersuchte die In-vitro-Freisetzung harnstoffhaltiger Tabletten mit β-Lactamen,
ohne jedoch den Einfluss des Harnstoffs auf die Freisetzungsgeschwindigkeit
quantifiziert zu haben. Der Harnstoff wurde dabei mit Methylenchlorid
vorbehandelt.
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Harnstoff
vermindert jedoch die Stabilität von β-Lactam-Antibiotika.
Beispielsweise verfärben sich Amoxicillin/K-clavulanat-Mischungen
mit Harnstoff schon bei Raumtemperatur innerhalb kurzer Zeit braun.
Diese Inkompatibilität wird auch in mikrokalorimetrischen
Untersuchungen derartiger Mischungen deutlich. 3 zeigt
die Wärmetönung einer 1:1-Mischung aus Amoxicillin/K-clavulanat
4:1 und Harnstoff im Vergleich zu den beiden Reinsubstanzen. Die Fläche
unter der Kurve ist ein Maß für den Umfang einer
exothermen Zersetzungsreaktion.
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Überraschenderweise
wurde nun aber gefunden, dass die Instabilität solcher
harnstoffhaltiger β-Lactam-Antibiotika-Formulierungen in
wässriger Lösung geringer ist als erwartet. Beispielsweise ist Amoxicillin
in einer wässrigen AmoxiClav-Lösung, welche 40%
Harnstoff enthält, zwar instabiler ist als in einer entsprechenden
Lösung ohne Harnstoff. Dennoch ist die Stabilität
mit einem Wirkstoffverlust von unter 10% innerhalb von 24 Stunden
erheblich besser als die mikrokalorimetrischen Untersuchungen erwarten
ließen. Die Stabilität der Clavulansäure wurde
sogar durch den Harnstoff überhaupt nicht beeinträchtigt
(4).
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Die
Erfindung betrifft daher Formulierungen zur Auflösung in
Wasser, die ein β-Lactam-Antibiotikum und Harnstoff enthalten,
wobei der pH-Wert nach Auflösung der Formulierung in Wasser
im Bereich von 4,5 bis 8 liegt.
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Trotz
der löslichkeitsverbessernden Wirkung des Harnstoffs kann
die Lösungsgeschwindigkeit des β-Lactams je nach
Konzentration unter Praxisbedingungen zu gering sein. In diesem
Fall kann das β-Lactam zunächst mit einer Base
als Salz gelöst werden. Anschließend wird dann
mit einer Säure oder einer säureliefernden Substanz
auf den pH-Wert des Stabilitätsoptimums eingestellt. Der Harnstoff
verhindert in diesem Fall die Präzipitation des β-Lactams.
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Es
wurde darüber hinaus gefunden, dass die erfindungsgemäßen
Zubereitungen nach Herstellung trinkfertiger Lösungen sehr
gut palatabel sind und dass nach Verabreichung in der Regel eine
Erhöhung der Gewichtszunahme der Tiere festgestellt werden kann.
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Das
erfindungsgemäße System besteht daher aus einem
oder mehreren β-Lactam-Wirkstoff(en) sowie Harnstoff. Zur
Erhöhung der Lösungsgeschwindigkeit kann eine
Base und eine Säure bzw. eine säureliefernde Substanz
zugefügt werden. Gemäß einer bevorzugten
Ausführungsform verwendet man eine Substanz, die nur allmählich
eine Säure bildet; so ist es möglich, alle Komponenten
gleichzeitig in Wasser zu lösen. Unter dem Einfluss der
Base löst sich zunächst das β-Lactam
auf, die gleichzeitig beginnende Säurefreisetzung führt
dann zu einer Einstellung des pH-Wertes auf das gewünschte
Stabilitätsoptimum des β-Lactams.
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Die
Formulierungen werden so abgestimmt, dass der pH-Wert der damit
hergestellten wässrigen Lösung im Bereich 4,5
bis 8, bevorzugt 5 bis 7, besonders bevorzugt 5,5 bis 6,5 liegt.
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Als β-Lactam-Wirkstoff
können beispielsweise verwendet werden: Amoxicillin, Ampicillin,
Azidocillin, Azlocillin, Aztreonam, Benzylpenicillin, Carbenicillin,
Cefaclor, Cefadroxil, Cefalexin, Cefamandol, Cefazolin, Cefepim,
Cefixim, Cefotaxim, Cefotiam, Cefoxitin, Cefpodoxim, Ceftazidim,
Ceftibuten, Ceftriaxon, Cefuroxim, Cephaloridin, Clavulansäure,
Dicloxacillin, Ertapenem, Flucloxacillin, Imipenem, Latamoxef, Loracarbef,
Meropenem, Mezlocillin, Oxacillin, Phenoxymethylpenicillin, Oxacillin,
Piperacillin, Propicillin, Sulbactam, Sultamicillin, Temocillin,
Ticarcillin. Bevorzugt sind hierbei Amoxicillin, Ampicillin und Clavulansäure,
besonders bevorzugt ist Amoxicillin. Gemäß einer
besonders bevorzugten Ausführungsform wird die an sich
bekannte und bewährte Wirkstoffkombination aus Amoxicillin
(insbesondere in Form seines Trihydrats) und Clavulansäure
(insbesondere in Form ihres Kaliumsalzes) eingesetzt. Das Mischungsverhältnis
Amoxicillin/Clavulansäure, angegeben als Massenverhältnis,
liegt bei 10:1 bis 1:1, bevorzugt 8:1 bis 2:1, besonders bevorzugt
bei 4:1 bis 2:1.
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Die β-Lactam-Wirkstoffe
können auch in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen
Salze oder Ester oder auch als Solvate, insbesondere Hydrate, der
freien Säuren, Salze oder Ester eingesetzt werden.
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Die
Konzentration der β-Lactam-Wirkstoffe in den erfindungsgemäßen
Formulierungen beträgt üblicherweise von 0,5 bis
20% m/m, bevorzugt von 1 bis 10% m/m, besonders bevorzugt von 3
bis 10% m/m.
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Die
Konzentration der β-Lactam-Wirkstoffe in den aus den erfindungsgemäßen
Formulierungen hergestellten wässrigen Lösungen
beträgt üblicherweise von 0,01 bis 10% m/V, bevorzugt
von 0,1 bis 10% m/V, besonders bevorzugt von 0,5 bis 5% m/V (% m/V
bedeutet g/100 ml Lösung) Harnstoff wird in den erfindungsgemäßen
Formulierungen üblicherweise in einer Konzentration von
50–99% m/m, bevorzugt 70–95% m/m und besonders
bevorzugt 80–95% m/m eingesetzt. Wird daraus ein wässriges Konzentrat
hergestellt, beträgt die Harnstoff-Konzentration üblicherweise
1–90% m/V, bevorzugt 10–60% mN und besonders bevorzugt
30–50% m/V bezogen auf die wässrige Lösung.
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Als
Base können beispielsweise verwendet werden: Arginin, Calciumcarbonat,
Calciumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat,
Kaliumhydrogenphosphat, Kaliumhydroxid, Kaliumphosphat, Lysin, Meglumin,
Morpholin, Natriumacetat, Natriumascorbat, Natriumbenzoat, Natriumborat,
Natriumbutyrat, Natriumcaprat, Natriumcarbonat, Natriumcitrat, Natriumformiat,
Natriumgluconat, Natriumglutamat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydrogenphosphat,
Natriumhydroxid, Natriumlactat, Natriummalat, Natriummaleat, Natriumoxalat,
Natriumphosphat, Natriumpropionat, Natriumpyruvat, Natriumsalicylat,
Natriumsuccinat, Natriumtartrat, Piperidin, Triethylamin, Trometamol.
Bevorzugt sind hierbei Arginin, Kaliumcarbonat, Lysin, Meglumin,
Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumphosphat und Trometamol.
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Als
Säuren können beispielsweise verwendet werden:
Adipinsäure, Ameisensäure, Äpfelsäure, Ascorbinsäure,
Asparaginsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure,
Borsäure, Brenztraubensäure, Buttersäure,
Capronsäure, Citronensäure, Essigsäure,
Galacturonsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure,
Glutaminsäure, Gulonsäure, Maleinsäure,
Malonsäure, Mannuronsäure, Milchsäure,
Oxalsäure, Phosphorsäure, Phthalsäure,
Propionsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure,
Schweflige Säure, Sulfonsäure, Weinsäure.
Als säure-freisetzende Derivate können z. B. Ester,
Lactone, Anhydride eingesetzt werden, beispielsweise Galacturonolacton,
Gluconolacton, Glucuronolacton, Gulonolacton, Lactid, Maleinsäureanhydrid,
Mannuronolacton, Phthalsäureanhydrid
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Aus
den bereits genannten Gründen bevorzugt eingesetzt werden
Säurederivate, die die Säure verzögert
freisetzen; dies sind insbesondere Lactone, beispielsweise können
verwendet werden: Galacturonolacton, Gluconolacton, Glucuronolacton, Gulonolacton,
Lactid oder Mannuronolacton. Besonders bevorzugt ist hierbei Glucono-δ-lacton
(D-Gluconsäure-5-lacton), welches in Wasser langsam zu Gluconsäure
hydrolysiert.
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Da
der Harnstoff die Stabilität des beta-Lactams beeinträchtigen
kann, können die erfindungsgemäßen Formulierungen
gemäß einer bevorzugten Ausführungsform
in zwei Komponenten aufgeteilt werden: Eine Komponente enthält
das β-Lactam sowie gegebenenfalls die Base oder die säurebildende Substanz.
Die andere Komponente enthält den Harnstoff sowie die Säure
bzw. die säurebildende Substanz (falls die erste Komponente
die Base enthält) oder gegebenenfalls die Base (falls die
erste Komponente die säurebildende Substanz enthält).
Es ist allerdings auch möglich, das β-Lactam mit
Säure oder säurebildender Substanz und Base zu
mischen und den Harnstoff hiervon zu trennen. Bevorzugt als Zweikomponentensysteme
sind jedoch die Ausführungsformen, in denen Säure
oder säurebildende Substanz und Base getrennt sind. Zur
Herstellung der wässrigen Lösung werden beide
Komponenten in Wasser aufgelöst.
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Falls
eine Säure zu pH-Werteinstellung verwendet wird, ist es
bei dem Zweikomponentensystem vorteilhaft, erst die β-Lactam-Komponente
zu lösen und dann die Harnstoff/Säure-Komponente
zuzugeben. Sofern die Säure erst zeitverzögert
aus einer säurefreisetzenden Substanz gebildet wird, können
beide Komponenten ohne weiteres gleichzeitig in Wasser aufgelöst
werden.
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Sofern
eine ausreichende Stabilität des β-Lactams gegeben
ist oder durch andere an sich bekannte Maßnahmen erreicht
werden kann, eignen sich Formulierungen mit säurefreisetzenden
Substanzen auch sehr gut für Einkomponentensysteme.
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Die
erfindungsgemäßen Formulierungen bzw. die Komponenten
liegen vor dem Auflösen in Wasser vorzugsweise in fester
Form, z. B. als Pulver, Granulat, Pellets oder Tablette vor. Die
Formulierungen bzw. die Komponenten werden üblicherweise durch
Mischen der Bestandteile und ggf. weitere Bearbeitung wie Mahlen,
Granulieren, Tablettieren o. ä. in an sich bekannter Weise
hergestellt. Zur Herstellung eines anwendungsfertigen Mittels werden
die Formulierungen üblicherweise so in Wasser gelöst, dass
die β-Lactam-Konzentration im Bereich von 0,01 bis 0,1%
m/V liegt. Häufig wird jedoch durch Auflösen in
Wasser ein Konzentrat hergestellt, welches dann dem Trinkwasser
oder der Nahrung zudosiert werden kann. Die β-Lactam-Konzentration
in einem Konzentrat liegt üblicherweise im Bereich 0,5
bis 10% m/V.
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Die
antibakterielle Wirkung der β-Lactame ist an sich bekannt.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen bzw. die
daraus erhältlichen wässrigen Lösungen
können entsprechend eingesetzt werden.
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Die
erfindungsgemäßen Formulierungen und die daraus
erhältlichen wässrigen Lösungen eignen
sich generell für die Anwendung bei Mensch und Tier. Bevorzugt
werden sie in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-,
Labor-, Versuchs- und Hobbytieren eingesetzt.
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Zu
den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie
z. B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel,
Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z. B. Nerze, Chinchilla,
Waschbar sowie Vögel wie z. B. Hühner, Gänse,
Puten, Enten, Tauben und Vogelarten für Heim- und Zoohaltung.
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Zu
Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten,
Meerschweinchen, Goldhamster, Hunde und Katzen.
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Zu
den Hobbytieren gehören Kaninchen, Hamster, Meerschweinchen,
Mäuse, Pferde, Reptilien, entsprechende Vogelarten, Hunde
und Katzen.
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Weiterhin
seien Fische genannt, und zwar Nutz-, Zucht-, Aquarien- und Zierfische
aller Altersstufen, die in Süß- und Salzwasser
leben.
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Bevorzugt
ist die Anwendung bei Geflügel, beispielsweise Gänse,
Enten, Tauben und insbesondere Puten und Hühner, sowie
bei Schweinen und Kälbern.
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Die
Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgen.
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Die
hier beschriebenen Formulierungen werden üblicherweise
nach Auflösung in Wasser und gegebenenfalls weiterer Verdünnung
vorzugsweise oral verabreicht.
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Beispiele:
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Beispiel 1
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30
g Amoxicillin-Trihydrat/Kaliumclavulanat 4:1 (Mischung von Amoxicillin-Trihydrat
und K-clavulanat entsprechend einem Massenverhältnis von
4 Teilen Amoxicillin wasserfrei und 1 Teil Clavulansäure)
und 13 g Gluconolacton einerseits sowie 4,0 g Natriumcarbonat und
400 g Harnstoff andererseits werden gemischt und gemeinsam mit Wasser
zu einem Endvolumen von 1000 ml gelöst. Es resultiert ein Konzentrat
mit 2% m/V Amoxicillin (wasserfrei) und 0,5% m/V Clavulansäure.
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Beispiel 2
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30
g Amoxicillin-Trihydrat/K-clavulanat 4:1 und 6,5 g Gluconolacton
einerseits sowie 1,3 g Natriumhydroxid und 400 g Harnstoff andererseits
werden gemischt und gemeinsam mit Wasser zu einem Endvolumen von
1000 ml gelöst. Es resultiert ein Konzentrat mit 2% m/V
Amoxicillin (wasserfrei) und 0,5% m/V Clavulansäure.
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Beispiel 3
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30
g Amoxicillin-Trihydrat/K-clavulanat 4:1 werden mit 6,0 g tert.
Natriumphosphat gemischt. In einem separaten Behälter werden
400 g Harnstoff und 12,5 g Gluconolacton gemischt. Beide Mischungen
werden gemeinsam mit Wasser zu einem Endvolumen von 1000 ml gelöst.
Es resultiert ein Konzentrat mit 2% m/V Amoxicillin (wasserfrei)
und 0,5% m/V Clavulansäure.
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Beispiel 4
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30
g Amoxicillin-Trihydrat/K-clavulanat 4:1 werden mit 7,0 g Gluconolacton
gemischt. In einem separaten Behälter werden 6,4 g Arginin
und 400 g Harnstoff gemischt. Beide Mischungen werden gemeinsam
mit Wasser zu einem Endvolumen von 1000 ml gelöst. Es resultiert
ein Konzentrat mit 2% m/V Amoxicillin (wasserfrei) und 0,5% m/V
Clavulansäure.
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Beispiel 5
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30
g Amoxicillin-Trihydrat/K-clavulanat 4:1 und 5,4 g Lysin einerseits
sowie 400 g Harnstoff und 7,0 g Gluconolacton andererseits werden
gemischt und gemeinsam mit Wasser zu einem Endvolumen von 1000 ml
gelöst. Es resultiert ein Konzentrat mit 2% m/V Amoxicillin
(wasserfrei) und 0,5% m/V Clavulansäure.
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Beispiel 6
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30
g Amoxicillin-Trihydrat/K-clavulanat 4:1 und 7,2 g Meglumin einerseits
sowie 400 g Harnstoff und 7,0 g Gluconolacton andererseits werden
gemeinsam mit Wasser zu einem Endvolumen von 1000 ml gelöst.
Es resultiert ein Konzentrat mit 2% m/V Amoxicillin (wasserfrei)
und 0,5% m/V Clavulansäure.
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Beispiel 7
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30
g Amoxicillin-Trihydrat/K-clavulanat 4:1 und 4,5 g Trometamol einerseits
sowie 400 g Harnstoff und 7,0 g Gluconolacton andererseits werden gemeinsam
mit Wasser zu einem Endvolumen von 1000 ml gelöst. Es resultiert
ein Konzentrat mit 2% m/V Amoxicillin (wasserfrei) und 0,5% m/V
Clavulansäure.
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Beispiel 8
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30
g Amoxicillin-Trihydrat/K-clavulanat 4:1, 4,0 g Natriumcarbonat
und 13 g Gluconolacton werden gemischt. Diese Mischung wird zusammen
mit 400 g Harnstoff mit Wasser zu einem Endvolumen von 1000 ml gelöst.
Es resultiert ein Konzentrat mit 2% m/V Amoxicillin (wasserfrei)
und 0,5% m/V Clavulansäure.
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Beispiel 9
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400
g Harnstoff, 6,4 g Arginin und 7,0 g Gluconolacton werden gemischt.
Diese Mischung wird zusammen mit 30 g Amoxicillin-Trihydrat/K-clavulanat
4:1 in Wasser zu einem Endvolumen von 1000 ml gelöst. Es
resultiert ein Konzentrat mit 2% m/V Amoxicillin (wasserfrei) und
0,5% m/V Clavulansäure.
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Beispiel 10
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14,7
g Amoxicillin-Trihydrat/K-clavulanat 4:1, 3,5 g Gluconolacton und
3,2 g Arginin werden gemischt und zusammen mit 200 g Harnstoff in
50 Liter Wasser gelöst. Es resultiert eine trinkfertige
Lösung mit 200 ppm Amoxicillin (wasserfrei), 50 ppm Clavulansäure
und 4000 ppm Harnstoff.
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Beispiel 11
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29,4
g Amoxicillin-Trihydrat/K-clavulanat 4:1, 7,0 g Gluconolacton und
6,4 g Arginin werden gemischt und zusammen mit 400 g Harnstoff in
50 Liter Wasser gelöst. Es resultiert eine trinkfertige
Lösung mit 400 ppm Amoxicillin (wasserfrei), 100 ppm Clavulansäure
und 8000 ppm Harnstoff.
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Beispiel 12
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30
g Amoxicillin-Trihydrat/K-clavulanat 4:1 und 13,5 g Arginin werden
gemischt und in 900 ml Wasser gelöst. In einem separaten
Behälter werden 400 g Harnstoff und 5,6 g Weinsäure
gemischt und der Lösung zugefügt. Mit Wasser wird
auf 1000 ml aufgefüllt.
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5 und 6 zeigen
die Wirkstoffstabilität der Beispiele 2 und 4–7.
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Biologisches Beispiel
-
Beispiel A
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Akzeptanz Amoxcillin-Trihydrat/Clavulansäure-haltiger
Trinkwasserlösungen in Puten
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3
Gruppen mit je 80 Puten erhielten über insgesamt 8 Wochen
die folgenden Trinkwasserlösungen:
- 1.
Trinkwasser ohne Zusatz
- 2. 200/50 ppm Amoxicillin/Clavulansäure + 4000 ppm
Harnstoff (Beispiel 10)
- 3. 400/100 ppm Amoxicillin/Clavulansäure + 8000 ppm
Harnstoff (Beispiel 11)
- 4. 4000 ppm Harnstoff
- 5. 8000 ppm Harnstoff
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Über
je vier Behandlungsphasen á zwei Wochen wurde der tägliche
Trinkwasserkonsum pro Tiergruppe ermittelt. Dieser ist ein Maß für
die Palatabilität der betreffenden Trinkwasserzubereitung. Der
Konsum der Amoxicillin/Clavulansäure-haltiger Trinkwasserlösungen
durch die Puten ist in 7 dargestellt.
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Die
erfindungsgemäßen Beispiele 10 und 11 weisen einen
höheren Trinkwasserkonsum und somit eine bessere Palatabilität
als wirkstofffreie Harnstoff-Lösungen bzw. nicht-medikiertes
Trinkwasser auf.
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8 zeigt,
dass auch die Gewichtszunahme der Puten unter Gabe der erfindungsgemäßen Beispiele
10 und 11 erhöht ist.
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Figuren:
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1:
Löslichkeit von Amoxicillin in Abhängigkeit vom
pH-Wert
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2:
Stabilität von Amoxicillin in Abhängigkeit vom
pH-Wert
-
3:
Mikrokalorimetrische Untersuchung von Amoxicillin/K-clavulanat(4:1),
Harnstoff und einer Amoxicillin/K-clavulanat(4:1)-Harnstoff-Mischung (Mischungsverhältnis
1:1)
-
4:
Einfluss von Harnstoff auf die Stabilität einer 0,3%igen
Lösung von Amoxicillin/K-clavulanat 4:1 in Wasser, pH 6,5
-
5:
Stabilität von Amoxicillin in wässriger Lösung
bei Raumtemperatur entsprechend den Beispielen 2 und 4–7
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6:
Stabilität von Clavulansäure in wässriger
Lösung bei Raumtemperatur entsprechend den Beispielen 2
und 4–7
-
7:
Konsum Amoxicillin/Clavulansäure-haltiger Trinkwasserlösungen
in Puten (n = 240)
-
8:
Putengewicht nach 57tägiger Behandlung mit Amoxicillin/Clavulansäure-haltigen Trinkwasserlösungen
und Vergleichlösungen (n = 90)
-
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
-
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-
Zitierte Patentliteratur
-
- - JP 02124823 [0007]
- - JP 02124822 [0007]
- - DE 2433424 [0007]
-
Zitierte Nicht-Patentliteratur
-
- - Kwon SV, Shin
HJ, Kim CK; Physicochemical characteristics of cephalosporin derivative, CKD-604:
stabilization and solubilization in aqueous media; Yakche Hakhoechi
(1999), 29(3), 205–210 [0007]
- - Jimenez FA, Sanchez-Morcillo J, Selles E; Effect of coadjuvants
in the dissolution rate of oral ampicillin; Ciencia & Industria Farmaceutica
(1979), 11(4), 175–80 [0007]
- - Jimenez FA, Sanchez-Morcillo J, Selles E; Effects of coadjuvants
an the bioavailability of oral ampicillin: urea. Part II; Farmacia
Clinica (1984), 1(8), 639–43, 645–7, 649–52 [0007]
- - Singhai SC, Mathur VB; Dissolution characteristics of ampicillin
solid dispersions; Indian Drugs (1979), 16(10), 236-8 [0007]