CN1090459C - 含有硫酸粘菌素的稳定组合物 - Google Patents

Abstract

提供一种含有硫酸粘菌素作为活性成份的新的稳定组合物，是由分散于α-淀粉连续相中的硫酸粘菌素微粒以及β-淀粉和/或大豆粉微粒的混合物构成并以具有特定颗粒尺寸范围的复合颗粒形式存在。即使将组合物与混合饲料混合，接着在热水蒸汽下于120℃高温压成颗粒状，组合物中的硫酸粘菌素组份被稳定到不会降解和失活至不可接受的低水平。

Description

含有硫酸粘菌素的稳定组合物

本发明涉及一种包含有硫酸粘菌素作为活性成份的新的稳定组合物，它实际上是以复合颗粒形式存在且作为用作饲养有益的动物的饲料添加剂以及作为一种药物用于预防有益动物的细菌感染，其中作为活性成份的硫酸粘菌素以这样的方式混合于该组合物中，从而即使在该组合物混合于饲料中并进而将所得混合物于高温水蒸气下压成颗粒或者将该组合物在空气中于40℃高温下单独贮存很长时间的情况下也能防止硫酸粘菌素的部分降解或者部分降低其抗菌活性或能力。本发明还涉及该含有硫酸粘菌素的新的稳定组合物的制备方法。

已知粘菌素是环肽抗生素且通常是由粘菌素A，B和C构成(见“Merck Index”，第11版，第2476页(1989))。现已上市的硫酸粘菌素通常是硫酸粘菌素A和硫酸粘菌素B的混合物。在下文中术语“硫酸粘菌素”是指硫酸粘菌素A本身或者是指已上市的硫酸粘菌素A和较少量的硫酸粘菌素B的一个混合物。

硫酸粘菌素已被正式宣布为一种可以用作饲养有益动物，例如猪，奶牛和鸡的饲料的添加剂，用以促进所养有益动物的生长以及提高所喂饲料的消化效率。而且，硫酸粘菌素也广泛地用作为抗菌药而对有益动物给药用以预防动物受由细菌感染而引起腹泻的侵袭。

然而，到目前为止所知的普通的制成颗粒状且为了上述目的需含有硫酸粘菌素作为添加剂的混合饲料在40℃的高温下贮存一个月或更长的一段时间后，其所表现出的抗菌活性或能力随着时间的推移而降到了不适宜的低水平，从而，意谓着在上述混合饲料颗粒中作为抗菌活性组份存在的硫酸粘菌素在混合饲料中是不稳定的。另一方面，已知当硫酸粘菌素单独在空气中贮存于一定的环境温度中相当长的时间，随着时间的推移硫酸粘菌素并没有失活到相当大的程度而且其抗菌能力没有减小。对这些情况，以前还不清楚为什么作为颗粒状混合饲料的添加剂而混合于其中的硫酸粘菌素在40℃的温度下贮存一个月或更长时间不稳定的确切原因。

因此，迫切需要获得一种新的含有硫酸粘菌素作为活性组份的稳定且抗菌的组合物，其中的硫酸粘菌素组份稳定使其抗菌活性或能力不至降到一不合适的低水平，此外还需确保即使在该包含有新的稳定且抗菌的组合物的颗粒状混合饲料贮存于40℃中一个月或者稍长的一段时间的情况下，该混合饲料在贮存期间或之后不表现出抗菌活性或能力的实质性的降低。

本发明的目的之一就是提供这样一个新的符合目前需要的且含有硫酸粘菌素作为活性成份的稳定且抗菌的组合物。本发明的另一目的就是提供一个可方便有效地进行商业化生产的该新的稳定且抗菌的包含有硫酸粘菌素的组合物的制备方法。本发明的另一目的从以下叙述中可以清楚看出。

为了达到本发明的上述目的，我们，本发明者，已作了广泛的研究。结果，我们已发现存在于颗粒状的混合饲料中的硫酸粘菌素在贮存于40℃的环境中随着时间的推移而降低抗菌能力亦即在某种意义上就是不稳定的可能的确切原因，是所存在的硫酸粘菌素会逐渐被降解或结构被改变从而在所制备的颗粒状混合饲料的贮存期内部分或完全失去活性，这包括粘菌素环肽的分子结构的任何改变，并且该硫酸粘菌素组分是因为下述原因而发生降解和失活的。

于是，首先这些原因是那些在所用混合饲料中作为杂质或者作为混合饲料中通常的矿物添加剂而伴存的二价金属离子如铁离子，镁离子，钙离子或其它相近离子，当混合饲料和硫酸粘菌素的混合物在120℃左右的热水蒸汽中压成颗粒状时，这些离子将迁移或扩散进入存在的硫酸粘菌素组分的颗粒中；其次，那些扩散入硫酸粘菌素组分颗粒中的二价金属离子将在由所用水蒸汽供应水份以及热和压力的作用下和硫酸粘菌素组分直接接触并相互作用；第三，这种二价金属离子和硫酸粘菌素组分的相互作用可能产生未知的不溶于水或一些有机溶剂中的配合物；第四，上述的二价金属离子和硫酸粘菌素组分的相互作用在该颗粒状饲料组合物贮存于40℃左右的高温时将进一步加剧。

顺提一句，通过实验我们发现当硫酸粘菌素本身在环境温度至25℃的常压下和诸如铁离子，镁离子或相近离子等二价金属离子接触时，随着时间的推移硫酸粘菌素在正常的情况下其抗菌能力没有显著性的降低。

通过进一步的研究，我们现已发现上述的在颗粒状混合饲料中偶有发生的硫酸粘菌素组份的降解和失活可以在制备颗粒状混合饲料的步骤中以及贮存该混合饲料的过程中通过确保阻止伴存于混合饲料中的二价金属离子的迁移并进而和硫酸粘菌素直接接触而被阻止或消失。为了阻止这些二价离子的以上述方式的迁移成和硫酸粘菌素组份的直接接触以至在上述情况下相互作用使硫酸粘菌素降解和失活，我们现已发现有必要以复合颗粒形式提供硫酸粘菌素组份，该复合颗粒由1份重量的硫酸粘菌素微粒，0.1到3份重量的胶体状态的α-淀粉以及0.5到5份重量的β-淀粉和/或大豆粉微粒的混合物制成，其中含水量为不超过总重量的12％的较低水平，而且颗粒大小在250微米到750微米之间，每一混合物均含有硫酸粘菌素以及β-淀粉和/或大豆粉的微粒均匀分散于胶体状的α-淀粉的连续相或基质中的内部结构从而使几乎所有的硫酸粘菌素微粒均包埋进由α-淀粉所构成的连续相或基质中并且每一复合颗粒均有固体分散相的结构。而且，我们还发现如果上述制备并含有分散于其中的硫酸粘菌素微粒的复合颗粒只是简单地混合于其中而省略了β-淀粉和/或者大豆粉的微粒作为复合颗粒的伴随组分，或者如果在复合颗粒中存在的硫酸粘菌素微粒，连续相形式的α-淀粉材料以及β-淀粉和/或大豆粉微粒的重量比例超出预定的1∶0.1-3.0∶0.5-5.0的范围，那么在制备甚至已包含这些硫酸粘菌素的复合颗粒的颗粒状混合饲料的步骤中以及贮存所制的颗粒状混合饲料的过程中依然会明显发生硫酸粘菌素组份的降解和失活。

此外，现在我们还发现制备含有硫酸粘菌素分散微粒且具备上述的特定的组成和内部结构的复合颗粒可以使用我们最近设计的方法从而方便且高效地进行，此方法包括将硫酸粘菌素的细颗粒混合于α-淀粉在水中的糊状水溶液中，搅拌所得混合物使硫酸粘菌素充分分散在α-淀粉的糊状水溶液中，从而形成均匀的糊浆，再将所得的均匀糊浆和β-淀粉和/或者大豆粉的微粒混合，然后搅和所得的硫酸纤维素微粒，α-淀粉，水以及β-淀粉和/或大豆粉的微粒的混合物从而得到一捏和了的、均匀的且如面团状的物质块，其中的硫酸粘菌素以及β-淀粉和/或者大豆粉的微粒均匀分散于在该物质块中的α-淀粉所构成的水合的连续相或基质中，用合适机器将面团状物质块分割成较小的块，干燥这些小块至一合适的水含量，研磨干燥小块得到包含有不同大小分散的复合颗粒的研磨物，再筛选研磨物以回收在所要求大小范围内的分散的复合颗粒。

根据本发明的第一个方面，即提供一含有硫酸粘菌素作为活性成份的且以粉状或粒状存在的稳定组合物，其特征是所述粉状组合物包含由一特定混合物所构成的分散的复合颗粒，此特定混合物由1份重量的硫酸粘菌素、0.1到3份重量的α-淀粉和0.5到5.0份重量的β-淀粉或者大豆粉或者β-淀粉和大豆粉的混合物构成，其中水份含量不超过该混合物重量的12％，由该混合物构成的分散的复合颗粒的大小在250微米到750微米之间，并且由该混合物构成的每一分散复合颗粒均是有这样的内部结构，即在该混合物的单个复合颗粒中硫酸粘菌素以及β-淀粉和/或者大豆粉作为它们单独的且均匀分散于由α-淀粉所构成的连续相或基质中的微粒形式存在从而使几乎所有的硫酸粘菌素以及β-淀粉和/或者大豆粉的微粒均包埋于α-淀粉所构成的连续相或基质中，并且若需要，可通过压制该混合物的分散的复合颗粒成粒状从而使该稳定组合物以粒状存在。

按照本发明的第一个方面的新的包含有硫酸粘菌素的稳定组合物在这个意义上是稳定的，即本发明的新的组合物表现出的抗菌能力是稳定的且即使在该新的组合物和混合饲料混合后再将所得混合物在120℃左右的高温水蒸汽下压成颗粒状，以及将上述制备颗粒状的含有本发明新的组合物的混合饲料用密封容器包装，在相对湿度高达75％的40℃的环境中贮存一个月或稍长一段时间内等情况下也均没有明显的降低。

当然，本发明的新的稳定组合物若不和任何饲料混合而在隔离条件下单独贮存于封闭容器即使是在40℃条件下贮存超过一个月的长时间也能保持其起始抗菌能力。相应地，本发明的新的组合物本身也能作为一硫酸粘菌素的稳定抗菌剂而直接对动物给药用以预防动物免受细菌的侵袭。

本发明中用于加入新的稳定组合物中的硫酸粘菌素可以是从3％或者更高纯度的粗硫酸粘菌素产品到50％或更高纯度的纯硫酸粘菌素产品。在本发明的新的稳定组合物中使用的α-淀粉可以是多样性的且可从多种谷物如小麦，大米，玉米等中产生，也可从各种薯类如白薯，甘薯，塔罗(talo)薯中产生。这也适用于本发明的新的稳定组合物中的β-淀粉。

作为必需成份在本发明的新的稳定组合物中存在的淀粉无论是α型的或β型的最好是那些含有低量灰份的。但对所用的天然淀粉都没有设置严格的限制。优选地，在本发明的新组合物中使用的α-淀粉和β-淀粉都是玉米淀粉。而在本发明的新组合物中使用的大豆粉可来源于各种各样的大豆。

在本发明中加于新组合物中的α-淀粉可通过将生淀粉细粒即β-淀粉和水混合，再于95℃或者95℃左右加热所得水混合物，然后将此胶状淀粉浆脱水至方便使用的合适水含量，若需要再研磨这些干浆等步骤而可事先制得。如此而得的α-淀粉的干粉可通过和水混合而形成糊状的α-淀粉的水溶液，还可以进一步地和其它组分混合以形成本发明的新的组合物。

在本发明的新的稳定组合物中，分散复合颗粒可优选地由1份重量的硫酸粘菌素、0.2到2份重量的α-淀粉以及1到2份重量的β-淀粉或大豆粉或β-淀粉和大豆粉的混合物所组成的混合物而构成，其中含水量不超过该混合物重量的12％。

因此，在按照本发明的复合颗粒中硫酸粘菌素，α-淀粉以及β-淀粉之间的重量比率是在1.0∶0.2-2.0∶1.0-2.0的范围内，更优选地在1.0∶0.2-1.0∶1.0-2.0的范围内。

本发明的组合物中的复合颗粒中可优选地含有10-50％重量的硫酸粘菌素并且可优选地含有构成复合颗粒的混合物重量的3-10％重量的水份。

本发明的组合物中的复合颗粒大小可以不必在250微米到750微米的特殊范围内但可以有一个250微米到750微米的范围。优选地，复合颗粒大小在350微米到500微米的范围内。

若需要，本发明的新的稳定组合物还可进一步包括除硫酸粘菌素和淀粉外的附加组分如：羧甲基纤维素，当然这需要这些附加组分既不释放二价金属离子也不对硫酸粘菌素组分产生任何不利的影响。

按照本发明的第二方面，还要提供一个制备含有硫酸粘菌素作为活性成份的稳定组合物的方法，该组合物是以包含分散的且由作为活性组分的硫酸粘菌素，α-淀粉以及β-淀粉和/或大豆粉的混合物所构成复合颗粒的粉状形式存在的，其中的硫酸粘菌素以及β-淀粉和/或大豆粉微粒是在该混合物的单个复合颗粒中的α-淀粉所构成的连续相或基质中均匀分散的，其特征是，该方法包括下列步骤：

(a)将1份重量的硫酸粘菌素细粒和0.1到3份重量的α-淀粉在水中的糊状水溶液混合，搅拌所得混合物至硫酸粘菌素颗粒良好地分散且部分溶解于α-淀粉的糊状水溶液中从而使该混合物形成一均匀糊浆，

(b)将由硫酸粘菌素，α-淀粉和水的混合物组成的均一糊浆和0.5到5份重量的β-淀粉和/或大豆粉微粒混合，

(c)搅和由硫酸粘菌素，α-淀粉，水以及β-淀粉和/或大豆粉所混成的混合物直至该捏和的混合物变成一均匀的面团状块，其中的硫酸粘菌素微粒以及β-淀粉微粒和/或者大豆粉微粒均匀分散在一由该块中的α-淀粉所构成的水合的连续相或基质中，

(d)将所得的均一面团状物质块分割成较小的块，

(e)将该小物块干燥至水含量占其重量的10％，

(f)研磨该干燥小块得一包含分散复合颗粒的且具有不同颗粒大小的磨碎物，其中的每一复合颗粒由硫酸粘菌素，α-淀粉以及β-淀粉和/或者大豆粉所组成，并且有这样的内部结构，即硫酸粘菌素以及β-淀粉和/或大豆粉的微粒在一由存在于该复合颗粒中的α-淀粉所构成的连续相或基质中均匀分散从而使几乎所有硫酸粘菌素以及β-淀粉和/或大豆粉的微粒均包埋于在该不同大小的复合颗粒中存在的α-淀粉的连续相或基质中，

(g)将上述磨碎物筛选回收那些包含颗粒大小在250μm到750μm范围内的复合颗粒的粉末。

(h)若需要，将在步骤(g)中获得的粉末压制成粒状。

在按照本发明的第二方面的步骤中，步骤(a)和(b)以及(c)，(d)，(f)，(g)和(h)可在室温下各自使用适合于相应目的的常规设备采用已知的基本方法而完成。但方法中的干燥步骤(e)是在100℃或更高的高温中于减压下在合适的却是常规的设备中进行的。

按照本发明的硫酸粘菌素的稳定组合物可作为一种饲料添加剂。

按本发明的第一方面，含有硫酸粘菌素作为活性组份的新的稳定组合物可以按合适的比例混入普通的用以饲养家畜如猪，牛和鸡的饲料中。已知这些普通的饲料可能是诸如玉米，小麦，大麦，大豆，大米或其它谷类，米糠，小麦麦麸的粉状喂养材料，或者也可能是普通的干颗粒状混合饲料即由玉米粉，小麦粉，脱脂大豆粉，鱼粉，奶渣，维生素，矿物质如硫酸铁，碳酸镁，氨基酸以及调味剂所组成的干混型饲料。

按照本发明的含有硫酸粘菌素的新的稳定组合物可以按这样的合适比例与普通的混合饲料混合，即在所得的混合物中得到10ppm到100ppm的硫酸粘菌素且使得混合物能用普通造粒机在120℃左右的高温下在热水蒸汽中压成颗粒状。

在将上述的混合物制成颗粒的过程中，混在饲料中的本发明的新的稳定组合物的硫酸粘菌素组份能保持稳定，也就是说能防止其失活至不合适的程度。此外，只要该颗粒状混合饲料密封于不透气的容器中且贮存在40℃左右的高温中一个月左右的长时间中，那么那些在制成的颗粒状的混合饲料中存在的硫酸粘菌素组分在与按照本发明的硫酸粘菌素的新的稳定组合物结合时也能保持稳定，也就是说能防止失活至不适宜的程度。

本发明现可参照如下各实施例而得以阐明。

                     实施例1

(1)制备按照本发明的含有硫酸粘菌素的新的稳定组合物

制备按照本发明的硫酸粘菌素的新的稳定组合物的一个典型的例子如下述步骤(i)到(viii)的方法所示：

在步骤(i)中，将粉化的生玉米淀粉(20克)和水(100克)混合后在充分的搅拌下加热到95℃直至生淀粉胶化成α-淀粉的状态且形成α-淀粉在水中的糊状水溶液。

在步骤(ii)中，将上述步骤(i)所得的α-淀粉于水中的糊状水溶液(共120克)和100克市售的硫酸粘菌素细粉混合(由硫酸粘菌素A和硫酸粘菌素B的混合物组成的且其中的硫酸粘菌素的重量含量为50％)，在室温中充分搅拌所得混合物直到硫酸粘菌素分散且有部分溶解于α-淀粉的糊状水溶液中从而使整个混合物形成均匀糊状。

在步骤(iii)中，将从步骤(ii)中所的均匀糊(共220克)和260克生玉米淀粉的细粉(作为上述的β-淀粉)混合。

在步骤(iv)中，将从上述步骤(iii)中获得的混合物(共420克)在室温中充分搅拌直到混合物捏和成一均匀的面团状块，其中的硫酸粘菌素微粒和生玉米淀粉微粒(作为β-淀粉)均匀分散在含水的糊状的且由块中存在的α-淀粉所构成的连续相中。

在步骤(v)中，将上述捏和步骤(iv)中所得的面团块用挤压机和切割机分割成大约为5毫米×5毫米×10毫米的合适尺寸的小块。

在步骤(vi)中，将上述步骤(v)所得的小块于减压干燥器中80℃干燥至水含量为5％到9％的干燥块。

在步骤(vii)中，将上述步骤(vi)中获得的干燥块在研磨器中室温研磨成含有所形成的具有不同大小的分散复合颗粒的磨碎物。

这些复合颗粒都是由硫酸粘菌素微粒，生玉米淀粉(作为β-淀粉)的微粒以及α-淀粉的连续相的混合物或结合物所构成，并且都具有这样的内部结构或安排，即硫酸粘菌素和生玉米淀粉(作为β-淀粉)的微粒均匀地分散在存在于每一复合颗粒中的α-淀粉所构成的连续相中。

在步骤(viii)中，将从步骤(vii)中获得的含有复合颗粒的研碎物用若干具有合适大小的网孔的筛子筛选。从而，可以回收那些大小在250微米到300微米的复合颗粒作为所需的粉状组合物。

该所需的含有大小在250微米到300微米范围内复合颗粒的组合物是一按照本发明第一方面的含有硫酸粘菌素的新的稳定组合物的典型的配方，并且它将在下文作为试验配方1。

(2)待测配方的制备：

测定并计算出上述试验配方1中硫酸粘菌素的浓度约为20％重量，将试验配方1当合适数量的脱脂米糠按1∶1的重量比率混合从而使所得混合物中硫酸粘菌素的浓度稀释成10％重量。这个试验配方1和米糠的混合物作为试验配方2。

将40克的上述试验配方2进一步和10千克市售的通常称为“实验用标准猪催肥剂(starter)(干混型)”的混合饲料混和，该混合饲料是由玉米粉，小麦粉，小麦麸，脱脂大豆粉，鱼粉以及奶渣等作为必需组分而以维生素，铁化合物，镁化合物以及其它矿物质，氨基酸和调味剂作添加剂而构成的。这个由试验配方2和该混合饲料一起简单混合成的混合物中硫酸粘菌素浓度为40ppm且呈碎粉状，它将作为下文中的试验配方3。

将此碎粉状的试验配方3用市售造粒机在120℃的蒸汽下压制成颗粒状从而使所得的颗粒状混合饲料呈直径为3毫米长为2-4毫米的柱形颗粒。

该包含有与此相关联的试验配方1的颗粒状饲料将在下文中作为试验配方4。

为了对比，通过将市售的硫酸粘菌素和脱脂米糠混合且用流化床使混合物成粒等制成含有40％重量的硫酸粘菌素的颗粒，制备一普通市售的含有硫酸粘菌素作为活性组份的颗粒状组合物。该普通的硫酸粘菌素颗粒状组合物只是简单地和一合适量的米糠混合以便使所得混合物中硫酸粘菌素含量为10％重量，该所得混合物将在下文中作为试验配方5(对比)。

将40克试验配方5(对比)进一步和10千克市售的与所谓的“实验用标准猪催肥剂(干混型)”相同的混合饲料混合。

所得的混合产物为粉浆状且其中的硫酸粘菌素浓度为40ppm，它也将在下文中作为试验配方6(对比)。

用上述的同样制粒方法将该粉浆状的试验配方6(对比)制成颗粒。从而制备出直径3毫米长2-4毫米的柱形颗粒状饲料且它也作为下文的试验配方7(对比)。

(3)测定试验配方中硫酸粘菌素组分的稳定性的试验步骤

分别取100克粉浆状的试验配方3和颗粒状的试验配方4以及粉浆状的试验配方6(对比)和颗粒状的试验配方7(对比)置入不透气的聚乙烯袋中，随后加热封口。

将装有试验配方的密封袋分别放入三层牛皮纸袋中，然后封口。

将这些包着装在聚乙烯袋中的试验配方的牛皮纸袋在相对湿度为75％且温度为40℃的空气中贮存4周。4周后，观察发现没有任何水份渗入聚乙烯袋中的试验配方上。在贮存开始时，1周后，2周后，3周后以及4周后分别从每一聚乙烯袋中的试验配方各取两份20克的样品。

通过用吡啶和正己烷的混合液抽提所取的每份样品从而使全部有活性的硫酸粘菌素从样品中转移到有机抽提液中再用高效液相色谱(HPLC)定量测定在有机抽提液中的活性硫酸粘菌素的含量的方法测定样品中残留硫酸粘菌素的浓度。

如此测定的样品残留硫酸粘菌素的浓度的百分率是和试验配方3和6中硫酸粘菌素的起始浓度(40ppm)比较计算而得的。并且，这样计算出的百分率称为硫酸粘菌素的“残留百分率”且随着试验配方贮存时间的变化而记录下来。

对每一试验配方来说，上述试验均以双份进行。如此而得的每一试验配方的四个数据进行平均。该硫酸粘菌素的残留百分率的平均值用于评估存在于试验配方中的硫酸粘菌素的稳定性。

(4)试验结果：

如上述，测定所贮存的试验配方中活性的硫酸粘菌素组份的残留百分率并总结于如下表1a中。

                               表1a

试验样品	贮存后硫酸粘菌素的残留百分数，(％)
					1周后	2周后	3周后	4周后
	试验配方4(按照本发明的颗粒状)	83.8	81.4	74.1					78.2
试验配方7(对比)(按照现有技术的颗粒状)					69.8	64.4	52.8	50.2
	试验配方3(糊状)	100	100	98.3					97.3
试验配方6(对比)(糊状)					100	100	100	96.7

参照上述表1a发现试验配方4是这样的产品，即是通过将混合饲料与前述试验配方2混合物造粒生产的，试验配方2由包含根据本发明第一方面稳定的硫酸粘菌素组份的复合颗粒所构成。

还可以看出，试验配方4在其4周的贮存期内其硫酸粘菌素组分的残留百分率只出现了从第1周的83.8％到第4周的78.2％的较小的且可以允许的降低，从而表明尽管在试验配方3于120℃下压制成颗粒状的试验配方4的过程中该硫酸粘菌素组份有不同的降解条件，但在本发明的试验配方1的复合颗粒中含有的并被混入试验配方4中的硫酸粘菌素组份在一定的程度上是稳定的。

相反，试验配方7(对比)却是这样的产物即是将按照现有技术的含有磨碎硫酸粘菌素的试验配方6(对比)制成颗粒状生产的。可以发现经过4周的贮存，试验配方7(对比)中的硫酸粘菌素残留百分率出现了从第1周的69.8％到第4周的50.2％的相当大且不能允许的降低，从而表明在将粉浆状试验配方6(对比)在120℃下压成颗粒状的试验配方7(对比)过程中及其在贮存过程中，颗粒状的试验配方7(对比)中的硫酸粘菌素组分均很可能降解和失活至极不合适的程度。

观察同为粉浆状的试验配方3和试验配方6(对比)发现其中的硫酸粘菌素残留百分率只是有从起始的100％到4周后97％的稍微降低。这可能是因为在制备这些粉浆状的试验配方的工序中以及在这些试验配方于上述贮存条件下的贮存过程中试验配方3和6中的硫酸粘菌素组分没有发生实质性的降解。

此外，作为一个参照，前述的作为一按照本发明的硫酸粘菌素的新的稳定组合物的典型范例配方的试验配方1也在上述同样的试验步骤以及贮存条件下试验以便检测在该试验配方1中硫酸粘菌素的稳定性。

在其贮存过程中，同样计算了试验配方1中的硫酸粘菌素的残留百分率，但这是基于试验配方1中硫酸粘菌素的起始浓度(约为20％重量)上的。

所得试验结果总结于如下表1b中。

                          表1b

试验样品	贮存后硫酸粘菌素的残留百分数，(％)
						在零周	1周后	2周后	3周后	4周后
	试验配方4(复合颗粒型)	100	100	100	100						99

从上述表1b中可以清楚看出试验配方1中的硫酸粘菌素组分完全稳定且在40℃贮存4周后也没有实质的降解。

实施例2：

重复实施例1的各步骤作为制备试验配方并测定它们的稳定性的第二系列，将所获得的试验结果总结于如下表2中。

                           表2

试验样品	贮存后硫酸粘菌素的残留百分数，(％)
					1周后	2周后	3周后	4周后
	试验配方4(按照本发明的颗粒状)	93.2	88.9	84.1					77.5
试验配方7(对比)(按照现有技术的颗粒状)					72.7	70.9	60.0	54.5
	试验配方3(糊状)	100	100	100					97.3
试验配方6(对比)(糊状)					100	100	98.8	95.4

关于上述表2，可以清楚看出能够获得和实施例1的表1a相似的研究结果。

实施例3：

(1)按照本发明的含有硫酸粘菌素的新的稳定组合物的制备

进一步的例子是通过下述的稍作改进的步骤(i)到(viii)的方法制造出和实施例1相似的且是按照本发明的硫酸粘菌素的新的稳定组合物：

在步骤(i)中，将市售的α-淀粉的干粉(20克)和水(100克)混合，搅拌所得混合物至α-淀粉溶于水成为α-淀粉的糊状水溶液。

在步骤(ii)中，将上述步骤(i)所得的α-淀粉的糊状水溶液(共120克)和100克市售的硫酸粘菌素细粉(由硫酸粘菌素A和硫酸粘菌素B的混合物组成且其中硫酸粘菌素的含量重量为50％)混合，室温下充分搅拌所得混合物直至硫酸粘菌素分散且有部分溶解于α-淀粉糊状水溶液中并且整个混合物形成均一糊状。

在步骤(iii)中，将从上述步骤(ii)所得均一糊(共220克)和200克生玉米淀粉细粉(作为前述的β-淀粉)混合。

在步骤(iv)中，在室温下充分搅和从上述步骤(iii)中所得的混合物(共420克)直到该混合物捏和成一均匀的面团状块，其中的硫酸粘菌素和生玉米淀粉(作为β-淀粉)微粒均匀分散在该块中α-淀粉所构成的糊状、水合的且连续的相中。

在步骤(v)中，用挤压机和切割机将上述搅和步骤(iv)中所得的面团状块分割成大约为5毫米×5毫米×10毫米的合适尺寸的小块。

在步骤(vi)中，在干燥器中80℃减压干燥从上述步骤(v)所得的小块，使之成含水量为5％到9％的干燥块。

在步骤(vii)中，在研磨器中于室温下将从步骤(vi)中所得的干燥块研磨成磨碎物，其中包含所形成的分散复合颗粒且具有不同的颗粒大小。

这些复合颗粒各自由硫酸粘菌素微粒，生玉米粉(作为β-淀粉)微粒以及α-淀粉的连续相所构成并且都有这样的内部结构或排列即硫酸粘菌素和生玉米粉(作为β-淀粉)的微粒均匀分散于每一复合颗粒中α-淀粉所构成的连续相中。

在步骤(viii)中，用若干具有合适大小网孔的筛子筛选从步骤(vii)中所得的含有复合颗粒的磨碎物。接着将大小从250微米到300微米范围内的复合颗粒作为所需粉状组合物回收。

此含有颗粒大小在250微米到300微米范围内的复合颗粒的所需组合物即是按照本发明的第一方面的含有硫酸粘菌素的新的稳定组合物的一个进一步的典型配方并将作为下文的试验配方8。

可以看出，除了此实施例3的步骤1中将市售的α-淀粉的干粉首先作为起始原料而在实施例1的步骤1中则是将磨碎的生淀粉即β-淀粉作为起始原料并通过水在95℃的水合作用将其胶化成α-淀粉外，上述实施例3中的从步骤(i)到(viii)均分别和前述的实施例1相同。

(2)试验配方的制备。

将在实施例3的步骤(viii)中所得的试验配方3用于制备不同的试验配方。而这些不同的试验配方的制备在此是用和前述的实施例1(2)中相同的方式进行。

如此，测量并计算出试验配方8中硫酸粘菌素浓度约为20％重量，并将该试验配方8和一定量的脱脂米糠按重量比率约为1∶1混合从而使该所得混合物中硫酸粘菌素的浓度稀释为10％重量。该试验配方8和米糠的混合物将作为试验配方9。

将40克上述的试验配方9的物质进一步和10千克市售的与实施例1(2)中相同的被称为“实验用标准猪催肥剂”(干粉型)的混合饲料混合。

该通过将试验配方9和所说的混合饲料简单混合而成的产物混合物中的硫酸粘菌素浓度为40ppm且呈碎粉型，也将作为试验配方10。

然后将该碎粉状的试验配方10用市售的造粒机在120℃蒸汽压下压制成颗粒并使该颗粒状的混合饲料呈直径为3毫米，长为2-4毫米的柱形颗粒。这种含有与其相关联的试验配方8的颗粒状混合饲料将在下文中作为试验配方11。

为了对比，制备并提供分别和实施例1(2)中试验配方6(对比)及试验配方7(对比)相同的粉浆状试验配方6及颗粒状试验配方7。

(3)测定试验配方中硫酸粘菌素稳定性的实验步骤：

使用和实施例1(3)所述的相同的实验步骤测试上述制备的各试验配方中硫酸粘菌素的稳定性。

如此，各取100克糊状试验配方10和颗粒状试验配方11以及糊状试验配方6(对比)和颗粒状试验配方7(对比)装入不透气的聚乙烯袋中，随后热封口。再分别将这密封袋包入和实施例1(3)中相同的牛皮纸袋内。

在和实施例1(3)所述的相同的贮存条件下于40℃将如此包装的试验配方贮存4周。

每隔一周从贮存的每一试验配方中各取20克样品。用和实施例1(3)中相同的方法测定所取的每一样品的硫酸粘菌素残留浓度。

用和实施例1(3)中相同的方法计算并记录在贮存期内试验配方中硫酸粘菌素的“残留百分率”。

将所得试验结果总结于下述表3中。

                               表3

试验样品	贮存后硫酸粘菌素的残留百分数，(％)
					1周后	2周后	3周后	4周后
	试验配方11(按照本发明的颗粒状)	94.4	80.3	75.9					76.9
试验配方7(对比)(按照现有技术的颗粒状)					73.7	52.4	53.8	48.5
	试验配方10(糊状)	99.2	100	100					98.3
试验配方6(对比)(糊状)					98.9	100	97.3	98.1

从上述表3试验结果可以看出和含有硫酸粘菌素微粒的试验配方8的复合颗粒相关联的颗粒状试验配方11中硫酸粘菌表的残留百分率从贮存第1周的94.4％下降到第4周的76.9％。在40℃的4周贮存期该试验配方11中硫酸粘菌素含量下降大约14％是可以允许的，这表明试验配方11中硫酸粘菌素组分稳定到了一相当好的水准。

相反，按照现有技术的颗粒状试验配方7(对比)中硫酸粘菌素的残留百分率从贮存第1周的73.7％降到了第4周的48.5％。这个硫酸粘菌素的残留百分率的值在4周贮存期后降低到48.5％表明该硫酸粘菌素组分降解和失活到了大约为起始硫酸粘菌浓度的一半的不能允许的程度。

实施例4

该实施例4阐明了组合在本发明的新的稳定组合物中的复合颗粒内的硫酸粘菌素，α-淀粉以及β-淀粉的相对比例如何影响按照本发明的含有硫酸粘菌素的新的稳定组合物中的硫酸粘菌素组分的稳定性。

(1)按照本发明的含有硫酸粘菌素的稳定组合物的制备

通过完成和实施例3(1)相似的步骤(i)到步骤(viii)制备出按照本发明的硫酸粘菌素的新的稳定组合物的进一步的几个实例。

然后在此实施例4中，改进步骤(i)，(iii)和(viii)，使在步骤(i)中将不同量(20克，50克，100克或200克)的市售α-淀粉的干粉溶解于100克水中，在步骤(iii)是将不同量(200克，150克，100克或0克)的粉碎的生玉米淀粉(作为β-淀粉)和一糊状的α-淀粉的水溶液与100克市售的硫酸粘菌素(与实施例1所用相同)的混合物混合，而在步骤(viii)是从研碎物中回收颗粒大小在300微米到500微米范围内的复合颗粒所构成的四种不同的粉末。

这样，从筛选步骤(viii)中获得了本发明的新的稳定硫酸粘菌素组合物的试验配方12，13及14三个进一步的实例。从这步骤(viii)中还获得了“对比”试验配方15。这四个试验配方12-15是这样的分别含有如下表4所示的不同比例的组成的产品。

                                表4

产物	组分比例			酸粘菌素∶α-淀粉∶β-淀粉的重量比率
					硫酸粘菌素微粒	α-淀粉	β-淀粉颗粒
	试验配方12	100g	20g					200g	1∶0.2∶2.0
试验配5方13				100g	50g	150g	1∶0.5∶1.5
	试验配方14	100g	100g					100g	1∶1∶1
试验配方15(对比)				100g	200g	zero	1∶2∶0

(2)试验配方的制备

将在上述的步骤(viii)中所得的试验配方12到配方15分别和一定量的米糠以大约为1∶1或1∶1左右的重量比率混合从而使所得四种混合物中含有10％重量的硫酸粘菌素。

以上所获得的这四种混合物将分别作为16，17，18以及作为对比配方19。

从试验配方16-19中分别取40克并和10千克的市售混合饲料即实施例1(2)中所述的实验用标准猪催肥剂作进一步的混合，然后用和实施例1(2)中相同的方法将浆状的四种混合产物(硫酸粘菌素：40ppm)制成颗粒状。

从而这便分别制成了均为颗粒状的试验配方20，21，22以及对比配方23。

当然，上述的试验配方20，21以及22是这样的产物即是分别含有来源于表4的试验配方12，13以及14的复合颗粒的产物。而所制的“对比”试验配方23却是含有来源于表4的试验配方15(对比)的颗粒的产品。

(3)检测各试验配方中硫酸粘菌素组分稳定性的实验步骤。

使用和实施例1(3)中相同的步骤检测上述制备的试验配方20-23中硫酸粘菌素组份的稳定性。

如此，分别将100克颗粒状的试验配方20，21，22以及试验配方23(对比)的组成物装入不透气的聚乙烯袋中，随后热封口。再将这些密封袋分别装入和实施例1(3)中相同的牛皮纸袋中。

在如实施例1(3)所述的相同的条件下于40℃将所包装的试验配方贮存2周。

在2周贮存期内，每隔1周从该每一试验配方中各取两份各20克样品。用如实施例1(3)的同样方法检测每一样品中保留的硫酸粘菌素的残留浓度。

为了对比，也用上述同样方法再次检测了实施例1(2)中所提到的颗粒状试验配方7。

用如实施例1(3)的同样方法计算并记录贮存期内试验配方中硫酸粘菌素的“残留百分率”。

所得的试验结果总结于下述表5中。

                      表5

试验样品	贮存后硫酸粘菌素的残留百分率(％)
			1周后	2周后
	试验配方20	89.3			84.8
试验配方21			90.7	83.9
	试验配方22	86.7			80.3
试验配方23(对比)			79.4	65.4
	试验配方7(对比)	67.9			53.8

从上述表5的结果中可以看出，使用表4中试验配方15(对比)制备的试验配方23(对比)在40℃贮存2周后，其中的硫酸粘菌素残留百分率已经降到了65.4％的不能接受的水平，其中省去β-淀粉微粒而不加入到所用的硫酸粘菌素的试验配方中。

还可以发现，试验配方20，21，22中的硫酸粘菌素组分成功地稳定在一切实可行的有益的程度。这意谓着按照本发明的硫酸粘菌素的稳定组合物优选地是那些硫酸粘菌素，α-淀粉及β-淀粉间的重量比率在1.0∶0.2-1.0∶1.0-2.0范围内的组合物，这一点已在上述的表4的试验配方12，13以及14得以证实。

实施例5

此例阐明了包含在硫酸粘菌素的稳定组合物中的复合颗粒的颗粒大小的不同分布如何影响按照发明的新的稳定硫酸粘菌素组合物中的硫酸粘菌素组分的稳定性。

(1)按照本发明的含有硫酸粘菌素的新的稳定组合物的制备

除了影响到筛选步骤(viii)从而使之能回收七种不同的如下述表6a所示的具有不同的颗粒大小分布的复合颗粒所构成的粉状组合物外，可以通过重复上述实施例1(1)中的步骤(i)到(viii)制造出按照本发明的硫酸粘菌素的稳定组合物的几个进一步的实例。

所回收的这七个组合物分别作为试验配方24，25，26，27，28，29以及30。

                         表6a

回收的粉末状组合物	粉末中复合颗粒的颗粒大小范围(μm)	筛选的粉末部分
			试验配方24	300到500	通过30目的筛但保留在50目的筛上的部分
试验配方25(对比)	150到小于250	通过50目的筛但保留在100目的筛上的部分
			试验配方26	500到710	通过22目的筛但保留在30目的筛子上的部分
试验配方27	355到500	通过30目的筛但保留在42目的筛子上的部分
			试验配方28	300到355	通过42目的筛但保留50目的筛子上的部分
试验配方29	250到300	通过50目的筛但保留在60目的筛上的部分
			试验配方30	250到710	通过22目的筛但保留在60目的筛上的部分

为了对比，取从实施例1，(2)中所得的通过用更多量的米糠将由流化床研磨碎的硫酸粘菌素粉末和米糠的混合物(含40％硫酸粘菌素)稀释到硫酸粘菌素的浓度为10％重量而制成的试验配方5(对比)。

研磨并分别筛选此试验配方5(对比)，得到颗粒大小在从150微米到500微米的粉末部分以及从250微米到710微米范围内的粉末部分。将它们分别作为试验配方31(对比)和试验配方32(对比)。此试验配方31和配方32具有如下表6b所示的不同颗粒大小分布。

                        表6b

粉末状组合物	粉末中颗粒的颗粒大小范围(μm)	筛选的粉末部分
			试验配方31(对比)	150到500	通过30目的筛但保留在100目筛上的部分
试验配方32(对比)	250到210	通过22目的筛但保留在60目的筛上的部分

(2)试验配方的制备

为了测定存在于其中的硫酸粘菌素的稳定性将上述制备的试验配方24-32分别制成不同的试验配方。其制备方法与实施例1(2)中的相同。

如此，将每一试验配方24-32分别和一定量的米糠按约为1∶1或1∶1左右重量比率混合从而使九种不同的混合物中硫酸粘菌素的浓度都稀释成10％重量。各取40克所得的九种不同的混合物进一步和10千克的和实施例1(2)中使用的实验用标准猪催肥剂(干混型)相同的混合饲料混合。

用这种方法，制备出九种糊状的含有40ppm硫酸粘菌素的不同饲料的组合物。再按实施例1(2)中方法将它们分别制成颗粒状从而得到颗粒状的九种不同的饲料组合物。

(3)检测硫酸粘菌素组分稳定性的实验步骤

通过采用和实施例1(3)中相同的方法测定所包装并贮存于40℃2周的颗粒状饲料组合物中硫酸粘菌素残留百分率，检测上述制得颗粒状的九种不同饲料的组合物中硫酸粘菌素组分的稳定性。

将所得的试验结果制成如下的表7。

                        表7

含有下述粘菌素配方的试验颗粒状饲料组合物	贮存后硫酸粘菌素的残留百分率(％)
			1周后	2周后
	试验配方24	98.8			84.4
试验配方25(对比)			79.9	59.5
	试验配方26	92.8			80.5
试验配方27			93.5	83.9
	试验配方28	93.5			81.2
试验配方29			94.4	83.4
	试验配方30	93.9			83.1
试验配方31(对比)			72.4	48.5
	试验配方32(对比)	75.7			65.4

从上述表7的试验结果中可以看出含有由非按照本发明的颗粒大小在150到小于250微米范围内的复合颗粒所构成的试验配方25(对比)的颗粒状饲料组合物中硫酸粘菌素的残留百分率在贮存期内降到了不能允许的从第1周的79.9％到第2周的59.5％的低水平。

实施例6

本例阐述了按照本发明可以用大豆粉微粒作为复合颗粒的必需组分，而部分或完全替代β-淀粉组分微粒，并且还可以另外将一定量的羧甲基纤维素(CMC)组合于复合颗粒中。

按照本发明的新的稳定硫酸粘菌素组合物的几个进一步实例可以采用近似于实施例3的方法通过按与实施例3，(1)相同的方式进行实施例3的步骤(i)到(viii)制备，区别是将由在步骤(ii)中得到的硫酸粘菌素(100g)、α-淀粉(20g)和水的混合物构成的均匀糊与生玉米淀粉(作为β-淀粉)细粉和/或大豆粉细粉以表8所示的不同含量，有或没有下表8中所示一定量的羧甲基纤维素(CMC)一起混合。

在步骤(iii)中所得的六种不同的混合物分别在随后的步骤(iv)中充分搅和成如下述表8所示的六种不同的均一且呈面团状物。

                                      表8

面团状物	面团块中各组成成分的比例						硫酸粘菌素∶α-淀粉∶β-淀粉∶大豆粉间的重量比率
								硫酸粘菌素(g)	α-淀粉(g)	β-淀粉(g)	大豆粉(g)	CMC(g)	水(g)
	面团块A	100	20	160	-	20								100	1∶0.2∶1.6∶0
面团块B							100	20	80	80	20	100	1∶0.2∶0.8∶0.8
	面团块C	100	20	90	90	-								10	1∶0.2∶0.9∶0.9
面团块D							100	20	-	180	-	100	1∶0.2∶0∶1.8
	面团块E	100	20	180	-	-								100	1∶0.2∶1.8∶0
面团块F							100	20	180	-	-	100	1∶0.2∶1.8∶0

将表8所示的在步骤(iv)中所得的六种不同的面团状块物A，B，C，D，E和F分别经过步骤(v)，(vi)，(vii)和(viii)处理。从而获得了六种不同的粉状组合物，它们分别由含有5-9％重量水份的如表8所示各组分所组成的颗粒大小约为250微米到300微米的组合颗粒所构成。

此六种含有复合颗粒的不同的组合物将分别作为试验配方33，34，35，36，37以及38。

(2)试验配方的制备

为了测定其中的硫酸粘菌素的稳定性，将如上述所制备的试验配方33-38制成不同的试验配方。其制备方法和实施例1，(2)中的相同。

如此，将试验配方33-38分别按约为1∶1或1∶1左右的重量比率和一定量的米糠混合以便使六种不同混合物中硫酸粘菌素的浓度稀释到10％重量，各取40克所得的该六种不同的混合物和10千克的与实施例1(2)中采用的实验用标准猪催肥剂(干混型)相同的混合饲料进一步作混合。

通过此法，制备出其中硫酸粘菌素浓度为40ppm的六种不同的糊状饲料组合物。再采用和实施例1(2)中相同的方法将它们分别制成颗粒从而获得六种不同的颗粒状饲料组合物。

(3)测定硫酸粘菌素组分稳定性的试验步骤

采用和实施例1(3)中相同的方法通过测定包装并贮存于40℃2周的颗粒状饲料组合物中硫酸粘菌剂残留百分率，测定上述所制的六种不同的颗粒状饲料组合物中硫酸粘菌素组分的稳定性。

将所得的试验结果总结于下述表9中。

                     表9

含有下述粘菌素配方的待测颗粒状饲料组合物	贮存后硫酸粘菌素的残留百分率(％)
			1周后	2周后
	试验配方33	85.2			71.2
试验配方34			92.8	75.1
	试验配方35	95.3			77.0
试验配方36			92.8	79.5
	试验配方37	91.9			73.0
试验配方38			89.8	82.8

从上述表9的试验结果中可以看出，含有试验配方36(以表8中的面团块D制成)的且其硫酸粘菌素复合颗粒中含有大豆粉微粒却没有β-淀粉微粒的颗粒状饲料组合物在贮存2周后其中的硫酸粘菌素残留百分率保持在79.5％即约为80％的可以接受的水平。

这意谓着即使大豆粉微粒完全代替β-淀粉微粒而作为按照本发明的硫酸粘菌素复合颗粒中的成份，硫酸粘菌组分也能稳定在一个有益的程度。

而且还可以发现，表8中从上述实施例6(1)的步骤(iv)中所得的含有大豆粉的面团状块B，C和D比以β-淀粉代替大豆粉的面团块A，E和F具有更高的粘度或稠度。在步骤(vi)中，由面团状块B，C或D所构成的小块也比由面团状块A，E或F构成的小块能更快地脱水至5-9％的水重量。

在按照本发明的含有硫酸粘菌素作为活性成份的新的稳定组合物中，其硫酸粘菌素组份是稳定的而不降解或失活至一不能接受的低水平。

按照本发明的硫酸粘菌素的稳定组合物可用于和将在热压下制成颗粒状的糊状的混合饲料混合。即使在长期的贮存后，所得的颗粒状混合饲料组合物仍能维持其抗菌活性。

Claims (9)

1.一种粉状或颗粒状的含有硫酸粘菌素作为活性组分的稳定组合物，其特征在于所述粉状形式的组合物是由含有1份重量的硫酸粘菌素，0.1到3份重量的α-淀粉以及0.5到5.0份重量的β-淀粉或者大豆粉或者β-淀粉和大豆粉的混合物的混合物所构成的分散复合颗粒所组成的，且其中含水量为不超过该混合物重量的12％，此外，由该混合物所构成的分散复合颗粒的大小在250微米到750微粒的范围内且每一分散的复合颗粒均有这样的内部结构即作为单独微粒存在的硫酸粘菌素以及β-淀粉和/或者大豆粉都均匀分散在该混合物的单个复合颗粒中的由α-淀粉所构成的连续相或基质中从而使几乎所有的硫酸粘菌素以及β-淀粉和/或大豆粉微粒均包埋于α-淀粉所构成的连续相或基质中，非必要地通过将该混合物的分散的复合颗粒压制成颗粒状从而使其该稳定组合物呈颗粒状。

2.如权利要求1所要求的稳定组合物，其中组合物中分散复合颗粒是由1份重量的硫酸粘菌素0.2到2份重量的α-淀粉以及1到2份重量的β-淀粉或大豆粉或β-淀粉和大豆粉的混合物的混合物所构成的，且其含水量为不超过该混合物重量的12％。

3.如权利要求1或者2中所要求的稳定组合物，其中的复合颗粒是由硫酸粘菌素，α-淀粉以及β-淀粉以在1.0∶0.2-2.0∶1.0-2.0的范围的重量比率所组成的混合物构成的。

4.如权利要求3中所要求的稳定组合物，其中硫酸粘菌素、α-淀粉和β-淀粉的重量比在1.0∶0.2-1.0∶1.0-2.0的范围。

5.如权利要求1所要求的稳定组合物，其中的硫酸粘菌素为硫酸粘菌素A或是由硫酸粘菌素A和硫酸粘菌素B所组成的混合物。

6.如权利要求1所要求的稳定组合物，其中每一复合颗粒都含有10-50％重量的硫酸粘菌素。

7.如权利要求1所要求的稳定组合物，其中的复合颗粒含水量为构成该复合颗粒的混合物重量的3％到10％。

8.如权利要求1所要求的稳定组合物，其中的复合颗粒大小在350微米到500微米范围内。

9.一种制备含有硫酸粘菌素作为活性组份的稳定组合物的方法，该组合物是由作为活性成份的硫酸粘菌素，α-淀粉以及β-淀粉和/或大豆粉所构成的混合物的分散复合颗粒所组成的粉状，且其中的硫酸粘菌素以及β-淀粉和/或大豆粉微粒均匀分布在该混合物单个复合颗粒中由α-淀粉所构成的连续相或基质中，其特征在于含有如下步骤：

(a)将1份重量的硫酸粘菌素精细颗粒和0.1-3份重量的α-淀粉的糊状水溶液混合，搅拌所得混合物直到硫酸粘菌素颗粒良好分散且部分溶解于α-淀粉的糊状水溶液中从而使所得混合物呈均匀糊状，

(b)将所得的由硫酸粘菌素，α-淀粉和水的混合物所构成的均匀糊和0.5-5份重量的β-淀粉微粒和/或大豆粉微粒混合，

(c)搅和所得的硫酸粘菌素，α-淀粉，水以及β-淀粉和/或大豆粉的混合物直到该混合物成一均匀面团状块，其中的硫酸粘菌素微粒以及β-淀粉和/或者大豆粉微粒均匀分散在该块中α-淀粉所构成的水合的连续相或基质中。

(d)将所得均匀面团状物分割成小块，

(e)将所得小块干燥至水含量为该小块重量的10％，

(f)将所得干燥的小块研磨成含有所形成分散的复合颗粒且具有不同大小的研磨碎物，且每一复合颗粒是用硫酸粘菌素，α-淀粉以及β-淀粉和/或大豆粉的混合物所构成的且都有这样的内部结构即硫酸粘菌素微粒以及β-淀粉和/或大豆粉微粒均匀分布于该复合颗粒中的α-淀粉所构成的连续相或基质中从而使几乎所有的硫酸粘菌素以及β-淀粉和/或大豆粉的微粒都包埋于由该不同大小的复合颗粒中的α-淀粉构成的连续相或基质内。

(g)筛选并回收上述磨碎物中包含大小在250微米到750微米范围内的复合颗粒的粉料。