DE1767852A1 - Stabilisierte antibiotische Zubereitungen zum Verfuettern an Tiere und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Stabilisierte antibiotische Zubereitungen zum Verfuettern an Tiere und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Dipping. H.Weickmann, Dipl-Phys. Dx. K. Fincke
Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Hum
Seh/Gl
3.I.T. Recherche et Industrie Sherapeutiques, Gronval, Belgien
Stabilisierte antibiotische Zubereitungen zum Verfüttern an.Siere und Verfahren au
ihrer Heratellurg
Die vorliegende Erfindung betrifft stabilisierte antibiotieohe
Zubereitungenι die aur Ern&hrung von Tieren geeignet sind, sowie
Verfahren aur Herstellung dieser ZuborsitiAngen.
Die liernahrungsioittel werden gewöhnlich durch Substanzen verstärkt, welche spezifische physiologisohe Wirkungen besitzen
und nachfolgend als "biologisch aktive Substanzen" beBeiohnet
werden. Derartige biologisch aktive Substanzen, wobei B«i~
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BAD 0F.;3iNAL
spiele für derartige Substanzen Antibiotika sind, werden
normalerweise dom Grundfuttermittel in Form einer Vor~ mischung auf einem Träger zugesetzt, wobei der Träger entweder
inert ist oder einen Nährwert besitzt.
Die Instabilität der Antibiotika in den Vormischungen sowie in den verstärkten Futtermitteln, die möglicherweise
noch durch die nachteilige Wirkung einiger Komponenten d,er Futtermittel (beispielsweise Wasser, das in Hehlen enthalten
ist, und Amine, die in Fischmehlen vorliegen) erhöht wird, wurde seit langem als Hauptproblem erkannt, dem die
Hersteller und Abnehmer von Futtermitteln und Futtermittelkonzentraten gegenüberstehen.
Das Probten ist deshalb von grosser Bedeutung, da einerseits
die Mengen an Antibiotika aus wirtschaftlichen Gründon im allgemeinen begrenzt gehalten werden aollten, und andererseits
ihre Wirkung beträchtlich herabgesetzt oder sogar völlig ausgeschaltet wird, wenn die Futtermittel längere Zeit
gelagert werden und/oder ungünstige Bedingungen, wie beispielsweise relativ hohe Temperaturen und/oder Feuchtigkeit
vorliegen, so dass die Menge der Antibiotika unter einen minimalen kritischen Wert gesenkt wird, der tür jedes diener
Antibiotika mehr oder weniger charakteristisch let.
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Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer Zubereitungen
für Tierfuttermittel, die wenigstens ein Antibiotikum enthalten, das gegenüber den erwähnten nachteiligen Bedingungen
beständig gemacht worden ist. Durch die vorliegende Erfindung werden stabile Zubereitungen zur Verfügung gestellt,
die voll wirksam sind und den Wirkstoff in einfacher Weise zur Verfügung stellen.
Es hat sich in überraschender Weise herausgeeteilt, dass die
Stabilität von Antibiotika in Zubereitungen für Tierfuttermittel
beträchtlich gegenüber den zerstörenden Faktoren, wie beispielsweise längerer Lagerung, Feuchtigkeit, Temperatur
und chemischen Kitteln, erhöht werden kann, wenn die biologisch wirksamen Bestandteile in Form von granulierten Produkten mit
wenigstens einer verträglichen chemischen Verbindung, welche aus einem Oxyd oder einem Mineralsalz besteht und spezifische
physikalisch-chemische Eigenschaften aufweist, vorliegen, wobei die Granulierung in Gegenwart eines Bindemittels und vorzugsweise
eines einen Zerfall bewirkendes Mittel durchgeführt wird.
Unter dem Begriff "verträglich" ist die Satsache zu verstehen,
dass keine physikalische oder chemische nachteilige Wirkung auf das Antibiotikum ausgeübt wird.
Brfindungsgemäss werden antiblotisohe Zubereitungen für Tier-
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futtermittel zur Verfügung gestellt, in welohen das Antibiotikura
in Form eines granulierten Produktes mit einer verträglichen mineralischen Verbindungen vorliegt, wobei die mineralische
Verbindung aus Siliciumoxyd oder den Oxyden von Aluminium, Calcium oder Magnesium oder den Carbonaten und Silikaten
dieser Elemente besteht. Die mineralische Verbindung besitzt eine spezifische Gesamtoberfläche von wenigstens 5 und vor-
2
zugeweise wenigstens 50 m pro g, ein Wassersorptionsvermögen von wenigstens der Hälfte ihres eigenen Gewichts und eine Löslichkeit in Wasser unterhalb 1/500 (Gewicht/Gewicht). Das Antibiotikum sowie die Mineralverbindung werden durch ein Bindemittel kompaktiert, wobei bevorzugte Bindemittel die Celluloseester (insbesondere Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose oder Äthylcellulose), Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Agar-Agar oder Laktose sind. Die Körnor des granulierten Produkte besitzen einen Durchmesser von wenigstens 0,05 mm und vorzugsweise von wenigstens 0,10 mm (wobei der Durchmesser insbesondere zwischen 0,1 und 0,5 mm liegt). Sie enthalten 0,1 - 70 # des Antibiotikums, 20 - 70 i» der Mineralverbindung und 1 - 50 i» des Bindemittels, wobei sich die Prozentangaben auf eine Gewicht/Gewicht-Baais beziehen.
zugeweise wenigstens 50 m pro g, ein Wassersorptionsvermögen von wenigstens der Hälfte ihres eigenen Gewichts und eine Löslichkeit in Wasser unterhalb 1/500 (Gewicht/Gewicht). Das Antibiotikum sowie die Mineralverbindung werden durch ein Bindemittel kompaktiert, wobei bevorzugte Bindemittel die Celluloseester (insbesondere Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose oder Äthylcellulose), Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Agar-Agar oder Laktose sind. Die Körnor des granulierten Produkte besitzen einen Durchmesser von wenigstens 0,05 mm und vorzugsweise von wenigstens 0,10 mm (wobei der Durchmesser insbesondere zwischen 0,1 und 0,5 mm liegt). Sie enthalten 0,1 - 70 # des Antibiotikums, 20 - 70 i» der Mineralverbindung und 1 - 50 i» des Bindemittels, wobei sich die Prozentangaben auf eine Gewicht/Gewicht-Baais beziehen.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungeform der vorliegenden Erfindung
liegt ein einen Zerfall bewirkendes Mittel (beispielsweise Stärke) in einer Menge von bis zu 30 #, bezogen- auf das
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granulierte Produkt, vor. Das "granulierte Produkt", die "Vormischung"
und das "verstärkte Futtermittel" sind Beispiele für "Zubereitungen", wie sie erfindungsgemäss verstanden werden
sollen.
Ss ist klar, dass die relativen Mengen an dem Bindemittel towie
dem einen Zerfall bewirkenden Mittel ebenfalls von spezifischen Faktoren abhängen, beispielsweise von der Art der ™
biologisch wirksamen Substanz sowie der gewünschten Z-arfallsgeschwindigkeit
in dem Magen-Darm-Trakt des Tieres.
In gleicher Weise kann die Menge der biologisch aktiven Substanz in den Körnern bis auf den sweckmässigsten Bereich, beispielsweise
auf einen Bereich von 0,1 - 70 $>, eingestellt
werden, um die Verteilung dor Substanz in dem Nahrungsmitttl
zu erleichtern.
Zur Herstellung der vorstehend definierten Zubereitungen wird das Antibiotikum mit der Mineralverbindung und dem Bindemittel
vermischt und agglomeriert, worauf das Agglomerat granuliert und zur Gewinnung der vorstehend definierten Körner
standardisiert wird.
Die erhalten· Zubereitung (Körner) lässt sich dann in einfacher Weise in irgendeinem geeigneten Futtermittel odtr JLa.
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einem Vormiecliungssubstrat verteilen. Gemäss einsr bevorzugten
AuBflihrungBform werden die Körner direkt ale Vermischung ve]
wendet.
Nass- oder ^rockengranulierungs- oder -kompaktierungsverfahren
lassen sich zur Herstellung des vorstehend definierten granulierten Produktes anwenden.
Wird ein Nassgranulierungs verfahr en angewendet, dann wird das
Antibiotikum gründlich in den angegebenen Mengen mit dem Oxyd oder Salz, Bindemittel sowie einem geeigneten Lösungsmittel
vermischt, worauf das erhaltene Agglomerat (Paste) granuliert, getrocknet und anschliessend in entsprechender Welse klassiert
wird. Dabei ist natürlich Voraussetzung, dass dia Verfahrensbedingungen mit der Stabilität des Antibiotikums in Einklang
stehen. Seispiele für geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Chloroform, Alkohole, Ketone oder andere bekannte Lösungsmittel,
wie sie für Nassgranulierungsverfahren eingesetzt werden.
Wahlweise kann das vorstehend definierte granulierte Produkt auch durch trockenes Verdichten der Antibiotikum/Oxyd- oder
Antibiotikum/Salz-Mischung in den angegebenen Mengen, worauf sich an das Verdichten ein Vermählen zur Gewinnung des granulierten
Produkts ansohliesst, hergestellt werden.
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Unter dem Begriff "granulieren" soll jedes bekannte Granuli
erunge verfahr en verstanden werden, das zur Herstellung τοη
Körnern angewendet werden kann, die aus physikalisch miteinander vermischten pulverartigen Bestandteilen bestehen," wobei
diese Bestandteile mittels eines Klebe- oder Bindemittels zusammengehalten werden, so dass die Härte erhöht wird und
die Oberfläche der biologisch wirksamen Substanz, die un* günstigen Bedingungen ausgesetzt wird, beträchtlich 'herabgesetzt wird. Dies bedeutet in anderen Worten, dass die
scheinbare Dichte merklich erhöht wird, und zwar als Folge der Verteilung der biologisch wirksamen Substanz in der
gebundenen Hasse.
Es können verschiedene biologisch wirksame Bestandteile und/ oder die vorstehend angegebenen Oxyde und Salze und/oder Bindemittel
gleichzeitig zur Durchführung des beschriebenen Verfahrens verwendet werden. DarUberhinaus kann, obwohl diee
nicht erforderlich ist, ohne nachteilige Wirkungen ein Gleitmittel
zugesetzt werden. Mögliche Gleitmittel sind Magneeiumstearat,
Jolyäthylenglykolstearat, Talk, Stärke oder dergleichen.
Es ist darauf hinzuweisen, dass zur Erreichung des erfindungsgemäso
gesteckten Zieles nicht eine einfache Mischung aue dem Oxyd oder Sale und dem biologisch wirksamen Bestand-
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teil ausreicht, sondern es muss vielmehr ein inniger Kontakt zwischen dem Oxyd oder Salz mit dem biologisch wirksamen
Bestandteil al ε Folge des G-renulierens bestehen.
Die vorliegende Erfindung ist besonders zur Stabilisierung von Antibiotika geeignet, wobei bevorzugte Beispiele für
Antibiotika die makrolidartigen Antibiotika, wie beispielsweise Oleandomycin und Erythromycin, die peptidartigen Antibiotika,
wie beispielsweise Bacitracin oder Derivate davon, die Komponenten der vernamycinartigen Antibiotikatnieohungen,
d.h. Mischungen aus den Komponenten Vemamycin, Streptogramin,
Synergistin, Ostreogrycin, Prietinamycin, Mikamycin und Virginiamyoin,
die tetracydinartigen Antibiotika, wie beispielsweise
!Tetracyclin, Ohlortetracyclin und Oxytetraeyclin, aminoglykosldisohe Antibiotika, wie beispielsweise Streptomycin,
sowie die penicillinartigen Antibiotika, und zwar die natürlichen oder halbsynthetischen Antibiotika, sind.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemässen
Zubereitungen.
525 g Chlortetracyolin-Hydroohlorid und 175 g Methylcellulose
werden gründlich mit 300 g Calflo E (ein synthetisches GaI-oiumeilikat
mit einer speeifieohen Oberfläche von 95 a2/g,
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das von Johns-Manville, New York, N.Y», USA, hergestellt wird)
vermischt.
Die Mischung wird mit 700 ml Wasser solange angefeuchtet,
bis eine homogene dicke Paste erhalten wird, die durch einen in der pharmazeutischen Industrie eingesetzton Dreh-Nassgranulator
aus rostfreiem Stahl, der mit einer perforierten Platte mit kreisförmigen 2 mm-Löohem versehen lot, geschickt
wird.
Die erhaltenen Körner werden in einem Vakuumofen "bei 450O
während einer Zeitspanne von 24 Stunden getrocknet.
Nach dem Trocknen wird die Hasse erneut durch einen Stokee-Schwinggranulator
und -Siebapparat, der mit einem ASIM-Sieb
Nr. 40 (Siebüffnung: 0,42 mm) versehen ist, geschickt.
Das Pulver wird in einem mechanischen Schüttelsieb durch *
ein ASOM-Sieb Nr, 60 (Sieböffnung: 0,25 mm) aus rostfreiem
Stahl gesiebt. Die Peinteilchen (ungefähr 14 50 werden gesammelt
und können erneut als Ausgangsmaterial für die Granulierung Giner weiteren Charge verwendet werden· Die auf
dem Sieb verbleibende Fraktion, d.h. Körner mit einem Durchmesser zwischen 0,42 und 0,25 mm, wird gesammelt. Ein 100 g-Aliquot
der klassierten Körner wird gründlich mit 24,900 kg
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- ίο -
eines Vormisclitmgssubstrats für Schw.einefv.tter (6 g 3?i3chniehl,
40 g Maiemehl, 15 g Sojamehl, 15 g Eaferflocken, 10 g
Kornmehl, 4 g Pett, 10 g Wasser pro 100 g des Vormischungosubstrats)
zur Gewinnung einer Endkonzentration von 2 g Chlortetracyclin-Hydrochlorid pro kg der Vormischung vermischt.
Zur Durchführung des Stabilitätstests wird eine 10 g-Probe
der in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellten Zubereitung 87 Stunden lang bei 650C in einem dicht verschlossenen
Pläschchen gehalten, während eine 10 g-Probe einer Mischung
aus Chlortetracyclin-Hydrochlorid, Methyloellulose, CalfIc
B und aus dem Vormischungssubstrat in den gleichen Mengenverhältnissen in der gleichen Weise behandelt wird.
Die unter Verwendung beider Produkte durchgeführte untersuchung (Zylindtrplattenmethode unter Verwendung von Baoillus
cereus var. mycoides AtECC 9634 als Test Organismus), wobei
die nicht-erhitzte Granulatform sowie eine Mischung als Bezugsstandard
verwendet wird, zeigt, dass der Chlortetracyolingehalt in der Granulatform unverändert ist (100 #), während
er in der nicht-granulierten Form auf 77 i» abgefallen ist.
250 g Methylcellulose und 500 g Zinkbacitracin (63 E/mg) wer-
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den gründlich mit 750 ml Wasser vermischt. Anschiieesend
werden 500 g Calflo E (ein synthetisches Calciumsilikat mit
einer spezifischen Oberfläche τοη 95 m /g, das von Johns-Manville,
New-York, H.Y., USA, hergestellt wird) zugesetzt, wobei das Mischen solange fortgesetzt wird, bis eine homogene Paste erhalten wird, die von Hand granuliert wird,
wobei ein rostfreies Stahleieb (ASTM Nr. 40) verwendet wird.
Das Granulat wird in einem Vakuumofen bei 400C während, einer
Zeitspanne von 24 Stunden getrocknet.
Das getrocknete Produkt wird anschliessend durch eine 3?itepatrick-Zerkleinerungsmaschine,
die mit einem Sieb aus rostfreiem Stahl mit runden Löchern mit einem Durchmesser von
0,8 mm versehen ist, geschickt.
Das pulverisierte Material wird in einem mechanischen Schüttelsieb,
das mit einem ASTM-Sieb Nr. 40 aus rostfreiem Stahl (Sieböffnung: 0,42 mm) und einem ASTM-Sieb Nr. 60 aus rostfreiem
Stahl (Sieböffnung: 0,25 mm) versehen ist, gesiebt. Die zwei extremen Fraktionen (d.h. über 0,42 mm und unterhalb
0,25 mm) werden gewonnen und können erneut aus Ausgangsmaterialien für die Granulierung einer weiteren Charge verwendet
werden. Die mittlere Fraktion (755 g) mit einem Korndurchmesser
zwischen 0,42 und 0,25 mm wird gesammelt· Ein 10 g-Aliquot
wird gründlich mit 2· 510 kg einer im Handel erhält-
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lichen Mischung zum Füttern von Schweinen (5 g Futtermehl, 5 g
Fischmehl, 4 g Sojabobnenmehl, 10 g Haferflocken, 28 g Gerste,
15 g Mais, 10 g MiIo, 5 g Manioka, 2,5 g Luzerne, 3 g Vitamin K, liahrungamittelgrad, 1 g Dicalciumphosphat, 0,5 g Natriumchlorid,
0,25 g Calciumcarbonat und 10,75 g Wasser pro 100 g Mischung) zur Einstellung einer Endkonzentration von 100 Einheiten
Bacitracin pro g Mischung vermischt.
Sin Stabilitätstest, der in der in Beispiel 1 beschriebenen
Weise durchgeführt wird, zeigt, dass die Wirksamkeit des Bacitracins
(ermittelt nach der Zylinderplattenmethode unter Verwendung von MicrococcuB flavus ATCO 10240) für die granulierte
Form 61 # und nur 44 f> für die nicht-granulierte Form beträgt.
100 g Methylcellulose und 250 g Vlrginiamycin (entsprechend
310 g Virginiamycin-Standard) werden gründlich mit 250 g CalfIo E (ein synthetisches Calolumsilikat mit einer spezi-
fischen Oberfläche von 95 m2/g, das von Johns-Manville, New-York,
N.Y., USA, hergestellt wird) vermischt.
Die Mischung wird mit 400 ml Wasser solange angefeuchtet, bis eine homogene Paste erhalten wird, die anschliessend durch
ein ASTM-Sieb Nr. 40 aus rostfreiem Stahl (Sieböffnung: 0,42 mm) getrieben wird. Die wurmförmige Masse wird anschliessend in
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einem Vakuumofen während einer Zeitspanne von 12 Stunden "bei
450O getrocknet.
Das getrocknete Produkt wird anschliessend durch das gleiche
Sieb, wie es vorstehend beschrieben wurde, getrieben und duroh ein ASTM-Sieb Hr. 60 aus rostfreiem Stahl (Sieböffnung: 0,25 am)
gesiebt.
Ein 6 g-Aliquot der Fraktion mit einer Grosse zwischen 0,25
und 0» 42 rom wird gesammelt und gründlich mit 1t 544 kg einte Vormischungssubstrats für Schweinefutter (6g Fischmehl, 40 g
Maismehl, 15 g Sojamehl, 15 g Haferflocken, 10 g Kornmehl, 4 g Fett und 10 g Wasser pro 100 g des Vormischungssubstrate)
zur Einstellung einer Endkonzentration von 2 g Virginiamycin-Standard
pro kg der Vormischung vermischt.
Sin Stabilitätstest, der in der in Beispiel 1 beschriebenen
Weise durchgeführt wird, wobei man sich einer mikrobiologiechen Methode (Papierscheiben-Diffueionamethode auf Agar-Agar
unter Verwendung von Corynebacterium xerosis NCTC 9755) aur
Bestimmung der Wirksamkeit des Gesamtantibiotikumgehaltee sowie
einer chemischen Methode (spektrophotometrisehe Extinktion
bei 520 νψ. des Reaktionsproduktes mit p-Dimethylaminobenaaldehyd)
zur Bestimmung der Wirksamkeit der "Faktor M-artigen"
Komponente bedient, ergibt für die granulierte Form eine Wirk-
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samkeit von 95 ί> nach der chemischen Methode und von 97,5 $>
nach der mikrobiologischen Untersuchungsmethode. Unter den gleichen Bedingungen betragen die entsprechenden Werte für
die nioht-granulierte Form 38 bzw. 47 £·
17 g Methylcellulose, 16 g Starke und 27,5 g Virginiamycin
(entsprechend 49»5 g Virginiamycin-Standard) werden gründlich mit 40 g CalfIo Ξ (ein synthetisches Calciumsilikat
mit einer spezifischen Oberfläche von 95 m /g, das von Johns-Manville, New-York, N,Y., USA, hergestellt wird) vermischt.
mit einer spezifischen Oberfläche von 95 m /g, das von Johns-Manville, New-York, N,Y., USA, hergestellt wird) vermischt.
Die Mischung wird mit 60 ml Wasser solange angefeuchtet,
bis eine homogene Paste erhalten wird, die anschliessend
durch ein ASTM-Sieb Nr. 40 aus rostfreiem Stahl (Sieböffnung: 0,42 mm) gepresst wird. Sie wurmartige Masse wird in einem Vakuumofen während einer Zeitspanne von 20 Stunden bei 450C getrocknet.
bis eine homogene Paste erhalten wird, die anschliessend
durch ein ASTM-Sieb Nr. 40 aus rostfreiem Stahl (Sieböffnung: 0,42 mm) gepresst wird. Sie wurmartige Masse wird in einem Vakuumofen während einer Zeitspanne von 20 Stunden bei 450C getrocknet.
Sas getrocknete Produkt wird durch ein ASTM-Sieb Nr. 40 gepresst
und anschlieesend durch ein rostfreies ASTM-Sieb Nr.
(Sieböffnung: 0,25 mm) gesiebt.
Ein 4 g-Aliquot der Fraktion mit einer Gröase zwischen 0,25
und 0,42 mm wird gesammelt und gründlich mit 981 g eines Vor-
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mischungssubstrats für Schweinafattor (6 g Fischmehl, 40 g
Maismehl, 15 g Sojamehl, 15 g Haferflocken, 10 g Kornmehl, 4g
Pstt und 10 g Waseer auf 100 g des Vormischungesubotrats) srur
Eineteilung einer Endkonzentration von 2 g des Virginiamycin-Standards
pro kg der Vormischung vermischt.
Die Durchführung eines Stabilitätstests, vie er in Beispiel 1
beschrieben wird, wobei man sich einer mikrobiologischen Methode aur Bestimmung der Wirksamkeit des Gesamtantibiotikumgehaltes
und einer chemischen Methode zur Bestimmung der Wirksamkeit der "Paktor M-artigen" Komponente (vergleiche Beispiel 3)
bedient, ergibt für die granulierte Form eine Wirksamkeit von 93 i° nach der chemischen Untersuchungsmethode und von 96 1>
nach der mikrobiologischen üntersuchungsmethode. Unter den
gleichen Bedingungen betragen die entsprechenden Werte für die nicht-granulierte Form 40 bzw. 48 #.
400 g Kethylcellulose und 12 g Virginiamycin (entsprechend 22 g
Virginiamycin-Standard) werden gründlich in einem Knetmischer
mit 800 g CalfIo E (ein synthetisches Calciumsilikat mit einer
spezifischen Oberfläche von 95 m /g, das von Johns-Manville,
New-York, N.T., USA hergestellt wird) sowie mit 800 g Perlite J-2
(ein Siliciumoxyd, das von Johns-Manville, New-York, N.Y., USA hergestellt wird) vermischt.
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8AD ORlQINAx.
Pie Mischung wird mit 1350 ml Wasser solange angefeuchtet,
Mp eine homo^eno harte Pasto erhalten wird, die durch einen
Dreh-Fassgraniilator, welcher mit einer perforierten rostfreien
Stahlplatte mit runden Löchern mit einem Durchmesser von 3 mm versehen ist, geschickt wird.
Die wurmförmige Masse wird in einem Vakuumofsn bei 450C während
einer Zeitspanne von 48 Stunden getrocknet und an-
sohliessend in einer Fitzpatrick-Zerkleinerungsmaschine, die
mit einer perforierten rostfreien Stahlplatte mit kreisförmigen Löchern mit einem Durchmesser von 1,63 mm versehen
ist, vermählen.
Das Pulver wird in einer mechanischen Siebschüttelvorriohtung,
die mit einem ASTM-Sieb Nr. 40 aus rostfreiem Stahl (Sieb-Öffnung:
0,42 mm) und einem ASTM-Sieb Nr. 60 aus rostfreiem Stahl (Sieböffnung: 0,25 mm) versehen ist, gesiebt. Die zwei
extremen Fraktionen (d.h. oberhalb 0,42 mm und unterhalb 0,25 werden für eine erneute Granulierung verwendet, während die
Fraktion (1,400 kg), deren Körner einen Durchmesser zwischen 0,42 und 0,25 mm besitzen, gesammelt wird.
Ein 3g-Aliquot wird gründlich mit 325 g eines im Handel erhältlichen Zusatzes für Schweinefutter (5g Futtermehl, 5 g
Fischmehl, 4 g Sojabohnenmehl, 10 g Haferflocken, 28 g Gerste, 15 g Hals, 10 g MiIo, 5 g Manloka, 2,5 g Luzerne, 3 g Vitamin K,
Nahrungemittelgrad, 1 g Dicalciumphosphat, 0,5 g Natriuaohlo-
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rid, 0,25 g Calciumcarbonat und 10,75 g Wasser pro 100 g der
Mischung) zur Einstellung einer Endkonzentration von 100 mg Virginiamycin-Standard pro 1 kg der Mischung vermiecht.
Ein in -der in Beispiel 1 beschriebenen Weise durchgeführter
Stabilitätstest unter Anwendung einer mikrobiologischen Methode (vergleiche Beispiel 3) zur Bestimmung der Wirksamkeit des
Gesamtantibiotikumgehaltes ergibt für die Granulatfona eine
Wirksamkeit von 87 #« Unter den gleichen Bedingungen beträgt
der entsprechende Wert für die nicht-granulierte Form 25 #.
Es wird die in Beispiel 5 beschriebene Arbeitsweise eingehalten, wobei 800 g ^Dicalciumphosphat anstelle von 800 g
Perlite J-2 eingesetzt werden.
Auf diese V/eise erhält man eine Vormischung, die, wie der in Beispiel 1 beschriebene Stabilitätstest zeigt, eine Wirksamkeit von 83 £ nach der mikrobiologischen Untersuohungemethode
(vergleiche Beispiel 3) ergibt. Unter .den gleichen Bedingungen
beträgt der entsprechende Wert für die nicht-granulierte form 28 #.
100 g Methylcellulose und 250 g Virginiamycin (entsprechend
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300 g Virginiamycin-Standard) werden gründlich mit 250 g
CalfIo C (ein synthetisches Calciumsilikat mit einer speeifischen Oberfläche von 175 m /g, das von Johns-Manville, New-York, N.Y., USA hergestellt wird) vermischt.
Sie Mischung wird mit 400 ml Wasser solange angefeuchtet,
bis eine homogene Paste erhalten wird, die anschliessend
mittels eines Kolbens unter einem Druck von 5 kg/om durch eine perforierte Stahlplatte gepresst wird, welche runde
Löcher mit einem Durchmesser von 0,5 ebb aufweist.
Die wurmförmige Masse wird in einem Vakuumofon während einer
Zeitspanne von 12 Stunden bei 450C getrocknet und in einer
Laborhammermühle, die mit einem Sieb aus rostfreiem Stahl, dessen runde Löcher einon Durohmesser von 2 mm besitzen, versehen ist, vermählen.
Das Produkt wird ansohlieseend durch ein ASTM-Sieb Nr. 40
sowie ein ASTM-Sieb Nr. 60 aus rostfreiem Stahl gesiebt, wobei die Zwischenfraktion (250 g) gesammelt wird. Die zwei
anderen Fraktionen werden für eine erneute Granulierung gesammelt.
Ein 10 g-Aliquot der Zwiechenfraktion wird mit 1,990 kg eines
Vormischungssubsträte für Sohweinefutter (6g Fischmehl, 40 g
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Haismehl, 15 g Sojamehl, 15 g Haferflocken, 10 g Kornmehl,
4g Fett und 10 g Wasser pro 100 g des Vormisohungaeubetrate)
zur Einstellung einer Endkonzentration von 2,5 g des Virginia«
myoin-Standarda pro kg der Vormischung vermischt.
Sin in der in Beispiel 1 'beschriebenen Weise durchgeführter
Stabil!tätetest, wobei man sich einer mikrobiologischen Methode zur Bestimmung der Wirksamkeit des Ocsamtantibiotikumgehaltes und einer chemischen Methode zur Bestimmung der
Wirksamkeit der "Faktor M-artigen" Komponente (vergleiche
jeweils Beispiel 3) bedient, ergibt für die granulierte 3?orm
eine "Wirksamkeit von 82 # nach der chemischen Untersuohungsmethode und von 90 $>
nach der mikrobiologiechen Untersuchungsmethode. Unter den gleichen Bedingungen betragen die entsprechenden Werte für die nicht-granulierto Form 25 bzw. 30 #.
Die in Beispiel 3 beschriebene Arbeitsweise wird wiederholt, wobei jedoch die angegebene Menge an Calflo E durch verechitdene, in der folgenden Tabelle I aufgeführte Verbindungen zur
Gewinnung von gtet e ersetzt wird. Di· jeweiligen Stabilitäten, die für jede Komponente angegeben warden, sind ebenfalls in der Tabelle Z zusammengefasst (der
Antibiotikumgehalt wird nach der in Beispiel 3 beschriebenen ohemieohen Methode bestimmt).
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Tabelle I | Stabilität^ | |
Mineralverbinduiig | 83,5 | |
CalfIo C (1) | 79 | |
Magne siumcarbonat | 84 | |
Calciumcarbonat | 79,8 | |
Magnesiumoxyd | 90 | |
Caloiumoxyd | 86 | |
Aluminiumoxyd | 80 | |
Eieselgel G (2) | 81,8 | |
AeroQiI-Standard (3) |
(1) Ein synthetisches Oalciuaieilikat mit einer spezifischen
ο
Oberfläche von 95 πΐ/g, das von Johns-Manville, New-York, N.-Y, USA hergestellt wird.
Oberfläche von 95 πΐ/g, das von Johns-Manville, New-York, N.-Y, USA hergestellt wird.
(2) Ein gereinigtes Silioiumoxyd, das von E.Merck, Darmstadt,
hergestellt wird.
(3) Ein gereinigtes Siliciumoxid idit einer spezifischen Oberfläche
von 175 m /g, daß von der DEGUSSA, Prankfurt, hergestellt
wird.
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wobei jedoch die Methylceilulose durch die in der folgenden
Tabelle II zusammengefassten verschiedenen Bindemittel zur Gewinnung von h«- ersetzt wird. Die
jeweiligen Stabilitäton werden in Verbindung mit dem jeweiligen Bindemittel in der Tabelle II aufgeführt (der Antibiotikumgehalt
wird nach der in Beispiel 3 beschriebenen chemischen Methode bestimmt).
Tabelle II | Bindemittel | Stabilität |
Gelatine | 88 | |
Agar-Agar | 85 | |
Carboxymethylcellulose | 88,5 | |
PolyvinylpyrrοIidon | 86 | |
Beispiel 10 | ||
1 g Msthylcellulose und 2 g Pristinamycin (pharmazeutischer
Grad) werden gründlich mit 2 g CalfIo E (ein synthetisches
Calciumsilikat mit einer spezifischen Oberfläche von 95 m /g»
das von Johns-Manville, New-York, Ν.Ϊ., USA hergestellt wird)
vermischt.
Die Mischung wird solange mit 4 ml Wasser angefeuchtet, bis eine homogene Paste erhalten wird, die anschliessend duroh
ein ASTM-Sieb Nr. 40 aus rostfreiem Stahl (Sieböffnungι 0,42 ηα)
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BAD ORIGINAL
gepresst wird. Die wurmfönaige Hasse wird in einem Vakuumofen
während einer Zeitspanne von 12 Stunden bei 450C entwässert.
Das getrocknete Produkt wird anachliessend durch das gleiche
Sieb» wie vorstehend beschrieben» gepresst und durch ein ASTM-Sleb Nr. 60 aus rostfreiem Stahl (Sieböffnung: 0,25 mm) gesiebt.
Sin 1 g~Aliquot der Fraktion mit einer Grosse zwischen 0,25
und 0,42 mm wird gesammelt und gründlich mit 0,200 kg eines Vonniachungssubstrate für Sohweinefutter (6 g Pisohmehl, 40 g
Maismehl, 15 g Sojamehl, 15 g Haferflocken, 10 g Kornmehl, 4 g Fett und 10 g Wasser pro 100 g des Vormisohungssubstrats)
zur Einstellung einer Endkonzentration von 2 mg des Antibiotikums pro g der Vormischung vermischt.
Ein in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise durchgeführter
Stabilitätetest, wobei zur Bestimmung der Wirksamkeit des
"Faktors PII1* die in Beispiel 3 zur Bestimmung des "Faktors M"
eingehaltene chemische Methode angewendet wird, ergibt für die granulierte Form eine Wirksamkeit von 92 #. Unter den
gleichen Bedingungen fällt die Wirksamkeit der nicht-granulierten Form auf 74 # ab.
1 s M«thylo«llulO84 und 2 g Prooainpenlcillin werden grttnd-
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BAD ORIQJNAl
lieh mit 2 g CalfIo E (ein synthetisches Calciumeilikat mit
einer spezifischen Oberfläche von 95 m /gt das von Johns-Manville,
New-York, N.Y., USA hergestellt wird) vermischt.
Die Mischung wird mit 4 ml Wasser solange angefeuchtet, bis eine homogene Paßte erhalten wird, die anechliessend durch
ein ASTM-Sieb Nr. 40 aus rostfreiem Stahl (Sieböffnung: 0,42 mm)
gepresst wird. Die wurmförmlge Masse wird in einem Vakuumofen
während einer Zeitspanne von 12 Stunden bei 450O entwässert.
Das getrocknete Produkt wird anschliessend durch das gleiche
Sieb, wie es vorstehend beschrieben wird, gepresst und durch ein ASTM-Sieb Nr, 60 aus rostfreiem Stahl (Sieböffnung: 0,25 mm)
gesiebt.
Ein 1 g-Aliquot der Fraktion, deren Teilchen eine Grosse zwischen
0,25 und 0,42 mm besitzen, wird gesammelt und gründlich mit 0,250 kg eines Vormiβchungssubstrate für Schweinefutter
(6g Fischmehl, 40 g Maismehl, 15 g Sojamehl, 15 g Haferflocken,
10 g Kornmehl, 4 g Fett und 10 g Wasser pro 100 g des Vormischungssubstrats) zur Einstellung einer Endkonzentration
von 1600 I.E. pro g der Vormischung vermischt.
Bin in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise durchgeführter Stabilitätstest, wobei jedoch dlt Teatdauer 5 lage anstatt
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87 Stunden beträgt und eine mikrobiologische Methode (Zylinderplattenmethode
unter Vervendung von Micrococcus pyogenee var,
aureus AfüGC Nr. 6538P als Testorganismus) zur Bestimmung der
Wirksamkeit des Penicillins angewendet wird, ergibt für die granulierte Form eine Wirksamkeit von 87,7 #. Unter den gleichen
Bedingungen fällt die Wirksamkeit der nicht-granulierten
Form auf 71 $> ab.
1 g Methylcellulose und 2 g des "Faktors M" von Virginiamycin
werden gründlich mit 2 g CalfIo E (ein synthetisches Calcium-Silikat
mit einer spezifischen Oberfläche von 95 m /g, das von Johns-Manville, New-York, N.Y., USA hergestellt wird) vermischt*
Die Mischung wird mit 4 ml Wasser solange angefeuchtet, bis eine homogene Paste erhalten wird, die anschlieseen durch ein
ASTM-Sieb Nr. 40 au3 rostfreiem Stahl (Sieböffnung: 0,42 mm)
gepresst wird. Die wurmförmige Masse wird anschliessend in
einem Vakuumofen während einer Zeitspanne von 12 Stunden bei 450C entwässert.
Das getrocknete Produkt wird anschliessend durch das gleiche Sieb, wie es vorstehend beschrieben wird, gepresst und durch
ein ASTM-Slob Nr. 60 aus rostfreiem Stahl (Sieböffnung: 0,25 BBn)
gesiebt.
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Ein 1 g-Aliquot der Fraktion, deren leilohen eine örösse
zwischen 0,25 und 0,42 mm besitzen, wird gesammelt und gründlich mit 0,200 kg eines Vormischungs3Ubstrats für Sohweinefutter
(6g Fischmehl, 40 g Maismehl, 15 g Sojamehl, 15 g Haferflocken, 10 g Kornmehl, 4 g Fett und 10 g Wasser pro
100 g des Yormischungssubstrats) zur Einstellung einer Endkonzentration von 2 mg pro g der Tormischung vermischt.
Ein in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise durchgeführter Stabilltätstest, wobei zur Bestimmung der Wirksamkeit des
"Faktors M" die in Beispiel 3 angegebene chemische Methode verwendet wird, ergibt für die granulierte Form eine Wirksamkeit
von 98 #. Unter den gleichen Bedingungen fällt die Wirksamkeit der nicht-granulierten Form auf 62,5 # ab.
Es wird die in Beispiel 12 beschriebene Arbeitsweise eingehalten,
wobei jedoch die Menge des "Faktors M" durch 2 g des "Faktors S" ersetzt wird.
Ein unter Verwendung der granulierten Form durchgeführter
Stabilitätstest, wobei man sich einer spektrofluorimetrischen
Methode (Anregung bei 312 mn, 1RmIe β ion bei 444 mp)
zur Bestimmung der Wirksamkeit des "Faktors S1' bedient, ergibt eine Wirksamkeit von 99 #.
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ßAD ORIGINAL·
Claims (13)
1. Antibiotische Zubereitungen für Tierfutter, dadurch gekennzeichnet, dass das Antibiotikum in Form eines granulierten
Produktes mit einer verträglichen, aus Sillciumoxyd oder
den Oxyden von Aluminium, Caloium und Magnesium oder deren Carbonaten und Silikaten bestehenden mineralischen Yerbindung
vorliegt, wobei die mineralische Verbindung eine gesamte spezifische Oberfläche von wenigstens 5 m /g, ein
Wassersorptionsvermögen von wenigstens der Hälfte ihres eigenen Gewichts und eine Löslichkeit in Wasser besitzt,
die unterhalb 1/500 (Gewicht/Gewicht) liegt, das Antibiotikum und die mineralische Verbindung von einem Bindemittel
zusammengehalten worden und die Körner des granulierten Produktes einen Durchmesser von wenigstens 0,05 mm
aufweisen und 0,1 - 70 # des Antibiotikums, 20 - 70 f>
der mineralischen Verbindung und 1 - 50 56 des Bindemittels
(GewdLcht/Gewicht-Basis) enthalten.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ■
dae Antibiotikum aus wenigstens einer Komponente einer vernamycinartigen
Antibiotikummischung besteht.
3. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass
die veraamyeinarmige Antibiotikummischung Virginiamyoin ist.
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4. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet» dass die veraamycinartige Antibiotikummischung Pristinamyoin ist.
5. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» dass
das Antibiotikum ein tetracyclinartiges Antibiotikum ist.
6. Zubereitung naoh Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» dass
das Antibiotikum ein penicillinartiges Antibiotikum ist.
7. Zubereitung nach Anspruch 1» dadurch gekennzeichnet, dass das Antibiotikum Bacitracin oder ein Derivat dieser Verbindung 1st.
8. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-7» dadurch gekennzeichnet,
dass die verträgliche Mineralverbindung ein
Carbonat oder ein Silikat ist.
Carbonat oder ein Silikat ist.
9. Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass
die verträgliche Mineralverbindung aus Oalciumsilikat besteht.
10. Zubereitung naoh einem der Ansprüche 1-7» dadurch gekennzeichnet,
dass die verträgliche Mineralverbindung Aluminiumoxyd
oder Siliciumoxid ist.
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BAD ORIGINAL
11. Zubereitung nach Anspruch 1-10, dadurch gekennzeichnet,
dass der Durchmesser der Kömer zwischen 0,1 und 0,5 nm
liegt.
12. Vormischung für Tierfutter, dadurch gekennzeichnet, dass
sie wenigstens eine antlbiotische Zubereitung genäse
einem der Ansprüche 1-11, verteilt in einem Vormisohungssubstrat,
enthält.
13. Sierfuttermittel, dadurch gekennzeichnet, dass es wenigstens
eine antiblotische Zubereitung gemäss einem der
Ansprüche 1-12, verteilt in einem Nahrungsmittelsubstrat, enthält.
14· Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Zubereitung
gemäss einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass da3 Antibiotikum mit der Mineralverbindung und dem
Bindemittel vermischt und agglomeriert wird, worauf das erhaltene Agglomerat granuliert und zur Gewinnung von
Seilchen mit einem Durchmesser von wenigstens 0,05 ma
klassiert wird, wobei die Mengen an Antibiotikum, Mineralverbindung
und Bindemittel zwischen 0,1 und 70 #, 20 und 70 i>
bzw. 1 und 50 # vorliegen.
15« Verfahren nach Anspruch 14» dadurch gekennzeichnet, dass
ein einen Zerfall bewirkendes Mittel (disintegrating agent) den angegebenen Bestandteilen zugesetzt wird.
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BAD ORIGINAL
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DE102008054995A1 (de) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | BSH Bosch und Siemens Hausgeräte GmbH | Kältegerät mit Luftfilter |
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FR2923141A1 (fr) * | 2007-11-07 | 2009-05-08 | Alicoop | Procede de fabrication et de distribution d'un aliment medicamenteux pour animaux. |
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- 1968-06-25 LU LU56332D patent/LU56332A1/xx unknown
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
EGA | New person/name/address of the applicant |