DE2057853B2

DE2057853B2 - Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelkugelchen

Info

Publication number: DE2057853B2
Application number: DE2057853A
Authority: DE
Inventors: Gerhart 6101 Traisa Rothgang; Gerhard 6100 Darmstadt Simon
Original assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Current assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Priority date: 1970-11-25
Filing date: 1970-11-25
Publication date: 1974-02-28
Also published as: JPS5218248B1; FR2115947A5; AT307621B; GB1370479A; US3782993A; DE2057853A1; CH566810A5

Description

Prüfkörper
und Prüf methode

Oberhalb der kritischen Flüssigkeitsaufnahme

Innerhalb der kritischen
Flüssigkeitsaufnahme

Unterhalb der kritischen
Flüssigkeitsaufnahme

Fall einer Kugel von etwa
5 cm Durchmesser aus
50 cm Höhe auf eine ebene
Unterlage

Durchbrechen einer Kugel
von etwa 5 cm Durchmesser

Ausrollieren zu einem
zylinderischea Strang von
1 bis 2 cm Durchmesser
(nach Art der Pillenherstellung)

Zerfällt nicht, wird verformt

Bricht allmählich unter Einschnürung und gegebenenfalls Fadenziehea, Bruchflächen passen nicht zusammen

Plastischer Strang, keine Rißbüdung

Zerfällt nicht, wird höchstens an der Aufschlagstelle leicht eingedrückt;
höchstens feine Risse

Bricht in 2 Teilstücke,
scharf ausgebildete zusammenpassende Bruchflächen

Strang wird rissig, Masse
nicht mehr rollierbar

Zerfällt oder reißt stark auf

Bricht in mehr als 2 Teilstücke, zerkrümelt mehr
oder weniger

Krümelige, nicht rollierbare Masse

ten, veifestigen sich beim Trocknen. Sie können anschließend in bekannter Weise mit weiteren Überzügen beschichtet werden.

Durch den Fortfall des Zwischentrocknens und des Auisiebens wird die Arbeitszeit zur Erzeugung einer Charge fertiger Arzneimittelkügelchen von 8 Stunden beim herkömmlichen Verfahren auf 2 bis 4 Stunden beim Verfahren der Erfindung herabge-

benen Prüfmethoden zu fehlerhaften Ergebnissen führen. Zu diesen Fällen wird man die kritische Flüssigkeitsaufnahme am sichersten an Hand der Neigung, zu kleben oder zu krümeln, ermitteln.

Für die praktische Durchführung des Verfahren wird die für jede aufzutragende wirkstoffhaltige Schicht eingesetzte Flüssigkeitsmenge so gewählt, daß sie innerhalb der kritischen Flüssigkeitsauf-

Die kritische Flüssigkeitsaufnahme je 100 g Pulver liegt in der Regel in der Größenordnung von 10 bis 30 g. Im Einzelfall liegen die untere und die obere Grenze der kritischen Flüssigkeitsaufnahme um 10 bis 20% auseinander; sie kann z.B. im Bereich von 20 bis 22 oder 20 bis 24 g je 100 g Pulver liegen. Es kann jedoch Fälle geben, in denen die kritische Flüssigkeitsaufnahme von den hier beispielsweise genannten Werten erheblich abweicht. Im Falle thixo- 30 setzt.

troper oder dilatanter Gemische können die beschrie- Das Verfahren der Erfindung ist praktisch mit allen bei der Herstellung von Arzneimittelkügelchen üblichen Wirk- und Hilfsstoffen durchführbar. Als Saat können in bekannter Weise Zuckerkristalle oder 35 Nonpareilles aller Größen, vorzugsweise von 0,5 bis 1,5 mm Durchmesser, oder engere Kornfraktionen verwendet werden. Ebenso können Wirkstoffkristalle oder -granulate, Kunstharzperlen oder Pflanzensamen, wie Rapssamen, von ähnlicher Größe verwennahme der nachfolgend zuzuführenden Pulvermenge 40 det werden,
liegt; lediglich zu Beginn des Verfahrens kann eine Der Wirkstoff kann in reiner Form oder vermischt

größere Flüssigkeitsmenge erforderlich sein, wenn mit anderen Wirkstoffen oder neutralen Hilfsstoffen das Saatmaterial etwas Flüssigkeit aufsaugt. Wenn eingesetzt werden. Man kann auch ein Gemisch mehdie Gel .ihr besteht, daß laufend ein Teil der Flüssig- rerer verschiedener Wirkstoffe einsetzen oder in verkeit durch Verdunstung verlorengeht, ist eine Flüs- 45 schiedenen Schichten unterschiedliche Wirkstoffe sigkeitsmenge an der oberen Grenze des kritischen auftragen. Sofern die Saat einen Wirkstoff enthält, Bereichs vorteilhaft. Die Absolutmenge der einzelnen kann dieser mit dem Wirkstoff der Hülle gleich oder Flüssigkeitszugaben soll so bemessen sein, daß die zu davon verschieden sein.

beschichtenden Partikeln gleichmäßig befeuchtet, Nie Arzneimittelkügelchen werden unter Verwen-

aber nicht erheblich aufgeweicht werden. Eine Auf- 50 dung eines an sich üblichen Bindemittels, wie z. B. teilung der insgesamt aufzutragenden Flüssigkeits- Zucker, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Algi- und Pulvermenge in 8 bis 15 Portionen ist im allge- nat, Gummiarabicum, Gelatine usw., hergestellt, meinen zweckmäßig, jedoch kann die Anzahl der Das Bindemittel kann ein Bestandteil der Pulver-Portionen auch erhöht und die Absolutmengen pro komponente oder in der flüssigen Komponente gelöst Portion entsprechend vermindert werden. Man kann 55 sein. Diese wird so gewählt, daß sie das Bindemittel, auf diese Weise zu einer mehr oder weniger kontinu- jedoch nicht den Wirkstoff, löst. In vielen Fällen ist ierlichen Flüssigkeits- und Pulverzugabe gelangen. Wasser oder dessen Gemisch mit Alkoholen, wie Iso-Das Pulver wird jeweils zugegeben, wenn die Flüssig- propylalkohol, oder Aceton geeignet. Leichtflüchtige keit gleichmäßig verteilt ist. Die entstehenden Kugel- Lösungsmittel verkürzen die Trockenzeiten am Ende chen wirken trocken, verkleben nicht untereinander, 60 des Verfahrens.

enthalten jedoch kein loses Pulver auf der Ober* Die so hergestellten Pellets können dann in übli-

fläche. Sobald die Pulvermenge gleichmäßig verteilt eher Art und Weise mit farbigen oder farblosen ist und die Partikeln gut ausgerundet sind, können I^ackschichten, Wachsüberzügen oder ähnlichen erneut Flüssigkeit und Pulver zugesetzt werden. Erst, überzügen versehen werden, die zusätzlich noch eine wenn die gesamte Flüssigkeits- und Pulvermenge ver- 65 besondere Wirkung auf die Freigabe des darin entbraucht ist, wird durch Einblasen von Luft oder im haltenden Wirkstoffes ausüben. Sie können z, B. ma-Trockenschrank getrocknet. Die Kügelchen, die bis gensaftresistent oder halbdurchlässig sein und dadahin durch leichten Druck zerkrümelt werden konn- durch eine zeitlich gesteuerte Wirkstoff abgabe besit-

zen. Solche Pellets werden unter Umständen in Maschinen in Hartgelatinekapseln in üblicher Weise abgefüllt.

Beispiel 1

In einen Dragierkessel werten 15 g Zuckerkristalle zwischen 0,5 und 0,75 mm Durchmesser eingelegt Ein Wirkstoffgemisch, das aus 15 kg Amylobarbitursäure und 0,3 kg Kollidon-25 besteht und fein gemahlen ist, dient als Aufstreupuder, Als Lösung dient eine Zubereitung aus 0,5 kg Kollidon-25, 4 kg Isopropylalkohol und 5,5 kg Wasser. Mit einer Sprühpistole wird jeweils 0,3 kg Lösung aufgesprüht. Anschließend wird 1,6 kg des Wirkstoff gemisches eingestreut Nach Bindung des Gesamtaüftrages werden die Pellets über ein Sieb gesichtet und im Trokkenschrank getrocknet. Der Wirkstoffgehalt dieser Zubereitung liegt bei 49 %>.

Beispiel 2

Durch eine geeignete Granüliermethode, z.B. feuchtes Siebgranulieren oder Brikettieren einer wirkstoffhaltigen Pulvermischung, wird eine Nonpareille-Saat zwischen 0,5 und 0,75 mm gewonnen. 15 kg dieser Saat werden dem Prozeß, wie unter Beispiel 1 angegeben, unterworfen. (Der Abfall bei der Nonpareille-Saat-Herstellung kann unter Umständen nach Mahlung direkt als Einstreupulver verwendet werden.)

Claims

werden oder beim Bewegen der Masse zerfallen. Die

Patentansoruclr Flüssigkeitsmenge, die in einem bestimmten System

Patentanspruch ^ ^^^^ _Pui_Ver, einem Bindemit-

Verfahren zur Herstellung von Arzneimittel^- tel und einer das ^^S^SSSSH er" gelchen durch abwechselndes Auftragen einer 5 fo^derUch ^ um die beschnebeneKon^tenz zu erflüchtigen Flüssigkeit und eines wirkstoffhaltigen reichen, wird nachfolgend als die »kritische Flussig-Pulvers, wobei eine dieser Komponenten ein in keitsaufnahme« ^zeichnet

der Flüsigkeit lösliches Bindemittel enthält, auf Die Erfindung betrifft em Verfahren ^ Herstel-

ein Saatmlterial, das in einem Dragierkesstl be- lung von A^^^l^^Sek Ξ eme^ wegt wird, dadurch gekennzeichnet, xo des Auftragen einer fluchtigenJ^&^J^™™ daß die jeweils zugegebene Flüssigkeitsmenge der wirkstoffhaltigen Pulvers, ™^.i^. Jf kritischen Hüssigkeksaufnahme der anschließend nenten ein in der Hussigkeit los hehes zuzugebenden Pulvennenge entspricht enthält, auf ein ^S^^^_dZ^Z^I^t

kessel bewegt wird, wobei er&ndungsgemab die je-

₁₅ weils zugegebene Flüssigkeitsmenge der kritischen

Flüssigkeitsaufnahme der anschließend zuzugeben-

Arzneimittel werden häufig in Form kleiner Kü- den Pulvennenge entspricht. ™Μ_Ρη™

gelchen angewandt, die entweder als solche oral ein- Die kritische Hussigkeitsaufnahme, d Abgenommen werden oder in Gelanrine-Kapseln einge- ßig in Gramm Flüssigkeit je 100 g Pulver ausgeschlossen und in dieser Form verabreicht werden, ao drückt wird, ist für jedes System von Einze kornpo-Die Arzneimittelkügelchen werden in der Weise her- nenten verschieden und muß durch Vorversucned.e gestellt, daß man ein Saatmaterial, das aus Zucker- nachfolgend beschrieben werden, bestimmt werden, kristallen, Wirkstoffkristallen oder aus gegebenen- Zur groben Orientierung stellt man aus dem Pulver falls wirkstoffhaltigen Granulaten bestehen kann, im und der Flüssigkeit eine Masse her, die weaer Kieot Dragierkessel mit einer Bindemittellösung befeuchtet 25 noch stark krümelt. Von dem dabei ermittelten Vcr- und anschließend so viel Wirkstoffpulver einstreut, hältnis, von Pulver und Hussigkeit ausgehend, werdaß der größte Teil des Pulvers an der Saat haften- den eine Anzahl weiterer Massen mit höherem und bleibt und ein kleiner Teil des Pulvers in trockener geringerem Flüssigkeitsgehalt durch intensives verForm zwischen den Teilchen zurückbleibt Sodann kneten hergestellt, so daß die nndpunlcte dieser wird das Lösungsmittel, meist Wasser oder Wasser- 30 Reihe eine eindeutig klebende Masse einerseits und Alkohol-Gemische, durch Einblasen von Luft oder im eine eindeutig krümelige Masse andererseits darstel-Trockenschrank verdunstet. Das zwischen den Parti- len. Zwischen diesen Endpunkten liegt der öereicrt kein verbliebene trockene Wirkstoffpulver wird ab- der kritischen Flüssgkeitsaufnahme. bine m diesem gesiebt. Diese Arbeitsgänge, d. h. Befeuchten, Wirk- Bereich liegende Masse kann zu einer testen Kugel Stoffpulverzugabe, Trocknen und Absieben, werden 35 zusammengepreßt werden, die beim treien ball aus so oft wiederholt, bis eine hinreichend große Wirk- 50 cm Höhe auf eine ebene Unterlage weder auireiBt stoffmenge auf das Saatmaterial aufgebracht worden oder zerbricht noch stark deformiert wird Die Masse ist In der Regel liegt der Wirkstoffgehalt, sofern setzt einer Verformung einen spurbaren Widerstand nicht eine wirkstoffhaltige Saat verwendet wurde, bei entgegen; sie reißt beim Rollieren zu einem Strang 40 bis 70 Gewichtsprozent. 4° auf und zerfällt in größere Brocken. Die zu einer Ku-

Das beschriebene Verfahren ist insbesondere gel zusammengepreßte Masse läßt sich mit einer durch die Arbeitsgänge des Trocknens und des Ab- scharfen Bruchstelle in zwei Teilstucke zerbrechen, siebens zeitraubend und arbeitsintensiv. Auf das Ab- ohne daß es vor dem Bruch zur Einschnürung oder sieben kann jedoch nicht verzichtet werden, weil sich zum Fadenziehen kommt. Die beiden Bruchstucke aus dem freien Pulver bei der Zugabe der Bindemit- ₄5 können an den Bruchflächen passend zusammengetellösung sogenannte »wilde Saat« bildet, die eine fügt werden. Massen von geringerem Flussigkeitsgesehr heterogene Partikelgrößenverteilung nach sich halt bilden beim Zerbrechen mehr als zwei Bruchzieht. Ebenso kann man nicht auf die Anwendung stücke, während Massen von höherem Flussigkeitsgeeines Pulverüberschusses verzichten, da dieser das halt nicht zu einem Zeitpunkt durch den ganzen Kor-Zusammenbacken der Partikeln beim Trocknen ver- 5° per hindurch brechen, sondern die Bruchflache inhindert. Das Trocknen nach jeder Auftragsschicht ist nerhalb einer endlichen Zeitspanne ausbilden, d. n., wiederum deshalb unerläßtlich, weil die aufgebrachte solange der Riß durch den Korper fortschreitet, wird Hülle im feuchten Zustand keine ausreichende Fe- der noch zusammenhängende Teil plastisch verformt; stigkeit aufweist. Liegt ein Pulverüberschuß vor, so in beiden Fällen lassen sich die Bruchstucke nicht ist die Wirkstoffhülle verhältnismäßig trocken und 55 mehr passend zusammenfügen. Zur besseren Abgrenkrümelig und kann bei der Bewegung der Masse ab zung des Bereichs der kritischen Flüssigkeitsaufnahme platzen. Wird ohne Pulverüberschuß gearbeitet, so ist dienen die in der nachfolgenden Tabelle angegebedie Wirkstoffhülle weich und plastisch, so daß die nen Prüfmethoden. Die Prüfkörper werden zweck-Partikeln ihre Kugelform verlieren, ihre Fließfähig- mäßig so hergestelt, daß zunächst eine eindeutig zu keit verlieren und zu Klumpen zusammenbacken. 60 feuchte Masse hergestellt wird, die man durch all-Nach dem Verfahren der Erfindung können Arz- mähliches Einarbeiten von trockenem Pulver über neimittelkügelchen mit hohem Wirkstoffgehalt ohne den Bereich der kritischen Flüssigkeitsaufnahme in die Arbeitsgänge des Trocknens und Absiebens her- eine eindeutig zu trockene Masse überfuhrt, und gestellt werden. Der Erfindung liegt die Erkenntnis dann in umgekehrter Richtung verfährt, d.h. m eine zugrunde, daß das wirkstoffhaltige Pulver mit einer 65 zu trockene Masse allmählich immer mehr Flüssigbestimmten Flüssigkeitsmenge eine Konsistenz an- keit einarbeitet. Dabei wird der Bereich der kritinimmt, bei der die Kügelchen auch in Abwesenheit sehen Flüssigkeitsmenge in beiden Riehtungen trockenen Pulvers nicht verkleben oder deformiert durchlaufen.