KR910000743B1 - 불안정한 동물용 약제 또는 사료 첨가물을 안정화시키는 방법 - Google Patents

불안정한 동물용 약제 또는 사료 첨가물을 안정화시키는 방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

불안정한 동물용 약제 또는 사료 첨가물을 안정화시키는 방법
본 발명은 항생제를 포함하는 약제와 사료 첨가물을 안정화시키는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 알긴산과 수산화마그네슘중에서 에프로토마이신, 밀베마이신, 틸로신 유도체[예를 들면, A.I.V.(3-아세틸-4"-이소발레릴 틸로신)], 항생제 B-5050, 이버멕틴, 모시마이신, 골디노마이신 등을 과립화하는 방법에 관한 것이다. 이렇게 하여 수득된 과립은 뜻밖에도 향상된 안정성을 나타내며, 거의 분해되지 않고 각종 제형속에 혼입될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 약제와 사료 첨가물을 동물에 투여하는 경우, 제형은 동물사료, 펠렛 또는 사료 예비 혼합물을 포함한다.
에프로토마이신(FR-02A)은 또한 성장 촉진작용을 나타내는 신규한 항생제이다. 그람양성 및 그람음성 박테리아에 대해 효과적이며, 따라서 광범위한 동물감염의 치료에 유용하다. 에프로토마이신은 메이스(Maiese)와 (왁스(Wax)의 미합중국 특허 제4,024,251호(1977년 5월 17일자로 하여)기술되어 있다.
항생제는 스트랩토마이세스 락탐푸란(Streptomyces lactamfuran)의 발효 브로스로부터 용매추출에 의해 분리하며, 다음과 같은 분자구조식을 갖는 것으로 생각된다.
Figure kpo00001
에프로토마이신(FR-02A)의 물리적 특성을 요약하면 다음과 같다 :
원소분석 : C ; 60.98%, H ; 7.60%, N ; 2.60%
상응하는 실험식 C59H90N2O21은 일수화된 FR-02A와 일치한다. 이는 자장 탈착 칠량분석법(field desorption mass spectrometry)으로 측정하면 분자량이 약 1168인 FR-02A의 나트륨 착화합물과 일치한다. 또한 FR-02A를 질량분석하면 실험식 C89H88N2O20에 상응하는 분자량 1144의 착화되지 않은 화합물이다.
암모늄염으로서 FR-02A는 알콜과 클로로포름에 용해된다. pH 7.0 또는 그 이상에서 물에 적절히 용해된다. 물에서 암모늄염의 U.V.스펙트럼은 다음과 같다. :
최대 233nm :
Figure kpo00002
최대 328nm :
Figure kpo00003
추가로 정제한 후, 유리산 형태의 FR-02A는 메탄올 -0.05M 인산염 완충액 pH6.85(20 : 80)에서 다음과 같은 U.V.스펙트럼을 갖는다 :
최대 325nm :
Figure kpo00004
최대 230nm :
Figure kpo00005
최대 219nm :
Figure kpo00006
FR-02A 나트륨염의 비선광도는 [α]D 20-56.6±0.5(C=1,MeOH)이다.
항생제 FR-02A의 핵자기공명 스팩트럼은 용매로서 CDCl3을 사용하고 내부 표준물로서 테트라메틸실란(TMS)을 사용하여 100MHz에서 수득한다. 스펙트럼의 대표적 특징은 1.21(3H), 1.31(3H), 1.74(3H), 4.63(1H), 4.87(1H), 5.94(1H) 및 7.32(1H) ppm에서의 이중선이다. 4개의 다른 C-메틸그룹의 중첩된 단일선이 약 0.94ppm에서 중앙에 나타나고, 1.65(3H), 2.02(3H), 3.15(3H), 3.42(3H), 3.45(3H), 3.54(3H) 및 3.58(3H)ppm에서 단일선이 나타난다.
뉴졸 물(Nujol mull)중의 항생제 FR-02A의 적외선 흡수 스팩트럽은 다음과 같은 파장(cm-1)에서 특징적인 흡수가 나타난다 :
브로드한 밴드 : 3400
강한 밴드 : 1640,1460,1380,1080,1020
뚜렷한 밴드 : 1550,1505,1240,1195,940,860,720,620.
항생제 분리방법 뿐만 아니라 FR-02A의 또다른 특징은 미합중국 특허 제4,024,251호(본원의 인용문헌)에 기술되어 있다.
에프로토마이신은 승온에서, 특히 습기 및 사료성분의 존재하에서 불안정한 것으로 밝혀졌다. 그러나 에프로토마이신을 동물에 투여하는 경우, 동물사료용 에비 혼합물에 항생제-성장 촉진제를 포함시키는 것이 가장 편리하고 경제적이다. 통상적으로, 예비 혼합물을 동물사료에 혼합한 다음, 85 내지 100℃의 최종온도에서 생성된 증기를 주입한다. 혼합공정은 약 2 내지 15분 동안 수행한다. 응집물은 냉각 및 건조시켜 분말형 사료로 만들거나, 압출시켜 펠렛형 사료를 만든다. 즉, 에프로토마이신은 동물사료에 혼입되기 전에 우선 안정화되어야만 한다.
따라서 동물사료에 혼입될 수 있도록 에프로토마이신을 안정화하는 제형 방법을 개발하는 것이 바람직하다.
통상적으로 이용되는 안정화제형방법중의 하나가 과립화인데, 이는 용이하고, 효과적이며, 결과적으로 비용이 저렴하기 때문이다. 문헌에 기술된 방법은 특정한 무기 물질과 과립화[참조 : 미합중국 특허 제3,627,885호(1971.12.14)]하거나, 전분과 과립화[참조 : 미합중국 특허 제4,048,268호(1977.9.13)]하는 방법이다. 이들 기술중의 어느 것도 에프로토마이신은 적합하지 않다.
표 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 무기염, 특히 마그네슘염으로 과립화시킨 경우 폴리사카라아드를 제형에 혼힙시키면 다소의 안정화와 함게 뜻밖의 상승적인 개선점이 나타난다.
[표 1]
Figure kpo00007
표 1에 기재되어 있는 폴리사카라이드를 포함한 모든 폴리사카라이드, 크산탄 고무, 카라야 고무, 고무 가티(ghatti) 및 카라게난이 우수한 보호작용을 나타내지만, 알긴산에 에프로토마이신을 혼입시키는 것이 가장 우수한 안정성을 나타낸다.
에프로토마이신의 경우, 수산화마그네슘에 대한 알긴산의 비율은 표 2에서 알수 있는 바와 같이 중요하다.
[표 2]
Figure kpo00008
본 발명에 따른 방법은 에프로토마이신에만 한정되지 않는다. 어떠한 불안정한 동물용 약제 또는 사료 첨가물도 동물사료나 본 명세서에 기술되어 있는 제형 및 제조방법에 따르는 기타 제형에 혼입시킬 수 있다. 특히, 예를 들면, 다음의 약제들이다 : (1) 이버멕틴(Ivermectin) : 미합중국 특허 제4,199,569호에 기술된 강력한 구충제, (2) 밀베마이신(Milbemycin : 항생제 B-41) : 미합중국 특허 제4,144,352호, 제3,950,360호, 및 영국특허 명세서 제2,056,986호에 기술된 항생제, (3) 틸로신 및 유도체, 예를 들면, A.I.V.: 미합중국 특허 제40,092,473호에 기술된 항생제. A.I.V.는 틸로신의 3-아세틸-4"-이소발레릴 유도체[일반식(I)에서 R1이 아세틸이고 R이 이소발레릴 그룹이다]이다. (4) 항생제 B-5050 및 테트라하이드로-B-5050 : 미합중국 특허 제3,853,842호에 기술되어 있다, (5) 모시마이신 및 디하드로모마이신 : 미합중국 특허 제3,927,211호 및 제4,062,948호에 기술된 항균제, (6) 골디노마이신 : 미합중국 특허 제3,657,421호에 기술되어 있다.
상기한 약제의 분리 뿐만 아니라 물리학적 특성, 생물학적 활성이 본 발명에 참고로 혼입되어 있다.
이러한 약제들은 폴리사카라이드 겔화제, 특히 무기염, 특히 금속 산화물 또는 수산화물(예 : 수산화 마그네슘)과 혼합한 알긴산으로 과립화하여 안정화시킬 수 있다. 과립은 사료, 정제, 캅셀 또는 기타의 제형에 혼입시킬 수 있다.
본 발명은 에프로토마이신, 틸로신 및 유도체(A.I.V), 밀베마이신, 아베멕틴(예 : 이버멕틴), 모시마이신, 골디노마이신 등과 같은 불안정하거나 열에 민감한 동물용 약제 또는 사료 첨가물을 안정화하기 위한 과립화 방법에 관한 것이다. 과립화는 이들 약제 또는 시료 첨가물을 동물사료 또는 기타 제형에 거의 분해됨이 없이 혼입될 수 있도록 한다.
따라서, 발명의 목적은 (1) 불안정한 약제 또는 사료 첨가물을 동물사료 또는 기타 제형에 혼입시켜 충분히 안정한 과립을 제조하는 과립화 방법을 개발하고, (2) 열, 습기 및 기타의 악조건에 대하여 내성이 있는 하나 이상의 과립화된 약제 또는 사료 첨가물을 함유하는 신규하고 안정한 제형 또는 조성물을 제공하고, (3) 사료, 정제 또는 캅셀 또는 기타 적합한 제형에 혼입시키기 위해 제형과 공정을 기타 불안정한 동물용 약제 또는 사료 첨가물에 동일하게 적용시키는 것이다.
본 발명의 안정화 과립 제형은 다음 성분을 함유한다 : (a) 0.1 내지 70중량부의 활성 화합물, 특히 에프로토마이신, A.I.V. 또는 이버멕틴, (b) 10 내지 80중량부의 폴리사카라이드 겔화제, 특히 구아고무(천연 또는 합성), 트라가칸트 아카시아, 알긴산 및 이의 염 및 유도체, 전분, 로스믹스트 콩 고무, 한천-한천, 크산탄 고무, 카라야 고무, 고무 가티 및 카라게난 또는 이의 혼합물, 및 (c) 10 내지 80중량부의 알루미늄, 칼슘 또는 마그네슘의 금속염, 특히 산화물, 수산화물, 탄산염 또는 규산염 예를 들면, 수산화마그네슘.
바람직한 양태에서 제형은 다음 성분을 함유한다.
(a) 2 내지 40중량부의 활성 화합물, (b) 20 내지 50중량부의 알긴산, 또는 알긴산 칼슘 또는 이의 혼합물(알긴산칼슘 2 내지 3부에 대하여 알긴산 2 내지 3부의 비율), 및 (C) 20 내지 85중량부의 금속 산화물 또는 수산화물.
본 발명의 가장 바람직한 양태에서 제형은 다음 성분을 함유한다 : (a) 5 내지 35중량부의 활성 화합물, (b) 15 내지 50중량부의 알긴산, 및 (c) 20 내지 80중량부의 수산화마그네슘.
에프로토마이신은 하기에 기술하는 사료와 사료 첨가물에서 불안정한 반면, 단지 물에 대해서는 불안정하지 않은 것으로 생각된다. 그러므로, 본 발명의 공정은 가수분해에 대한 엄격한 보호방법은 아니다. 본 발명의 제형은 사료 존재하의 변질에 대해 항생제를 보호한다. 본 발명자는 이론으로 제한하려는 것은 아니지만, 상기의 보호는 변질을 야기하는 사료 성분으로부터 화합물을 분리시킴으로써 수행할 수 있다. 따라서, 사료 또는 사료-유사 성분에 사용되며, 이러한 사료 또는 사료-유사 성분에서는 불안정하지만 중성 조건하에서는 안정한 어떤 화합물도 본 발명에 따른 방법을 이용하면 유익할 것이다.
상기에서 정의한 제형을 제조하기 위해 활성 화합물을 소정량의 다른 성분들과 혼합하고 응집시킨다. 충분한 양의 용매, 예를 들면, 물, 저급 알칸올, 특히 에탄올 및 메탄올 등의 탄소수 1 내지 6의 알콜 및 저급 알칸온, 특히 아세톤 및 디에틸 케톤 또는 이의 혼합물 등의 탄소수 1 내지 6의 알칸온을 가하고, 완전히 분산시켜 목적하는 농도의 습한 덩어리를 수득한다. 통상적으로, 필요한 용매의 양은 혼합된 성분의 용적부당 약 0.05 내지 2부이다. 이어서, 습한 혼합물을 체질하고, 건조시킨 다음, 선별하여 목적하는 크기의 과립을 수득한다. 또한, 고속 믹서 제립기(granulator)내에서 혼합한 후, 유동층에서 제분하고 건조시킨다.
또한, 상기에서 정의한 과립화 생성물은 소정량의 성분을 건식 압축시킨 다음, 분쇄하여 수득한다. 또한 혼합된 성분을 적합한 용매로 슬러리화한 다음, 분무건조시켜 과립을 수득할 수 있다.
과립중의 생물학적 활성 화합물의 양은 가장 편리한 범위, 예를 들면, 0.1 내지 70중량%로 조절하여 사료내에서 화합물의 분산을 촉진시키며, 이어서 생성된 조성물(과립)을 적합한 사료, 예비 혼합물 기질에 분산시키거나 단순히 예비 혼합물 자체로서 사용한다. 과립을 동물사료에 분산시키는 경우, 약 0.1 내지 10kg/ton, 바람직하게는 0.5 내지 2kg/ton의 양으로 혼입시켜 목적하는 용량을 수득한다.
통상적으로, 습식 과립화 기술을 이용하고, 활성 화합물, 예를 들어 에프로토마이신을 소정량의 알긴산 및 수산화마그네슘과 완전히 혼합한다. 적당량의 물 또는 기타 용매를 가하여 필요한 농도의 습한 덩어리를 수득한다.
생성된 응집물을 16메쉬(1000㎛) 스크린을 통과시켜 과립화하고, 약 30 내지 60℃, 바람직하게는 약 45℃에서 약 5 내지 48시간, 통상적으로 약 15 내지 20시간 동안 건조시킨다. 임의로, 과립을 30메쉬(595㎛) 또는 기타 적합한 스크린을 통해 재선별하여 필요한 크기의 과립을 수득한다.
또한, 고속 믹서 제립기에서 혼합한 후, 유동층에서 약 30 내지 55℃에서 약 1 내지 5시간 동안 제분하고 건조시킨다.
본 발명을 수행하는데 필요하지는 않지만, 락토즈, 슈크로즈, 인산칼슘 또는 미세결정성 셀룰로즈 등의 적합한 불활성 희석제와 제형을 혼합할 수 있다. 붕해제(예를 들면, 전분 또는 이의 변형물) 또는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 폴리에틸렌글리콜 또는 탈크 등의 윤활제를 가할 수 있다. 혼합물을 캡슐에 충진시키거나 정제로 압축하여 안정된 약제, 예를 들어 이버멕틴을 편리한 경구 용량으로 투여 할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 조성물의 제조방법을 예시하는 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
다음 성분을 혼합하여 습한 혼합물을 제조한다 :
Figure kpo00009
습한 혼합물을 16메쉬 스크린으로 체질하고, 45℃에서 2시간 동안 건조시킨 다음, 30메쉬 스크린으로 재선별한다.
건조된 과립은 농축물로서 사용하여, 기타 불활성 성분, 예를 들어 유상 쌀겨와 혼합한 다음, 0.5 내지 2kg/ton의 양으로 동물사료에 혼입시킴으로써 적절한 용량을 수득할 수 있다. 다음 표 3에서 알 수 있는 바와 같이 예비 혼합물 및 사료내에서 에프로토마이신이 안정화된다.
[표 3]
Figure kpo00010
상기한 바와 거의 동일한 과정을 수행하지만, 에프로토마이신 대신에 이버멕틴을 사용하여 이버멕틴의 안정화된 농축물을 제조한다.
[실시예 2]
다음 성분을 혼합하여 습한 혼합물을 제조한다 :
Figure kpo00011
실시예 1에서 기술한 바와 같이 습한 혼하물을 처리하며, 사료내에서 이루어진 안정화는 다음과 같다 :
Figure kpo00012
상기에서 기술한 바와 거의 동일한 과정을 수행하지만, 에프로토마이신 대신에 이버멕틴을 사용하여 이버멕틴의 안정화된 농축물을 제조한다.
[실시예 3]
다음 성분을 혼합하여 습한 혼합물을 제조한다 :
Figure kpo00013
실시예 1에서 기술한 바와 같이 습한 혼합물을 처리하며, 사료내에서 이루어진 안정화는 다음과 같다 :
Figure kpo00014
[실시예 4]
다음 성분을 혼합하여 습한 혼합물을 제조한다:
Figure kpo00015
실시예 1에서 기술한 바와 같이 습한 혼합물을 처리하며, 사료내에서 이루어진 안정화는 다음과 같다 :
Figure kpo00016
[실시예 5]
다음 성분을 혼합하여 습한 혼합물을 제조한다:
Figure kpo00017
실시예 1에서 기술한 바와 같이 습한 혼합물을 처리한다.
[실시예 6]
다음 성분을 혼합하여 습한 혼합물을 제조한다 :
Figure kpo00018
실시예 1에서 기술한 바와 같이 습한 혼합물을 처리하며, 사료내에서의 안정화는 다음과 같다 :
Figure kpo00019
[실시예 7]
다음 성분을 혼합하여 습한 혼합물을 제조한다 :
Figure kpo00020
실시예 1에서 기술한 바와 같이 습한 혼합물을 처리하며, 사료내에서 이루어진 안정화는 다음과 같다 :
Figure kpo00021
[실시예 8]
다음 성분을 혼합하여 습한 혼합물을 제조한다 :
Figure kpo00022
실시예 1에서 기술한 바와 같이 습한 혼합물을 처리하며, 사료내에서 이루어진 안정화는 다음과 같다 :
Figure kpo00023
[실시예 9]
다음 성분을 혼합하여 습한 혼합물을 제조한다 :
Figure kpo00024
실시예 1에서 기술한 바와 같이 습한 혼합물을 처리하며, 사료내에서 이루어진 안정화는 다음과 같다 :
Figure kpo00025
[실시예 10]
다음 성분을 혼합하여 습한 혼합물을 제조한다 :
Figure kpo00026
적합한 정제기에서 혼합물을 압축시켜 얇은 압축물을 수득하고, 제분하여 직경이 약 0.5mm인 과립을 수득한다. 또한, 혼합물을 로울러 압축기를 통과시킨 다음, 선별할 수 있다.
이어서, 실시예 1에서 기술한 바와 같이 과립을 사료내에 혼입한다.
[실시예 11]
다음 성분을 혼합하여 습한 혼합물을 제조한다 :
Figure kpo00027
실시예 1에서 기술한 바와 같이 습한 혼합물을 처리한다.
[실시예 12]
정제 제형의 제조
Figure kpo00028
활성과립을 2가 인산칼슘과 혼합하고, 이어서 향료, 미세결정성 셀률로즈 및 골분 가루를 혼합한다.
혼합물을 혼합하여 이버멕틴을 균질하게 하고, 마그네슘 스테아레이트를 가한 다음, 3분 동안 계속 혼합하고, 적합한 기계에서 압축시킨다. 각각의 정제는 이버멕틴을 75㎍ 함유한다.
[실시예 13]
캅셀 제형의 제조
Figure kpo00029
활성 성분, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 함께 혼합한다. 혼합물을 사용하여 캅셀당 120mg 의 충진량으로 적합한 크기의 경질 젤라틴 캅셀을 충진시킨다.
[실시예 14]
실시예 1의 과정에 따라 모시마이신을 함유하는 보호된 습한 혼합물을 제조한다. 보호된 습한 혼합물을 과립화하고, 모시마이신을 100ppm 함유하는 분말형 또는 펠렛형 사료에 혼입한다. 안정성은 다음과 같다(예시한 시간이 경과한 후 최초 혼입량에 대한 퍼센트) :
Figure kpo00030
보호되지 않은 약제는 37℃에서 2개월이 경과한 후 25% 미만의 안정성을 나타낸다.
[실시예 15]
실시예 1의 과정에 따라 골디노마이신을 함유하는 보호된 습한 혼합물을 제조한다. 보호된 습한 혼합물을 과립화하고, 이어서 사료내에 혼입한다. 안정성은 다음과 같다 :
Figure kpo00031

Claims (17)

  1. 사료 또는 사료-유사 성분중에서는 불안정하지만 중성조건하에서는 안정한 화합물의 유효량 ; 유효량의 폴리사카라이드 겔화제 ; 및 유효량의 금속염을 함유함을 특징으로 하는, 화합물을 사료 또는 사료-유사 성분에 투여하기 위한 안정한 과립 제형.
  2. 에프로토마이신, 이버멕틴, 밀베마이신, 틸로신, A.I.V., 항생제 B-5050, 항생제 테트라하이드로-B-5050, 모시마이신, 디하이드로모시마이신, 골디노마이신 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물의 유효량 ; 유효량의 폴리사카라이드 겔화제 ; 및 유효량의 금속염을 함유함을 특징으로 하는, 화합물을 투여하기 위한 안정한 과립 제형.
  3. 제2항에 있어서, 화합물의 양이 과립 제형의 0.1 내지 70중량%인 과립 제형.
  4. 제2항에 있어서, 성분의 비율이 화합물 0.1 내지 70중량부, 폴리사카라이드 겔화제 하나 또는 혼합물 10 내지 80중량부, 및 금속염 10 내지 80중량부인 과립 제형.
  5. 제2항에 있어서, 성분의 비율이 화합물 2 내지 40중량부, 폴리사카라이드 겔화제 하나 또는 혼합물 10 내지 80중량부, 및 금속염 10 내지 80중량부인 과립 제형.
  6. 제2항에 있어서, 성분의 비율이 화합물 5 내지 35부, 폴리사카라이드 겔화제 하나 또는 혼합물 15 내지 50부, 및 수산화마그네슘 20 내지 80부인 과립 제형.
  7. 제2항에 있어서, 성분의 비율이 화합물 5부, 폴리사카라이드 겔화제 하나 또는 혼합물 47.5부, 및 수산화마그네슘 47.5부인 과립 제형.
  8. 제2항에 있어서, 폴리사카라이드 겔화제가 알긴산, 알긴산칼슘, 전분 또는 이의 혼합물인 과립 제형.
  9. (a) 에프로토마이신, 이버멕틴, 밀베마이신, 틸로신, A.I.V., 항생제 B-5050, 항생제 테트라하이드로-B-5050, 모시마이신, 디하이드로모시마이신, 골디노마이신 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 유효량 ; (b) 유효량의 폴리사카라이드 겔화제 ; 및 (c) 유효량의 금속염을, 물, 저급 알칸올, 저급 알칸온 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹중에서 선택된 용매와 혼합하여 습한 혼합물을 제조하고, 혼합물을 건조시킨 다음, 혼합물로부터 목적하는 크기의 과립을 제조함을 특징으로 하여, 상기 성분(a), (b) 및 (c)를 함유하는 안정한 과립 제형을 제조하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 화합물이 에프로토마이신, 이버멕틴, A.I.V., 모시마이신 또는 골디노마이신인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 성분의 비율이 화합물 0.1 내지 70중량부, 폴리사카라이드 겔화제 하나 또는 혼합물 10 내지 80중량부, 및 금속염 10 내지 80중량부인 방법.
  12. 제9항에 있어서, 성분의 비율이 화합물 2 내지 40중량부, 폴리사카라이드 겔화제 하나 또는 혼합물 15 내지 50중량부, 및 금속염 20 내지 85중량부인 방법.
  13. 제9항에 있어서, 성분의 비율이 화합물 5 내지 35부, 폴리사카라이드 겔화제 하나 또는 혼합물 15 내지 50부, 및 수산화마그네슘 20 내지 80부인 방법.
  14. 제9항에 있어서, 성분의 비율이 화합물 5부, 폴리사카라이드 겔화제 하나 또는 혼합물 47.5부, 및 수산화마그네슘 47.5부인 방법.
  15. 제9항에 있어서, 폴리사카라이드 겔화제가 알긴산, 알긴산칼슘, 전분 또는 이의 혼합물인 방법.
  16. 약학적으로 허용되는 담체와 제1항에 따르는 과립 제형의 유효량을 함유함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 담체가 동물사료이고, 과립 제형중의 화합물이 에프로토마이신, 이버멕틴, A.I.V., 모시마이신 또는 골디노마이신인 조성물.
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