DE1767852A1

DE1767852A1 - Stabilisierte antibiotische Zubereitungen zum Verfuettern an Tiere und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1767852A1
Application number: DE19681767852
Authority: DE
Inventors: Bernard Boon; Willy Lhoest; Jacques Rondelet
Original assignee: RIT RECH IND THERAPEUT
Current assignee: RIT RECH IND THERAPEUT
Priority date: 1967-06-29
Filing date: 1968-06-25
Publication date: 1972-01-05
Also published as: AT294551B; ES355410A1; DE1767852C3; BE717087A; FR1596468A; NL6808916A; GB1209634A; LU56332A1; DE1767852B2; CH504167A; NL157804B

Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. F. Weickmann, Dr. Ing. A. We ic km an N

Dipping. H.Weickmann, Dipl-Phys. Dx. K. Fincke Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Hum

I MÖNCHEN 27, DEN MDHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 413921/22

Seh/Gl

3.I.T. Recherche et Industrie Sherapeutiques, Gronval, Belgien

Stabilisierte antibiotische Zubereitungen zum Verfüttern an.Siere und Verfahren au ihrer Heratellurg

Die vorliegende Erfindung betrifft stabilisierte antibiotieohe Zubereitungenι die aur Ern&hrung von Tieren geeignet sind, sowie Verfahren aur Herstellung dieser ZuborsitiAngen.

Die liernahrungsioittel werden gewöhnlich durch Substanzen verstärkt, welche spezifische physiologisohe Wirkungen besitzen und nachfolgend als "biologisch aktive Substanzen" beBeiohnet werden. Derartige biologisch aktive Substanzen, wobei B«i~

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spiele für derartige Substanzen Antibiotika sind, werden normalerweise dom Grundfuttermittel in Form einer Vor~ mischung auf einem Träger zugesetzt, wobei der Träger entweder inert ist oder einen Nährwert besitzt.

Die Instabilität der Antibiotika in den Vormischungen sowie in den verstärkten Futtermitteln, die möglicherweise noch durch die nachteilige Wirkung einiger Komponenten d,er Futtermittel (beispielsweise Wasser, das in Hehlen enthalten ist, und Amine, die in Fischmehlen vorliegen) erhöht wird, wurde seit langem als Hauptproblem erkannt, dem die Hersteller und Abnehmer von Futtermitteln und Futtermittelkonzentraten gegenüberstehen.

Das Probten ist deshalb von grosser Bedeutung, da einerseits die Mengen an Antibiotika aus wirtschaftlichen Gründon im allgemeinen begrenzt gehalten werden aollten, und andererseits ihre Wirkung beträchtlich herabgesetzt oder sogar völlig ausgeschaltet wird, wenn die Futtermittel längere Zeit gelagert werden und/oder ungünstige Bedingungen, wie beispielsweise relativ hohe Temperaturen und/oder Feuchtigkeit vorliegen, so dass die Menge der Antibiotika unter einen minimalen kritischen Wert gesenkt wird, der tür jedes diener Antibiotika mehr oder weniger charakteristisch let.

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Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer Zubereitungen für Tierfuttermittel, die wenigstens ein Antibiotikum enthalten, das gegenüber den erwähnten nachteiligen Bedingungen beständig gemacht worden ist. Durch die vorliegende Erfindung werden stabile Zubereitungen zur Verfügung gestellt, die voll wirksam sind und den Wirkstoff in einfacher Weise zur Verfügung stellen.

Es hat sich in überraschender Weise herausgeeteilt, dass die Stabilität von Antibiotika in Zubereitungen für Tierfuttermittel beträchtlich gegenüber den zerstörenden Faktoren, wie beispielsweise längerer Lagerung, Feuchtigkeit, Temperatur und chemischen Kitteln, erhöht werden kann, wenn die biologisch wirksamen Bestandteile in Form von granulierten Produkten mit wenigstens einer verträglichen chemischen Verbindung, welche aus einem Oxyd oder einem Mineralsalz besteht und spezifische physikalisch-chemische Eigenschaften aufweist, vorliegen, wobei die Granulierung in Gegenwart eines Bindemittels und vorzugsweise eines einen Zerfall bewirkendes Mittel durchgeführt wird.

Unter dem Begriff "verträglich" ist die Satsache zu verstehen, dass keine physikalische oder chemische nachteilige Wirkung auf das Antibiotikum ausgeübt wird.

Brfindungsgemäss werden antiblotisohe Zubereitungen für Tier-

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futtermittel zur Verfügung gestellt, in welohen das Antibiotikura in Form eines granulierten Produktes mit einer verträglichen mineralischen Verbindungen vorliegt, wobei die mineralische Verbindung aus Siliciumoxyd oder den Oxyden von Aluminium, Calcium oder Magnesium oder den Carbonaten und Silikaten dieser Elemente besteht. Die mineralische Verbindung besitzt eine spezifische Gesamtoberfläche von wenigstens 5 und vor-

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zugeweise wenigstens 50 m pro g, ein Wassersorptionsvermögen von wenigstens der Hälfte ihres eigenen Gewichts und eine Löslichkeit in Wasser unterhalb 1/500 (Gewicht/Gewicht). Das Antibiotikum sowie die Mineralverbindung werden durch ein Bindemittel kompaktiert, wobei bevorzugte Bindemittel die Celluloseester (insbesondere Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose oder Äthylcellulose), Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Agar-Agar oder Laktose sind. Die Körnor des granulierten Produkte besitzen einen Durchmesser von wenigstens 0,05 mm und vorzugsweise von wenigstens 0,10 mm (wobei der Durchmesser insbesondere zwischen 0,1 und 0,5 mm liegt). Sie enthalten 0,1 - 70 # des Antibiotikums, 20 - 70 i» der Mineralverbindung und 1 - 50 i» des Bindemittels, wobei sich die Prozentangaben auf eine Gewicht/Gewicht-Baais beziehen.

Gemäss einer bevorzugten Ausführungeform der vorliegenden Erfindung liegt ein einen Zerfall bewirkendes Mittel (beispielsweise Stärke) in einer Menge von bis zu 30 #, bezogen- auf das

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granulierte Produkt, vor. Das "granulierte Produkt", die "Vormischung" und das "verstärkte Futtermittel" sind Beispiele für "Zubereitungen", wie sie erfindungsgemäss verstanden werden sollen.

Ss ist klar, dass die relativen Mengen an dem Bindemittel towie dem einen Zerfall bewirkenden Mittel ebenfalls von spezifischen Faktoren abhängen, beispielsweise von der Art der ™ biologisch wirksamen Substanz sowie der gewünschten Z-arfallsgeschwindigkeit in dem Magen-Darm-Trakt des Tieres.

In gleicher Weise kann die Menge der biologisch aktiven Substanz in den Körnern bis auf den sweckmässigsten Bereich, beispielsweise auf einen Bereich von 0,1 - 70 $>, eingestellt werden, um die Verteilung dor Substanz in dem Nahrungsmitttl zu erleichtern.

Zur Herstellung der vorstehend definierten Zubereitungen wird das Antibiotikum mit der Mineralverbindung und dem Bindemittel vermischt und agglomeriert, worauf das Agglomerat granuliert und zur Gewinnung der vorstehend definierten Körner standardisiert wird.

Die erhalten· Zubereitung (Körner) lässt sich dann in einfacher Weise in irgendeinem geeigneten Futtermittel odtr JLa.

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einem Vormiecliungssubstrat verteilen. Gemäss einsr bevorzugten AuBflihrungBform werden die Körner direkt ale Vermischung ve] wendet.

Nass- oder ^rockengranulierungs- oder -kompaktierungsverfahren lassen sich zur Herstellung des vorstehend definierten granulierten Produktes anwenden.

Wird ein Nassgranulierungs verfahr en angewendet, dann wird das Antibiotikum gründlich in den angegebenen Mengen mit dem Oxyd oder Salz, Bindemittel sowie einem geeigneten Lösungsmittel vermischt, worauf das erhaltene Agglomerat (Paste) granuliert, getrocknet und anschliessend in entsprechender Welse klassiert wird. Dabei ist natürlich Voraussetzung, dass dia Verfahrensbedingungen mit der Stabilität des Antibiotikums in Einklang stehen. Seispiele für geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Chloroform, Alkohole, Ketone oder andere bekannte Lösungsmittel, wie sie für Nassgranulierungsverfahren eingesetzt werden.

Wahlweise kann das vorstehend definierte granulierte Produkt auch durch trockenes Verdichten der Antibiotikum/Oxyd- oder Antibiotikum/Salz-Mischung in den angegebenen Mengen, worauf sich an das Verdichten ein Vermählen zur Gewinnung des granulierten Produkts ansohliesst, hergestellt werden.

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Unter dem Begriff "granulieren" soll jedes bekannte Granuli erunge verfahr en verstanden werden, das zur Herstellung τοη Körnern angewendet werden kann, die aus physikalisch miteinander vermischten pulverartigen Bestandteilen bestehen," wobei diese Bestandteile mittels eines Klebe- oder Bindemittels zusammengehalten werden, so dass die Härte erhöht wird und die Oberfläche der biologisch wirksamen Substanz, die un* günstigen Bedingungen ausgesetzt wird, beträchtlich 'herabgesetzt wird. Dies bedeutet in anderen Worten, dass die scheinbare Dichte merklich erhöht wird, und zwar als Folge der Verteilung der biologisch wirksamen Substanz in der gebundenen Hasse.

Es können verschiedene biologisch wirksame Bestandteile und/ oder die vorstehend angegebenen Oxyde und Salze und/oder Bindemittel gleichzeitig zur Durchführung des beschriebenen Verfahrens verwendet werden. DarUberhinaus kann, obwohl diee nicht erforderlich ist, ohne nachteilige Wirkungen ein Gleitmittel zugesetzt werden. Mögliche Gleitmittel sind Magneeiumstearat, Jolyäthylenglykolstearat, Talk, Stärke oder dergleichen.

Es ist darauf hinzuweisen, dass zur Erreichung des erfindungsgemäso gesteckten Zieles nicht eine einfache Mischung aue dem Oxyd oder Sale und dem biologisch wirksamen Bestand-

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teil ausreicht, sondern es muss vielmehr ein inniger Kontakt zwischen dem Oxyd oder Salz mit dem biologisch wirksamen Bestandteil al ε Folge des G-renulierens bestehen.

Die vorliegende Erfindung ist besonders zur Stabilisierung von Antibiotika geeignet, wobei bevorzugte Beispiele für Antibiotika die makrolidartigen Antibiotika, wie beispielsweise Oleandomycin und Erythromycin, die peptidartigen Antibiotika, wie beispielsweise Bacitracin oder Derivate davon, die Komponenten der vernamycinartigen Antibiotikatnieohungen, d.h. Mischungen aus den Komponenten Vemamycin, Streptogramin, Synergistin, Ostreogrycin, Prietinamycin, Mikamycin und Virginiamyoin, die tetracydinartigen Antibiotika, wie beispielsweise !Tetracyclin, Ohlortetracyclin und Oxytetraeyclin, aminoglykosldisohe Antibiotika, wie beispielsweise Streptomycin, sowie die penicillinartigen Antibiotika, und zwar die natürlichen oder halbsynthetischen Antibiotika, sind.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemässen Zubereitungen.

Beispiel 1

525 g Chlortetracyolin-Hydroohlorid und 175 g Methylcellulose werden gründlich mit 300 g Calflo E (ein synthetisches GaI-oiumeilikat mit einer speeifieohen Oberfläche von 95 a²/g,

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das von Johns-Manville, New York, N.Y», USA, hergestellt wird) vermischt.

Die Mischung wird mit 700 ml Wasser solange angefeuchtet, bis eine homogene dicke Paste erhalten wird, die durch einen in der pharmazeutischen Industrie eingesetzton Dreh-Nassgranulator aus rostfreiem Stahl, der mit einer perforierten Platte mit kreisförmigen 2 mm-Löohem versehen lot, geschickt wird.

Die erhaltenen Körner werden in einem Vakuumofen "bei 45⁰O während einer Zeitspanne von 24 Stunden getrocknet.

Nach dem Trocknen wird die Hasse erneut durch einen Stokee-Schwinggranulator und -Siebapparat, der mit einem ASIM-Sieb Nr. 40 (Siebüffnung: 0,42 mm) versehen ist, geschickt.

Das Pulver wird in einem mechanischen Schüttelsieb durch * ein ASOM-Sieb Nr, 60 (Sieböffnung: 0,25 mm) aus rostfreiem Stahl gesiebt. Die Peinteilchen (ungefähr 14 50 werden gesammelt und können erneut als Ausgangsmaterial für die Granulierung Giner weiteren Charge verwendet werden· Die auf dem Sieb verbleibende Fraktion, d.h. Körner mit einem Durchmesser zwischen 0,42 und 0,25 mm, wird gesammelt. Ein 100 g-Aliquot der klassierten Körner wird gründlich mit 24,900 kg

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eines Vormisclitmgssubstrats für Schw.einefv.tter (6 g 3?i3chniehl, 40 g Maiemehl, 15 g Sojamehl, 15 g Eaferflocken, 10 g Kornmehl, 4 g Pett, 10 g Wasser pro 100 g des Vormischungosubstrats) zur Gewinnung einer Endkonzentration von 2 g Chlortetracyclin-Hydrochlorid pro kg der Vormischung vermischt.

Zur Durchführung des Stabilitätstests wird eine 10 g-Probe der in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellten Zubereitung 87 Stunden lang bei 65⁰C in einem dicht verschlossenen Pläschchen gehalten, während eine 10 g-Probe einer Mischung aus Chlortetracyclin-Hydrochlorid, Methyloellulose, CalfIc B und aus dem Vormischungssubstrat in den gleichen Mengenverhältnissen in der gleichen Weise behandelt wird.

Die unter Verwendung beider Produkte durchgeführte untersuchung (Zylindtrplattenmethode unter Verwendung von Baoillus cereus var. mycoides AtECC 9634 als Test Organismus), wobei die nicht-erhitzte Granulatform sowie eine Mischung als Bezugsstandard verwendet wird, zeigt, dass der Chlortetracyolingehalt in der Granulatform unverändert ist (100 #), während er in der nicht-granulierten Form auf 77 i» abgefallen ist.

Beispiel 2

250 g Methylcellulose und 500 g Zinkbacitracin (63 E/mg) wer-

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den gründlich mit 750 ml Wasser vermischt. Anschiieesend werden 500 g Calflo E (ein synthetisches Calciumsilikat mit einer spezifischen Oberfläche τοη 95 m /g, das von Johns-Manville, New-York, H.Y., USA, hergestellt wird) zugesetzt, wobei das Mischen solange fortgesetzt wird, bis eine homogene Paste erhalten wird, die von Hand granuliert wird, wobei ein rostfreies Stahleieb (ASTM Nr. 40) verwendet wird. Das Granulat wird in einem Vakuumofen bei 40⁰C während, einer Zeitspanne von 24 Stunden getrocknet.

Das getrocknete Produkt wird anschliessend durch eine 3?itepatrick-Zerkleinerungsmaschine, die mit einem Sieb aus rostfreiem Stahl mit runden Löchern mit einem Durchmesser von 0,8 mm versehen ist, geschickt.

Das pulverisierte Material wird in einem mechanischen Schüttelsieb, das mit einem ASTM-Sieb Nr. 40 aus rostfreiem Stahl (Sieböffnung: 0,42 mm) und einem ASTM-Sieb Nr. 60 aus rostfreiem Stahl (Sieböffnung: 0,25 mm) versehen ist, gesiebt. Die zwei extremen Fraktionen (d.h. über 0,42 mm und unterhalb 0,25 mm) werden gewonnen und können erneut aus Ausgangsmaterialien für die Granulierung einer weiteren Charge verwendet werden. Die mittlere Fraktion (755 g) mit einem Korndurchmesser zwischen 0,42 und 0,25 mm wird gesammelt· Ein 10 g-Aliquot wird gründlich mit 2· 510 kg einer im Handel erhält-

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lichen Mischung zum Füttern von Schweinen (5 g Futtermehl, 5 g Fischmehl, 4 g Sojabobnenmehl, 10 g Haferflocken, 28 g Gerste, 15 g Mais, 10 g MiIo, 5 g Manioka, 2,5 g Luzerne, 3 g Vitamin K, liahrungamittelgrad, 1 g Dicalciumphosphat, 0,5 g Natriumchlorid, 0,25 g Calciumcarbonat und 10,75 g Wasser pro 100 g Mischung) zur Einstellung einer Endkonzentration von 100 Einheiten Bacitracin pro g Mischung vermischt.

Sin Stabilitätstest, der in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise durchgeführt wird, zeigt, dass die Wirksamkeit des Bacitracins (ermittelt nach der Zylinderplattenmethode unter Verwendung von MicrococcuB flavus ATCO 10240) für die granulierte Form 61 # und nur 44 f> für die nicht-granulierte Form beträgt.

Beispiel 3

100 g Methylcellulose und 250 g Vlrginiamycin (entsprechend 310 g Virginiamycin-Standard) werden gründlich mit 250 g CalfIo E (ein synthetisches Calolumsilikat mit einer spezi-

fischen Oberfläche von 95 m²/g, das von Johns-Manville, New-York, N.Y., USA, hergestellt wird) vermischt.

Die Mischung wird mit 400 ml Wasser solange angefeuchtet, bis eine homogene Paste erhalten wird, die anschliessend durch ein ASTM-Sieb Nr. 40 aus rostfreiem Stahl (Sieböffnung: 0,42 mm) getrieben wird. Die wurmförmige Masse wird anschliessend in

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einem Vakuumofen während einer Zeitspanne von 12 Stunden "bei 45⁰O getrocknet.

Das getrocknete Produkt wird anschliessend durch das gleiche Sieb, wie es vorstehend beschrieben wurde, getrieben und duroh ein ASTM-Sieb Hr. 60 aus rostfreiem Stahl (Sieböffnung: 0,25 am) gesiebt.

Ein 6 g-Aliquot der Fraktion mit einer Grosse zwischen 0,25 und 0» 42 rom wird gesammelt und gründlich mit 1t 544 kg einte Vormischungssubstrats für Schweinefutter (6g Fischmehl, 40 g Maismehl, 15 g Sojamehl, 15 g Haferflocken, 10 g Kornmehl, 4 g Fett und 10 g Wasser pro 100 g des Vormischungssubstrate) zur Einstellung einer Endkonzentration von 2 g Virginiamycin-Standard pro kg der Vormischung vermischt.

Sin Stabilitätstest, der in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise durchgeführt wird, wobei man sich einer mikrobiologiechen Methode (Papierscheiben-Diffueionamethode auf Agar-Agar unter Verwendung von Corynebacterium xerosis NCTC 9755) aur Bestimmung der Wirksamkeit des Gesamtantibiotikumgehaltee sowie einer chemischen Methode (spektrophotometrisehe Extinktion bei 520 νψ. des Reaktionsproduktes mit p-Dimethylaminobenaaldehyd) zur Bestimmung der Wirksamkeit der "Faktor M-artigen" Komponente bedient, ergibt für die granulierte Form eine Wirk-

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samkeit von 95 ί> nach der chemischen Methode und von 97,5 $> nach der mikrobiologischen Untersuchungsmethode. Unter den gleichen Bedingungen betragen die entsprechenden Werte für die nioht-granulierte Form 38 bzw. 47 £·

Beispiel 4

17 g Methylcellulose, 16 g Starke und 27,5 g Virginiamycin (entsprechend 49»5 g Virginiamycin-Standard) werden gründlich mit 40 g CalfIo Ξ (ein synthetisches Calciumsilikat
mit einer spezifischen Oberfläche von 95 m /g, das von Johns-Manville, New-York, N,Y., USA, hergestellt wird) vermischt.

Die Mischung wird mit 60 ml Wasser solange angefeuchtet,
bis eine homogene Paste erhalten wird, die anschliessend
durch ein ASTM-Sieb Nr. 40 aus rostfreiem Stahl (Sieböffnung: 0,42 mm) gepresst wird. Sie wurmartige Masse wird in einem Vakuumofen während einer Zeitspanne von 20 Stunden bei 45⁰C getrocknet.

Sas getrocknete Produkt wird durch ein ASTM-Sieb Nr. 40 gepresst und anschlieesend durch ein rostfreies ASTM-Sieb Nr. (Sieböffnung: 0,25 mm) gesiebt.

Ein 4 g-Aliquot der Fraktion mit einer Gröase zwischen 0,25 und 0,42 mm wird gesammelt und gründlich mit 981 g eines Vor-

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mischungssubstrats für Schweinafattor (6 g Fischmehl, 40 g Maismehl, 15 g Sojamehl, 15 g Haferflocken, 10 g Kornmehl, 4g Pstt und 10 g Waseer auf 100 g des Vormischungesubotrats) srur Eineteilung einer Endkonzentration von 2 g des Virginiamycin-Standards pro kg der Vormischung vermischt.

Die Durchführung eines Stabilitätstests, vie er in Beispiel 1 beschrieben wird, wobei man sich einer mikrobiologischen Methode aur Bestimmung der Wirksamkeit des Gesamtantibiotikumgehaltes und einer chemischen Methode zur Bestimmung der Wirksamkeit der "Paktor M-artigen" Komponente (vergleiche Beispiel 3) bedient, ergibt für die granulierte Form eine Wirksamkeit von 93 i° nach der chemischen Untersuchungsmethode und von 96 1> nach der mikrobiologischen üntersuchungsmethode. Unter den gleichen Bedingungen betragen die entsprechenden Werte für die nicht-granulierte Form 40 bzw. 48 #.

Beispiel 5

400 g Kethylcellulose und 12 g Virginiamycin (entsprechend 22 g Virginiamycin-Standard) werden gründlich in einem Knetmischer mit 800 g CalfIo E (ein synthetisches Calciumsilikat mit einer spezifischen Oberfläche von 95 m /g, das von Johns-Manville, New-York, N.T., USA hergestellt wird) sowie mit 800 g Perlite J-2 (ein Siliciumoxyd, das von Johns-Manville, New-York, N.Y., USA hergestellt wird) vermischt.

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8AD ORlQINAx.

Pie Mischung wird mit 1350 ml Wasser solange angefeuchtet, Mp eine homo^eno harte Pasto erhalten wird, die durch einen Dreh-Fassgraniilator, welcher mit einer perforierten rostfreien Stahlplatte mit runden Löchern mit einem Durchmesser von 3 mm versehen ist, geschickt wird.

Die wurmförmige Masse wird in einem Vakuumofsn bei 45⁰C während einer Zeitspanne von 48 Stunden getrocknet und an-

sohliessend in einer Fitzpatrick-Zerkleinerungsmaschine, die mit einer perforierten rostfreien Stahlplatte mit kreisförmigen Löchern mit einem Durchmesser von 1,63 mm versehen ist, vermählen.

Das Pulver wird in einer mechanischen Siebschüttelvorriohtung, die mit einem ASTM-Sieb Nr. 40 aus rostfreiem Stahl (Sieb-Öffnung: 0,42 mm) und einem ASTM-Sieb Nr. 60 aus rostfreiem Stahl (Sieböffnung: 0,25 mm) versehen ist, gesiebt. Die zwei extremen Fraktionen (d.h. oberhalb 0,42 mm und unterhalb 0,25 werden für eine erneute Granulierung verwendet, während die Fraktion (1,400 kg), deren Körner einen Durchmesser zwischen 0,42 und 0,25 mm besitzen, gesammelt wird.

Ein 3g-Aliquot wird gründlich mit 325 g eines im Handel erhältlichen Zusatzes für Schweinefutter (5g Futtermehl, 5 g Fischmehl, 4 g Sojabohnenmehl, 10 g Haferflocken, 28 g Gerste, 15 g Hals, 10 g MiIo, 5 g Manloka, 2,5 g Luzerne, 3 g Vitamin K, Nahrungemittelgrad, 1 g Dicalciumphosphat, 0,5 g Natriuaohlo-

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rid, 0,25 g Calciumcarbonat und 10,75 g Wasser pro 100 g der Mischung) zur Einstellung einer Endkonzentration von 100 mg Virginiamycin-Standard pro 1 kg der Mischung vermiecht.

Ein in -der in Beispiel 1 beschriebenen Weise durchgeführter Stabilitätstest unter Anwendung einer mikrobiologischen Methode (vergleiche Beispiel 3) zur Bestimmung der Wirksamkeit des Gesamtantibiotikumgehaltes ergibt für die Granulatfona eine Wirksamkeit von 87 #« Unter den gleichen Bedingungen beträgt der entsprechende Wert für die nicht-granulierte Form 25 #.

Beispiel 6

Es wird die in Beispiel 5 beschriebene Arbeitsweise eingehalten, wobei 800 g ^Dicalciumphosphat anstelle von 800 g Perlite J-2 eingesetzt werden.

Auf diese V/eise erhält man eine Vormischung, die, wie der in Beispiel 1 beschriebene Stabilitätstest zeigt, eine Wirksamkeit von 83 £ nach der mikrobiologischen Untersuohungemethode (vergleiche Beispiel 3) ergibt. Unter .den gleichen Bedingungen beträgt der entsprechende Wert für die nicht-granulierte form 28 #.

Beispiel 7

100 g Methylcellulose und 250 g Virginiamycin (entsprechend

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300 g Virginiamycin-Standard) werden gründlich mit 250 g CalfIo C (ein synthetisches Calciumsilikat mit einer speeifischen Oberfläche von 175 m /g, das von Johns-Manville, New-York, N.Y., USA hergestellt wird) vermischt.

Sie Mischung wird mit 400 ml Wasser solange angefeuchtet, bis eine homogene Paste erhalten wird, die anschliessend mittels eines Kolbens unter einem Druck von 5 kg/om durch eine perforierte Stahlplatte gepresst wird, welche runde Löcher mit einem Durchmesser von 0,5 ebb aufweist.

Die wurmförmige Masse wird in einem Vakuumofon während einer Zeitspanne von 12 Stunden bei 45⁰C getrocknet und in einer Laborhammermühle, die mit einem Sieb aus rostfreiem Stahl, dessen runde Löcher einon Durohmesser von 2 mm besitzen, versehen ist, vermählen.

Das Produkt wird ansohlieseend durch ein ASTM-Sieb Nr. 40 sowie ein ASTM-Sieb Nr. 60 aus rostfreiem Stahl gesiebt, wobei die Zwischenfraktion (250 g) gesammelt wird. Die zwei anderen Fraktionen werden für eine erneute Granulierung gesammelt.

Ein 10 g-Aliquot der Zwiechenfraktion wird mit 1,990 kg eines Vormischungssubsträte für Sohweinefutter (6g Fischmehl, 40 g

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Haismehl, 15 g Sojamehl, 15 g Haferflocken, 10 g Kornmehl, 4g Fett und 10 g Wasser pro 100 g des Vormisohungaeubetrate) zur Einstellung einer Endkonzentration von 2,5 g des Virginia« myoin-Standarda pro kg der Vormischung vermischt.

Sin in der in Beispiel 1 'beschriebenen Weise durchgeführter Stabil!tätetest, wobei man sich einer mikrobiologischen Methode zur Bestimmung der Wirksamkeit des Ocsamtantibiotikumgehaltes und einer chemischen Methode zur Bestimmung der Wirksamkeit der "Faktor M-artigen" Komponente (vergleiche jeweils Beispiel 3) bedient, ergibt für die granulierte 3?orm eine "Wirksamkeit von 82 # nach der chemischen Untersuohungsmethode und von 90 $> nach der mikrobiologiechen Untersuchungsmethode. Unter den gleichen Bedingungen betragen die entsprechenden Werte für die nicht-granulierto Form 25 bzw. 30 #.

Beispiel 8

Die in Beispiel 3 beschriebene Arbeitsweise wird wiederholt, wobei jedoch die angegebene Menge an Calflo E durch verechitdene, in der folgenden Tabelle I aufgeführte Verbindungen zur Gewinnung von gtet e ersetzt wird. Di· jeweiligen Stabilitäten, die für jede Komponente angegeben warden, sind ebenfalls in der Tabelle Z zusammengefasst (der

Antibiotikumgehalt wird nach der in Beispiel 3 beschriebenen ohemieohen Methode bestimmt).

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	Tabelle I	Stabilität^
Mineralverbinduiig	83,5
CalfIo C (1)	79
Magne siumcarbonat	84
Calciumcarbonat	79,8
Magnesiumoxyd	90
Caloiumoxyd	86
Aluminiumoxyd	80
Eieselgel G (2)	81,8
AeroQiI-Standard (3)

(1) Ein synthetisches Oalciuaieilikat mit einer spezifischen

ο
Oberfläche von 95 πΐ/g, das von Johns-Manville, New-York, N.-Y, USA hergestellt wird.

(2) Ein gereinigtes Silioiumoxyd, das von E.Merck, Darmstadt, hergestellt wird.

(3) Ein gereinigtes Siliciumoxid idit einer spezifischen Oberfläche von 175 m /g, daß von der DEGUSSA, Prankfurt, hergestellt wird.

Beispiel 9 En -wird die in Beispiel 3 beschriebene Arbeitsweise eingehalten,

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wobei jedoch die Methylceilulose durch die in der folgenden Tabelle II zusammengefassten verschiedenen Bindemittel zur Gewinnung von h«- ersetzt wird. Die jeweiligen Stabilitäton werden in Verbindung mit dem jeweiligen Bindemittel in der Tabelle II aufgeführt (der Antibiotikumgehalt wird nach der in Beispiel 3 beschriebenen chemischen Methode bestimmt).

Tabelle II	Bindemittel	Stabilität
Gelatine	88
Agar-Agar	85
Carboxymethylcellulose	88,5
PolyvinylpyrrοIidon	86
Beispiel 10

1 g Msthylcellulose und 2 g Pristinamycin (pharmazeutischer Grad) werden gründlich mit 2 g CalfIo E (ein synthetisches Calciumsilikat mit einer spezifischen Oberfläche von 95 m /g» das von Johns-Manville, New-York, Ν.Ϊ., USA hergestellt wird) vermischt.

Die Mischung wird solange mit 4 ml Wasser angefeuchtet, bis eine homogene Paste erhalten wird, die anschliessend duroh ein ASTM-Sieb Nr. 40 aus rostfreiem Stahl (Sieböffnungι 0,42 ηα)

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gepresst wird. Die wurmfönaige Hasse wird in einem Vakuumofen während einer Zeitspanne von 12 Stunden bei 45⁰C entwässert.

Das getrocknete Produkt wird anachliessend durch das gleiche Sieb» wie vorstehend beschrieben» gepresst und durch ein ASTM-Sleb Nr. 60 aus rostfreiem Stahl (Sieböffnung: 0,25 mm) gesiebt.

Sin 1 g~Aliquot der Fraktion mit einer Grosse zwischen 0,25 und 0,42 mm wird gesammelt und gründlich mit 0,200 kg eines Vonniachungssubstrate für Sohweinefutter (6 g Pisohmehl, 40 g Maismehl, 15 g Sojamehl, 15 g Haferflocken, 10 g Kornmehl, 4 g Fett und 10 g Wasser pro 100 g des Vormisohungssubstrats) zur Einstellung einer Endkonzentration von 2 mg des Antibiotikums pro g der Vormischung vermischt.

Ein in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise durchgeführter Stabilitätetest, wobei zur Bestimmung der Wirksamkeit des "Faktors PII¹* die in Beispiel 3 zur Bestimmung des "Faktors M" eingehaltene chemische Methode angewendet wird, ergibt für die granulierte Form eine Wirksamkeit von 92 #. Unter den gleichen Bedingungen fällt die Wirksamkeit der nicht-granulierten Form auf 74 # ab.

Beispiel I'

1 s M«thylo«llulO84 und 2 g Prooainpenlcillin werden grttnd-

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lieh mit 2 g CalfIo E (ein synthetisches Calciumeilikat mit einer spezifischen Oberfläche von 95 m /gt das von Johns-Manville, New-York, N.Y., USA hergestellt wird) vermischt.

Die Mischung wird mit 4 ml Wasser solange angefeuchtet, bis eine homogene Paßte erhalten wird, die anechliessend durch ein ASTM-Sieb Nr. 40 aus rostfreiem Stahl (Sieböffnung: 0,42 mm) gepresst wird. Die wurmförmlge Masse wird in einem Vakuumofen während einer Zeitspanne von 12 Stunden bei 45⁰O entwässert.

Das getrocknete Produkt wird anschliessend durch das gleiche Sieb, wie es vorstehend beschrieben wird, gepresst und durch ein ASTM-Sieb Nr, 60 aus rostfreiem Stahl (Sieböffnung: 0,25 mm) gesiebt.

Ein 1 g-Aliquot der Fraktion, deren Teilchen eine Grosse zwischen 0,25 und 0,42 mm besitzen, wird gesammelt und gründlich mit 0,250 kg eines Vormiβchungssubstrate für Schweinefutter (6g Fischmehl, 40 g Maismehl, 15 g Sojamehl, 15 g Haferflocken, 10 g Kornmehl, 4 g Fett und 10 g Wasser pro 100 g des Vormischungssubstrats) zur Einstellung einer Endkonzentration von 1600 I.E. pro g der Vormischung vermischt.

Bin in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise durchgeführter Stabilitätstest, wobei jedoch dlt Teatdauer 5 lage anstatt

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87 Stunden beträgt und eine mikrobiologische Methode (Zylinderplattenmethode unter Vervendung von Micrococcus pyogenee var, aureus AfüGC Nr. 6538P als Testorganismus) zur Bestimmung der Wirksamkeit des Penicillins angewendet wird, ergibt für die granulierte Form eine Wirksamkeit von 87,7 #. Unter den gleichen Bedingungen fällt die Wirksamkeit der nicht-granulierten Form auf 71 $> ab.

Beispiel 12

1 g Methylcellulose und 2 g des "Faktors M" von Virginiamycin werden gründlich mit 2 g CalfIo E (ein synthetisches Calcium-Silikat mit einer spezifischen Oberfläche von 95 m /g, das von Johns-Manville, New-York, N.Y., USA hergestellt wird) vermischt*

Die Mischung wird mit 4 ml Wasser solange angefeuchtet, bis eine homogene Paste erhalten wird, die anschlieseen durch ein ASTM-Sieb Nr. 40 au3 rostfreiem Stahl (Sieböffnung: 0,42 mm) gepresst wird. Die wurmförmige Masse wird anschliessend in einem Vakuumofen während einer Zeitspanne von 12 Stunden bei 45⁰C entwässert.

Das getrocknete Produkt wird anschliessend durch das gleiche Sieb, wie es vorstehend beschrieben wird, gepresst und durch ein ASTM-Slob Nr. 60 aus rostfreiem Stahl (Sieböffnung: 0,25 BBn) gesiebt.

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Ein 1 g-Aliquot der Fraktion, deren leilohen eine örösse zwischen 0,25 und 0,42 mm besitzen, wird gesammelt und gründlich mit 0,200 kg eines Vormischungs3Ubstrats für Sohweinefutter (6g Fischmehl, 40 g Maismehl, 15 g Sojamehl, 15 g Haferflocken, 10 g Kornmehl, 4 g Fett und 10 g Wasser pro 100 g des Yormischungssubstrats) zur Einstellung einer Endkonzentration von 2 mg pro g der Tormischung vermischt.

Ein in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise durchgeführter Stabilltätstest, wobei zur Bestimmung der Wirksamkeit des "Faktors M" die in Beispiel 3 angegebene chemische Methode verwendet wird, ergibt für die granulierte Form eine Wirksamkeit von 98 #. Unter den gleichen Bedingungen fällt die Wirksamkeit der nicht-granulierten Form auf 62,5 # ab.

Beispiel 13

Es wird die in Beispiel 12 beschriebene Arbeitsweise eingehalten, wobei jedoch die Menge des "Faktors M" durch 2 g des "Faktors S" ersetzt wird.

Ein unter Verwendung der granulierten Form durchgeführter Stabilitätstest, wobei man sich einer spektrofluorimetrischen Methode (Anregung bei 312 mn, ¹RmIe β ion bei 444 mp) zur Bestimmung der Wirksamkeit des "Faktors S¹' bedient, ergibt eine Wirksamkeit von 99 #.

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ßAD ORIGINAL·

Claims

Patentansprüche

1. Antibiotische Zubereitungen für Tierfutter, dadurch gekennzeichnet, dass das Antibiotikum in Form eines granulierten Produktes mit einer verträglichen, aus Sillciumoxyd oder den Oxyden von Aluminium, Caloium und Magnesium oder deren Carbonaten und Silikaten bestehenden mineralischen Yerbindung vorliegt, wobei die mineralische Verbindung eine gesamte spezifische Oberfläche von wenigstens 5 m /g, ein Wassersorptionsvermögen von wenigstens der Hälfte ihres eigenen Gewichts und eine Löslichkeit in Wasser besitzt, die unterhalb 1/500 (Gewicht/Gewicht) liegt, das Antibiotikum und die mineralische Verbindung von einem Bindemittel zusammengehalten worden und die Körner des granulierten Produktes einen Durchmesser von wenigstens 0,05 mm aufweisen und 0,1 - 70 # des Antibiotikums, 20 - 70 f> der mineralischen Verbindung und 1 - 50 56 des Bindemittels (GewdLcht/Gewicht-Basis) enthalten.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ■ dae Antibiotikum aus wenigstens einer Komponente einer vernamycinartigen Antibiotikummischung besteht.

3. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die veraamyeinarmige Antibiotikummischung Virginiamyoin ist.

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BAO ORIGINAL

4. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet» dass die veraamycinartige Antibiotikummischung Pristinamyoin ist.

5. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» dass das Antibiotikum ein tetracyclinartiges Antibiotikum ist.

6. Zubereitung naoh Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» dass das Antibiotikum ein penicillinartiges Antibiotikum ist.

7. Zubereitung nach Anspruch 1» dadurch gekennzeichnet, dass das Antibiotikum Bacitracin oder ein Derivat dieser Verbindung 1st.

8. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-7» dadurch gekennzeichnet, dass die verträgliche Mineralverbindung ein
Carbonat oder ein Silikat ist.

9. Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die verträgliche Mineralverbindung aus Oalciumsilikat besteht.

10. Zubereitung naoh einem der Ansprüche 1-7» dadurch gekennzeichnet, dass die verträgliche Mineralverbindung Aluminiumoxyd oder Siliciumoxid ist.

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11. Zubereitung nach Anspruch 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass der Durchmesser der Kömer zwischen 0,1 und 0,5 nm liegt.

12. Vormischung für Tierfutter, dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens eine antlbiotische Zubereitung genäse einem der Ansprüche 1-11, verteilt in einem Vormisohungssubstrat, enthält.

13. Sierfuttermittel, dadurch gekennzeichnet, dass es wenigstens eine antiblotische Zubereitung gemäss einem der Ansprüche 1-12, verteilt in einem Nahrungsmittelsubstrat, enthält.

14· Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Zubereitung gemäss einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass da3 Antibiotikum mit der Mineralverbindung und dem Bindemittel vermischt und agglomeriert wird, worauf das erhaltene Agglomerat granuliert und zur Gewinnung von Seilchen mit einem Durchmesser von wenigstens 0,05 ma klassiert wird, wobei die Mengen an Antibiotikum, Mineralverbindung und Bindemittel zwischen 0,1 und 70 #, 20 und 70 i> bzw. 1 und 50 # vorliegen.

15« Verfahren nach Anspruch 14» dadurch gekennzeichnet, dass ein einen Zerfall bewirkendes Mittel (disintegrating agent) den angegebenen Bestandteilen zugesetzt wird.

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