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Verfahren zur Herstellung eines geformten Medikamentes
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Um die Nachteile der bekannten Arzneimittelformen dieser Art zu beheben, wurde nun versucht, die verhältnismässig dicken resorptionsverzögernden Schichten, deren Anzahl von Gruppe zu Gruppe um 1 wächst, durch eine Mehrzahl von dünneren Einzelschichten zu ersetzen. Diese Versuche waren anfänglich ohne Erfolg, selbst eine Unterteilung in zehn Einzelschichten (die Anzahl der Schichten von Gruppe zu Gruppe unterscheidet sich dann also um ganze Vielfache von 10) ergab keinen nennenswerten Erfolg ; bei einer derart hergestellten Tablette wurde das Arzneimittel in weniger als einer Stunde frei, obwohl die Tablette nach dem oben angegebenen Prinzip für eine Wirkungsdauer von 10 Stunden bemessen war.
Überraschenderweise hat sich aber nun gezeigt, dass sich gut reproduzierbare und exakte Verzögerungwerte ergeben, wenn man zu sehr vielen Einzelschichten übergeht, d. h. pro Gruppe mindestens 25 sehr dünne Einzelschichten aufbringt, die durch eine Zwischenlage aus einem feinenPuIver, vorzugsweise Talkum in an sich bekannter Weise voneinander isoliert sind. Eine so hergestellte Tablette gab das enthaltene Arzneimittel ganz gleichmässig verteilt über 10 Stunden ab. Dadurch wird es zum erstenmal möglich, beispielsweise 15-25 mg Nitroglyzerin auf einmal zuzuführen, was bei einem sofortigen Wirksamwerden einen schweren Schock zur Folge haben würde.
Ein Verfahren zur Herstellung eines geformten Medikamentes, beispielsweise einer Tablette, bei welchem therapeutisch inaktive Körnchen, beispielsweise in einer rotierenden Dragiertrommel, dragiert werden, wodurch sie eine im wesentlichen runde Form erhalten, worauf sie gegebenenfalls zum Zwecke der Erzielung gleicher Körnchengrössen gesichtet und sodann mit einer therapeutisch wirksamen, in einer Äthylzelluloselösung enthaltenen Substanz imprägniert und nach dem Überziehen mit einem die therapeutische Wirkung verzögernden Stoff unter Bildung des geformten Medikamentes in einer Füllsubstanz eingebettet werden, ist demnach gemäss der Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens ein Teil der mit der therapeutisch wirksamen Substanz imprägnierten Körnchen mit einer in Form von wenigstens 25, im wesentlichen voneinander getrennten,
aufeinanderfolgenden Einzelüberzügen aufgebrachten, die therapeutische Wirkung verzögernden Umhüllung aus Äthylzellulose versehen wird, wobei die 25 Überzüge eine Gesamtmenge an Umhüllungsmaterial in der Grössenordnung von etwa 110 des Gewichtes des therapeutisch inaktiven Körnchens in im wesentlichen gleichmässiger Verteilung auf die einzelnen 25 Überzüge enthalten und wobei jeweils nach Aufbringung eines Einzelüberzuges dieser einer Trocknung unterzogen wird, und dass die Stärke eines jeden Einzelüberzuges nicht mehr als etwa 1/10% des Radius des therapeutisch inaktiven Körnchens beträgt und dass der gegebenenfalls vorliegende restliche Teil der imprägnierten Körnchen mehrmals derselben Behandlung unterworfen wird.
Bei Verwendung von Nitroglyzerin als therapeutisch wirksame Substanz wird zweckmässig so vorgegangen, dass eine Gesamtmenge an Äthylcellulose-Umhüllungsmaterial von etwa 1, 510 des Gewichtes des therapeutisch inaktiven Körnchens verwendet wird, wobei jedes der Körnchen einen Durchmesser in der Grössenordnung von 1, 25 mm und jeder einzelne Überzug eine Schichtdicke in der Grössenordnung von
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005versehenen Körnchen und wobei die Stärke aller Überzüge auf den verschiedenen Körnchen ein Vielfa- : hes der Stärke aller Überzüge auf jenen Körnchen beträgt, welche nur 25 Äthylzellulose-Überzüge aufweisen.
Vorzugsweise werden die Körnchen in einer mit einer Geschwindigkeit von 50 bis 60 Umdr/min ro- : ierenden Dragiertrommel mit einer leicht verdampfbaren, frisch bereiteten Lösung von Äthylzellulose überzogen, die als Lösungsmittel wenigstens 851o an Alkohol und/oder Chloroform enthält.
Eine zweckmässige Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass eine vorbestimmte Menge an Körnchen 25mal je fünf Minuten lang in der rotierenden Dragiertrommel gehalten wird, wobei jedesmal ungefähr dieselbe Menge Äthylzeilulose in einer Lösung aufgebracht wird, welche Fraktionen von Bienenwachs und Rizinusöl sowie als Lösungsmittel wenigstens 851o an Alkohol und bzw. :) der Chloroform enthält, worauf jedesmal eine 15 Minuten lange Trockenperiode folgt und worauf dann :
in vorbestimmter Anteil der eingebrachtenMenge an Körnchen aus der Dragiertrommel entnommen wird md der restliche Teil der Körnchen mit Überzugslösung im selben Mengenverhältnis zur Menge der Körn- men behandelt wird, wie beim vorhergehenden Aufbringen der Äthylzellulose, worauf dann die Drager- rommel abermals 25mal jeweils 5 Minuten in Rotation versetzt wird und nach einer 15 Minuten langen rrockenperiode wiederum ein gleich grosser Bruchteil wie das erstemal aus der Dragietrommel entnom- nen wird und dieser Vorgang je nach den Erfordernissen beliebig oft wiederholt wird.
Nach jedem Überzug wird zweckmässig eine Puderung durchgeführt, wobei Talkumpuder mit einer
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Es finden vorzugsweise runde Formlinge mit einem neutralen PH Verwendung. Bei neutralen Schichten ist die Zeit, die zur Auflösung erforderlich ist, weniger von dem pH-Wert der auflösenden Körperflüssigkeit abhängig. Die einzelnen Schichten einer Gruppe nehmen vorzugsweise in ihrer Dicke von unten nach oben ab, was dadurch erreicht werden kann, dass man die Menge des für eine Einzelschicht verwendeten Überzugsmateriales konstant hält. Diese die Wirkungsdauer verlängernden Schichten können mit einer oder mehreren äusseren Deckschichten kombiniert werden, die die Wirkung in saurer Umgebung überhaupt verhindern und gewährleisten, dass die Wirkung erst in alkalischer Umgebung einsetzt.
Die zwischen den einzelnen Schichten vorgesehene Pulverschicht dient dazu, eine wirksame Trennung der benachbarten Schichten zu gewährleisten, auch wenn die untere Schicht beim Aufbringen der nachfolgenden Schicht noch nicht vollständig trocken ist. In der Praxis ist ein vollständiges Trocknen jeder Einzelschicht nicht einmal wünschenswert, da dadurch einerseits die Herstellungszeit unnötig verlängert würde und anderseits eine nachfolgende Schicht an einer vollkommen ausgetrockneten Oberfläche schwer zum Haften gebracht werden kann. Die Pulverschicht wird deshalb vorzugsweise auf eine noch nicht vollständig durchgetrocknete und deshalb noch etwas weiche Grundschicht aufgetragen, wodurch sich eine Aufrauhung der Oberfläche ergibt.
Dadurch ist einerseits eine Trennung benachbarter Schichten erreicht und anderseits wird ein sicheres Haften der nachfolgenden Schicht auf der Unterlage gewährleistet. Die Struktur der oberen Schicht ist trotzdem unabhängig von der der unteren, Öffnungen in einer Schicht decken sich dadurch im allgemeinen nicht mit Öffnungen in der nächsten Schicht und die Wahrscheinlichkeit eines Durchbruches der Körpersäfte, durch den die Schicht dann gesprengt werden kann, wird wesentlich verringert. Die sehr dünnen Einzelschichten sind hochelastisch und können beim Pressen der einzelnen Formlinge zu Tabletten stark verformt werden, ohne Beschädigungen zu erleiden.
Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Ausführungsbeispielen in Verbindung mit der Zeichnung näher erläutert.
Fig. 1 zeigt einen Querschnitt durch einen nachdem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Formling, Fig. 2 zeigt eine Kombination von Körnern mit verschiedenen Überzügen, Fig. 3 zeigt einen Querschnitt durch ein Korn, das eine Anzahl von die Wirkung verlängernden Schichten sowie eine äussere Schicht enthält, die diese langandauernde Wirkung verzögert oder ihren Beginn verhindert, Fig. 4 zeigt einen Querschnitt durch eine Tablette, die eine Mehrzahl von Körnchen enthält, die eine verschiedene Anzahl von Wirkstoffschichten bzw. wirkungsverzögernden Schichten und ebenso eine Deckschicht zur Verzögerung dieser Wirkung aufweisen, Fig. 5 und 6 zeigen Modifikationen der Fig. 3 und 4.
In Fig. 1 ist ein granulierter Träger von runder Form, wie er in üblicher Weise aus Zucker oder Maisstärke in einer Dragiertrommel hergestellt werden kann, mit 1 bezeichnet. Er kann entweder ein Medikament, beispielsweise Nitroglyzerin, enthalten oder mit einem solchen imprägniert sein.
Im letzteren Falle wird das Körnchen 1 erfindungsgemäss zuerst mit einer Medikamentimprägnierung
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bezogen auf das Körnchen 1, enthalten kann.
Die Imprägnierung 2 kann in einem Verfahrensschritt oder auch vorzugsweise in mehreren Verfahrensschritten aufgebracht werden, deren Anzahl jedoch kleiner als die Anzahl der Überzüge ist, die aufgebracht werden, um die Wirkung andauern zu lassen oder sie zu verzögern.
Im vorliegenden Falle wurde die Imprägnierung bzw. der Überzug 2 aus Medikamenten in zwölf aufeinanderfolgenden Schritten aufgebracht, wobei jeder einen Arzneimitteluberzug von einer Dicke ergibt, die nicht grösser ist als die der anschliessenden, die Wirkung erhaltenden oder verzögernden Schichten. Der Unterschied besteht jedoch darin, dass die entstehende Arzneimittelschicht 2 zumindest teilweise nicht nur einen Überzug, sondern auch eine Imprägnation für das Körnchen 1 bildet.
Obwohl vorzugsweise im wesentlichen derselbe Überzug zum Aufbringen der Arzneimittelsubstanz als auch der anschliessenden Schichten zur Verlängerung oder Verzögerung der Wirkung benutzt wird, kann das Eindringen der Arzneimittelschicht in das Innere des Körnchens 1 eine Verringerung der Schichtdicke ergeben, so dass die medizinisch aktive Schicht dünner sein kann als die entsprechende wirkungserhaltende oder wirkungsverzögernde Schicht.
Auf der Arzneimittelimprägnierung oder den Imprägnierungen 2 wird nun eine grosse Anzahl von aussergewöhnlich dünnen, die Wirkung erhaltenden oder verzögernden Schichten aufgebracht, die beispielsweise mit 3, 4, 5 und 6 in Fig. 1 bezeichnet sind, wobei die Erfindung jedoch nicht auf diese Anzahl beschränkt ist. Jeder dieser Überzüge soll eine Dicke besitzen, die ein paar Prozent des Radius des Körnchens nicht überschreitet. Ganz allgemein sollte jede Schicht eine Dicke haben, die ein paar Prozent ihres eigenen Radius nicht überschreitet.
Die dieser Erfindung zugrundeliegenden Experimente haben ergeben, dass eine grosse Anzahl, vor-
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von etwa zwei Stunden, d. h. für eine Zeitdauer, die ausreicht, um die Tablette oder Pille, die diese Körner oder dieses Pulver enthält, durch das saure Milieu im Magen zu dem alkalischen im Darm gelangen zu lassen, vorausgesetzt natürlich, dass gemäss der Erfindung die Überzüge in bezug auf ihren pH-Wert annähernd neutral sind.
Das Ergebnis des Überzugsvorganges sind etwa 93 kg Granulat, wobei jedes Teilchen eine Verzögerung von zwei Stunden gewährleistet. Hierauf wird 1/4 der Charge aus der Pfanne entfernt, während der Rest einem zweiten Überzugsvorgang unterworfen wird, wobei eine Menge von Überzugslösungen entsprechend dem verbleibenden Chargengewicht verwendet wird und die Körnchen dadurch mit einer weiteren fünfziglagigen Schicht, ähnlich wie vorher, versehen werden.
Nach zwei weiteren aufeinanderfolgenden Überzugsvorgängen werden jeweils zwei weitere Chargen von etwa der gleichen Menge wie beim ersten Schritt aus der Überzugspfanne entfernt. Das Ergebnis dieser vier Überzugsvorgänge, von denen jeder die Bildung von 50 getrennten Lagen einschliesst, sind vier Chargen von Körnern oder Teilchen, die zwei, vier, sechs und acht Stunden Wirkungsverzägerung ergeben. Das Endergebnis dieser vier Überzugsvorgänge, deren jeder die Bildung von 50 Lagen einschliesst, ist eine Mischung von vier Chargen Granulat, die zu gleichen Teilen zwei, vier, sechs und acht Stunden Zeitverzögerung durch die Überzüge gewährleistet.
In andern Worten gewährleistet eine Tablette oder Kapsel, die aus einer Mischung derartiger Teilchen hergestellt wird, dass keinerlei Wirkung eintritt, so lange sie sich im Magen befindet, dass jedoch im Darm eine Wirkung, die sich über einen Zeitraum von etwa acht Stunden erstreckt bzw. verzögert ist, entsteht.
Um eine ausgeprägtere oder verlängerte vorläufige Verzögerung zu erreichen, kann man beispielsweise folgendermassen vorgehen : Man nimmt zuerst eine Charge von etwa 22, 5 kg Granulat oder Teilchen der oben erwähnten allgemeinen Grösse und versieht sie in einer rotierenden Pfanne mit 50 Überzügen der beschriebenen Art, unter Verwendung der ebenfalls bereits erwähnten Überzugslösungen. Anschliessend wird eine weitere Charge von 22.. 5 kg der ersten Charge zugesetzt und beiden Chargen werden mittels einer entsprechendenMenge der erfindungsgemässenLösung 50 weitere Überzüge aufgebracht. Das Ergebnis sind etwa 45 kg Teilchen, wobei etwa 22, 5 kg eine Verzögerung von zwei Stunden und die andern 22,5 kg eine verzögerte Wirkung von vier Stunden ergeben.
Nun wird in einem dritten Verfahrensschritt eine dritte Charge von 22, 5 kg Granulat zugesetzt und die drei Chargen werden gemeihsam mit weiteren 50 Überzügen, wie bereits beschrieben, versehen. In einem vierten Verfahrensschritt wird dann wiederum 22,5 kg Granulat zugesetzt und wiederum werden 50 Überzüge aufgebracht. Das Ergebnis sind 90 kg einer Mischung von Teilchen, die zwei, vier, sechs und acht Stunden Wirkungsverzögerung verursachen.
Dieses Verfahren hat den Vorzug, dass die letzte oder Deckschicht der vielen Lagen, die auf alle vier Chargen bzw. auf die ganzen 90 kg aufgetragen wird, von einer beliebigen gewünschten Dicke gemacht werden kann, die jeden Betrag einer vorhexbestimmten Verzögerung der Wirkung, die beispielsweise mehreren Stunden entsprechen kann, während die darunterliegenden Überzüge verhältnismässig dünner gemacht werden können, so dass sich eine Verlängerung der Wirkung um¯Zeiträume wie etwa eine Stunde oder ein Vielfaches davon ergibt.
Bei einer vierten Abart des Überzugsvorganges werden vier getrennte Chargen von 22, 5 kg und entsprechend geformten Teilchen vollständig getrennt voneinander behandelt. jede dieser Chargen wird unabhängig behandelt, die erste wird mit 50 Überzügen, die zweite mit 100, die dritte mit 150 und die vierte Charge wird mit 200 Überzügen gemäss den Lehren der Erfindung versehen.
Eine Tablette oder Kapsel, die aus einer Mischung von gleichen Teilen dieser vier Chargen zusammengesetzt ist, ergibt während zweier Stunden keinerlei Wirkung und ist deshalb in der Lage, den Magen [m wesentlichen unbeeinflusst zu durchwandern. Sie wird erst nach zwei Stunden, d. h. im Darm, wirksam, an diesem Ort wird sie dann schrittweise, während einer Zeitdauer von insgesamt acht Stunden, wirksam, da ein Körnchen jeweils über ein Paar von aufeinanderfolgenden Stunden wirksam ist.
In Fig. 3 ist ein Körnchen 1 einer bestimmten Form, beispielsweise rund, aus einer Trägersubstanz, beispielsweise Maisstärke, gezeigt, das eine aufgetragene oder eingedrungene Imprägnierung 2 oder beiles enthält, die gelöst oder suspendiert ein therapeutisch wirksames Agens, beispielsweise Nitroglyzerin 3der Aspirin, enthält. Eine zweite Imprägnierung oder Schicht 3 aus Methyl- oder Äthylzellu10se bewirkt sine Verzögerung der Resorption des therapeutisch aktiven Agens, um beispielsweise eine Dauer von einer Stunde. Eine weitere Schicht bewirkt eine weitere Verzögerung von einer Stunde, so dass das therapeutseche Agens, wie z. B.
Nitroglyzerin im Körnchen 1 und/oder dessen erster Imprägnierung oder Schicht 2 für eine Resorption nicht vor zwei Stunden verfügbar ist, nachdem die obere Schicht 4 der Absorption
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durch den Körperteil, in den es eingeführt ist, ausgesetzt wird. Eine dritte Schicht 5 ist durch Abmessung oder Inhalt oder durch beides so bemessen, dass der Zugriff zur Schicht 3 für eine vorherbestimmte Zeit- dauer, wie eine oder zwei Stunden, oder vor der Zeitdauer des Aufenthalts oder des Durchwandern des
Körnchens in einem bestimmten Teil oder Abschnitt des menschlichen Körpers, beispielsweise den sauren
Magensäften, verzögert wird.
Es besteht keine Notwendigkeit, die einzelnen Schichten, weder die unteren noch die oberen, in einem einzelnen Überzugsvorgang oder Imprägnierungsschritt aufzubringen. Tatsächlich und vorzug- weise wird jede Schicht in Form einer Anzahl von aufeinanderfolgenden Überzügen oder Imprägnierungen hergestellt.
Die Grundschicht oder Imprägnation wird beispielsweise durch zwölf Überzugs-oder Imprägnations- schritte hergestellt, während die Schichten zur Aufrechterhaltung oder Verzögerung der Wirkung für bei- spielsweise eine Stunde die Aufbringung von 25 aufeinanderfolgenden Überzügen erfordert.
Gemäss der Erfindung kann die Schicht 5 aus Schellack in an sich bekannter Art hergestellt werden, welcher normalerweise und im allgemeinen nicht oder nur wenig unter den sauren Bedingungen, die im
Magen herrschen, angegriffen wird, der aber unter den im Darm herrschenden, Ublicherweise alkalischen
Bedingungen gelöst wird. Vorzugsweise soll die Überzugslösung sowohl für die Schicht zur Aufrechter- haltung der Wirkung und die Schicht zur Verzögerung einer andauernden Wirkung aus Methyl- oder Äthyl- zellulose in Alkohol gelöst hergestellt werden.
Die so hergestellten Oberschichten schützen die darunter- liegenden, die Wirkung verlängernden Schichten für eine vorherbestimmte Zeit, beispielsweise eine oder zwei Stunden, was normalerweise ausreicht, um die Tablette, die solche Körner enthält, durch den Magen in den Darm wandern zu lassen.
Die zuletzt beschriebene Anordnung hat den Vorteil, dass genau dieselben Überzugsbestandteile sowohl für die Schichten zur Aufrechterhaltung der Wirkung und die Schichten zur Verzögerung dieser an- dauernden Wirkung Verwendung finden können, wobei durch die Menge und die Zusammensetzung der Schicht mit oder ohne zusätzliche Bestandteile die verschiedenen Wirkungen, die durch diese Schichten hervorgerufen werden, entstehen. Im letzteren Falle hat sich Methyl- und Äthylzellulose als Grundlösung als besonders vorteilhaft erwiesen.
Schellack hat sich dagegen als nicht so vorteilhaft erwiesen, da er während der Absorption im Darm die Tendenz hat, schnell zu zerbrechen, wobei ein grosser Teil der therapeutisch wirksamen Substanzen an den Schellackteilchen hängenbleibt und den Darm durchwandert, ohne von ihm absorbiert zu werden.
Fig. 4 zeigt eine Tablette, die unter Druck hergestellt wurde und eine Anzahl von Körnchen 6-9 besitzt, die ihrerseits eine Anzahl von ähnlichen oder verschiedenen Grundschichten oder Imprägnationen 6', 7' enthält, die mittels eines oder vorzugsweise mittels mehrerer Überzugs- oder Imprägnationsschritte hergestellt wurden und die denselben oder verschiedene therapeutisch wirksame Stoffe enthalten, welche in ihrer jeweiligen Wirksamkeit oder Resorbierbarkeit durch eine verschiedene Anzahl von zusätzlichen wirkungserhaltenden Überzügen auf den verschiedenen Körnchen 6-9 verzögert sind.
Das Körnchen 6 ist beispielsweise mit einer die Wirksamkeit erhaltenden Schicht 61 gezeichnet, die in einem oder vorzugsweise mehreren Überzugs- oder Imprägnationsschritten hergestellt wurde und die bewirkt, dass die Resorption nach beispielsweise einer Stunde nach Durchdringung der Deckschicht 6d beginnt.
Körnchen 7 hat zwei die Wirkung erhaltende Schichten 71 und 72 und wird resorbiert bzw. ist bereit zur Resorption nach zwei Stunden nach Durchdringung der Deckschicht 7d. Das Körnchen 8 hat drei wirkungserhaltende Schichten 8, 82 und 83'es wird nach drei Stunden resorbiert, Körnchen 9 hat schliesslich vier Schichten 9-9 ; die die Wirkung erhalten, so dass die Resorption vier Stunden nach Durchdringung der Deckschicht beginnt. Die therapeutische Wirkung der Tablette erstreckt sich deshalb mehr oder weniger gleichmässig über eine Gesamtzeit von etwa vier Stunden.
Schliesslich ist jedes der überzogenen Körnchen 6-9 mit einer äusseren Verzögerungsschicht 6d-9d versehen, die den Angriff der umgebenden Flüssigkeiten für eine bestimmte Zeit, beispielsweise ein oder zwei Stunden, verhindert, oder bis die umgebenden Flüssigkeiten in einer bestimmten Weise sich ändern, z. B. vorherrschend alkalisch werden, d. h. bis die Körnchen den Darm erreichen. Dann und nur dann beginnt die Resorption der Körnchen 6-9 und der Fortgang wird daraufhin durch die Anzahl der wirkungserhaltenden Schichten auf jedem der einzelnen Körnchen gesteuert.
In folgenden speziellen Beispielen sind solche Tabletten an Hand ihrer speziellen Herstellungsverfahren beschrieben : Beispiel l : A) Penicillin 937g,
B) neutrale Körner 1600 g.
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Die neutralen Körner aus Rohrzucker, Maisstärke und Maissirup werden in eine rotierende Pfanne gebracht. Das fein gepulverte Penicillin wird vermittels einer Lösung, bestehend aus Methyl- oder Äthylzellulose, Rizinusöl, Chloroform und Alkohol in zwölf aufeinanderfolgenden Überzugsschritten auf die Körner aufgebracht bzw. in sie hineinimprägniert. Nach dem Aufbringen des gesamten Penicillins werden dünne Schichten, die jeweils in etwa 25 Überzugsschritten hergestellt und aufeinander aufgebracht
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Verbindungsstoffes, der Zucker, Laktose und Maisstärke enthält, versetzt. Diese Mischung wird zusammen mit Gleitmitteln zu Tabletten gepresst.
Beispiel 2 : A) ProtoveratrinA & B 3g,
B) neutrale Körner 225 g.
Die neutralen Körner, die Rohrzucker, Maisstärke und Sirup enthalten, werden in eine rotierende Pfanne eingebracht. Das fein gepulverte Protoveratrin A & B wird in die Körner einimprägniert bzw. aufgebracht mittels einer Lösung, die Methylzellulose, Äthylzellulose, Rizinusöl, Chloroform und Alkohol enthält. Nachdem das gesamte Protoveratrin A & B aufgebracht ist, werden laufend dünne Überzüge auf den vollständig runden Körnern erzeugt, bis Zersetzungsproben zeigen, dass die gewünschte Zersetzungszeit erreicht ist. Das endgültige Gewicht der überzogenen Körnchen beträgt 276 g ; diese werden mit 400 g
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enthält. Diese Mischung zusammen mit Gleitmitteln ist nun fertig zum Tablettieren.
Beispiel 3 : A) Vitamin A 1000 g (500 Millionen Einheiten),
B) Vitamin D 208, 3 g (5 Millionen Einheiten), C) neutrale Körner 1500 g.
Die neutralen Körner, die Rohrzucker, Maisstärke und Maissirup enthalten, werden in eine rotierende Pfanne eingebracht. Das fein gepulverte Vitamin A und Vitamin D wird sodann in die Körner mittels einer Lösung, die Methyl-oder Äthylzellulose, Rizinusöl, Chloroform und Alkohol enthält, einimprägniert bzw. auf sie aufgebracht. Nach dem Auftragen der gesamten Vitaminmenge werden laufend dünne Überzüge auf den vollständig runden Körnchen hergestellt, bis Zersetzungsprüfungen zeigen, dass die gewünschte Zersetzungszeit erreicht ist. Das endgültige Gewicht der überzogenen Körnchen beträgt 3212 gr diese werden mit der gleichenMenge unregelmässig geformten Granulats und Pulver auf der Basis eines Füllstoffes (Verdünnungsstoff) gemischt, welcher aus Zucker, Laktose und Maisstärke besteht.
Diese Mischung kann nach Zusatz von Gleitmitteln zu Tabletten gepresst werden.
Die Abart nach Fig. 5 enthält statt Schichten, die individuell auf jedes der verschieden überzogenen Körner 10, 11, 12 und 13 aufgebracht sind und die zur Verzögerung oder Verhinderung der andauernden Wirkung dienen sollen, eine Schicht 14, die die gesamte Tablette einhüllt. In der Abart nach Fig. 6 ist die Verzögerungswirkung im wesentlichen durch Imprägnierung der gesamten Tablette mit einer die Wirkung verzögernden Lösung erzielt, wobei gegebenenfalls zusätzlich noch eine dünne Umhüllung 16 vorgesehen sein kann.
Wie aus den Fig. 4-6 ersichtlich ist, sind zusätzlich zu den in gewünschter Weise geformten Körnchen, die eine bestimmte bemessene Wirkungsdauer besitzen, ebenso andere Körnchen vorgesehen, die mit 17 bezeichnet sind und die therapeutisch wirksam sein können oder nicht und als Verdünnungs- oder Füllstoff wirken und die durch ihre Ausbildung und Anordnung einen Bruch oder ein Splittern der die Wirkung verzögernden als auch der für eine andauernde Wirkung vorgesehenen Schichten verhindern, indem sie die Zwischenräume bei der nachfolgenden Behandlung der Körnchen und besonders während der Ta- blettenpressung ausfüllen.
Die Erfindung ist nicht auf die hier beschriebenen Überzugsverfahren, Mengenverhältnisse und Zusammensetzungen beschränkt, sondern kann auch in einer andern Zusammensetzung und Reihenfolge ausgeübt werden. Es ist vor allem möglich, im Rahmen der Erfindung die Mischungen und die Verhältnisse zur Bildung von wirkungsverzögernden und wirkungserhaltenden Schichten in einer vorher bestimmten Weise zu ändern, um den einen oder den andern dieser Effekte zu betonen.
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