JP3345652B2 - 硫酸コリスチンを含有してなる安定化された組成物 - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は活性成分として硫酸コリスチンを含有してな
る新規な安定化された組成物に関し、該組成物は、実質
的に複合粒子（composite particles）の形態でありそ
して有用な動物の飼育用の飼料への添加剤として使用す
るに有用でありかつ有用な動物を細菌感染から保護する
ための薬剤として使用するのに有用なものであり、そし
て該組成物中に活性成分として配合された硫酸コリスチ
ンは、該組成物を飼料と混合させ、ついで得られた混合
物を熱い水蒸気の存在において高温への加熱下にペレッ
トの形態に圧縮成形させた場合でさえも、あるいは該組
成物を単独で空気中で40℃の高温に長時間貯蔵させた場
合でさえも、硫酸コリスチンの部分的分解及びその抗菌
活性又は力価の部分的減少を引き起すのを防止し得るよ
うな状態で該組成物中に配合されているものである。本
発明はまた硫酸コリスチンを含有してなるかゝる新規な
安定化された組成物の製造法にも関するものである。

背景技術 コリスチンは通常コリスチンＡ、Ｂ及びＣから構成さ
れる既知の環状ペプチド抗生物質である（“メルク・イ
ンデックス”、第11版、第2476頁（1989）参照）。現在
市販で入手可能である硫酸コリスチンは通常は硫酸コリ
スチンＡ及び硫酸コリスチンＢの混合物である。以下に
おいて使用する用語“硫酸コリスチン”は硫酸コリスチ
ンＡそれ自体を指すか、又は硫酸コリスチンＡと少量の
硫酸コリスチンＢとの市販の混合物を意味する。

硫酸コリスチンは有用な動物、たとえば豚、牛及び鶏
の飼育用の飼料に、有用な動物の飼育時の成長を促進す
る目的で且つさらに有用な動物への給飼時に飼料の消化
の効率を高める目的で、添加剤として使用を許容された
抗生物質として公示されている。さらに、硫酸コリスチ
ンは、有用な動物を細菌感染によって惹起される下痢
（diarrhoea or scours）による病気から防護する目的
で、該動物に投与するための抗菌薬として広く使用され
ている。

しかしながら、これまでは、ペレットの形態に成形さ
れた配合飼料であって、しかも前述した目的で飼料添加
剤として配合された硫酸コリスチンを含有する慣用の配
合飼料は、これを40℃の高温で１か月又はそれ以上の期
間貯蔵する場合、貯蔵された該配合飼料の有する抗菌活
性又は力価は時間の経過とともに不都合なほどに低い水
準まで低下するおそれがあることが知られており、この
ことは上述したペレット型の配合飼料中に抗菌活性成分
として配合された硫酸コリスチン成分が配合飼料内で安
定ではないことを示している。他方、硫酸コリスチンを
単独で空気中で室温で長期間貯蔵する場合には、硫酸コ
リスチンは実質的な程度までは不活性化されず、しかも
その抗菌的力価は時間が経過しても低下しないことも既
知である。これらの状況下において、硫酸コリスチンを
ペレット型の配合飼料中に添加剤として配合し、ついで
40℃に１か月又はそれ以上の期間保持する場合に硫酸コ
リスチンが安定でないことの正確な理由が何であるかは
今までのところ判明していない。

従って、活性成分として硫酸コリスチンを含有し、し
かも硫酸コリスチン成分がその抗菌活性又は力価を不都
合なほどに低い水準までに低下させないように安定化さ
れ得た新規な安定化された抗菌性組成物を取得すること
の当面の要望がある。しかも、ここで要望されたかゝる
新規な安定化された抗菌性組成物とは、該安定化された
新規抗菌性組成物をペレット型の配合飼料中に配合して
なる配合飼料を、40℃で１か月又はそれより若干長い期
間貯蔵する場合でさえも、貯蔵された配合飼料が貯蔵中
又は貯蔵後に実質的に低下された抗菌活性又は力価を示
さないように保証し得る性質をもつものである。

本発明の一目的は、現在要望されている上記のような
性質をもち、かつ活性成分として硫酸コリスチンを含有
してなる新規な安定化された抗菌性組成物を提供するに
ある。本発明の別の目的は、硫酸コリスチンを含有する
前記の新規な安定化された抗菌性組成物の製造を、容易
にかつ効率的に工業的に実施し得る方法を提供するにあ
る。本発明のその他の目的はつぎの記載から明らかにな
るであろう。

発明の開示 本発明の上述した目的を達成するために、我々、本発
明者らは広範な研究を行った。その結果として、本発明
者らが認めたところによれば、ペレット型の配合飼料中
に存在する硫酸コリスチン成分は40℃で貯蔵中に時間の
経過と共にその抗菌力価を減少させて、この意味で、該
成分が安定でないことについての推定できる正確な理由
は、製造後のペレット型の配合飼料の貯蔵中に飼料中の
硫酸コリスチン成分が徐々に分解され又は構造的に変化
されてしまい、従って部分的に又は完全に不活性化され
て、コリスチン環状ペプチドの分子構造に何らかの変化
を起こしている点にあり、かつまた硫酸コリスチン成分
の前記の分解及び不活性化が下記のいくつかの事由によ
って生起する点にあることと認めた。

すなわち、そのような事由は、第一には、使用される
配合飼料中に不純物として又は通常の無機添加剤として
共存する二価金属イオン、たとえば鉄イオン、マグネシ
ウムイオン、カルシウムイオン等が、配合飼料と硫酸コ
リスチンの混合物を加圧下に120℃又はそれに近い高温
で熱い水蒸気の存在下に加熱することによってペレット
の形態に圧縮成形する場合に、併存する硫酸コリスチン
の粒子中に移行して拡散することである。また第二に
は、硫酸コリスチン成分の粒子中に拡散された二価金属
イオンが使用水蒸気から供給される水分の存在下で熱及
び圧力の作用を受けて硫酸コリスチン成分と直接接触し
た上で該成分と反応することであり；第三には、二価金
属イオンと硫酸コリスチン成分との反応が水又はある種
の有機溶剤中に溶解しない未知のキレート化合物を多
分、生成するということであり；そして第四には、二価
金属イオンと硫酸コリスチン成分との上述した反応がペ
レット状の飼料組成物の40℃又はそれに近い高めた温度
での貯蔵中にさらに進行することである。

なお、因みに、本発明者らが、本発明者らの実験を通
じて、知見したところによれば、硫酸コリスチンそれ自
体を鉄イオン、マグネシウムイオン等のような二価金属
イオンと25℃以下の周囲温度で大気圧下に接触させた場
合には、硫酸コリスチンは通常その抗菌力価が経時的に
実質上減少しないことを見出だした。

本発明者らは、さらに研究を続けた結果、今般、次の
ことを認めた。すなわち、ペレット型の配合飼料におい
て生起することのある硫酸コリスチン成分の上述した分
解及び不活性化は、該飼料中に共存する二価金属イオン
が該ペレット型の配合飼料の製造工程中にならびに製造
後のペレット型の配合飼料の貯蔵期間中において前記の
ように移行して硫酸コリスチン成分との直接接触をする
のを確実に防止できるようにすることによって、抑制又
は防止し得ることを認めた。今般、本発明者らが知見し
たところによれば、二価金属が上述した様式で飼料から
移行して硫酸コリスチン成分と直接に接触をして且つそ
れによって上述の状況下で硫酸コリスチン成分と相互反
応して硫酸コリスチンを分解及び不活性化するのを防止
するためには、硫酸コリスチン成分を下記のような構成
と構造の複合粒子の形態で存在させることが必要である
と認めた。すなわち、硫酸コリスチンの微粒子１重量部
とゲル化状態のα−澱粉0.1〜３重量部とβ−澱粉及び
／又は大豆ミールの微粒子0.5〜５重量部との混合物又
は組成物から各粒子が構成された複合粒子であって、ま
た12重量％以下の低い水含量をもち、そして250μｍ〜7
50μｍの範囲の粒度をもつ複合粒子であり、しかも硫酸
コリスチンの微粒子とβ−澱粉及び／又は大豆ミールの
微粒子とを、ゲル化状態のα−澱粉よりなる連続相又は
マトリックス内に均一に分散させて、従ってほとんどす
べての硫酸コリスチン微粒子がα−澱粉の連続相又はマ
トリックス中に埋封されたようになり且つ複合粒子の各
々が固体状分散体の構造をもつようになった複合粒子内
部構造を有するような複合粒子の形態で硫酸コリスチン
成分を存在させることが必要であることを認めた。さら
に、上述と同様に製造されて硫酸コリスチン微粒子を分
散状態で含有する複合粒子を配合させるが、但し該複合
粒子の共存成分としてのβ−澱粉及び／又は大豆ミール
の微粒子を省略した形で単独で該複合粒子を飼料に配合
する場合には、あるいは複合粒子中に配合される硫酸コ
リスチン微粒子と、連続相形成のα−澱粉物質とβ−澱
粉及び／又は大豆ミールの微粒子との間の重量比を、予
定された1:0.1〜3.0:0.5〜5.0の範囲から外れさせた場
合には、硫酸コリスチン成分の分解及び不活性化は、硫
酸コリスチンを含有した上記のような複合粒子を配合さ
れて作られた時のペレット型飼料の製造工程中に、なら
びに製造後のかゝるペレット型飼料の貯蔵期間中におい
て有意に生起して終うことを本発明者は認めた。

さらに、今般本発明者らが知見した所によれば、硫酸
コリスチンの分散微粒子を含有しかつ上記したごとき所
要の特定の組成と内部構造とをもつような複合粒子は、
本発明者らが新たに開発した下記の方法を用いると容易
に効率よく製造できるのである。すなわち硫酸コリスチ
ンの微細粒子を水にとかしたα−澱粉のペースト様水溶
液と混合し、得られる混合物を撹拌して該硫酸コリスチ
ン粒子をα−澱粉のペースト様水溶液中に良好に分散さ
せ、かつそれによって均一なペーストを形成し、かく得
られた均一なペーストをβ−澱粉及び／又は大豆ミール
の微粒子と混合し、こうして得られる硫酸コリスチン微
粒子、α−澱粉、水とβ−澱粉及び／又は大豆ミールの
微粒子との混合物を次に混練して、均一な且つドウ（do
ugh）様の混練塊体を形成し、しかも該塊体において
は、硫酸コリスチンの微粒子ならびにβ−澱粉及び／又
は大豆ミールの微粒子が該塊体中のα−澱粉よりなる含
水連続相又はマトリックス内に均一に分散されているよ
うな該ドウ様塊体を形成し、この得られたドウ様塊体を
適当な機械的手段によって小さい細断片に分割し、これ
らの小さい細断片を適切な低い水含量にまで乾燥し、か
く乾燥された細断片を粉砕して、種々の粒度の個々の分
離した複合粒子を含有してなる粉砕物質を取得し、そし
て該粉砕物質を篩分けして、所望の範囲の粒度をもつ個
々の複合粒子を回収する工程からなる本発明者らの新た
に開発した方法を用いると、容易かつ効率的に製造し得
ることを認めた。

従って、第一の本発明によれば、活性成分として硫酸
コリスチンを含有する粉末又は顆粒の形態の安定化され
た組成物において、粉末の形の該組成物は、硫酸コリス
チンの１重量部と、α−澱粉の0.1〜３重量部と、β−
澱粉又は大豆ミール、あるいはβ−澱粉及び大豆ミール
の混和物の0.5〜5.0重量部とからなる混合物から生成さ
れた複合粒子から成るものであって、しかも該混合物の
重量に基づいて12重量％以下の水含量をもつ個々の該複
合粒子から成るものであり、また該混合物から生成され
た個々の該複合粒子が250μｍ〜750μｍの範囲の粒度を
もつものであり、さらに該混合物から生成された個々の
該複合粒子の各々は、次のような複合粒子の内部構造を
もつものである、すなわち硫酸コリスチンとβ−澱粉及
び／又は大豆ミールとが該混合物の個々の該複合粒子中
に存在するα−澱粉よりなる連続相又はマトリックス内
に均一に分散された個々の微粒子の形で存在し、こうし
て硫酸コリスチンの微粒子とβ−澱粉及び／又は大豆ミ
ールの微粒子とのほとんど全てが前記のα−澱粉よりな
る連続相又はマトリックス中に埋封されたようになる複
合粒子の内部構造をもつものであることを特徴とし、か
つ前記顆粒の形の該安定化された組成物は前記の個々の
複合粒子を顆粒の形に圧縮成形された顆粒から成るもの
であることを特徴とする、硫酸コリスチンを含有する安
定化された組成物が提供される。

第一の本発明の硫酸コリスチンを含有する新規な安定
化された組成物は、後記のような意味で安定化されてい
るものである。すなわち本発明の新規組成物を配合飼料
と混合せ、得られた混合物を加圧下に熱い水蒸気の存在
下で120℃又はそれに近い高温に加熱することによって
次いでペレットの形に成形させた後の場合でさえも、ま
たさらに、上述のごとく製造された本発明の新規組成物
を配合含有するペレット型の飼料を密封容器に収め、そ
して空気中で75％の高い相対湿度で40℃に１か月又はそ
れより若干長い期間にわたり貯蔵させた場合にも、本発
明組成物の示す抗菌力価が安定しており、有意なほどに
は減少されないという意味で安定化されている。

もちろん、本発明の新規な安定化された組成物は該組
成物を単独で、なんら飼料と混合させることなしに、上
記の苛酷化した貯蔵条件下で密閉容器中で貯蔵する場
合、40℃で１か月を超える長期間の貯蔵後でさえも、そ
の最初の抗菌力価を保持し得る。したがって、本発明の
新規組成物はそれ自体でも、動物を細菌感染による病気
から防護する目的で動物に直接投与される硫酸コリスチ
ンの安定化された抗菌製剤としても有用である。

発明を実施するための最良の形態 本発明の新規な安定化された組成物に配合するために
使用し得る硫酸コリスチンは、３％又はそれ以上の純度
の硫酸コリスチン粗製品から50％又はそれ以上の純度の
精製品までの種々のものであり得る。本発明の新規な安
定化された組成物中に使用し得るα−澱粉は種々の品質
ものであることができ、そして小麦、米、トウモロコシ
等のような種々の穀物から、及びまたジャガイモ、サツ
マイモ、タロイモ等のような種々のイモ類から由来する
ものであり得る。このことは本発明の新規な安定化され
た組成物中に使用し得るβ−澱粉にも当てはまる。

本発明の新規な安定化された組成物中に必要成分とし
て配合し得る澱粉は、α−型又はβ−型のいずれかであ
れ、灰分を低含量で含むような澱粉であるのが好まし
い。しかしながら、使用される澱粉の種類に厳密な限定
はない。本発明の新規組成物に使用し得るα−澱粉及び
β−澱粉の好ましい例はコーンスターチのかゝる澱粉で
ある。本発明の新規組成物に使用し得る大豆ミールは様
々な種類の大豆から由来するものであり得る。

本発明の新規組成物中に配合されるα−澱粉は、あら
かじめ生の澱粉、すなわちβ−澱粉の微粒子を水と混合
しそして得られる水性混合物を95℃又はその程度の温度
に加熱し、得られる糊化した澱粉ペーストを、使用に都
合のよい適当な水含量まで次に脱水し、そして所望なら
ば、かく乾燥されたペーストを粉砕することによって製
造し得る。得られるα−澱粉の乾燥粉末は、水と混合さ
れてα−澱粉のペースト様の水性溶液を形成することが
でき、このペースト様水溶液はさらに本発明の新規組成
物の製造のために他の成分の微粒子と混合し得る。

本発明の新規な安定化された組成物において、該組成
物中に含まれる個々の分離した複合粒子は、好ましくは
硫酸コリスチン１重量部とα−澱粉0.2〜２重量部とβ
−澱粉又は大豆ミール、あるいはβ−澱粉及び大豆ミー
ルの混和物１〜２重量部とからなる混合物から製造され
たものであり且つ該混合物の重量に基づいて12重量％を
超えない水含量をもつものであるものが好ましい。

したがって、本発明による複合粒子においては、硫酸
コリスチンとα−澱粉とβ−澱粉との重量比は好ましく
は1.0:0.2〜2.0:1.0〜2.0の範囲、より好ましくは1.0:
0.2〜1.0:1.0〜2.0の範囲であり得る。

本発明の組成物に含まれる複合粒子は好ましくは10〜
50重量％の硫酸コリスチンを含有することができ、また
該複合粒子を構成する混合物の重量に基づいて３〜10重
量％の水含量を有するのが好ましい。

本発明の組成物に含まれる複合粒子は必ずしも250μ
ｍないし750μｍの範囲内のある一つの特定の粒度をも
つべきものではなく、250μｍないし750μｍの範囲内で
ある範囲の粒度を有し得る。該複合粒子は350μｍない
し500μｍの範囲内の任意の粒度をもつのが好ましい。

所望ならば、本発明の新規な安定化された組成物は、
硫酸コリスチン及び澱粉に加えて、カルボキシメチルセ
ルロースのような一つ又はそれ以上の追加成分を、これ
らの追加成分が二価金属イオンを遊離せずかつ硫酸コリ
スチン成分に何等の望ましくない作用を与えない限りに
おいて、さらに含有し得る。

第二の本発明によれば、次の工程：− （ａ）硫酸コリスチンの微粒子の１重量部を水にとかし
たα−澱粉の0.1ないし３重量部のペースト様水溶液と
混合し、そして得られる混合物を、硫酸コリスチン粒子
がα−澱粉のペースト様水溶液中に十分に分散されかつ
部分的に溶解されそして得られる混合物が均一なペース
トを形成するまで撹拌し； （ｂ）硫酸コリスチン、α−澱粉及び水の混合物からこ
のようにして得られた均一なペーストをβ−澱粉の微粒
子及び／又は大豆ミールの微粒子の0.5〜５重量部と混
合し； （ｃ）こうして得られる硫酸コリスチン、α−澱粉、水
と添加されたβ−澱粉及び／又は大豆ミールとの混合物
を混練し、しかも該混練は、混練された混合物が均一な
且つドウ様の塊体になるまで、すなわち硫酸コリスチン
の微粒子及びβ−澱粉の微粒子及び／又は大豆ミールの
微粒子が該塊体中に存在するα−澱粉からなる含水の連
続相又はマトリックス内に均一に分散されてなるドウ様
の塊体になるまで行うものとし； （ｄ）得られた均一なかつドウ様の塊体を小さい細断片
に分割し； （ｅ）得られた細断片を該細断片の重量に基づいて10重
量％以下の水含量になるまで乾燥し； （ｆ）かく乾燥された細断片を粉砕して、そこで形成さ
れたかつ種々の粒度をもつ個々の複合粒子を含有する粉
砕物質を取得し、しかもその複合粒子の各々が、硫酸コ
リスチンと、α−澱粉とβ−澱粉及び／又は大豆ミール
との混合物から生成されて、しかも次のような複合粒子
の内部構造をもつもの、すなわち硫酸コリスチンの微粒
子とβ−澱粉及び／又は大豆ミールの微粒子とが該複合
粒子中に存在するα−澱粉からなる連続相又はマトリッ
クス内に均一に分散されてあり、こうして硫酸コリスチ
ンの微粒子とβ−澱粉及び／又は大豆ミールの微粒子と
のほとんどすべてが種々の粒度の該複合粒子の各個の中
に存在するα−澱粉の連続相又はマトリックス中に埋封
されているような複合粒子の内部構造、をもつものであ
る複合粒子を含有する前記の粉砕物質を取得し； （ｇ）上記した粉砕物質を篩分けして250μｍないし750
μｍの範囲の粒度をもつ複合粒子を含有してなる粉末を
回収する； 工程を含んでなることを特徴とする、活性成分として硫
酸コリスチンを含有する安定化された組成物であって、
該組成物が活性成分としての硫酸コリスチンと、α−澱
粉と、β−澱粉及び／又は大豆ミールとの混合物よりな
る個々の複合粒子を含む粉末の形態であり、しかも硫酸
コリスチンの微粒子とβ−澱粉及び／又は大豆ミールの
微粒子とが該混合物の個々の複合粒子中に存在するα−
澱粉からなる連続相又はマトリックス内に均一に分散さ
れた状態にある、硫酸コリスチンを含有する安定化され
た組成物の製造法が提供される。

第二の本発明の方法においては、その方法の工程
（ａ）及び（ｂ）ならびに工程（ｃ）、（ｄ）、
（ｆ）、（ｇ）及び（ｈ）の各々は、それ自体既知の方
式で、各工程において意図するそれぞれの目的に適する
慣用の装置を使用して室温で行い得る。該方法の乾燥工
程（ｅ）は100℃までまたはそれ以上の高温で、適当な
慣用の乾燥装置中で減圧下で実施し得る。

本発明による硫酸コリスチンの安定化された組成物は
飼料への添加剤として利用し得る。

第一の本発明による活性成分として硫酸コリスチンを
含有してなる新規な安定化された組成物は豚、牛及び鶏
のような家畜の飼育用の慣用の飼料中に適当な割合で混
合し得る。かゝる慣用の飼料はコーン（トウモロコ
シ）、小麦、大麦、大豆、米又はその他の穀物、米ぬか
及び小麦ふすまの粉末のような既知の飼料物質であるこ
とができ、あるいはトウモロコシ粉、小麦粉、脱脂大豆
ミール、魚粉、スキムミルク、ビタミン類、無機質類、
たとえば硫酸鉄、炭酸マグネシウム、アミノ酸及び香味
剤を含有してなる乾燥粉末状の、すなわちドライマッシ
ュ型の慣用の配合飼料であることもできる。

本発明による硫酸コリスチンを含有する新規な安定化
された組成物は、慣用の配合飼料に対して、得られる混
合物中に10ppmないし100ppmの硫酸コリスチン含量を与
えるに適するような割合で混合することができ、その得
られる混合物は、ついで慣用のペレット製造機によって
該混合物を120℃又はそれ以上又はそれ以下の高温で熱
い水蒸気の存在下にペレットの形態に圧縮成形できる。

上述の混合物をペレットの形態に成形する工程の間、
飼料物質中に混合された本発明の新規な安定化された組
成物の硫酸コリスチン成分は、安定化された状態で保持
することができる、すなわち該成分は不都合なほど高度
に不活性化されるのを防止できる。さらに、本発明によ
る硫酸コリスチンの新規な安定化された組成物を配合さ
れてペレットに成形された場合の配合飼料中に存在する
硫酸コリスチン成分は、ペレット状の該配合飼料を不透
湿性の容器中に装入して密閉し、ついで40℃又はその程
度の高温で１か月又はその程度の長時間にわたり貯蔵す
る限りでは、安定化された状態に保持できる、すなわち
不都合なほどに高度に不活性化されるのを防止できる。

次に本発明を後記の実施例について説明する。

実施例１ （１）本発明による硫酸コリスチンを含有する新規な安
定化された組成物の製造 本発明による硫酸コリスチンの新規な安定化された組
成物の代表的な一例を次の工程（ｉ）〜（viii）の方法
によって製造した：− 工程（ｉ）では、微粉砕された生のコーンスターチ
（20g）を水（100g）と混合し、そして得られた混合物
を良く撹拌しながら、生のスターチがα−澱粉の状態に
なるまで糊化されそして水にとかしたα−澱粉のペース
ト様水溶液が形成されるまで95℃に加熱した。

工程（ii）では、上記工程（ｉ）で得られた水にとか
したα−澱粉のペースト様水溶液（全量で120g）を、市
販の硫酸コリスチン（硫酸コリスチンＡ及び硫酸コリス
チンＢの混合物を含有しそして50重量％の硫酸コリスチ
ン含量をもつ）の微粉末100gと混合し、そして得られる
混合物を室温で、硫酸コリスチンがα−澱粉のペースト
様水溶液中に分散されかつ部分的に溶解されて混合物全
体が均一なペーストを形成するまでよく撹拌した。

工程（iii）では、上記工程（ii）から得られた均一
ペースト（全量で220g）を生のコーンスターチ（上記し
たβ−澱粉としての）の微粉末200gと混合した。

工程（iv）では、上記の工程（iii）から得られた混
合物（全量で420g）を室温でよく混練し、この混練は、
混練された混合物が均一なかつドウ様の塊体になるまで
行い、すなわち、硫酸コリスチンの微粒子及び生のコー
ンスターチ（β−澱粉としての）の微粒子が該塊体中に
存在するα−澱粉からなるペースト様の含水の連続相内
に平均して又は均一に分散されるまで、行った。

工程（ｖ）では、上記混練工程（iv）から得られたド
ウ様塊体を押出機及び切断機によってほゞ5mm×5mm×10
mmの適当な寸法をもつ小さい細断片に分割した。

工程（vi）では、上記工程（ｖ）から得られた細断片
を乾燥機中で減圧下に80℃で水含量５％〜９％まで乾燥
して乾燥細断片を得た。

工程（vii）では、工程（vi）から得られた乾燥細断
片を粉砕機中で室温で粉砕して、形成された種々の粒度
をもつ個々の複合粒子を含有する粉砕物質を得た。

これらの複合粒子は、それぞれが硫酸コリスチンの微
粒子と、生のコーンスターチ（β−澱粉として）の微粒
子と、α−澱粉の連続相との混合物又は組成物から生成
されたものであり、かつ硫酸コリスチンの微粒子と生の
コーンスターチ（β−澱粉として）の微粒子とが各個の
複合粒子中に存在するα−澱粉よりなる連続相内に均一
に分散されてなる複合粒子の内部構造又は配置をもつも
のであった。

工程（viii）では、工程（vii）から得られる複合粒
子を含有する粉砕物質を、適当なメッシュ寸法の数個の
篩を用いて篩分けした。ついで、約250μｍないし300μ
ｍの範囲の粒度をもつ複合粒子を、粉末状の所望の組成
物として回収した。

約250μｍないし300μｍの範囲の粒度をもつ複合粒子
を含有する上記の所望の組成物は、第一の本発明の硫酸
コリスチンを含有してなる新規な安定化された組成物の
代表的な一例の調合物であり、そして以下においては試
験調合品No.1と呼ぶ。

（２）試験調合品の調製 上記の試験調合品No.1中の硫酸コリスチンの濃度を測
定して約20重量％であると認め、そしてこの試験調合品
No.1を脱脂米ぬかと、重量比が約1:1になる適量で混合
し、得られた混合物中の硫酸コリスチンの濃度を10重量
％に希釈した。試験調合品No.1と米ぬかとの該混合物を
試験調合品No.2と呼ぶ。

上記した試験調合品No.2の40gづつを、“実験用標準
の豚スターター（ドライマッシュ型）”と通称される配
合飼料、すなわち主成分としてトウモロコシ粉、小麦
粉、小麦ふすま、脱脂大豆ミール、魚粉及びスキムミル
クを含み、また添加剤として補填されたビタミン、鉄化
合物、マグネシウム化合物及びその他の無機質、アミノ
酸及び香味量を含む市販の配合飼料の10kgづつとさらに
混合した。このように単に混合して調製された試験調合
品No.2と該配合飼料との混合物は、40ppmの硫酸コリス
チン濃度をもち、粉末型マッシュの形を示すものであ
り、これを以下では試験調合品No.3と呼ぶ。

このマッシュ型の試験調合品No.3をついで市販のペレ
ット製造機で加圧下のスチーム処理により120℃でペレ
ットに圧縮成形し、それによってペレット型の配合飼料
を直径3mm×長さ２〜4mmの円筒状ペレットの形で得た。

試験調合品No.1を配合されたこのペレット型飼料を以
下では試験調合品No.4と呼ぶ。

比較の目的で用いるために、活性成分として硫酸コリ
スチンを含有する顆粒状の普通の市販される組成物と、
市販の硫酸コリスチンと脱脂米ぬかとを混合し、そして
該混合物を流動床中で造粒して硫酸コリスチン40重量％
を含有する顆粒を形成するという方法によって製造し
た。この普通の硫酸コリスチンの顆粒状組成物は、これ
を適量の米ぬかと単に混合することによって、その混合
物が硫酸コリスチン10重量％を含有するようにした。こ
こで得られた混合物を以下では試験調合品No.5（比較
用）と呼ぶ。

試験調合品No.5（比較用）の40gづつを、前記の“実
験用標準豚スターター（ドライマッシュ型）”と呼ばれ
るものと同じである市販の配合飼料の10kgづつとさらに
混合した。

かく得られた混合物はマッシュ型であり、40ppmの硫
酸コリスチン濃度をもち、以下では試験調合品No.6（比
較用）と呼ぶ。

このマッシュ型の試験調合品No.6（比較用）を、つい
で上記と同じペレット製造法によってペレットに成形し
た。直径3mm×長さ２〜4mmの円筒状ペレット型の飼料が
製造され、これを以下では試験調合品No.7（比較用）と
呼ぶ。

（３）試験調合品中の硫酸コリスチン成分の安定性評価
の試験法 マッシュ型の試験調合品No.3及びペレット型の試験調
合品No.4、ならびにマッシュ型の試験調合品No.6（比較
用）及びペレット型の試験調合品No.7（比較用）を、そ
れぞれポリエチレンシート製の不透湿性袋中に100gずつ
装入し、ついで袋の開口部を溶封した。

試験調合品をいれて溶封した上記の袋を、ついで三層
クラフト紙のシート製の袋に収め、ついで該クラフト紙
袋の開口部を封印した。

ポリエチレンシート袋に充填した試験調合品を収めた
上記のクラフ紙袋を空気中で75％の相対湿度で40℃で４
週間貯蔵した。４週間までの期間にわたる貯蔵中に、湿
気はポリエチレン袋に収めた試験調合品の本体中には透
過しなかったことが観察された。貯蔵開始時及び貯蔵開
始から１週間、２週間、３週間及び４週間の終了時に各
ポリエチレン袋に収めた各試験調合品から20gづつの２
個の試料を採取した。

採取された各試料中に残存する硫酸コリスチンの残留
濃度を測定した。すなわち該試料をピリジン及びｎ−ヘ
キサンの混合溶剤で抽出し、それによって活性硫酸コリ
スチンの全量を試料から有機抽出物中に移行しそして該
有機抽出物に存在する活性硫酸コリスチンの量を高速液
体クロマトグラフィー（HPLC）によって定量分析するこ
とによって測定した。

試料中の硫酸コリスチンについて上記のように測定さ
れた残留濃度の百分率は、試験調合品No.3及びNo.6中の
硫酸コリスチンの当初濃度（40ppm）に基づいて計算し
た。そして、かく計算された百分率を硫酸コリスチンの
“残存率”と呼び、これらの試験調合品について貯蔵時
間の経過ごとに記録した。

上記の試験を各々の試験調合品について２連制で行っ
た。各試験調合品について得られた四つの数値データを
平均した。硫酸コリスチンの残存率について得られた平
均値を使用して、試験調合品中に存在する硫酸コリスチ
ン成分の安定制を評価した。

（４）試験結果 貯蔵された試験調合品中に残留する活性硫酸コリスチ
ン成分の残存率を上述のごとく評価し、そして残存率を
下記の表1a中に要約する。

上記表1aに関して、試験調合品No.4は、第一の本発明
の安定化された硫酸コリスチン成分を含有する複合粒子
から成る前記の試験調合品No.2と前記の配合飼料との混
合物をペレットに成形して製造された製品であることに
注目すべきである。

４週間の貯蔵中の試験調合品No.4では、その硫酸コリ
スチン残存率（％）の値が貯蔵１週間目の83.8％から貯
蔵４週間目の78.2％までの範囲で変化して、硫酸コリス
チン成分の残存率の値が許容し得る僅かしかの程度の減
少を示すことが認められた。このことは、試験調合品N
o.4中に配合された本発明の試験調合品No.1の複合粒子
中に存在する硫酸コリスチン成分がある程度にまで安定
化されたことを示す。このような安定化は、試験調合品
No.3を120℃でペレット型の試験調合品No.4に圧縮成形
する方法中に生起した種々の分解反応条件を硫酸コリス
チン成分が受けたにもかかわらず、得られたものであ
る。

これと対照的に、試験調合品No.7（比較用）は、従来
技術の顆粒状硫酸コリスチンを含有する試験調合品No.6
（比較用）をペレットに成形することによって製造され
た製品である。この試験調合品No.7（比較用）は、その
４週間の貯蔵中に、その硫酸コリスチン残存率（％）の
値が貯蔵１週間目の69.8％から貯蔵４週間目の50.2％ま
での範囲で変化して、硫酸コリスチン成分の残存率値が
大幅の許容し得ない程度の減少を示したことが認められ
る。そしてこのことは、ペレット型の試験調合品No.7
（比較用）中に存在する硫酸コリスチン成分が、マッシ
ュ型の試験調合品No.6（比較用）を120℃でペレット型
の試験調合品No.7（比較用）に圧縮成形する工程中にお
いても、また試験調合品No.7の貯蔵中においても、不都
合に過度に分解及び不活性化された傾向を有することを
示す。

両方ともにマッシュ型のものである試験調合品No.3及
び試験調合品No.6（比較用）について、硫酸コリスチン
の残存率の値は当初の値100％から４週間目で約97％に
わずかに減少したのみであることが認められる。このこ
とは、おそらくは後記の理由によるものである。すなわ
ち、これらの試験用調合品No.3及びNo.6中に存在する硫
酸コリスチン成分がマッシュ型のこれら試験調合品の製
造工程中においても、またマッシュ型のこれら試験調合
品の上記の貯蔵条件下での貯蔵期間中においても、実質
的に分解されなかった理由によるものである。

さらに、参考のために、本発明の新規な安定化された
組成物の代表的な例である前述の試験調合品No.1それ自
体を、該試験調合品No.1中の硫酸コリスチン成分の安定
性評価のために、前述したと同一の試験方法及び同一の
貯蔵条件下で試験した。

試験調合品No.1の貯蔵中における硫酸コリスチン成分
の残存率（％）を上記と同様に、たゞし試験調合品No.1
中の硫酸コリスチンの当初濃度（約20重量％）を基準に
して計算した。

得られた試験結果を下記の表1bに要約する。

上記表1bから、試験調合品No.1中に存在する硫酸コリ
スチン成分は40℃で４週間の貯蔵中も全く安定でありか
つ実質的に分解されなかったことが明らかである。

実施例２ 実施例１の方法を、試験調合品の製造、ならびに製造
された試験調合品の安定性の評価について第二の例の系
列として繰返し行った。得られた試験結果を下記の表２
に要約する。

上記の表２に関して、実施例１の表1aから得られたと
同様の所見を得られたことが明らかである。

実施例３ （１）本発明による硫酸コリスチンを含有する新規な安
定化された組成物の製造 本発明による硫酸コリスチンを含有する新規な安定化
された組成物の別の一例を、実施例１と同様であるが僅
かに変更したつぎの工程（ｉ）ないし（viii）の方法に
よって製造した：− 工程（ｉ）では、α−澱粉の市販の乾燥粉末（20g）
を水（100g）と混合し、そしてこの混合物を、α−澱粉
の粉末が水に溶解されて水にとかしたα−澱粉のペース
ト様水溶液が得られるまで撹拌した。

工程（ii）では、上記工程（ｉ）で得られた水にとけ
たα−澱粉のペースト様水溶液（全量で120g）を、市販
の硫酸コリスチン（硫酸コリスチンＡ及び硫酸コリスチ
ンＢの混合物を含有しそして50重量％の硫酸コリスチン
含量をもつ）の微粉末100gと混合し、そして得られた混
合物を室温で、硫酸コリスチンがα−澱粉のペースト様
水溶液中に分散されかつ部分的に溶解されて混合物全体
が均一なペーストを形成するまでよく撹拌した。

工程（iii）では、上記工程（ii）から得られた均一
ペースト（全量で220g）を生のコーンスターチ（上記し
たβ−澱粉として）の微粉末200gと混合した。

工程（iv）では、上記工程（iii）から得られた混合
物（全量で420g）を室温でよく混練し、この混練は、混
練された混合物が均一なかつドウ様の塊体になるまで、
すなわち硫酸コリスチンの微粒子及び生のコーンスター
チ（β−澱粉として）の微粒子が該塊体中に存在するα
−澱粉からなるペースト様の含水の連続相内に均等に又
は均一に分散されたようなドウ塊体になるまで行った。

工程（ｖ）では、上記の混練工程（iv）から得られた
ドウ様塊体を、押出機及び切断機によってほゞ5mm×5mm
×10mmの適当な寸法の小さい細断片に細断した。

工程（vi）では、上記工程（ｖ）から得られた細断片
を、乾燥機中で減圧下に80℃で水含量５％〜９％まで乾
燥して乾燥細断片を得た。

工程（vii）では、工程（vi）から得られた乾燥細断
片を、粉砕機中で室温で粉砕して、種々の粒度をもつ個
々の形成された複合粒子を含有する粉砕物質を得た。

これらの複合粒子は、それぞれが硫酸コリスチンの微
粒子と、生のコーンスターチ（β−澱粉として）の微粒
子と、α−澱粉の連続相との混合物又は組成物から製造
されたものであり、しかも硫酸コリスチン微粒子と生の
コーンスターチ（β−澱粉として）の微粒子が複合粒子
中に存在するα−澱粉からなる連続相内に均一に分散さ
れた複合粒子の内部構造又は配置をもつものであった。

工程（viii）では、工程（vii）から得られる複合粒
子を含有する粉砕物質を、適当なメッシュ寸法をもつ数
個の篩により篩分けした。ついで、約250μｍないし300
μｍの範囲の粒度をもつ複合粒子を粉末状の所望の組成
物として回収し取得した。

約250μｍないし300μｍの範囲の粒度をもつ複合粒子
からなる上記の所望の組成物は、第一の本発明の硫酸コ
リスチンを含有してなる新規な安定化された組成物の別
の代表的な組成物であり、そして以下においては試験調
合品No.8と呼ぶ。

本実施例３の上記工程（ｉ）ないし（viii）は、それ
ぞれ実施例１の工程（ｉ）ないし（viii）と次の点以外
では同じである。すなわち、本実施例３の工程（ｉ）で
は市販のα−澱粉の乾燥粉末をまず出発物質として使用
したが、実施例１の工程（ｉ）では、微粉砕した生の澱
粉、すなわちβ−澱粉を出発物質として使用しそしてこ
れを95℃で水で水和することによってα−澱粉に糊化し
た点の外は同じである。

（２）試験調合品の調製 この実施例３の工程（viii）で得られた試験調合品N
o.8を使用して、それから種々の試験調合品を調製し
た。これらの種々の試験調合品の調製は上記した実施例
１（２）と同一の方法で行った。

すなわち、試験調合品No.8中の硫酸コリスチンの濃度
は測定して約20重量％と検定した。そしてこの試験調合
品No.8を、得られる混合物中の硫酸コリスチンの濃度が
10重量％になるように希釈されるように、脱脂米ぬかの
適量と混合した。この試験調合品No.8と米ぬかとの混合
物を試験調合品No.9と呼ぶ。

上記の試験調合品No.9の40gづつを，“実験用標準豚
スターター（ドライマッシュ型）”と通称されている実
施例１（２）で使用したと同一の市販の配合飼料の10kg
づつとさらに混合した。

試験調合品No.9を該配合飼料と単に上記のように混合
して得られた混合物は、これも40ppmの硫酸コリスチン
濃度としたものであり、粉末型マッシュの形態を示し
た。これを試験調合品No.10と呼ぶ。

このマッシュ型の試験調合品No.10を、ついで市販の
ペレット製造機を用いて加圧下でスチーム処理により12
0℃でペレットに圧縮成形し、それによってペレット型
の配合飼料を直径3mm×長さ２〜4mmの円筒状のペレット
の形で得た。このように得た試験調合品No.10を配合、
含有したこのペレット型飼料を以下では試験調合品No.1
1と呼ぶ。

比較の目的のため、マッシュ型の試験調合品No.6（比
較用）、ならびにペレット型の試験調合品No.7（比較
用）を製造して用意した。これらは、それぞれ実施例１
（２）と同じ方法で調製された試験調合品No.6（比較
用）及び試験調合品No.7（比較用）と同一である。

（３）試験調合品中の硫酸コリスチン成分の安定性評価
の試験法 上記において調製した試験調合品中に存在する硫酸コ
リスチン成分の安定性をついで、実施例１（３）に述べ
たと同一の試験法によって評価した。

すなわち、マッシュ型の試験調合品No.10とペレット
型の試験調合品No.11、ならびにマッシュ型の試験調合
品No.6（比較用）とペレット型の試験調合品No.7（比較
用）の100gづつをポリエチレンシート製の不透湿性の袋
に装入し、ついで該ポリエチレン袋の開口部を溶封し
た。これらの溶封した袋を別々に、実施例１（３）で使
用したものと同様のクラフト紙シート製の袋に収めた。

袋に収めた試験調合品をついで、実施例１（３）に述
べたと同一の貯蔵条件下で40℃で４週間貯蔵した。

貯蔵された試験調合品の各々から１週間ごとにその20
gづつの二つの試料を採取した。採取した各試料中に残
存する硫酸コリスチンの残留濃度を実施例１（３）に述
べたと同様の方法で測定した。

これらの試験調合品の貯蔵中における硫酸コリスチン
の“残存率”を、実施例１（３）に述べたと同様にして
評価して記録した。

得られた試験結果を下記の表３に要約する。

上記表３の試験結果から、硫酸コリスチン微粒子を含
有する試験調合品No.8の複合粒子を配合したペレット型
の試験調合品No.11については、硫酸コリスチンの残存
率は貯蔵１週間目の94.4％から貯蔵４週間目の76.9％ま
で減少したことが認められる。試験調合品No.11を40℃
で４週間貯蔵した間に硫酸コリスチンの残存率が上記の
ように約14％だけ減少したことは許容し得るものであ
り、このことは試験調合品No.11中に存在する硫酸コリ
スチン成分が有利な程度に安定化されたことを示してい
る。

これとは対照的に、従来技術によるペレット型の試験
調合品No.7（比較用）については、硫酸コリスチンの残
存率は貯蔵１週間目の73.7％から貯蔵４週間目の48.5％
まで減少した。貯蔵４週間目の硫酸コリスチンの残存率
の48.5％の値まで上記のように減少したことは、硫酸コ
リスチン成分が硫酸コリスチンの当初の含量から約半分
という許容し得ない程度まで分解及び不活性化されて終
ったことを示している。

実施例４ この実施例４は、本発明の硫酸コリスチンを含有して
なる新規な安定化された組成物中における硫酸コリスチ
ン成分の安定性が本発明の新規な安定化組成物に含まれ
る複合粒子中に配合される硫酸コリスチンと、α−澱粉
とβ−澱粉との間の相対的割合を変えることによって、
どのように影響されるかを例証するものである。

（１）本発明の硫酸コリスチンを含有する安定化された
組成物の製造 本発明の硫酸コリスチンの新規な安定化された組成物
のさらに数例を、実施例３（１）の工程（ｉ）ないし
（viii）を実施例３（１）と同様に行って製造した。

しかしながら、この実施例４では、工程（ｉ）、（ii
i）及び（viii）を下記のように変更させた。すなわ
ち、工程（ｉ）においては種々の割合量（29g、50g、10
0g又は200g）のα−澱粉の市販の乾燥粉末を水100g中に
溶解するようにさせ、また工程（iii）においては、種
々の割合量（200g、150g、100g又は0g）の微粉砕した生
コーンスターチ（β−澱粉として）を、α−澱粉のペー
スト様水溶液と市販の硫酸コリスチン（実施例１に使用
されたと同一のもの）100gとの混合物に対して混合する
ようにさせ、そして工程（viii）では、それぞれが300
μｍないし500μｍの粒度をもつ複合粒子を含有する４
種の異なる粉末を粉砕物質から回収するようにして、変
更した。

したがって、篩分け工程（viii）から、本発明の新規
な安定化された硫酸コリスチン組成物の別の３例、すな
わち試験調合品No.12、No.13及びNo.14が得られた。こ
の工程（viii）から、さらに“比較用”の試験調合品N
o.15も得た。これらの４種の試験調合品No.12ないしNo.
15はそれぞれが、下記の表４に示すごとき割合量で諸成
分を含有する製品である。

（２）試験調合品の調製 上記工程（viii）で得られた試験調合品No.12ないしN
o.15のそれぞれを、得られる４種の混合物が硫酸コリス
チン10重量％を含有するように、適量の米ぬかと約1:1
又はその程度の重量比で混合した。

上記で得られた４種の混合物は、これらをそれぞれ、
試験調合品No.16、試験調合品No.17、試験調合品No.18
及び“比較用”の試験調合品No.19と呼ぶ。

これらの試験調合品No.16ないしNo.19の各々の40gづ
つを、さらに市販の配合飼料、すなわち実施例１（２）
に述べた前記の実験用標準豚スターター飼料の10kgづつ
と混合し、得られたマッシュ型の４種の混合物（硫酸コ
リスチン:40ppm）を実施例１（２）に述べたと同様の方
法で次にペレットに成形した。

それによって、いずれもペレット型である試験調合品
No.20、試験調合品No.21、試験調合品No.22及び“比較
用”の試験調合品No.23が調製された。

従って、上記のとおり調製された試験調合品No.20、N
o.21及びNo.22は、それぞれ表４の試験調合品No.12、N
o.13及びNo.14から由来する複合粒子を含有する製品で
ある。一方、上記で調製された“比較用”の試験調合品
No3は表４の試験調合品No.15（比較用）から由来する粒
子を含有する製品である。

（３）試験調合品中の硫酸コリスチン成分の安定性評価
の試験法 ついで、上記で調製された試験調合品No.20ないしNo.
23中に存在する硫酸コリスチン成分の安定性を、実施例
１（３）に述べたと同一の試験法によって評価した。

すなわち、いずれもペレット型である試験調合品No.2
0、試験調合品No.21、試験調合品No.22及び試験調合品N
o.23（比較用）のそれぞれの100gづつを、ポリエチレン
シート製の不透湿性袋に装入し、ついで該ポリエチレン
袋の開口部を溶封した。これらの密封した袋を別々に、
実施例１（３）で使用したと同じクラフト紙製の袋に収
めた。

紙袋に収めた試験調合品をついで、実施例１（３）に
述べたと同一の貯蔵条件下で40℃で２週間貯蔵した。

２週間貯蔵の試験調合品の各々からは、１週間ごとに
その20gづつの二つの試料を採取した。採取した各試料
中に残存する硫酸コリスチンの残留濃度を、実施例１
（３）に述べたと同様の方法で測定した。

比較の目的で、実施例１（２）に述べたペレット型の
試験調合品No.7を再び上記と同一の方法で試験した。

これらの試験調合品の貯蔵中における硫酸コリスチン
の“残存率”を実施例１（３）に述べたと同様の方法で
評価して記録した。

得られた試験結果を下記の表５に要約する。

上記の表５の試験結果から、硫酸コリスチンの残存率
は、表４の試験調合品No.15（比較用）を使用して調製
された試験調合品No.23、すなわちβ−澱粉微粒子を硫
酸コリスチンの使用品に配合するのを省略した製品であ
る試験調合品No.23（比較用）の場合については、40℃
での貯蔵の２週間目ですでに65.4％という不都合な水準
まで減少して終わったことが認められる。

また、試験調合品No.20、No.21及びNo.22について
は、それらに配合された硫酸コリスチン成分は、実用上
有用な程度によく安定化されたことが認められる。この
ことによって示される所であるが、本発明の硫酸コリス
チンの安定化された組成物は、上記表４の試験調合品N
o.12、No.13及びNo.14によって実証されるように、硫酸
コリスチンと、α−澱粉とβ−澱粉との間の重量比が1.
0:0.2〜1.0:1.0〜2.0の範囲にあるような組成物である
とが好ましい。

実施例５ 本実施例は、本発明の硫酸コリスチンの新規な安定化
された組成物中に存在する硫酸コリスチン成分の安定性
が該硫酸コリスチン安定化組成物中に含まれる複合粒子
の粒度分布の差によって、どのように影響されるかを例
証するものである。

（１）本発明の硫酸コリスチンを含有する新規な安定化
された組成物の調製 本発明の硫酸コリスチンの安定化された組成物の別の
数例が、実施例１（１）の工程（ｉ）ないし（viii）
を、下記の点以外には同じに繰り返すことによって製造
された。すなわち、篩分け工程（viii）では下記の表6a
に示す種々の粒度分布をもつ複合粒子を含有する粉末型
の７種の相異なる組成物を回収するように実施した点以
外には同様にして製造された。

回収、取得された上記の７種の組成物は、以下ではそ
れぞれ試験調合品No.24、No.25、No.26、No.27、No.2
8、No.29及びNo.30と呼ぶ。

比較の目的で、実施例１（２）で得られた試験調合品
No.5（比較用）を用いた。これは、硫酸コリスチン粉末
と米ぬかとの混合物を流動床処理によって顆粒状にした
もの（硫酸コリスチン含量40％）を別量の米ぬかと混ぜ
て10重量％の硫酸コリスチン濃度にしたことによって調
製された組成物である。

この試験調合品No.5（比較用）を粉砕及び篩分けし、
これによって150μｍないし500μｍの粒度をもつ粉末画
分と、250μｍないし710μｍの粒度をもつ粉末画分と得
るようにした。これら二つの画分は、それぞれ試験調合
品No.31（比較用）及び試験調合品No.32（比較用）と呼
ぶ。これらの試験調合品No.31及びNo.32は下記の表6bに
示す異なる粒度分布を有していた。

（２）試験調合品の調製 上記の調製した試験調合品No.24ないしNo.32をそれぞ
れ使用して、その中の硫酸コリスチンの安定性試験のた
めの種々の試験調合品を調製した。これらの種々の試験
調合品の調製は実施例１（２）に述べたと同じ方法で行
った。

すなわち、試験調合品No.24ないしNo.32の各々を適量
の米ぬかに対して約1:1又はそれに近い重量比で混合し
たが、これで得られる９種の混合物の各々における硫酸
コリスチン濃度は10重量％に希釈されるようにした。得
られた９種の混合物の40gづつを、さらに実施例１
（２）で使用した（乾燥マッシュ型）の実験用標準豚ス
ターターと同じ配合飼料の10kgづつと混合した。

このようにして、硫酸コリスチン40ppmを含有するマ
ッシュ型の９種の異なる飼料組成物を調製した。得られ
たマッシュ型の９種の組成物はそれぞれ、実施例１
（２）と同じ方法でペレットに成形した。ペレット型の
９種の飼料組成物を得た。

（３）硫酸コリスチン成分の安定性評価の試験法 上記において調製したペレット型の９種の飼料組成物
中に存在する硫酸コリスチン成分の安定性を評価した
が、その評価法は、実施例１（３）に詳述したと同じ要
領で袋に収められて40℃で２週間貯蔵されたペレット型
の飼料組成物中の硫酸コリスチンの残存率を測定するこ
とによって、実施例１（３）におけると同様にして行わ
れた。

得られた試験結果を下記の表７に示す。

上記の表７の試験結果から認められる所であるが、硫
酸コリスチンの残存率は、本発明外の150μｍないし250
μｍ未満までの範囲の粒度の複合粒子を含有する試験用
調合品No.25（比較用）を配合されたペレット型の飼料
組成物の場合には、貯蔵１週間目ですでに79.9％という
不都合に低い水準まで減少し、ついで貯蔵２週間目には
59.5％まで減少して終うのである。

実施例６ 本実施例は、本発明による複合粒子の必要成分として
のβ−澱粉成分の微粒子を、すべて又は部分的に大豆ミ
ールの微粒子に取り換え得ること、及びある割合のカル
ボキシメチルセルロース（CMC）を本発明による複合粒
子中に追加配合し得ることを例証するものである。

本発明の硫酸コリスチンの新規な安定化された組成物
の別の数例を、下記の点以外では、実施例３（１）に述
べたと同様の方法で製造した。すなわち、工程（ii）で
得られた硫酸コリスチン（100g）、α−澱粉（20g）及
び水（100g）の混合物よりなる均一なペーストが表８に
示す種々の割合の生コーンスターチ（β−澱粉として）
の微粉末及び／又は大豆ミールの微粉末と混合され、し
かもこの際には、下記の表８に示す割合のカルボキシメ
チルセルロース（CMC）を同時に添加する又は添加しな
い点以外には、実施例３の工程（ｉ）ないし（viii）を
同様に行うことによって、実施例３と同様に調製した。

工程（iii）で上記のようにして得られた６種の混合
物をそれぞれ、次後の工程（vi）で混練すると、下記の
表８に示す６種の均一なドウ様な塊体を得た。

工程（iv）で得られて表８に示す６種のドウ様塊体
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦは、これらをそれぞれ、工程
（ｖ）、（vi）、（vii）及び（viii）によって更に処
理した。それによって、粉末型の６種の組成物を得た。
すなわち、約250μｍないし300μｍの粒度をもち表８に
示された諸成分を含み、５〜９重量％の水含量をもつ複
合粒子を各々が含有してなる粉末型の６種の組成物を得
た。

該複合粒子を含有してなる上記の６種の組成物は、そ
れぞれ試験調合品No.33、Na.34、No.35、No.36、No.37
及びNo.38と呼ぶ。

（２）試験調合品の調製 上述のごとく調製した試験調合品No.33ないしNo.38を
それぞれ使用して、その中に存在する硫酸コリスチンの
安定性の試験のための種々の試験調合品を調製した。こ
れら種々の試験調合品の調製は実施例１（２）と同様に
行った。

すなわち、試験調合品No.33ないしNo.38の各々を適量
の米ぬかに対して約1:1又はそれに近い重量比で混合
し、そして得られた６種の混合物の各々の硫酸コリスチ
ン濃度が10重量％になるまで希釈されるようにした。こ
れで得られた６種の混合物の40gづつを、さらに実施例
１（２）で使用したドライマッシュ型の実験用標準部ス
ターターと同じである配合飼料の10kgづつと混合した。

このようにして、硫酸コリスチン40ppmを含有するマ
ッシュ型の６種の異なる飼料組成物を調製した。得られ
たマッシュ型の６種の組成物をそれぞれ、実施例１
（２）におけると同様にペレットに成形して、ペレット
型の６種の飼料組成物を得た。

（３）硫酸コリスチン成分の安定性評価の試験法 上記において調製したペレット型の６種の飼料組成物
中に存在する硫酸コリスチン成分の安定性を評価した
が、その評価法は、実施例１（３）に詳述したと同じ要
領で袋に収められて40℃で２週間貯蔵されたペレット型
の飼料組成物中の硫酸コリスチンの残存率を測定するこ
とによって、実施例１（３）におけると同様にして行わ
れた。

得られた試験結果を下記の表９に示す。

上記の表９の試験結果から認められる所であるが、硫
酸コリスチンの残存率は、試験調合品No.36（表８のド
ウＤを使用して調製された）を含有するペレット型の飼
料組成物であって、その硫酸コリスチンの複合粒子がβ
−澱粉のの代わりに大豆ミールの微粒子を含んでなるペ
レット型の飼料組成物の場合には、貯蔵２週間目で79.5
％、すなわち約80％という許容し得る水準に保持された
のである。

このことは次のことを示している。すなわち、硫酸コ
リスチン成分は、本発明による硫酸コリスチンの複合粒
子の成分としてβ−澱粉の微粒子のすべてを大豆ミール
の微粒子と取り換えた場合でさえも、有用な程度に安定
化され得たことを示している。

さらに、前記実施例６（１）の工程（iv）において得
られ大豆ミールを含有した表８のドウＢ、Ｃ及びＤは、
大豆ミールの代わりにβ−澱粉を含有したドウＡ、Ｅ及
びＦよりも高い粘度又は稠度（consistency）を有する
ものであることが認められた。ドウＢ、Ｃ又はＤから取
得された細断片は、ドウＡ、Ｅ又はＦの細断片よりも著
しく速やかに、工程（vi）で水含量５〜９重量％にまで
脱水することができた。

産業上の利用可能性 本発明の活性成分として硫酸コリスチンを含有してな
る新規な安定化された組成物では、この新規な安定化組
成物の硫酸コリスチン成分は不都合に低い力価までに分
解及び不活性化されないように安定化される。

本発明の硫酸コリスチンの安定化された組成物は、加
熱下にペレット型に圧縮成形されるべきマッシュ型の配
合飼料に対して混合するのに有用である。それで得られ
るペレット型の飼料組成物は、長期の貯蔵後でも、それ
の抗菌活性が許容し得る水準に保持できるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 岡部 善明 神奈川県小田原市栢山788番地 明治製 菓株式会社 足柄工場内 (72)発明者 木下 統晴 神奈川県小田原市栢山788番地 明治製 菓株式会社 薬品技術研究所内 (72)発明者 小松 良男 東京都中央区京橋２丁目４番16号 明治 製菓株式会社内 (72)発明者 永里 敏秋 東京都中央区京橋２丁目４番16号 明治 製菓株式会社内 (56)参考文献 特開 平５−3759（ＪＰ，Ａ) 特開 昭48−77093（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A23K 1/17 A61K 9/16 A61K 31/02 A61K 31/04

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】活性成分として硫酸コリスチンを含有する
   粉末又は顆粒の形態の安定化された組成物において、粉
   末の形の該組成物は、硫酸コリスチンの１重量部と、 α−澱粉の0.1〜３重量部と、β−澱粉又は大豆ミー
   ル、あるいはβ−澱粉及び大豆ミールの混和物の0.5〜
   5.0重量部とからなる混合物から生成された複合粒子か
   ら成るものであって、しかも該混合物の重量に基づいて
   12重量％以下の水含量をもつ個々の該複合粒子から成る
   ものであり、また該混合物から生成された個々の該複合
   粒子が250μｍ〜750μｍの範囲の粒度をもつものであ
   り、さらに該混合物から生成された個々の該複合粒子の
   各々は、次のような複合粒子の内部構造をもつものであ
   る、すなわち硫酸コリスチンとβ−澱粉及び／又は大豆
   ミールとが該混合物の個々の該複合粒子中に存在するα
   −澱粉よりなる連続相又はマトリックス内に均一に分散
   された個々の微粒子の形で存在し、こうして硫酸コリス
   チンの微粒子とβ−澱粉及び／又は大豆ミールの微粒子
   とのほとんどすべてが前記のα−澱粉よりなる連続相又
   はマトリックス中に埋封されたようになる複合粒子の内
   部構造をもつものであることを特徴とし、かつ前記顆粒
   の形の該安定化された組成物は前記の個々の複合粒子を
   顆粒の形に圧縮成形させた顆粒から成るものであること
   を特徴とする、硫酸コリスチンを含有する安定化された
   組成物。
2. 【請求項２】該組成物中に含まれる個々の複合粒子が硫
   酸コリスチンの１重量部と、 α−澱粉の0.2ないし２重量部と、β−澱粉又は大豆ミ
   ールあるいはβ−澱粉及び大豆ミールの混和物の１ない
   し２重量部とからなる混合物から生成され、かつ該混合
   物の重量に基づいて12重量％以下の水含量をもつもので
   ある請求の範囲１記載の安定化された組成物。
3. 【請求項３】該組成物中に含まれる複合粒子は硫酸コリ
   スチンと、α−澱粉と、β−澱粉との間の重量比が1.0:
   0.2〜2.0:1.0〜2.0の範囲にある硫酸コリスチン、 α−澱粉及びβ−澱粉の混合物から生成されるたもので
   ある請求の範囲１又は請求の範囲２記載の安定化された
   組成物。
4. 【請求項４】硫酸コリスチンが硫酸コリスチンＡである
   か又は硫酸コリスチンＡ及び硫酸コリスチンＢの混成物
   からなる請求の範囲１記載の安定化された組成物。
5. 【請求項５】該組成物中に含まれる複合粒子の各々が10
   ないし50重量％の硫酸コリスチンを含有する請求の範囲
   １記載の安定化された組成物。
6. 【請求項６】該組成物中に含まれる複合粒子が該複合粒
   子を構成する混合物の重量に基づいて３ないし10重量％
   の水含量をもつ請求の範囲１記載の安定化された組成
   物。
7. 【請求項７】該組成物中に含まれる複合粒子が350μｍ
   ないし500μｍの範囲の粒度をもつ請求の範囲１記載の
   安定化された組成物。
8. 【請求項８】次の工程：− （ａ）硫酸コリスチンの微粒子の１重量部を水にとかし
   たα−澱粉の0.1ないし３重量部のペースト様水溶液と
   混合し、そして得られる混合物を、硫酸コリスチン粒子
   がα−澱粉のペートス様水溶液中に十分に分散されかつ
   部分的に溶解されそして得られる混合物が均一なペース
   トを形成するまで撹拌し； （ｂ）硫酸コリスチン、α−澱粉及び水の混合物からこ
   のようにして得られた均一なペーストをβ−澱粉の微粒
   子及び／又は大豆ミールの微粒子の0.5〜５重量部と混
   合し； （ｃ）こうして得られる硫酸コリスチン、α−澱粉、水
   と添加されたβ−澱粉及び／又は大豆ミールとの混合物
   を混練し、しかも該混練は、混練された混合物が均一な
   且つドウ様の塊体になるまで、すなわち硫酸コリスチン
   の微粒子及びβ−澱粉の微粒子及び／又は大豆ミールの
   微粒子が該塊体中に存在するα−澱粉からなる含水の連
   続相又はマトリックス内に均一に分散されてなるドウ様
   の塊体になるまで行うものとし； （ｄ）得られた均一なかつドウ様の塊体を小さい細断片
   に分割し； （ｅ）得られた細断片を該細断片の重量に基づいて10重
   量％以下の水含量になるまで乾燥し； （ｆ）かく乾燥された細断片を粉砕して、そこで形成さ
   れたかつ種々の粒度をもつ個々の複合粒子を含有する粉
   砕物質を取得し、しかもその複合粒子の各々が、硫酸コ
   リスチンと、α−澱粉とβ−澱粉及び／又は大豆ミール
   との混合物から生成されて、しかも次のような複合粒子
   の内部構造をもつもの、すなわち硫酸コリスチンの微粒
   子とβ−澱粉及び／又は大豆ミールの微粒子とが該複合
   粒子中に存在するα−澱粉からなる連続相又はマトリッ
   クス内に均一に分散されてあり、こうして硫酸コリスチ
   ンの微粒子とβ−澱粉及び／又は大豆ミールの微粒子と
   のほとんどすべてが種々の粒度の該複合粒子の各個の中
   に存在するα−澱粉の連続相又はマトリックス中に埋封
   されているような複合粒子の内部構造、をもつものであ
   る複合粒子を含有する前記の粉砕物質を取得し、； （ｇ）上記した粉砕物質を篩分けして250μｍないし750
   μｍの範囲の粒度をもつ複合粒子を含有してなる粉末を
   回収する； 工程を含んでなることを特徴とする、活性成分として硫
   酸コリスチンを含有する安定化された組成物であって、
   該組成物が活性成分としての硫酸コリスチンと、α−澱
   粉と、β−澱粉及び／又は大豆ミールとの混合物よりな
   る個々の複合粒子を含む粉末の形態であり、しかも硫酸
   コリスチンの微粒子とβ−澱粉及び／又は大豆ミールの
   微粒子とが該混合物の個々の複合粒子中に存在するα−
   澱粉からなる連続相又はマトリックス内に均一に分散さ
   れた状態にある、硫酸コリスチンを含有する安定化され
   た組成物の製造法。