DE3520007A1

DE3520007A1 - Granulat, enthaltend physiologisch aktive substanzen, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung

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Publication number: DE3520007A1
Application number: DE19853520007
Authority: DE
Inventors: Shinji Ando; Takayoshi Tohkai Aichi Masuda; Masami Nagoya Aichi Ohtaguro; Yoshimoto Kasugai Aichi Watanabe
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1984-06-04
Filing date: 1985-06-04
Publication date: 1985-12-05
Also published as: IT1186721B; GB2160096A; PL149241B1; PL253800A1; GB8513918D0; NL8501588A; BR8502688A; CH665532A5; AU577381B2; KR860000066A; IT8520998A0; AU4310385A; US4713245A; KR870000841B1; FR2565101A1; GB2160096B; CA1251136A; FR2565101B1

Description

Die Erfindung betrifft Granulate, die eine physiologisch aktive Substanz enthalten, ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung. Insbesondere betrifft die Erfindung Granulate, die derartige Charakteristika aufweisen, daß eine physiologisch aktive Substanz oder mehrere darin enthaltene physiologisch aktive Substanzen stabil unter neutralen Bedingungen gehalten werden und daraus unter sauren Bedingungen herausgelöst werden, ferner betrifft sie insbesondere ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Nahrungsmittel- bzw. Futtermittelzusätze.

Der hier verwendete Ausdruck "neutrale Bedingungen" bedeutet einen Zustand mit einem pH-Wert von 5-8, der dem Zustand im Rumen eines Wiederkäuers und den Bedingungen im Buccalraum und im Oesophagus eines monogastrischen Tieres entspricht.

Granulate mit derartigen Eigenschaften, daß die darin enthaltene physiologische Substanz oder die darin enthaltenen physiologisch aktiven Substanzen unter neutralen Bedingungen stabi] gehalten werden, jedoch unter sauren Bedingungen herausgelöst werden, sind für lebende Körper von hohem Wert. Beispielsweise hat in der letzten Zeit ihre Brauchbarkeit, insbesondere für Wiederkäuer, hohe Aufmerksamkeit gefunden.

Ein Wiederkäuer ermöglicht es zahlreichen Mikroorganismen in seinem Rumen unter neutralen Bedingungen zu leben und nutzt ihre Aktivitäten zur Verdauung und Verwertung von Inhaltsstoffen, wie Cellulose, aus, die durch ein monogastrisches Tier nicht selbst verdaut werden können. Physiologische und/oder ernährungswissenschaftliche Untersuchungen an Wiederkäuern haben festgestellt, daß das Vorhandensein von Ruinen einer der Gründe für die begrenzte Leistungsfähigkeit von Wiederkäuern in den letzten Jahren ist. Es wird daher gegenwärtig vielfach daran gearbeitet, eine physiologisch aktive Substanz bereitzustellen, deren Verbrauch im Rumen unerwünscht ist, die durch das Rumen im wesentlichen unverändert gelangt und im Abomasum und dem folgenden Verdauungstrakt desintegriert und absorbiert wird, so daß die physiologisch aktive Substanz wirksamer ausgenutzt werden. Daher besteht ein langes Bedürfnis nach einer Technik zur Herstellung von Granulaten, die es ermöglicht, daß eine physiologisch aktive Substanz unter neutralen Bedingungen (im Rumen) stabil gehalten wird und sich unter saueren Bedingungen (im Abomasum) löst, und dies im Hinblick auf die wirksame Aufzucht von Wiederkäuern. Eine derartige Technik ist auch geeignet für physiologisch aktive Substanzen, von denen angenommen wird, daß sie sich im Magen eines monogastrischen Tieres lösen.

Es wurden bereits verschiedene Methoden für eine Technik empfohlen, die einen im wesentlichen unveränderten Durchlauf physiologisch aktiver Substanzen durch das Rumen von Wiederkäuern ermöglichen. Jedoch erschien keine der Methoden vollständig wirksam. Beispielsweise beschreibt die DE-PS 22 12 568 Granulate, die aus einer biologisch wirksamen Substanz bestehen, die mit einem Film überzogen ist, der eine aliphatische Monocarbonsäure mit 14 - 22 Kohlenstoffatomen, Ricinolsäure oder ein Gemisch davon, oder mit einem Film, der ein Salz jeder dieser Sauren oder ein Gemisch davon enthält, überzogen sind. Die JP-PS

-fa-

45224/1974 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer Kapsel aus einem Fett, das eine Aminosäure enthält, wobei diese Methode das Dispergieren einer Aminosäure oder eines Polypeptids in ein geschmolzenes Gemisch umfaßt, das aus einem Fett mit einem Schmelzpunkt von 40 ⁰C oder höher und einem Fett mit einem Schmelzpunkt unter 40 ⁰C besteht, wobei das resultierende dispergierte Gemisch in Wasser gegossen wird, das bei einer Temperatur zwischen 20 ⁰C und 40 ⁰C gehalten wird.

Außerdem beschreibt die JP-PS 1057/1981 eine biologisch aktive Substanz, die mit einer Matrix überzogen ist, gebildet aus einer gesättigten, geradkettigen oder verzweigten, substituierten oder unsubstituierten aliphatischen Monocarbonsäure mit mindestens 14 Kohlenstoffatomen oder Salzen davon oder einem Gemisch der gesättigten Säure oder ihren Salzen und einer ungesättigten geradkettigen oder verzweigten, substituierten oder unsubstituierten aliphatischen Monocarbonsäure mit mindestens 14 Kohlenstoffatomen oder einem Salz davon.

Die JP-OS 154956/1981 beschreibt eine biologisch wirksame granuläre Substanz, ausgerüstet mit einem Uberzugsfilm, der eine aliphatische Monocarbonsäure mit 14 bis 22 Kohlenstoffatomen oder ein Gemisch von Salzen einiger'aliphatischer Monocarbonsäuren mit 14 bis 22 Kohlenstoffatomen enthält. Es wird auch auf die JP-OS 175449/1983 hingewiesen, die eine biologisch aktive Substanz beschreibt, die durch einen Uberzugsfilm aus einem Schutzmaterial eingeschlossen wird, der eine oder mehrere Substanzen enthält, die ausgewählt sind aus der Gruppe von geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Monocarbonsäuren, hydrierten pflanzlichen Fetten und hydrierten tierischen Fetten und Chitosan.

Die Technik der DE-PS 22 12 568, der JP-PS 45224/1974 und der JP-PS 1057/1981 weist Nachteile auf, da die Zeit, die

für die Verdauung und die Absorption zur Verfugung steht, zu gering ist, um eine ausreichende Verdauung und Absorption zu erzielen, da sie primär darauf abzielt, die Verdauung des Uberzugsmaterials in dem Dünndarm und dem nachfolgenden Verdauungstrakt zu bewirken. In den JP-OSen 154956/1981 und 175449/1983 werden zur Überwindung des vorstehenden Nachteils Überzugsmaterialien beschrieben, die sich so zersetzen, daß es möglich wird, daß einige oder mehrere Substanzen, die für den lebenden Körper wirksam sind, in dem Abomasum herausgelöst werden können. Jedoch kann die Wirksamkeit dieser Techniken nicht als stabils angesehen werden, da die Zersetzung der Überzugsmaterialien in dem Abomasum (Labmagen) ausreichend fortschreitet.

Daher gibt es bisher keine zufriedenstellenden Granulate, die es ermöglichen, daß die darin enthaltene, physiologisch wirksame Substanz im Rumen (unter neutralen Bedingungen) gehalten wird und im Labmagen (unter sauren Bedingungen) daraus ausgelaugt wird. Es besteht daher ein Bedürfnis nach Nahrungsmittelzusätzen bzw. Futtermittelzusätzen, die geeignet sind, durch das Rumen im wesentlichen unverändert hindurchzulaufen und im Labmagen und im anschließenden Verdauungstrakt herausgelöst zu werden.

Ein Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Granulats, das eine oder mehrere physiologisch aktive Substanzen enthält, wobei das Granulat unter neutralen Bedingungen stabil ist und sich unter sauren Bedingungen zersetzt oder löst, sowie die Bereitstellung eines Verfahrens zu dessen Herstellung.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer verbesserten Nahrungsmittel- bzw. Futtermittelzusatz-Zusammensetzung, die geeignet ist, das Rumen im wesentlichen unverändert zu durchlaufen und im Labmagen von Wiederkäuern aufgelöst zu werden.

Weitere Ziele bzw. Gegenstände der Erfindung sind aus der: nachstehenden Beschreibung ersichtlich.

Erfindungsgemäß wird ein eine oder mehrere physiologisch aktive Substanzen enthaltendes Granulat bereitgestellt, das mindestens enthält:

(A) eine physiologisch aktive Substanz;

(B) eine Substanz, die unter neutralen Bedingungen stabil ist, sich jedoch bei einem pH-Wert von 3 oder weniger zersetzt oder löst; und

(C) mindestens eine Substanz, ausgewählt aus der Gruppe von geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Monocarbonsäuren mit mindestens 14 Kohlenstoffatomen und Salzen davon, tierischen Fetten mit einem Schmelzpunkt von 40 ⁰C oder höher, Pflanzenfetten mit einem Schmelzpunkt von 40 ⁰C oder höher und Wachsen mit einem Schmelzpunkt von 40 ⁰C oder höher,

wobei das Granulat einen Schutzfilm aufweist, der mindestens die Substanzen (B) und (C) an seiner Oberfläche enthält.

Der Schutzfilm umfaßt vorzugsweise mindestens IU Gew.-?. der Substanz (B) und höchstens 90 Gew.-% der Substanz (C) und bildet den Oberflächenschicht-Teil, vorzugsweise mit einer Dicke von 20 % oder weniger des Granulatdurchmessers.

Im folgenden wird die Erfindung genauer beschrieben.

Der hier verwendete Ausdruck "physiologisch aktive Substanz (A)" kann im Falle eines Wiederkäuers beispielsweise Nahrungsmittel, lebende Nahrung (livestock feed)

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enthaltende Nahrungsmittel und/oder Arzneimittel, die günstigerweise im Labmagen (Abomasum) und dem anschließenden Verdauungstrakt in den Körper des Wiederkäuers als solche absorbiert werden, ohne durch Mikroorganismen im Ruinen (Pansen) verbraucht zu werden. Außerdem bedeutet der monogastrischen Tieren bzw. Tieren mit einem Magen, Ernährung und Arzneimittel, die günstigerweise im Magen gelöst werden.

Beispiele für derartige Substanzen umfassen Aminosäuren, Aminosäurederivate, Proteine, Vitamine, Enzyme, Kohlenhydrate, Arzneimittel für die tierische Anwendung, Hormone usw. Spezielle Beispiele dafür sind: als Aminosäuren, Methionin, Lysin, Threonin, Leucin, Isoleucin, Tryptophan, Phenylalanin, Valin und Glycin; als Aminosäurederivate beispielsweise N-Acylaininosäuren, z. B. N-Stearoylmethionin, N-Oleoylmethionin, das Calciumsalz von N-Hydroxymethylmethionin, Lysinhydrochlorid, Methioninhydroxy-Analoge und Natriumglutamat; als Proteine, Federmehl, Fischmehl, Casein, Maisprotein und Kartoffelprotein; als Vitamine, Vitamin A, Vitamin-A-acetat, ß-Carotin, Vitamin D~, Vitamin D₃, Vitamin E, Menadion-natriumbisulfit, eine Gruppe von Vitaminen B (Thiamin, Thiaminhydrochlorid, Riboflavin, Nicotinsäure, Nicotinsäureamid, Calciumpantothenat, Cholinpantothenat, Pyridoxinhydrochlorid, Cholinchlorid, Cyanocobalamin, Biotin, Folsäure und p-Aminobenzolsäure; als Enzyme, Proteasepräparate,

. Amylasepräparate, gemischte Enzympräparate und Lipase-

präparate; als Kohlenhydrate, Stärke, Glucose und Saccha-

t rose; a]s Arzneimittel für die Verwendung bei Tieren,

Antibiotika, wie Tetracycline, Aminoglycoside, Makrolide, Polypeptide, Polysaccharide und Polyehter, Wurmmittel, wie Negphone, und antiparasitäre Mittel, wie Piperazinsalze; und als Hormone, östrogenartige Hormone, wie Östrogen, Silbostrol und Hexbstrol, und Thyroidhormone, wie Thyroprotein und Goitrogen.

Obwohl diese Substanzen im allgemeinen allein verwendet werden, können sie auch in Kombination als Gemisch verwendet werden.

Diese physiologisch aktiven Substanzen in dem Oberflächenschicht-Teil enthalten sein. Es ist jedoch bevorzugter, im Hinblick auf die Stabilität der physiologisch aktiven Substanzen im Rumen, daß sie nicht in dem Oberflächenschicht-Teil enthalten sind.

Spezielle Beispiele für die Substanz (F3) , die unl.or neutralen Bedingungen stabil ist, sich jedoch bei einem pH-Wert von weniger als 3 zersetzt oder löst, beispielsweise unter sauren Bedingungen von Chlorwaserstoffsäure, umfassen Cellulosederivate, wie Benzylaminomethylcellulose, DimethylaminomethyIcellulose, Piperidylethylhydroxyethylcellulose, Celluloseacetat-diethylaminoacetat, Celluloseacetat und Dibutylaminohydroxypropylether; Polyvinylderivate, wie Vinyldiethylamin-Vinylacetat-Copolymeres, Vinylbenzylamin-Vinylacetat-Copolymeres, Polyvinyldiethylaminoacetoacetal, Vinylpiperidylacetoacetal-Vinylacetat-Copolymeres, Polyvinylacetal-Diethylaminoacetat, PoIydiethylaininoethylmethacrylat, Polydiet hylaminomet hy.l styrol, Polyvinylelhylpyridi n, Vi nylot hylpyr idi n-Slyro 1 Copolymer es, V iny lot hylpyr idin-Acrylni 1.1 i J -Copolymere:;, Methylvinylpyridin-Acrylnitril-Copolymeres und Methylvinylpyrdin-Styrol-Copolymeres; Stickstoff enthaltende Polysaccharide, wie Chitosan und Chitin; Metallsalze von Polysaccharid, wie Calciumalginat; und wasserunlösliche Salze einer Säure, die weniger sauer als Chlorwasserstoffsäure ist, und für den lebenden Körper akzeptabel ist, wie Calciumcarbonat, Calcium-tert.-phosphat, Calciumhydrogenphosphat, Magnesium-tert.-phosphat, Zinkphosphat, Aluminiumphosphat, Calciumsilicat, Calciumpyrophosphat, Magnesiumcarbonat, Bleicarbonat und Kobaltcarbonat.

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Der Gehalt der Substanz (B) in dem Oberflächenschicht-Teil kann vorzugsweise mindestens 10 Gew.-% betragen. Wenn der Gehalt weniger als 10 Gew.-% sein sollte, so wird relativ dazu der Gehalt der Substanz (C) vergrößtert und daher wird es für die physiologisch aktive Substanz schwieriger, im Labmagen eines Wiederkäuers herausgelöst zu werden, so daß ein geringer Effekt resultiert. Darüber hinaus die Substanz (B) in dem Innenschicht-Teil enthalten sein (d. h. dem Teil im Inneren des Oberflächenschicht -Te i Ir,), ohne daß sich Nachteile ergeben.

Die Menge der zu verwendenden Substanz (B) kann im allgemeinen im Bereich von 5-90 Gew.-% oder vorzugsweise von 10 - 80 Gew.-%, basierend auf der Gesamtmenge der Granulate, betragen.

Außerdem kann der Gehalt in dem Oberflächenschicht-Teil von mindestens einer Substanz (C), ausgewählt aus der Gruppe von geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Monocarbonsäuren mit mindestens 14 Kohlenstoffatomen und Salzen davon, tierischen Fetten mit einem Schmelzpunkt von 40 ⁰C oder höher, pflanzlichen Fetten mit einem Schmelzpunkt von 40 ⁰C oder höher und Wachsen mit einem Schmelzpunkt von 40 ⁰C oder höher, vorzugsweise weniger als 90 Gew.-%, sein. Wenn der Gehalt 90 Gew.-% oder höher sein sollte, so wird die physiologisch aktive Substanz nur schwierig in dem Labmagen eines Wiederkäuers herausgelöst, und es resultiert somit ein geringer Effekt. Die Substanz (C) kann ohne Nachteil in dem Innenschicht-Teil enthalten sein.

Die Menge der zu verwendenden Substanz (C) kann im allgemeinen mindestens 10 Gew.-%, basierend auf der Gesamtmenge der zu erzeugenden Granulate, betragen. Jegliche Mengen von weniger als 10 Gew.-% neigen zu einer Verschlechterung der Stabilität der physiologisch aktiven

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Substanz, zu einem beträchtlichen Ausmaß, selbst unter neutralen Bedingungen, so daß kein wesentlicher Effekt erzielt wird. Wenn eine überschüssig große Menge der Substanz (C) verwendet werden sollte, so treten Probleme auf, da der Gehalt an Wirksubstanzen entsprechend verringert wird und ihre Auflösung selbst nach einem pH-Wert von weniger 3 erschwert wird. Auf diese Weise werden keine zufriedenstellenden Effekte erzielt.

Erfindungsgemäß ist es möglich, einen oder mehrere vierte Bestandteile für verschiedene Zwecke zusätzlich zu den vorstehend erwähnten Substanzen (A), (B) und (C) gut zuzumischen. Spezielle Beispiele für den vierten Bestandteil können umfassen: Bindemittel, Mittel zur Einstellung des spezifischen Gewichts, Streckmittel, Geschmacksmodifikatoren, Gleichmittel und dgl.

Die die physiologisch aktive Substanz enthaltenden Granulate gemäß der Erfindung werden auf folgende Weise hergestellt.

Bei der ersten Methode werden Granulate, die mindestens die Substanzen (A), (B) und (C) enthalten, einer Wärmebehandlung unterzogen, um nur die Oberfläche davon bei einer Temperatur über dem Schmelzpunkt der Substanz (C) zu behandeln, wodurch ein Schutzfilm an der Oberfläche der Granulate gebildet wird. Bei dieser Methode ist es zuerst notwendig, Granulate herzustellen, die mindestens die Substanzen (A), (B) und (C) enthalten. Es können jegliche übliche Granulationsverfahren und Granulatformen als Granulationsverfahren bzw. Form für die die Substanzen (A), (B) und (C) oder darüber hinaus die vierten Bestandteile enthaltenden Granulate verwendet werden.

Als Verfahren, die geeignet sind zur Granulatbildung, können übliche Verfahren genannt werden, beispielsweise Roll- bzw. Walzgranulation, Strangpreß- bzw. Extrusions-

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granulation, Verdichtungsgranulation, Fluidisierungsgranulation, Brechgranulation, Rühr- bzw. Bewegungsgranulation und dgl. Darüber hinaus kann das Granulat die Form von Pellets, Granulaten, rechteckigen Granulaten, Tabletten oder dgl. haben.

Die Methode kann durchgeführt werden durch Unterwerfen von Granulaten, die mindestens die Substanzen (A), (B) und (C) enthalten, einer Wärmebehandlung, wobei nur die Oberfläche davon bei einer Temperatur über dem Schmelzpunkt der Substanz (C) behandelt wird. Der hier verwendete Ausdruck "Wärmebehandlung" bedeutet, daß die Granulate einer vorbestimmten Temperatur ausgesetzt werden. Zwar wird auch eine Wirkung festgestellt, wenn man die Granulate lediglich der Wärmebehandlung im stehenden Zustand unterwirft, jedoch erhält man wirksamere Ergebnisse, wenn man die Granulate einer Wärmebehandlung unter Fluidisieren bzw. Verwirbeln oder Vibrieren, unterzieht. Als Verfahren für das Fluidisieren bzw. Verwirbeln oder Vibrieren können jegliche bekannten bzw. üblichen Verfahren verwendet werden, und sie können derart angewendet werden, daß die Granulate, die mindestens die Substanzen (A), (B) und (C) enthalten, nicht zerbrochen werden. Die Zeitdauer dt<r Wärmobehandlung hängt von dem Schmelzpunkt der Substanz (C) und der Temperatur der Wärmebehandlung ab und kann daher nicht allgemein angegeben werden. Wenn jedoch die Zeit zu gering ist, so werden an der Oberfläche keine Filme gebildet, während, wenn andererseits die Zeit zu lang ist, die gesamten Granulate der Wärmebehandlung unterworfen werden.

Bei der zweiten Methode werden Granulate, die mindestens die Substanzen (A) und (C) enthalten, zuerst hergestellt, und die resultierenden Granulate werden einer Wärmebehandlung bei einer Temperatur, die höher als der Schmelzpunkt der Substanz (C) ist, in der Anwesenheit der Substanz (B) unterworfen, wodurch ein Schutzfilm auf der

Oberfläche der Granulate gebildet wird. Bei diot;ei Methode ist es notwendig, Granulate herzustellen, die mindestens die Substanzen (A) und (C) enthalten, in gleicher Weise wie bei der ersten Methode. Diese Granulate können die vorstehende vierte Substanz oder die vorstehenden vierten Substanzen enthalten und/oder können einen Teil der Substanz (B) enthalten. Die Granulation erfolgt in gleicher Weise wie bei der ersten Methode.

Diese Methode kann durchgeführt werden durch Wärmebehandlung der Oberfläche von Granulaten, die mindestens die Substanzen (A) und (C) enthalten, bei einer Temperatur über dem Schmelzpunkt der Substanz (C) bei gleichzeitiger Anwesenheit der Substanz (B). Der hier verwendete Ausdruck "Wärmebehandlung" besagt, daß die Granulate auf eine vorbestimmte Temperatur gebracht werden, und ist durch das Wärmebehandlungsverfahren nicht begrenzt.

Die Zeitdauer für die Wärmebehandlung hängt von dem Schmelzpunkt der Substanz (C) und der Temperatur der Wärmebehandlung ab, und kann daher nicht allgemein angegeben werden. Wenn jedoch die Dauer zu gering ist, kann kein ausreichender Film gebildet werden, und daher ist es im allgemeinen bevorzugt, die Wärmebehandlung mindestens 1 min lang durchzuführen. Zwar wird eine Wirkung festgestellt, selbst wenn die Granulate einer Wärmebehandlung im stehenden Zustand unterworfen werden, jedoch können verbesserte Wirkungen erzielt werden, wenn die Granulate der Wärmebehandlung unter Fluidisieren bzw. Verwirbeln oder Vibration unterworfen werden. Die Fluidisierung bzw. Verwirbelung oder Vibration erfolgt zur gleichmäßigen überzugsbildung von mindestens der Substanz (B) über die Granulate, die mindestens die Substanzen (A) und (B) enthalten und unterliegt hinsichtlich der Methode, Intensität und dgl. keiner Begrenzung. Es kann jegliches übliche bzw. bekannte Fluidisierungs- bzw. Verwirbelungs- oder Vibrationsverfahren angewendet werden. Was die Intensität

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der Fluidisierung oder der Vibration betrifft, so erfolgt sie zu einem derartigen Ausmaß, daß die mindestens die Substanzen (A) und (C) enthaltenden Granulate nicht gebrochen werden.

Die Menge der gemeinsam vorliegenden Substanz (B) kann im allgemeinen im Bereich von 5-80 Gew.-Teilen oder vorzugsweise 8-70 Gew.-Teilen, basierend auf 100 Gew.-Teilen des Granulats, das mindestens die Substanzen (A) und (C) enthält, betragen. Wenn die Menge der mitvorhandenen Substanz (B) unterhalb der vorstehenden unteren Grenze liegt, so erfolgt keine ausreichende überzugsbildung, und die Stabilität der physiologisch aktiven Substanz wird selbst unter neutralen Bedingungen beeinträchtigt, so daß keine zufriedenstellenden Effekte erzielt werden. Wenn die Menge der gemeinsam vorliegenden Substanz (B) über der vorstehenden Obergrenze liegt, so wird die Menge der wirksamen Substanzen relativ verringert, und die Auflösung der physiologisch aktiven Substanz wird selbst unter sauren Bedingungen beeinträchtigt, so daß keine zufriedenstellenden Wirkungen erzielt werden.

Bei der dritten Methode werden Granulate, die mindestens die Substanzen (A) und (C) enthalten, zuerst in gleicher Weise wie bei der zweiten Methode hergestellt. Anschließend werden die resultierenden Granulate mit mindestens der Substanz (B) überzogen, mittels Beschichtung in der Wanne (Pan-Uberzugsbildung), Verwirbelungs- bzw. Fluidisierungsbeschichtung, Trockenüberzugsbildung oder dgl. oder durch Anwendung von Kapseln.

Wie vorstehend beschrieben können die an dem Oberflächenschichtteil mit einem Schutzfilm, der mindestens 10 Gew.-% der Substanz (B) und höchstens 90 Gew.-% der Substanz (C) enthält.^ überzogenen Granulate, als Nahrungsmittel bzw. Futtermittelzusammensetzung verwendet werden. Tiere, an die die Nahrungs- bzw. Futtermittelzusatz-Zusammensetzung

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verfüttert wird, sind insbesondere Wiederkäuer, wobei spezielle Beispiele Mast- bzw. Fleischrinder, Milchrinder, Kälber, Schafe, Ziegen und dgl. sind.

Bei der Verwendung der Nahrungsmittel bzw. Futtermittelzusatz-Zusammensetzung wird die darin enthaltene physiologisch aktive Substanz oder werden die darin enthaltenen physiologisch aktiven Substanzen durch das Ruinen bzw. den Pansen eines Wiederkäuers im wesentlich unverändert geführt, und im Abomasum bzw. Labmagen herausgelöst und absorbiert, so daß die Wiederkäuer die brauchbaren Substanzen wirksam verwerten können.

Da die erfindungsgemäßen physiologisch aktiven Substanzen enthaltenden Granulate unter neutralen Bedingungen zufriedenstellend stabil sind und das Auflösen der physiologisch aktiven Substanz oder Substanzen, die darin enthalten sind, bei einem pH-Wert von 3 oder weniger, ermöglichen, sind sie besonders geeignet als Granulate zur Verwendung als Nahrungs- bzw. Futtermitteilzusätze für Tiere. Da die Verfahrensweise zur Herstellung der Granulate gemäß der Erfindung aus einfachen Stufen aufgebaut ist und die Substanzen (B) und (C) in geeigneter Weise gewählt werden können, ist die erfindungsgemäße Verfahrensweise sehr nützlich.

Die folgenden Beispiele und Vergleichsversuche dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Alle Bezeichungen "Teil oder Teile" und "Prozent" in den Beispielen und Vergleichsversuchen beziehen sich auf Gew.-Teile bzw. Gew.-%.

Beispiele 1-5 und Vergleichsversuche 1 und 2

Nach innigem Vermischen in einem Bandmischer von DL-Methionin, Calcium-tert.-phosphat, Stearinsäure und

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Methylcellulose (nur im Beispiel 2) in den in der Tabelle I jeweils angegebenen Anteilen, wurden Pellets von 2 mm Querschnitt und 3 mm Länge unter Verwendung einer Pelletiervorrichtung hergestellt. Die resultierenden Pellets wurden dann einer Wärmebehandlung in einem Rotationsverdampfer unter den in den Tabelle I angegebenen Bedingungen unterworfen. Die so hergestellten Pellets wurden einer Wärmebehandlung nur an ihren Oberflächen unterworfen, und die Auslaugetests der Pellets, durchgeführt in einer neutralen Lösung (0,1 m-Natriumphosphatpuffer, pH 7,0) und einer sauren Lösung (0,1 n-Chlorwasserstoffsäure) ergaben die nachstehend erwähnten Ergebnisse. Jede der Auslaugestufen wurde in folgener Weise durchgeführt. 5 g der vorstehend hergestellten Pellets wurden in 100 ml der neutralen oder saueren Lösung in einen Erlenmeyer-Kolben getaucht. Nach Schütteln bei 37 ⁰C auf einer SchuttJervorrichtung während eines vorbestimmten Zeitraums wurde die Menge des aus den Pellets in die entsprechende Lösung ausgelaugten DL-Methionins durch die jodometrische Titrationsmethode gemessen. Die Schüttelzeit wurde auf 10 h im Falle der neutralen Lösung und auf 3 h im Falle der sauren Lösung eingestellt.

Zusammensetzungen, Wärmebehandlungbedingungen und Ergebnisse der Auslaugetests in den Beispielen und den Vercjlciehsversuchen sind in der Tabelle I summarisch aufgeführt. In dieser Tabelle veranschaulicht det. Vergleichsversuch 1 den Fall, bei dem keine Wärmebehandlung durchgeführt wurde, und der Vergleichsversuch 2 zeigt den Fall, bei dem die Wärmebehandlung nicht nur an der Oberfläche der Granulat, sondern auch in deren Innerem durchgeführt wurde. In diesen Beispielen ist Stearinsäure die mindestens eine Substanz, die aus der vorstehenden Kategorie (C) ausgewählt wurde. Da Stearinsäure einen Schmelzpunkt von 70,1 ⁰C aufweist, wurden die Temperaturen der Wärmebehandlung bei 90 ⁰C oder 120 ⁰C eingestellt.

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Beispiele 6 und 7 und Vergleichsversuche 3 und 4

In gleicher Weise wie in den vorstehenden Beispielen und Vergleichsversuchen wurden Pellets, die L-Lysinhydrochlorid, Calciumcarbonat und 54 °C-hydriertes Öl enthielten, hergstellt und einer Wärmebehandlung unterworfen. Die Menge an ausgelaugtem L-Lysinhydrochlorid wurde durch Ninhydrin-Colorimetrie bestimmt. Die Zusammensetzungen, die Wärmebehandlungsbedingungen und die Ergebnisse der Auslaugtests sind in der Tabelle II aufgeführt.

Beispiel 8

In gleicher Weise wie im Beispiel 1 wurden Pellets, die L-Lysinhydrochlorid, Cacliumcarbonat und Candelilawachs enthielten, hergestellt und einer Wärmebehandlung unterworfen. Die Menge an ausgelaugtem L-Lysinhydrochlorid wurde durch Ninhydrincolorimetrie bestimmt, die Zusammensetzungen, die Bedingungen der Wärmebehandlung und die Ergebnisse des Auslaugetests sind in der Tabelle III aufgeführt.

Beispiel 9

In gleicher Weise wie in den Beispielen 1-5 wurden Pellets, die Nicotinsäureamid, Dimethylaminocellulose, 54 °C-hydriertes Öl enthielten, hergestellt und einer Wärmebehandlung unterworfen. Die Menge an ausgelaugtem Nicotinsäureamid wurde durch Messen des N-Gehalts nach der Kjeldahl-Methode bestimmt. Die Zuammenset. zungen, die Wärmebehandlungsbedingungen und die Ergebnisse? der Auslaugetests sind in der Tabelle IV aufgeführt.

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Beispiele 10 - 19 und Vergleichsversuche 5 und 6

Nach innigem Vermischen in einem Bandmischer von DL-Methionin, Stearinsäure und Natriumpolyacrylat (nur im Beispiel 13) in den in der Tabelle V angegebenen jeweiligen Anteilen, wurden Pellets von 2 mm Querschnitt und 3 mm Länge unter Verwendung eines Pelletisators hergestellt. 100 Teile der so erhaltenen Pellets und Calcium-tert.-phosphat in Mengen, wie in der Tabelle V angegeben, wurden in einen Rotationsverdampfer beschickt, in dem das resultierende Gemisch dann einer Wärmebehandlung unter Rotieren unter den in der Tabelle V angegebenen Bedingungen unterworfen wurde.

Unter Verwendung der in der vorstehenden Weise hergestellten Pellets wurden Auslagetest in neutraler Lösung (0,1 m-Natriumphosphatpuffer, pH 7,0) und saurer Löaung (0,1 η-Chlorwasserstoffsäure) durchgeführt. Jeder der Auslaugetests wurde auf folgende Weise durchgeführt. Es wurden 5 g der vorstehend hergestellten Pellets in 100 ml der neutralen oder sauren Lösung, die sich in einem Erlenmeyer-Kolben befand, getaucht. Nach Schütteln bei 37 ⁰C auf einer Schüttelvorrichtung während einer vorbestimmten Zeit wurde die Menge an ausgelaugtem DL-Methionin aus den Pellets in die entsprechende Lösung nach der jodometrischen Tritationsmethode gemessen. Die Schüttelzeit wurde auf 10 h für die neutrale Lösung und auf 3 h für die saure Lösung eingestellt.

Die Z u »α mine η R et zung , die Bedingungen der Wärmebehandlung und die Ergebnisse der Auslaugetests sind in der Tabelle V aufgeführt.

Beispiel 20

Pellets, die L-Lysinhydrochlorid und 54 °C-hydriertes-Öl enthielten, wurden auf gleiche Weise wie in den Beispielen 10-19 hergestellt. 100 Teile der Pellets und 30 Teile

Calciumcarbonat wurden in einen Rotationsverdampfer beschickt, in dem das resultierende Gemisch einer Wärmebehandlung unter Rotieren unterworfen wurde. Die Menge des ausgelaugten L-Lysin-hydrochlorids wurde durch Ninhydrin-Colorimetrie bestimmt. Die Zusammensetzung, die Bedingungen der Wärmebehandlung und die Ergebnisse der Auslaugetests sind in der Tabelle VI aufgeführt.

Beispiel 21

Nach innigem Vermischen in einem Bandmischer von Nicotinsäureamid und 54 °C-hydriert.em-01, in den in (J(M Tabelle VII jeweils angegebenen Anteilen, wurden sphärische Granulate mit 2 mm Durchmesser unter Verwendung eines Granulators für sphärische Granulate hergestellt. 100 Teile der sphärischen Granulat und 30 Teile Diaminocellulose wurden in einen Rotationsverdampfer beschickt, in dem das resultierende Gemisch einer Wärmebehandlung unter Rotieren unterworfen wurde. Die Menge des ausgelaugten Nicotinsäuramids wurde durch Messung des N-Gehalts in jeder Lösung nach der Kjeldahl-Methode bestimmt. Die Zusammensetzungen, die Bedingungen der Wärmebehandlung und die Ergebnisse des Auslaugetests sind in der Tabelle VII aufgeführt .

Beispiele 22 - 25 und Vergleichsversuch 7:

Nach innigem Vermischen in einem Bandmischer von DL-Methionin (A), 54 ⁰C hydriertem Öl (C) und Carboxymethylcellulose als Bindemittel in den in der Tabelle VIII angegebenen jeweiligen Anteilen wurden sphärische Granulate mit einem Durchmesser von 3 mm und Verwendung eines Granulators hergestellt. Anschließend wurden 1.00 TeiJe der resultierenden Granulate und Calciumbicarbonat. (B) in don in der Tabelle VIII angegebenen Mengen in ein^n Hot dl iuns-

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verdampfer beschickt, in dem das resultierende Gemisch einer Wärmebehandlung bei 90 ⁰C während 40 min unter Rotation unterworfen wurde. Auf diese Weise wurde die Überzugsbildung der sphärischen Granulate beendet. Unter Verwendung der so erhaltenen granulären Futtermittel-Zusatz-Zusammensetzung wurden Auslaugetests an DL-Methionin in einem künstlichen Pansensaft und einem künstlichen Labmagensaft durchgeführt, und die Zusammensetzungen jeder Schicht des hergestellten sphärischen Granualts wurden analysiert.

Als künstlicher Pansensaft, der bei den Auslaugetests für DL-Methionin verwendet wurde, wurde 0,1 n-Natriumphosphatpuffer eingesetzt. Andererseits wurde eine 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure als künstlicher Labmagensaft eingesetzt. Jeder der Auslaugetests erfolgte auf folgende Weise: Es wurden 5 g der vorstehend hergestellten sphärischen Futterzusatzgranulate in 100 ml des künstlichen Pansenoder Labmagensafts in einen 300 ml Erlenmeyer-Kolben eingesetzt und dann in einer Schüttelvorrichtung bei 37 ⁰C gehalten. Nach dem Schütteln des resultierenden Gemische während eines vorbestimmten Zeitraums wurde die Menge an aus dem Granulat in den entsprechenden Saft ausgelaugten DL-Methionin nach der jodometrischen Titrationsmethode gemessen. Die Schüttelzedit betrug für den künstlichen Pansensaft 10 h und für den künstlichen Labmagensaft 3 h.

Die Analyse der Zusammensetzungen jeder Schicht des sphärischen Granulats wurde wie folgt durchgeführt. Jeweils 5ü hergestellte sphärische Granulate wurden in zwei Stücke geschnitten und 0,5 g-Proben wurden unter Verwendung einer Pinzette aus jeweils dem Anteil entnommen, der 20 % des Granulatdurchmesser von der Oberfläche des Granulats und Dem Teil im Inneren des vorherigen Teils betrug, zur Analyse verwendet. Die Fettmenge wurde durch die Esterzahl-Methode bestimmt, die von Calciumbicarbonat durch die Atomabsorptionsmethode und die von DL-Methionin durch

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die jodometrische Titrationsmethode. Die Zusammensetzungen, die Ergebnisse der Auslaugetests und die analytischen Ergebenisse der jeweiligen Schichtzusammensetzungen in den Beispielen und dem Vergleichsversuch sind in der Tabelle viii aufgeführt. Die analytischen Ergebnisse jeder Schichtzusammensetzung sind derart ausgedrückt, daß die Mengen der drei Komponenten außer dem Bindemittel auc 100 summiert sind, obwohl das Bindemittel nicht analysiert wurde.

Beispiele 26 und 27

Nach innigem Vermischen in einem Bandmischer von L-Lydinhydrochlorid (A) und gehärtetem Palmöl (C) in den jeweils in der Tabelle IX angegebenen Anteilen wurden sphärische Granulate mit einem Durchmesser von 3 mm unter Verwendung eines Granulators hergestellt. 100 Teile der resultierenden sphärischen Granulate und 30 Teile Calcium-tert.-phosphat wurden in eine Wirbelschicht-Uberzugsvorrichtung bzw. Fluidisier-Uberzugsvorrichtung eingeführt, in der die Überzugsbildung der Granulate unter Verwirbeln durchgeführt wurde, wobei mit 20 Teilen gehärtetem Palmöl gesprüht wurde. Unter Verwendung der granulären Futtermittelzusatz-Zusammensetzung, die so erhalten wurde, wurden Auslaugetests und Analysen jeder Schicht der sphärischen Granulate in gleicher Weise wie im Beispiel durchgeführt. Die Menge des ausgelaugten L-Lysin-hydrochlorids wurde durch Ninhydrincolorimetrie bestimmt. Die Zusammensetzungen wurden durch Ninhydrin-Colorimetrie auf L-Lysinhydrochlorid, durch Atomabsorption auf Calciumtert .-phosphat und durch die Esterzahlmethode auf gehärtetes Palmöl analysiert. Die Ergebnisse sind in der Tabelle IX aufgeführt.

Tabelle I

Beispiel und Zusammensetzungen Erwärmungs-Vergleichs- bedingungen

versuch DL- Calcium- Stearin- Methyl- Temp. Zeit

Methionin tert,- säure cellu- (⁰C) (min)

(%) Phosphat (%) lose

ausgelaugtes

Methionin

in neu- in saurer

traler Lösung

Lösung .

or > D

•r-l

■ι-Ι

CU 02

IQ .C U r-l •rH QJ QJ T-t

QJ CjJ > Si

1	3 0	30	40	-
2		30	40	-
3	y~	30	40	-
4		65 15	13 50	2
χ	30	30	40	-
2		I 30	40

90	10	10	81
90	60	δ	80
120	30	ε	Sl
i 90	40	7	85
90 [	40	9	79
i i	■	18	7S
I 350	360	2	6 I

Tabelle II

Beispiel und Zusammensetzungen Erwärmungs- verluch°^hS' L-LYSin- Calcium- 54 «c- ^be^^Un9e:

ausgelaugtes
L-Lysin-hydrochlorid

in neutra- in saurer
ler Lösung Lösung

\T> I \% 1

Q)

W -H Φ CQ

I W JZ O •Η JS φ υ ■-Η D cn co V-I Vj CU 0)

30	30	40	80	60	10	77
20	40	40	80	60	9	79
30	. 30	40			18	76

Ij			100		3	•3

CJI K) Q O CD

Tabelle III Beispiel

Zusammensetzungen L-Lysin- Calcium- Cadelila-

hydrochlorid
(%)

carbonat ■(%)

wachs (%)

Erwärmungsbedingungen
Temp. Zeit
(⁰C) (min)

ausgelaugtes L-Lysin-hydrochlorid in neutra- in saurer ler Lösung Lösuna

30

90

60

13

7Q

Cn NJ CD CD O

Tabelle IV Beispiel

Zusammensetzungen

Nicotinsäureamid

Erwarmungsbedingungen Dimethyl- 54°C- Temp. Zeit amino- hydriert.-(⁰C) (min) cellulose Öl

ausgelaugtes
L-Lysin-hydrochlorid

in neutraler in saurer
Lösung Lösung

30

11

32

Q CD O

Tabelle V

Beispiel	e	Zusammensetzen	10	.50	Stearin säure	50	cen	-	üalcium- cert.- Phosphat	Warmebehanc- <	]	■ζ , 1 -, < 1 j	ausgelaugtes	in saurer Lösung	I
und Ver gleichs- versuche		DL- Methionin	^ "\	50	(%)	50	!Natrium- < poly- acrylat ]	-	(Teile)	lungsbedin Temp. Zei (⁰C) (r.i			Methionin in neutra ler Lösung		N!
	(%)	"■ "/	50		50	(%)	-	10			*Z j*		85	I
	13	50		48	2	30	90			15	82
						50	90			3	60
		50		50	-	30	90		£ j	3	80
	15	50		50 .	-		90			5
	15	50		50 ;	-	30					33
	X. ί	,0		SO	-	30	90	30	12	35
	13	65		35	_	30	90		10	Sl
I						30	90	6C	7	63
pie		50		50 :	-	30	90	60	5	Q 7
W ■Η φ		50		t so ;	-		90		13
CQ		50		50 *	-	30		•3 Λ.
						-	120	—	8	96
I Qi				_	—	60	82	27
• W ι—Ι ·Η CT> (1)				90		25
> 03




	1 C
	5
	ό

Tabelle VI Beispiel

Zusammensetzungen

L-Lysin- ⁵^⁰C hydr.- Calcium-

hydrochlorid Öl carbonat

Warmebehandl Bedingungen

Temp.
(⁰C)

Zeit (min)

ausgelaugtes

L-Lysin-hydro-

chlorid

in neutra- in saurer

Lösung Lösung

	0 j 50	30	100	30	5	I I	88
j 20 :	t
ι i I

Tabelle VII Beispiel

Zusammensetzungen

Nicotin- 53°C hydriert. Diainino-

säureamid Öl cellulose

(%) (%) (Teil)

Wärmebehandl. · Bedingungen
Temp. Zeit (⁰C) (min)

ausgelaugtes

Nicotinsäure-

amin

in neu- in saurer

traler Lösung

Lösung

j
21 j 50 1 50
; i
ι ί

30

100

30

8

87

Tabelle VIII

Beispiele und
Vergleichsversuch

Zusammensetzungen

Binde-

^Λ . ^ mittel (Teil) (Teil) (TeiD(Teil)

ausgelaugtes
DL-Methionin *1

künstl. künstl. Pansen- Labmagen- AC saft(%) saft(%) (%)(%

Gehalt der Gehalt der Oberflächen- Innenschicht Schicht

Beisp.

Vergl.-versuch

	50	50	0.5	30	7	84	2	30	68	50	46	4
	70	30	0.5	30	S	86	4	25	69	67	24	9
22	70	30	0.5	50	5	83	2	22	76	68	21	11
23	50	50	0.5	7	3	70	2	81	17	49	48	3
24	50	50	0.5	3	3	27	1	93	6	47	49	4
25
7

*1) ausgedrückt als % ausgelaugtes DL-Methionin, basierend auf dem gesamten DL-Methionin

cn K) Q O O

Tabelle IX

Zusammensetzungen ausgelaugtes Gehalt der Beispiel L-Lysin-hydrochlorid*l) Oberflächen-

B künstl. künstl.

Pansensaft Labmagensaft A

schicht C

Gehalt der
Innenschicht

A C

40

60

70

30

81

33

32

35

38

68

58

27

*1) ausgedrückt als % ausgelaugtes L-Lysin-hydrochlorid,basierend auf dem gesamten L-Lysin-hydrochlorid

KJ Q O O

Claims

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann . .. .-..." Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun. "** PAT E N TA N WÄ LT E ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE Case FMT-590-ya MITSUI TUATSU CHEMICALS, INCORPORATED Tokyo/Japan Granulat, enthaltend physiologisch aktive Substanzen, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung Patentansprüche

1. Granulat, enthaltend eine oder mehrere physiologisch aktive Substanzen, das mindestens enthält:

(A) eine physiologisch aktive Substanz;

(C) mindestens eine Substanz, ausgewählt aus der Gruppe von geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Monocarbonsäuren und

deren Salzen, tierischen Fetten mit einem Schmelzpunkt von 40 ⁰C oder höher, pflanzlichen Fetten mit einem Schmelzpunkt von 40 ⁰C oder höher und Wachsen mit einem Schmelzpunkt von 40 ⁰C oder höher, wobei das Granulat einen Schutzfilm hat, der mindestens die Substanzen (B) und (C) an seiner Oberfläche umfaßt.

2. Granulat nach Anspruch 1, in dem der Schutzfilm eine Dicke von 20 % oder weniger des Granulatdurchmessers hat und mindestens 10 Gew.-% oder mehr der Substanz (B) und 90 Gew.-% oder weniger der Substanz (C) enthält.

3. Verfahren zur Herstellung eines eine physiologisch aktive Substanz enthaltenden Granulats, das mindestens enthält:

(A) eine physiologisch aktive Substanz;

(B) eine Substanz, die unter neutralen Bedingungen stabil ist, die sich jedoch bei einem pH-Wert von 3 oder weniger zersetzt oder löst; und

(C) mindestens eine Substanz, ausgewählt aus der Gruppe von geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Monocarbonsaure mit 14 Kohlenstoffatomen oder mehr und Salzen davon, tierischen Fetten mit einem Schmelzpunkt von 40 ⁰C oder höher, pflanzlichen Fetten mit einem Schmelzpunkt von 40 ⁰C oder höher und Wachsen mit einem Schmelzpunkt von 40 ⁰C oder höher,

dadurch gekennzeichnet, daß das Granulat einer Wärmebehandlung unterworfen wird, um nur dessen Oberfläche bei einer Temperatur von über dem Schmelzpunkt der Substanz (C) zu behandeln, wodurch ein Schutzfilm gebildet wird, der mindestens die Substanz (B) und (C) an seiner Oberfläche enthält.

3520ÜG7

4. Verfahren zur Herstellung eines eine physiologisch aktive Substanz enthaltenden Granulats, das mindestens enthält:

(Λ) eine physiologisch aktive Substanz;

(C) mindestens eine Substanz, ausgewählt aus der Gruppe von geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Monocarbonsäuren mit 14 Kohlenstoffatomen oder mehr und Salzen davon, tierischen Fetten mit einem Schmelzpunkt von 40 ⁰C oder höher, pflanzlichen Fetten mit einem Schmelzpunkt von 40 ⁰C oder höher und Wachsen mit einem Schmelzpunkt von 40 ⁰C oder höher,

dadurch gekennzeichnet, daß ein Granulat, das vorher hergestellt wurde und mindestens die Substanzen (A) und (C) enthält, einer Wärmebehandlung unterworfen wird, um seine Oberfläche bei einer Temperatur höher als dem Schmelzpunkt der Substanz (C) in Anwesenheit der Substanz (B) zu behandeln.

5. Verwendung eines Granulats, enthaltend die physiologisch aktive Substanz gemäß Anspruch 2 oder 1 als Nähr ungsmittelzusat z-Z usar^mensetzung.

6. Verwendung nach Anspruch 5, bei der die Nahrungsmittelzusatz-Zusammensetzung für Wiederkäuer verwendet wird.