DE1467976A1

DE1467976A1 - Traegermassen fuer Pharmazeutika und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1467976A1
Application number: DE19651467976
Authority: DE
Inventors: Mark Shepard
Original assignee: Key Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Key Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1963-09-18
Filing date: 1965-10-02
Publication date: 1969-01-16
Also published as: US3446767A; GB1125612A; GB1125882A; US3432593A

Description

Zeichen: 7434

Key Pharmaceuticals, Inc., 500 Northeast 59th Street, Miami, Florida, USA.

stellung^

Die Erfindung betrifft Trägermassen für pharmazeutische Präparate mit verzögerter Freigabewirkung und Verfahren zur Herstellung derselben. Insbesondere betrifft die Erfindung Körner, Kapseln oder Tabletten mit Verzögerungswirkung, bei welchen das wirksame Medikament auf einem komplexen kolloidalen Magnesiumaluminiumsilikat adsorbiert und dann zusätzlich zwecks Freigabeverzögerung behandelt wird.

Die verlängerte Freisetzung und verzögerte Viirkung der Kapseln oder Tabletten wird durch eine Anzahl von mit Medikamenten versehenen Kügelchen oder Körnern hervorgerufen, die einzeln überzogen sind .ait einem oder mehreren überzügen, die die Wirkung für einen Zeitabschnitt von mehreren Stunden hinausziehen oder verzögern, während die Kapsel oder Tablette durch den . Magen und die Därme hindurchgeht, wobei die Freigabe an der gewünschten Stelle des Verdauungssystems stattfindet. Die Verzögerungawirkung kann entweder auf der Anzahl der Überzüge oder auf ein System von Überzügen beruhen, bei denen die stündliche Freigabe von einer prozentualen Gewichtszunahme der überzogenen Trägermasse abhängig ist. Ein System der letztgenannten Art ist in der USA-Patentschrift 3 080 294 beschrieben.

Bei den bekannten Arten von Trägermassen für pharmazeutische Präparate mit verlängerter Freigabewirkung wird ein Innenkern, eine Kugel oder ein Körnchen verwendet, das aus einer Mischung von Zucker oder Getreidestärke oder einer anderen Art

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verdaulicher Stärke besteht, und das Medikament wird darauf aufgebracht und anschliessend wird durch Sprühen ein glasiger Überzug aufgetragen. Das Kugelchen kann auch aus dem Medikament selbst zusammengesetzt sein. Die Erfahrung hat gezeigt, dass die Freigabegeschwindigkeit des wirksamen Medikaments dennoch schwierig zu kontrollieren ist und es wurde vorgeschlagen, verschiedene Mineralfüllstoffe bei der Herstellung von Tabletten mit Verzögerungswirkung einzuarbeiten. 3o beschreibt z.B.'die canadische Patentschrift 606 009 die Verwendung von Aluminiumhydroxyigsl als Regulator für die Zerfallsgeschwindigkeit und als Puffer für diesen Zweck. Ein Nachteil von Aluminiumhydroxyd besteht jedoch darin, dass gewöhnlich eine Verstopfung folgt, wenn diese Substanz in beträchtlicher Menge eingenommen wird. Darüber hinaus erfordert die Verwendung von Älui'iiiniumhydroxyd ein Bindemittel. Weiterhin kann Aluminiumhydroxyd einen Fhosphormangel herbeiführen. Des weiteren'ist •der Regulierungsfaktor nur im Magen wirksam, in welchem Säure zugegen ist, denn das Aluminiumhydroxyd ist an sich alkalisch.

Gemäss der vorliegenden Erfindung wird kolloidales Magnesiumaluminiumsilikat als Adsorbenz bei der Herstellung von KU-gelchen und Körnern mit Verzögerungswirkung verwendet. Das Medikament wird auf der Oberfläche des Magnesiumaluminiumsilikats adsorbiert und das erhaltene Adsorbat wird in die ..form von Kügelchen oder Körnern gebracht, die entweder ohne Überzug bleiben oder mit einem oder mehreren geeigneten Überzügen in der nachbeschriebenen Ueise versehen werden.

Die Verwendung von kolloidalem Magnesiumaluminiumsilikat als Adsorbenz für das Medikament führt zu einer verbesserten Kontrolle der Freigabe des Medikaments im Verdauungssystem, während es sur selten Zeit Verstopfungswirkungen vermeidet. Ein Grund dafür besteht darin, dass das kolloidale Magnesiumaluminiumsilibut eine Säureneutralisationsfähigkeit besitzt. Bei langsamem Zusatz von n-10 HCl zu einer 1 ;iigen Dispersion von kolloidalem /•u^nesiur.aluminiumsilikat über einen Zeitab-

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schnitt vcn etwa IC Minuten werJen etwa 6 bis ß ecm der Säure zur Erzielung eines pH von 4 pro g des kolloidalen Ilagnesiumaluminiumsilikats benötigt. Die Neutralisation,selbst wird verzögert und wenn man eine Dispersion des kolloidalen Magnesiumaluminiumsilikats, dem eine Säure zugesetzt worden ist, stehen lässt, neigt das pE dazu, auf einen neutralen Wert zurückzukehren.

Zusätzlich zur Verlangsamung des Verdauungsprozesses im Magan bei Verwendung des kolloidalen Magnesiumaluminiumsilikats wird der Verdauungszusammenbruch im Intestinaltrakt auch '· verzögert. Das kolloidale Kagnesiumaluminiumsilikat wird, wie es nachfolgend beschrieben ist, abschnittsweise mit Fetten behandelt, die dazu neigen, ihm eine wasserabstossende Eigenschaft zu verleihen, die selbst in den Därmen langsam wirkt.

Des vieiteren ermöglicht das Silikat die Verwendung von Materialien, die bisher in pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie Tabletten, nur schwierig einzubringen waren. Substanzen mit gummiartigen, ölig-harzigen und harzigen Eigenschaften, wie Lupulin, Terpinhydrat, Aspidium, Benzoin, Tolubalsamöl und Capsicum, können nun durch Adsorption derselben auf dem kolloidalen Magnesiumaluminiumsilikat gemäss der Erfindung in Tablettenform gebracht werden.

Magnesiumaluminiumsilikat reagiert nicht mit Phosphaten und daher wird ein Phosphorentzug nach Anwendung dieser Substanz vermieden.

Das kolloidale Kagnesiumaluminiurasilikat värd gemäss der Erfindung in irgendeiner geeigneten Form, zweckmässig in Flokkenform, angewendet. Bei der Herstellung eines Adsorbate mit einem Medikament wird das Maenesiumaluminiumsilikat mit Wasser, beispielsweise mit destilliertem Wasser angefeuchtet und die Mischung wird bis zur Erzielung einer pastigen Konsistenz gerührt. Das destillierte Wasser wird zweckmässig langsam zu dem Magnesiuraaluminiurasilikat zur Vermeidung der Erzielung einer zu dünnen Paste zugesetzt. Alkohol kann zusammen mit oder als Ereatz zum Wasser verwendet werden.

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— «^ —

Venn die vorgenannte Paste die gewünschte Konsistenz erreicht hat, werden der oder die therapeutisch wirksamen Bestandteile langsam zugesetzt, während man eine geringe Rührgeschwindigkeit einhält. Die Masse neigt dann zum Eindicken. Die eingedickte I-iasse wird etwa 8 bis 12 Stunden ohne Rühren stehen gelassen. Diese Zeitspanne des Stehenlassens bewirkt, dass die !'lasse sich bei Berühren trocken anfühlt, worauf die Mischung entfernt und auf eine Platte gebracht wird. Die auf einer Platte ausgebreitete Mischung wird dann unter Vakuum getrocknet, wobei die Anwendung von Wärme vermieden wird. Diese Stufe kann in einen trogartigen Vakuumtrockner durchgeführt werden, dessen Kammer auf etwa 50 Mikron Quecksilberdruck evakuiert wird. Die im Trog befindliche Hasse wird zweckmässig etwa 24 Stunden unter Vakuum gehalten. Nach Entfernung aus der Vakuumkammer ist der Inhalt völlig trocken. Das getrocknete Produkt enthält das wirksame Medikament auf dem kolloidalen Magnesiumaluminiumsilikat adsorbiert und kann zur Herstellung eines einheitlich fliessenden Gemischs in irgendeine gewünschte Korngrösse vermählen werden.

Das- komplexe Magnesiumaluminiumsilikat, das gemäss der Erfindung verwendet wird, besteht aus einer Verbindung variabler Zusammensetzung mit der allgemeinen Formel 3 MgO . yALO, « ζ SiO₉ . η H₀O, in welcher x, y, ζ und η ganze Zahlen darstellen. Es kann hergestellt werden durch Reaktion stöchiometrischer Mengen eines löslichen Aluminiumsalzes, eines löslichen Magnesiumsalzes und eines Alkalimetallsilikats, worauf der Komplex niedergeschlagen, abgetrennt und getrocknet wird.

Komplexe Magnesiumaluminiumsilikate dieser Art sind als Antacide (Stoffe, die gegen Magensäureabsonderung wirken) bekannt. Es wurde jedoch gemäss der vorliegenden Erfindung ge-, funden, dass sie auch Adsorbentien für verschiedene Medikamente sind. Es wurde weiter gefunden, dass ein Körnchen aus komplexem Magnesiumaluminiumsilikat mit einem darauf adsorbierten Medikament zur Bildung einer Kapsel oder einer Tablette mit verzögerter* Wirkung zusätzlich behandelt werden kann.

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Das verwendete kolloidale Magnesiumaluminiumsilikat hat eine durchschnittliche Analyse wie folgt:

Silicumdioxyd 61,1 ja

Magnesiumoxyd 13,7 >»

Aluminiumoxyd 9,3 ίί

Titandioxyd 0,1 %

Eisenoxyd 0,9 ρ

Calciumoxyd 2,7 ß>

Natriumoxyd 2,9 fo

Kaliumoxyd 0,3 /o

Kohlendioxyd 1,8 ;S

Wasser 7,2 )Ό

Im Magen, in welchem ein saures Medium zugegen ist, bildet das kolloidale Magnesiumaluminiumsilikat mit dem adsorbierten Medikament ein Gel, welches von selbst eine verzögernde Wirkung auf die Freigabe des Medikaments ausübt und die Geschwindigkeit der Adsorption des Medikaments durch den Blutstrom auf mehr als die Hälfte der normalen Geschwindigkeit verlangsamt. Eine weitere Verzögerungswirkung wird mit Hilfe der Gäureneutralisationsfähigkeit des kolloidalen Kagnesiumaluminiumsilikats hervorgerufen.

Das kolloidale Magnesiumaluminiumsilikat wird gemäss der Erfindung in einer Menge von etwa 40 bis etwa 60 Gew.-/o der darauf "zu adsorbierenden Medikamentenmenge, zweckmässig etwa Gew.-/o, verwendet.

Jede gewünschte Art von Medikamenten kann adsorbiert werden, einschliesslich Kräutern, Pflanzen und verschiedenen synthetischen Drogen, wie Antihi st amine, Antibiotika, tlorvenmittel, carliovasculare Mittel, Beruhigungsmittel für das Zentralnervensystem und Reizmittel, Enzyme, gastrointestinal^ Stoffe, häruatolo^ische Stoffe, immunologische Stoffe, Hormone, auf -lie Nieren wirkende und Ödeme herabsetzende Mittel, okölettmuskelsntspannungsmittel, Nährstoffe u.a.

Jas Verfahren der Erfindung verwendet gekörntes kolloidales i-iagnosiumaluminiumsilikat als Adsorptions träger für ein oder

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mehrere wirksame Bestandteile oder Medikamente. Dies schaltet die Verwendung von AusgangskÜgelchen bei den vorbekannten Arten von Kapseln oder Tabletten, mit Verzügerungswirkung aus, bei denan das Medikament auf das Kügelchen aufgebracht ist, und schaltet gleichzeitig die Überzugsstufe aus.

Gemäss einem Merkmal- der Erfindung wird ein Körnchen mit einer verzögerten Freigabewirkung mit einem Medikament hergestellt, das auf kolloidalem Magnesiumaluminiumsilikat adsorbiert ist.

Gemäss einem anderen Merkmal der Erfindung wird ein Körnchen mit Verzögerungswirkung mit einem Innenkern aus einem Medikament, das an kolloidalem Magnesiumaluminiumsilikat adsorbiert ist, hergestellt, das an seiner äusseren Oberfläche einen enterischen Überzug besitzt.

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische 'Trägermasse mit Verzögerungswirkung hergestellt mit einem inneren Körnchen, das zusammengesetzt ist aus einem Medikament, adsorbiert auf kolloidalem Magnesiumaluniiniumsilikat. Dieses Körnchen besitzt wenigstens einen verzögernden überzug aus einer Mischung' von nicht weniger als etwa y5 Gew.-;j der überzugsmasse aus einem Glycsrid und geringen Mengen wenigstens eines Fettalkohols und von Bienenwachs, wobei die Menge des Überzugs zwischen etwa 5 und 15 Gew.-;5 des Anteils des damit überzogenen Körnchens liegt und jeder dieser überzüge wenigstens eine einstündige Varzögerungszunähme herbeiführt.

Bei einem Körnchen dieser Art hängt die Verzögerungswirkung von der prozentualen Gewichtszunahme des zu überziehenden Trägers ab. Dies gestattet eine Freigabe vorbestiminter Mengen des Medikaments aus den überzogenen Körnchen mit nacheinander folgender Freisetzung der Medikamente nach einem bestimmten Zeitinbervall. Nach Wunsch kann eine äussere Schicht eines enterischen Überzugs zur Umhüllung des gesamten Körnchens angewendet werden. Gemische von Körnchen v/erden mit einem geeigneten Bindemittel zu Tabletten odor zu Kapseln aufgearbeitet.

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360,5	ti	1	(13	OZ.)
56,7	e	1	(2	OZ.)
2,27	1	(1/2	gal.)
2,27	(1/2	gal.)
1,14	(IA	gal.)

AIs verzögernder enterischer überzug kann irgendein pharmazeutisch verwendbares Material angewendet werden, das den Ilagensäuren widersteht, wie z.B. Milch, Zein eder Celluloseacetatphthalat. Die folgende ist eine zweckmässige oberzugszusammensetzung:

Bestandteil

Celluloseacetatphthalat
Diäthylphthalat
gelöst in
Aceton
Äthylacetat
Isopropylalkohol

Die vorgenannte Lösung setzt 3äuren, aber nicht alkalischen Flüssigkeiten im Intestinal system Widerstand entgegen. Die damit überzogenen Körnchen widerstehen den Magensäuren, gehen durch den Magen in die Därme, in denen die alkalischen Flüssigkeiten den überzug entfernen und die Körnchen in etwa 2 bis 3 Stunden freisetzen. Die Überzugslösung wird auf die Körnchen in einer Menge angewandt, bei der der Feststoffgehalt der Lösung nahezu 1 Gew.-,ο der überzogenen Körnchen ausmacht. Bei der Anwendung der Überzugslösung muss Sorgfalt angewendet werden zwecks Verhinderung einer Klumpenbildung der Körnchen. Die überzogenen Körnchen werden in einer rotierenden Überzugspfanne getrocknet.

Weiterhin ist gemäss dar Erfindung ein Körnchen aus kolloidalem Magnesiumaluminiumsilikat mit Verzögerungswirkung mit einem darauf adsorbierten Medikament vorgesehen, das mit einem Fett-Wachs-Überzug versehen ist, der sowohl Säuren und Alkalien Widerstand entgegensetzt. Für diesen Zweck wird eine Fett-Wachs-üterzugslösung zweckmässig folgender Zusammensetzung angewendet:

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Bestandteil ■- Gew.-^

Glycerylmonostearat . 95

riyristylalkohl 1

Cetylalkohol 1

heisses Bienenwachs, gebleicht 3 Chloroform zur Verdünnung der Lösung.

Abhängig von der gewünschten Verzögerungszeit wird die Fett-Wachs-Überzugslösung auf die mit Medikament versehenen Magnesiumaluminiumsilikatkörnchen in Mengen angewendet, bei denen der Feststoffgehalt der Lösung zwischen etwa 5 bis etwa 15 Gew.-// der zu überziehenden Körnchen liegt. Auf diese Weise führt ein überzug von 5 % zu einer Freigabezeit von 1 bis 3 Stunden, ein Oberzug von 10 ^ zu einer Freigabezeit von 3 bis 5 Stunden und ein Überzug von 15 ^ zu einer Freigabezeit von 5 bis 7 Stunden, wobei die Freigabe im Intestinaltrakt stattfindet.

Bei der Herstellung einer pharmazeutischen Trägermasse mit verzögerter Freigabewirkung in Form von Körnchen mit an Magnesiumaluminiumsilikat adsorbiertem Medikament, hergestellt wie vorbeschrieben, mit einer Korngrösse zwischen etwa 1,6 und 0,0 mm (10 und 20 mesh), werden diese beispielsweise in fünf gleiche Teile geteilt. Der erste Anteil von 20 Gew.-$ wird beiseite gestellt. Ein zweiter Anteil von 20 % wird in einer rotierenden Pfanne mit einer enterischen Überzugsmasse der beschriebenen Art versehen und unter Umwälzen in der Pfanne mit einem Strom kühler Luft getrocknet. Bei der Anwendung der Sprühlösung muss zur Vermeidung einer Klumpenbildung der mit Medikament versehenen Körnchen Sorgfalt angewendet werden. Die Menge an Überzugsfeststoffen beträgt etwa 1 Gew.-⁰Jo der Körnchen. Dann wird der zweite Anteil beiseite gestellt·

Der dritte Anteil von 20 % des Medikamentadsorbats wird mit der oben beschriebenen Glycerid-Fettalkohol-Bitnenwachs-Verzögerungslösung vermischt, bis eine gummiartige Masse erhalten wird, wobei die verwendete Menge an Lösungsmittel zur Er-

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zielung einer festen Masse ausreicht, die etwa 5 /« des Gesamtgewichts des dritten Anteils von 20 }j der Adsorbatkörnchen ausmacht. Das Produkt v/ird im Vakuum getrocknet und als Körnchen gesiebt. Der vierte Anteil von 20 % wird in ähnlicher Weise wie der dritte Anteil behandelt mit der Ausnahme, da3s die angewendete Lösungsmittelmenge ausreicht, um eine Feststoffmasse herzustellen, die etwa 10 Gev/.-/' der behandelten Körnchen gleich ist. Der fünfte und letzte Anteil wird in ähnlicher V/eise behandelt mit der Ausnahme, dass die Menge an angewendeter Lösung ausreicht, um etwa 15 ';* Feststoffe des Gesamtgewichts der behandelten Körnchen auszumachen. Auf diese Weise wird jedes Körnchen mit einem Niederschlag aus einem Fett-Wachs-Gefüge überzogen. Der Überzug auf dem vierten und fünften Anteil ist entsprechend dicker als auf dem dritten Anteil. Die Überzüge sind auch teilweise durch das Magnesiumaluminiumsilikat adsorbiert.

Der dritte,vierte und fünfte Anteil werden nach Trocknen und Sieben mit Aussenüberzügen der vorbeschriebenen Celluloseacetatphthalatsprühlösung überzogen, die bei dem zweiten Anteil verwendet wurde. Dadurch widerstehen alle Anteile mit Ausnahme des ersten Anteils der Magensäureeinwirkung und es wird dadurch gesichert, dass der dritte, vierte und fünfte Anteil, die* sowohl gegen saures als auch alkalisches Medium widerstandsfähig sind, in den Intestinaltrakt gehen. Der erste Anteil zeigt eine Freigabezeitdauer von sofort bis zu einer Stunde$ der zweite Anteil von einer bis zwei Stundenj der dritte Anteil von drei bis fünf Stunden; der vierte Anteil von fünf bis sieben Stunden und der fünfte Anteil von sieben bis neun Stunden.

Nachdem alle fünf Anteile gemischt worden sind, kann dio Mischung entweder eingekapselt oder zu Tabletten gepresst werden unter Verwendung eines geeigneten Füllstoffs, Bindemittels und Schmiermaterials nach herkömmlichen Methoden.

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- ίο -

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der praktischen Durchführung der Erfindung und sollen keine Beschränkung darstellen.

Aus den Beispielen ersieht man, dass es gemäss der Erfindung möglich ist, nicht überzogene Körnchen von Medikament, an. Magnesiumaluminiumsilikat adsorbiert, mit enterisch überzogenen Körnchen oder mit Fett überzogenen Körnchen oder mit beiden je nach v/unsch zusammenzumischen. Die Erfindung gestattet . es, den Vorteil der Tatsache auszunutzen, dass das Magnesiumaluminiumsilikat selbst als Verzögerungsmittel im Magen wirkt und dass es nach Behandlung mit. dem Fett-Wachs-überzug als Verzögerungsmittel in den Därmen wirkt. Durch Behandlung der Körnchen von Magnesiumaluminiumsilikat mit dem darauf adsorbierten Medikament mit Verzögerungsüberzügen wird die Freisetzungsgeschwindigkeit des Medikaments weiterhin gesteuert und es erfolgt auf diese" V/ei so eine überwachung^der Freigabegeschwindigkeit bis zu einem grössaran Umfang, als dies bisher in Präparaten dieser Art möglich war.

Beispiel 1

Kombination eines Gefässerweiterers und eines Beruhigungsmittels mit zehnstündiger Freigabegeschwindigkeit.

Es v/urde eine Kombination eines Gefässerweiterers und eines Beruhigungsmittels mit einer zehnstündigen Freigabezeit in einem Chargenumfang von lO.OüG Einheiten hergestellt. Jede Einheit war für eine Dosis von 6,5 lag Nitroglycerin und 200 mg Lupulin N.F. vorgesehen. Die Ausgangsmaterialien waren wie folgt:

Nitroglycerin 650 g

(1 Teil Nitroglycerin
9 Teile beta-Lactose)

Lupulin N.V. VII 2.000 g

Idagnesiuinaluminiumsilikat (Flocken) 1.325 g

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- ιι·-

Diese Materialien wurden sorgfältig gemischt und 6 bis 12 Gtunden stehen gelassen. Anschliessend wurden sie im Vakuum getrocknet und als Körnchen gesiebt. Die Körnchen"wurden in fünf gleiche Anteile geteilt. Der erste Anteil, 795 g, wurde beiseite gestellt. Dar zweite Anteil wurde mit Culluloseacetatphthalatlösung zum Überziehen mit 1 ;j Feststoffen besprüht, wodurch ein Gesamtgewicht von 502,95 £ erzielt wurde. Der dritte Anteil von 795 g wurde mit einer Verzögerungslösung folgender Zusammensetzung überzogen:

Glycerylmonostearat 225,10 g

Cetylalkühol 2,36 g

Myristylalkohol 2,36 g

gebleichtes weisses Bienenwachs 7,14 g

in einer Menge, di^e für einen Zusatz von 5 % Fett-Wachs-Feststoffen oder 39,75 g ausreicht, und dann mit Gellulosaacetatphthalatlösung. für einen Zusatz Von 1 Gew.-',' Feststoffen oder 6,35 g, womit das Gesamtgewicht des behandelten dritten Anteils auf 643,10 g gebracht wurde.

Der vierte Anteil von'795 £ Körnchen des Adsorbatfs wurde mit einer Verzögerungsmittellösung für einen'Zusatz von 10 /i Fett-Hachs-utoffen oder 79,50 g und dann mit Celluloseacetatphthalat behandelt, um 1 ¹Jo Feststoffe oder 8,74 S ²^ ergeben, womit das Gesaratgewicht des behandelten vierten Anteils auf 603,24 g gebracht wurde.

Der fünfte Anteil wurde ähnlich behandelt mit Verzögerungsmittellösung für einen Zusatz von 15 $ Fett-Wachs-Feststoffen oder 116,75 g und mit einer solchen Menge Celluloseacetatphthalatlösung für einen Zusatz von 1 fo Feststoffen oder 9,14 g, womit das Gesamtgewicht dieses Anteils auf 922,69 g gebracht wurde. Der dritte, vierte und fünfte Anteil wurden dann im Vakuum getrocknet und als Körner gesiebt. Alle fünf Anteile wurden darauf ^; gemischt und man erhielt ein Gesamtgewicht von 4.247,16 g.

Die Mischung wurde dann tablettiert unter Einschluss von bekanntem Bindemittel, Füllstoff und Schmiermittel unter Zusammen-

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pressung zu einer Tablette mit einer .Dosis von 6,5 mg Nitroglycerin und 200 mg Lupulin. Eine ähnliche Menge wurde zu Kapseln verarbeitet, von denen jede 0,4247 g und damit dieselbe Einzeldosis enthielt.

Beispiel 2 Analgetiscke Kombination»

Es wurde eine analgetische Kombination mit einer 10-stündigen Freigabezeit in einer Charge für 10.000 Einheiten hergestellt. Jede Einheit war bestimmt, eine Dosis von 30 mg Dihydrocodeinbitartrat und 200 mg Lupulin NF VII zu beinhalten mit einer unmittelbaren Freigabe des Godeinderivats und einer auf 10 Stünden bemessenen Freigabe des Lupulins.

Das Ausgangsmaterial betrug:

Lupulin NF VII 2.000 g "

Dihydrocodeinbitartrat 300 g ^:

Magnesiumaluminiumsilikat 1*000 g

Das Lupulin wurde dem angefeuchteten Magnesiumaluminiumsilikat zugesetzt, gut gemischt und vor der Vakuumtrocknung stehen gelassen. Das getrocknete Material wurde als Körner gesiebt und in fünf gleiche Teile von jeweils 600 g geteilt.

Der erste Anteil wurde mit 300 g Dihydrocodeinbitartrat bis zu einer Gesamtmenge von 900 g gemischt· Der zweite Anteil von 600 g wurde mit einer 1 ^igen enterischen Celluloseacetatphthalatüberzugslösung durch Besprühen überzogen. Der dritte Anteil wurde mit einer Fett-Wachs-Verzögerungilösung bis zu einem Zusatz von 5 Gew.-^ wie in Beispiel 1 (30 g) behandelt, getrocknet und gesiebt und ergab 63O g, die durch Sprühen mit enteriecher Lösung Überzogen wurden, wodurch, ein Zusatz von 1 Gew.'% erfolgte, der zu 636,3 g führte. Der vierte Anteil von 600 g wurde mit 60 g Überzogen oder mit einem Zusatz von 10 Gew.-^ eines Fett-Wachs-Verzögerungemittels versehen, getrocknet und gesiebt und führte zu 66O g, die mit einer 1 $igen enterischen Lösung durch Sprühen Überzogen wurden und bu einem Ge- _u

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samtgewicht vor* 666,6 g führte. Der fünfte Anteil wurde-mit einem Zusatz von 15 Gew.-% eines Fett-Wachs-Verzögerungsmittels, 9Q £, überzogen, getrocknet, gesiebt und mit enterischer Lösung bis auf einen Zusatz von 1 Gew.-^ überzogen, so dass man ein Gesamtgewicht von 696,9 £ erhielt. Die zum überziehen der Anteile 3i 4 und 5 verwendete Fatt-Wachs-Lösung hatte folgende Zusammensetzung:

Cf O

C3

Glycerinmonostearat 95 /ί>

Getylalkohol * 1 % 1,8.

Myristylalkohol I^ 1,3 g

gebleichtes weisses Bienenwachs 3 r> 5,4 g

Das Gesamtgewicht der Anteile 1 bis 5 betrug 3»5O5,S g 3ei der Herstellung von Kapseln enthielt jede Kapsel 0,3505 g entsprechend einer Dosis von 30 mg Dihydrocodeinbitartrat und 200 mg Lupulin. Die Coleinverbindung ohne Schutzüberzug ist zur Absorption im System unmittelbar verfügbar. Das Lupulin wird nach einer 10-stündigen Zeitspanne für die Absorption verfügbar. Es können Tabletten hergestellt werden durch Zusatz von Füllstoff, Bindemittel und Schmiermitteln zu den fünf gemischten Anteilen und durch Zusammenpressen. Sie können überzogen oder nicht überzogen werden und besitzen die gleichen Absorptionsgeschwindigkeiten,

Beispiel 3 . ·

Antihistamin-Beruhigunpsmittelkombination.

üs wurde eine Kombination von einer Gesamtcharge von 10.000 Einheiten, von denen jede Einheit eine Dosis von 30 mg Pyrilaminmaleat und 200 mg Lupulin*NF VII enthielt, wie folgt hergestellt:

Pyrilaminmaleat 300 g

Lupulin NF VII 2.000 g

Magnesiumaluminiumsilikat 11150 g

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Diese Koubiaation ist dazu bestimmt, .die Hälfte des Medikaments i-oiuli dam Einnehmen freizugeben und das Gleichgewicht tritt nach einer einstündigen Zeitspanne ein. Die 2.300 g der wirksamen Bestandteils wurden auf 1.150 g angefeuchtetem, geflocktem Magnesium:*] uminiumsilikab adsorbiert, stehen gelaasen ■ und im Vakuum getrocknet. Das getrocknete Material wurde als Körner gesiebt un J. in zwei gleiche Anteile geteilt. Der erste Anteil wurde beiseite gestellt. Der zweite Anteil wurde mit einer,Fett-Vachs-Vorzogerungslösung mit der prozentualen Zusam-· mensetzung, wie sie im vorangehenden Beispiel erwähnt ist, behandelt und enthielt insgesamt 172,5 g Feststoffe, so dass sich eine 10 ,vige Gewichtszunahme ergab. Huch der Vakuumtrocknung wurde dar zweite Anteil durch Besprühen mit einem enterischen Celluloseacetatphthalatüberzug unter Zunahme von 1 Gew.-/o versehen.

Wenn die Anteile 1 und 2 gemischt und zu einer Tablette oder einer Kapsel verarbeitet sind, so^rfolgt nach dem Einnehmen eine unmittelbare Freigabe des Medikaments aus dem ersten Anteil der Körnchen. Die Körner des Anteils 2 gehen durch den Magen und in die Därme und der darauf befindliche enterische Überzug wird gelöst und legt den Fett-Wachs-Überzug frei, der allmählich in einer vierstündigen Zeitspanne zerfällt und das Medikament in das System abgibt.

Beispiel* 4

= ==as 33 s s: s :?=a: ac

Alkaloid-Beruhigunfismittelkombination

Eine Charge von 10.000 Einheiten, von denen jede Einheit 2 mg Ergotamin und 20 mg Lupulin enthielt, wurde wie folgt hergestellt:

Lupulin 2.000 g

Ergotamin 20 g

Magnesiümaluminiumsilikat 1.010 g

BAD ORIGINAL

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Ein erster Anteil wurde durch Adsorption von /+00 g Lupulin auf 200 g Magnesiumaluminiumsilikat unter nachfolgendem Stehenlassen, Trocknen im Vakuum und Sieben zu Körnern hergestellt. Dieser Mischung wurden 10 g Ergotamin zugesetzt. Ein zweiter Anteil wurde aus 400 g Lupulin wie vorher mit 200 g Magnesiumaluminiumsilikat hergestellt und die Körner wurden durch Sprühen mit enterischer Celluloseacetatphthalatlösung bis zu einer Gewichtszunahme von 1 % überzogen.

Sin· dritter Anteil wurde wie vorher hergestellt und dann wurden die Körner mit Fett-Wachs überzogen bis zu einem zusätzlichen Gewicht von 5 »» {30 g) unter Verwendung der in den' vorgenannten Beispielen beschriebenen Lösung, getrocknet, als Körner abgesiebt und bis zu einer 1 /sigen Gewichtszunahme mit enterischer Überzugslösung überzogen. Ein vierter Anteil wurde durch Adsorption von 10 g Ergotamin und 400 g Lupulin auf 205 g Magnesiumaluminiumsilikat hergestellt, worauf die Körnchen bis zu einer 10 folgen . Gewichtszunahme mit der Fett-Wachs-Lösung und dann bis zu einer 1 $igen Gewichtszunahme mit enterischer Lösung behandelt wurden..Ein fünfter Anteil wurde unter Verwendung von 400 g Lupulin und 200 g Magnesiumaluminiums^Likat hergestellt und die Körnchen wurden bis zu einer 1 ^igen Gewichtszunahme mit Fett-Wachs-Lösung und bis zu einer 1 $igen Gewichtszunahme mit enterischem überzug Überzogen. Die gesamten verwendeten Fett-Wachs-Feststoffe betrugen 101,5 g·

Nach der Mischung der fünf Anteile belief sich das Gesamtgewicht auf 3.232,765 g, von denen je 0,3232 g eine Dosie von 20 rag Ergotamin und 200 mg Lupulin enthielten. Das Ergotamin gibt nach Einnahme 1 mg frei und nach 4 Stunden wird das andere 1 mg, das in den Körnern das Anteils 4 enthalten ist, verfügbar· Das Lupulin wird mit der Einnahme über einen Zeitraum von β bis 10 Stunden freigegeben.

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Beispiel 5 Antiarthritische Beruhigungsmittelkombination

Es wird eine Tablette oder eine Kapsel mit einem dreifach wirksamen Bestandteil und der Freigabe eines Medikaments innerhalb eines δ bis 10 stündigen Zeitraums und zweier anderer Medikamente, die zu beliebigen Zeiten freigegeben werden, ein Drittel unmittelbar, ein Drittel bei etwa 4 bis 5 Stunden und ein Drittel bei etwa δ bis 10 Stunden, unter Zugrundelegung von 10.000 Dosis-Einheiten hergestellt. Die Bestandteile waren:

Lupulin	2.000	g
Hephenesin	1.500	g
Acetaminophen	1.500	g
Magnesiumaluminiumsilikat	2.500	■g

Jede Tablette oder Kapsel sollte 200 mg Lupulin, 150 mg Mephenesin und 150 mg Acetaminophen enthalten.

Es wurde ein erster Anteil durch Adsorption von 400 g Lupulin, 500 g Mephenesin und 500 g Acetaminophen auf 700 g Magne*· siumaluminiunisilikat hergestellt, den man stehen liess, trocknete und als Kdrner siebte. Ein zweiter Anteil wurde hergestellt durch Adsorption von 400 g Lupulin auf 200 g Magnesiumaluminiumsilikat unter Stehenlassen und Trocknen im Vakuum, Sieben als Körner und Überziehen mit enterischer Celluloseacetatphthalatlösung bis zu einer Gewichtszunahme von 1 $, d.h. einem Gesamtgewicht von 6o6 g. Ein dritter Anteil wurde hergestellt durch Adsorption wie beim ersten Anteil und überziehen der Körner bis zu einer 5 ^igen Gewichtszunahme mit Fett-Wachs-Verzögerungsmittel wie in den vorangehenden Beispielen, Trocknen, Sieben und weiterem überziehen mit enterischem Überzug bis zu einer 1 $igen Gewichtszunahme. Ein vierter Anteil wurde hergestellt durch Adsorption von 400 g Lupulin auf 200 g Magnesiumaluminiumsilikat und die Körner wurden bis zu einer 10 folgen Gewichtszunahme mit ·

ORIGiNAL

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enterischer Überzugsmasse überzogen. Ein fünfter Anteil -wurde hergestellt durch Adsorption des Rests von 500 g Mephenesin, 500 g Acetaminophen und 400 g Lupulin auf den restlichen 700 g Magnesiumaluminiumsilikat, Trocknen, Sieben als Körner und Überziehen mit Fett-Wachs-Lösung bis zu einer 15 i&Lgen Gewichtszunahme und Behandeln mit enterischer überzugsmasse bis zu einer 1 ^igen Gewichtszunahme. Die fünf Anteile wurden gemischt und ergaben Ö.030,21 g. Bei jeder Tablette oder jeder Kapsel beläuft sich jede Dosis nach der Einnahme auf 200 mg Lupulin, I50 mg Mephenesin und 150 g Acetaminophen. Das Lupulin wird im System nach einer Zeitspanne von 8 bis 10 Stunden verfügbar. Von dem Mephenesin und dem Acetaminophen wird ein Drittel nach Einnahme, ein Drittel nach der vierten Stunde und das letzte Drittel nach der achten Stunde freigesetzt.

Beispiel 6 Krampfmittel-Beruhigun^smittelkombination

Zur Herstellung von 10.000 Tabletten .oder Kapseln, von denen jede eine Einheitsdosis von 200 mg Lupulin, 1 mg Scopolamin und 15 mg Belladonna-Extrakt enthält, wurden folgende Bestandteile benötigt:

Lupulin 2.000 g

Scopolamin 10 g

Belladonna-Extrakt 150 g

Magnesiumaluminiumsilikat 1.0Ö0 g

Ein erster Anteil wurde hergestellt durch Adsorption von 400 g Lupulin und 10 g Scopolamin auf 205 g Magnesiumaluminiumsilikat, Stehenlassen, Trocknen im Vakuum und Sieben als Körner. Ein zweiter .Anteil wurde hergestellt durch Adsorption von 400 g Lupulin und 50 g Belladonna-Extrakt auf 225 g Kagnesiumaluminiumsilikat, Granulieren wie vorher und Überziehen bis zu einer-Gewichtszunahme mit enterischer Calluloseacetatphthalat-

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lösung. Ein dritter Anteil wurde hergestellt durch Adsorption von 400 g Lupulin und 50 g Belladonna-Extrakt auf 225 £ Magne^ siumaluminiumsilxkat, Granulieren wie vorher und Behandeln mit Fett-Wachs-Vorscgerungslösung bis zu einer 5 zeigen Gewichtszunahme, Sieben als Körner nach dem Trocknen und "überziehen der Körner mit onterischer Lborzugsmasse bis zu einer 1 ^igen Gewichtszunahme. Sin vierter Anteil wurde hergestellt durch Adsorption von 400 υ Lupulin und dem Gleichgewicht des Belladonna-3xtrakts, 50 g auf 225 g Kagnesiiunaluminiurasilikat, Stehenlassen, Trocknen und Sieben als Körner. Diese würden mit Fettv/achs-Verzögerungslösung bis zu einer 10 /'igen Gewichtszunahme und dann mit enterischer Lbsrzugsmasse bis zu einer 1 folgen . Gewichtszunahme behandelt. Ein fünfter Anteil wurde hergestellt durch Adsorption dar übrig bleibenden 400 g Lupulin auf 200 g . Magnesiumaluminiuiisilikat. Die Körner wurden mit Fett-Wachs-Verzögerungslösung bis zu einer 1 Jcigen Gewichtszunahme und weiter mit enterischer Überzugslösung M.s zu einer 1 folgen Gewichtszunahme behandelt. Nach dem Mischen der fünf Anteile erhielt man 3.459,4 Zt wobei jede iüinheitsdosi s 200 mg Lupulin, . 1 mg Scopolamin und 15 mg Belladonna-Sxtrakt enthielt. Das 1 mg Scopolamin ist nach der Einnahme verfügbar. Der Belladonna-Extrakt v/ird zur Absorption in das System in drei gleichen Teilen in der zweiten, vierten und sechsten Stunde freigesetzt und das Lupulin wird über eine Zeitspanne bis zu 10 Stunden -verfügbar.

Beispiel 7 ' ' Antibiotikum-Penicillin

Zur Herstellung von 10.GOC Kapseln oder Tabletten, jede mit einer 25C £ Dosis Penicillin, wurden benötigt:

Penicillin 2.500 g

lia^nesiumaluminiumsilikat 1.250 g

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Das Penicillin wurde auf dem mit Alkohol angefeuchteten Hagnesiumaluininiumsilikat adsorbiert, die Mischung stehen gelassen, im Vakuum getrocknet und als Körner abgesiebt· Die Körner wurden in vier gleiche Anteile von je 937,5 g geteilt. Der erste Anteil wurde mit enterischer tiberzugslösung (Celluloseacetatphthalat) bis zu einer Gewichtszunahme von 1 'ρ behandelt und beiseite gestellt. Nach Wunsch konnte das so hergestellte Material zur Herstellung von Tabletten als solche zusammengepresst werden. Ein zweiter Anteil von 937,5 g wurde mit Fett-Wachs-Verzögerungslösung bis zu einer 5 ;£igen Gewichts zunähme und dann nach dem Trocknen und der Granulierung mit enterischer Lösung bis zu einer 1 ^rß>±gen Gewichtszunahme behandelt. Der dritte Anteil wurde mit Fett-Wachs-Verzögerungslösung bis zu einer 10 v&igen Gewichtszunahme überzogen, granuliert und mit enterischer überzugslöaung bis zu einer 1 J&Lgen Gewichtszunahme behandelt. Der vierte Anteil wurde mit Fett-Wachs-Verzögerungsmittel bis zu einer 15 /eigen Gewichtszunahme und mit enterischer Lösung wie vorbeschriaben überzogen. Die vier Anteile wurden gemischt und ergaben zusammen 4*071,561 g· Jede daraus hergestellte Tablette oder Kapsel enthält eine Dosis von 407,156 mg und gibt nach der Einnahme 250 mg Penicillin frei. Das Penicillin wird infolge der enterischen Umhüllung im System nach dem Verlassen des Magens verfügbar und es wird weiteres Penicillin innerhalb eines δ bis 10 stündigen Zeitraums freigesetzt.

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Claims

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Patentansprüche

Trägermasse für Pharmazeutika mit verzögerter Freigabewirkung, an die das Medikament adsorbiert ist; dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einem kolloidalen Magnesiumaluminiumsilikat besteht.

2.) Trägermasse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Adsorption des Medikaments an der Trägermasse, etwa 40 bis 60 Gew.-% beträgt.

3·) Trägermasse nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einem Innenkern besteht, an den das Medikament adsorbiert ist, und eine Ausserioberfläche aus einem enterischen Überzug enthält.

4.) Trägermasse nach Anspruch.1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Innenkern wenigstens einen Verzögerungsüberzu^; aus einer Mischung von nicht weniger als etwa 95 Gew.-/α eines Glycerids, bezogen auf den Überzug, und geringere Mengen wenigstens eines Fettalkohols und von "Bienenwachs enthält, wobei die Menge des Überzugs zwischen etwa 5 und 15 Gew.-^ des damit überzogenen Teils des Kerns liegt und jeder Lberzug wenigstens eine einstündige Zunahme der Verlängerungswirkung bewirkt.

5.) Trägermasse nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Verzögerungsüberzug eine dreistündige Zunahme der Verlängerun^swirkung besitzt.

6.) Trägermasse nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie bus hörnchen besteht, an die das Medikament adsorbiert ist, von denen ein Tel] (a) unbehandelt ist, ein Toil

(b) einen enterischen Lberzug besitzt und ein weiterer Teil

(c) wenigstens einen VerzÖgerun^sübcrzu^ hat.

BAD

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7·) Trägermasse nach Anspruch 1 bie 6, dadurch gekennzeichnet, dass axe aus einem Teil (a) unbehandelter und einem Teil (b) mit wenigstens einem Verzögerungsüberzug versehener Körnchen besteht.

Ö.) Trägermasse nach Anspruch 1 bis 7> dadurch gekennzeichnet, dass sie aus Körnchen besteht,von denen ein Teil (a) mit einem enterischen Aussenüberzug und ein Teil (b) mit einem Verzögerungsüberzug versehen ist.

9.) Trägermasse nach Anspruch 1 bis ß, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Form einer Tablette oder Kapsel besitzt.

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