ITBO20150177A1 - Sistema per somministrazione orale per il rilascio controllato di sostanze attive - Google Patents
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Description
Titolo: SISTEMA PER SOMMINISTRAZIONE ORALE PER IL RILASCIO CONTROLLATO DI SOSTANZE ATTIVE
D E S C R I Z I O N E
Il presente trovato ha come oggetto un sistema per somministrazione orale per il rilascio controllato di sostanze biologicamente attive, quali farmaci o integratori alimentari.
La somministrazione per via orale di sostanze attive (farmaci, integratori alimentari ecc...) presenta il limite tecnico dovuto al controllo della quantit? di tali sostanze che raggiunge il tratto intestinale, dove avviene l'assorbimento. Infatti, le sostanze attive possono subire una degradazione, sia chimica che enzimatica, a livello del primo tratto digerente (ossia "a monte" dell'intestino). Tale degradazione riduce, anche notevolmente, la quantit? di sostanze attive che raggiunge l'intestino e che pu? venire assorbita. Quanto detto vale per tutti gli animali (uomo compreso), ma assume una particolare importanza nel caso delle specie ruminanti, a causa del fatto che le sostanze attive attraversano non solo lo stomaco ghiandolare ma anche tre pre-stomaci (reticolo, rumine e omaso), popolati da una densa microflora (soprattutto il rumine). La degradazione ? influenzata anche dalla velocit? di passaggio delle sostanze attive attraverso il primo tratto digerente. Si ? calcolato che solamente piccole quantit? di sostanze attive riescono a raggiungere il tratto intestinale, mentre la percentuale preponderante di esse ? degradata a livello del primo tratto digerente.
Pertanto, per permettere l?assorbimento delle sostanze attive nel tratto intestinale, preservandone l'efficacia, ? necessario proteggere tali sostanze dalla degradazione chimica e biologica. L'importanza di proteggere le sostanze attive fino al raggiungimento dell'intestino ? testimoniata dal fatto che una sostanza di comune somministrazione in campo zootecnico come la colina o i suoi sali, quando viene somministrata direttamente a livello post-ruminale ? in grado di incrementare la produzione del latte nelle vacche, cosa che non avviene mediante la somministrazione orale di colina non-protetta.
Il brevetto US 4,533,557 descrive una composizione di integratori per ruminanti in forma di granuli o compresse comprendente sostanze biologicamente attive, chitosano e materiali protettivi costituiti da acidi monocarbossilici alifatici saturi ed insaturi con una catena avente un numero di atomi di carbonio compreso tra 14 e 22. Questa invenzione sfrutta l?uso di una sostanza idrofobica (acidi monocarbossilici alifatici) per rallentare la penetrazione dei fluidi biologici all?interno del granulo o della compressa, diminuendo di conseguenza la quantit? di sostanze biologicamente attive rilasciate durante l?attraversamento del rumine. In aggiunta, la presenza del chitosano fornisce un?ulteriore protezione nei confronti dell'attraversamento del rumine. Infatti, al pH del liquido ruminale (variabile fra 5 e 8) il chitosano ? scarsamente solubile, mentre si scioglie in ambiente acido a pH inferiore a 5; la presenza di questo polimero incrementa quindi la resistenza della matrice (granulo o compressa) durante lo stazionamento nel rumine.
Il brevetto US 5,190,775 descrive una composizione di particelle o granuli per somministrazione orale avente una densit? relativa compresa tra 0,3 e 2 g/ml, comprendente sostanze attive incapsulate in un rivestimento idrofobico costituito preferibilmente da oli vegetali idrogenati rivestiti in superficie con uno strato di tensioattivo, che impediscono il galleggiamento delle sostanze attive incapsulate all'interno del rumine.
Il brevetto US 5,496,571 descrive una composizione in forma di microcapsule e stabile nel rumine, comprendente colina cloruro in forma liquida rivestita con uno strato esterno di grasso animale idrogenato e non idrogenato o di olio vegetale idrogenato.
Altri brevetti rivendicano metodi e composizioni per ottenere un effetto di "by-pass del rumine" per le sostanze biologicamente attive. Tra questi brevetti si possono citare US 4,713,245, US 3,451,204 e US 4,876,097.
Il brevetto US 4,832,967 rivendica una composizione alimentare per ruminanti costituita da un nucleo che comprende una sostanza attiva ricoperta da 2 strati protettivi: il primo strato ? costituito da una sostanza polimerica che forma un film stabile a pH superiori a 5, mentre consente il rilascio della sostanza attiva a pH inferiori a 3,5; il secondo strato ? costituito da una sostanza idrofobica.
Il brevetto US 5,912,017 a nome del Massachusetts Institute of Technology rivendica la preparazione di microcapsule comprendenti multistrati polimerici per il controllo del rilascio di farmaci, insetticidi e fertilizzanti.
La domanda di brevetto US 2005/0019413 descrive microcapsule comprendenti colina cloruro ruminoprotetta. Le microcapsule sono costituite da un nucleo che comprende principalmente il principio attivo in forma di polvere cristallina ricoperto con un doppio strato protettivo, quello pi? esterno costituito da cera carnauba e quello pi? interno costituito da un film continuo di una sostanza idrofobica quale olio di soia idrogenato. Inoltre il nucleo pu? contenere sostanze addizionali quali: agenti fluidificanti come ad esempio silicati, allumino-silicati, zeolite, silice, perlite, in quantit? non eccedenti l?8% del peso del nucleo; e/o agenti leganti che hanno una funzione barriera contro l?umidit?, come ad esempio gli stearati, in quantit? pari al 7% del nucleo.
La domanda di brevetto US 2006/0067984 descrive una composizione in forma di microcapsule per il rilascio controllato di principi attivi fisiologici per alimentazione zootecnica. La composizione comprende: un nucleo costituito da una sostanza attiva ed una matrice di cera carnauba o cera microcristallina; un primo strato di rivestimento idrofobico costituito da una sostanza selezionata tra grassi, acidi grassi o oli idrogenati mono o digliceridi, esteri degli acidi grassi o alcoli a lunga catena (da 12 a 22 atomi di carbonio), con punto di fusione fra 40?C e 74?C; un secondo strato costituito da cere microcristalline, cere paraffiniche, cere vegetali e sintetiche con punto di fusione fra 80?C e 100?C.
La domanda di brevetto WO 2008015203 A2 descrive microparticelle o granuli di dimensioni comprese tra 0,1 e 5000 micron per uso zootecnico-veterinario, costituiti da un nucleo comprendente una o pi? sostanze con azione farmacologica o integratori alimentari; queste sostanze presentano una funzione cationica o anionica o neutra facilmente ionizzabile in modo da ottenere una carica netta e sono intimamente miscelate con o adsorbite su un silicato idrato di magnesio, alluminio, calcio e sodio, capace di assorbire acqua e provocare una dissoluzione reversibile di tali sostanze. Il nucleo ? ricoperto da un doppio strato costituito da grassi o cere, lo strato esterno avente un punto di fusione pi? alto rispetto a quello interno.
Alla luce di quanto sopra appare quindi che, allo stato della tecnica, la metodologia maggiormente sfruttata per consentire che le sostanze attive somministrate per via orale raggiungano l'intestino senza subire degradazioni che ne potrebbero compromettere la funzionalit? biologica ? quella di sviluppare un sistema (sia esso una compressa, una particelle, un granulo o una struttura simile) dove tali sostanze attive sono collocate in un nucleo interno, che viene poi ricoperto da uno o pi? strati di rivestimento protettivo, che preservano l'integrit? del nucleo. Tuttavia, tale metodologia non ? scevra da inconvenienti, il principale dei quali ? rappresentato dal fatto che il nucleo ed il rivestimento protettivo spesso presentano caratteristiche chimico-fisiche differenti: spesso, il nucleo ? polare-idrofilico, mentre il rivestimento pu? essere costituito da sostanze lipofile (ad esempio grassi o cere) ed ? quindi apolare-idrofobico. Pertanto, a livello della superficie di contatto tra nucleo e rivestimento si origina una interfaccia dove sostanze polari e sostanze apolari si trovano a contatto. A causa della scarsa solubilit? dei due tipi di sostanze, dovuta alle loro differenti nature chimiche, l'interfaccia costituisce una zona disomogenea e discontinua. In particolare, la scarsa adesione tra nucleo e rivestimento causa la formazione di microfratture nel rivestimento stesso, con conseguente rilascio anticipato delle sostanze attive contenute nel nucleo, prima che il sistema sia giunto nel tratto intestinale.
Questo problema ? pi? sentito nel caso della somministrazione di sostanze attive ad animali ruminanti in quanto, prima di giungere all'intestino, le sostanze ingerite dai ruminanti attraversano tre prestomaci (reticolo, rumine e omaso) e lo stomaco ghiandolare (abomaso). In tutti questi organi avvengono reazioni chimiche ed enzimatiche che degradano le sostanze attive somministrate oralmente, con conseguente riduzione o perdita della loro funzione biologica.
Per migliorare l'aderenza tra le superfici del nucleo e di un rivestimento lipofilo ? noto l'utilizzo di acido stearico a livello dell'interfaccia. Tuttavia, questa tecnica presenta alcuni svantaggi che ne rendono inappropriato l'utilizzo: innanzitutto, l'applicazione di acido stearico sulla superficie del nucleo e la sua asciugatura richiedono un tempo piuttosto lungo; inoltre, se la fusione dell'acido stearico non avviene correttamente, esso pu? andare incontro ad un processo di sinterizzazione, con conseguente perdita delle caratteristiche chimico-fisiche desiderate.
Secondo molte delle tecniche note descritte qui sopra, il nucleo attivo pu? essere ricoperto da uno strato di rivestimento comprendente pi? sostanze di diverso tipo, oppure da pi? strati di rivestimento, ciascuno essenzialmente costituito da una particolare sostanza. Ad esempio ? possibile utilizzare: cere e sostanze lipofile; oppure due o pi? sostanze lipofile differenti, aventi diverso punto di fusione; oppure due o pi? polimeri pH-sensibili.
Questi abbinamenti di diverse sostanze moltiplicano le difficolt? di esecuzione del processo di copertura del nucleo attivo, aumentando il problema dell'adesione fra le varie interfacce che si vengono a creare e implicano costi aggiuntivi dovuti al tempo di lavorazione ed alla maggior difficolt? di controllo dei parametri del processo. Inoltre, alcuni sistemi utilizzano sostanze lipofile e cere ad alto punto di fusione, al fine di incrementare il bypass ruminale; d'altro canto, l'uso di sostanze ad alto punto di fusione riduce l'assorbimento del principio attivo a livello intestinale e una parte di esso viene eliminata senza essere stata assorbita.
Compito precipuo del presente trovato ? quello di fornire un sistema per somministrazione orale che risolva i problemi tecnici sopra esposti, ovvi agli inconvenienti e superi i limiti dei sistemi noti allo stato della tecnica.
Nell?ambito di questo compito, uno scopo del trovato ? quello di fornire un sistema per somministrazione orale comprendente un nucleo che comprende le sostanze attive ed un rivestimento protettivo che impedisce la degradazione di tali sostanze nel passaggio nel primo tratto digerente, in cui nucleo e rivestimento interagiscono chimicamente, rimanendo quindi intimamente aderenti l'uno all'altro. Un altro compito del trovato ? quello di realizzare un sistema per somministrazione orale che permetta il rilascio delle sostanze attive contenute nel nucleo del sistema a livello dell'intestino. Ancora, uno scopo del trovato ? quello di fornire un sistema per somministrazione orale che preservi le sostanze attive dalla degradazione chimica e/o enzimatica che avviene a livello del primo tratto digerente, soprattutto nel caso di animali ruminanti.
Non ultimo scopo del trovato ? quello di realizzare un sistema per somministrazione orale che sia di elevata affidabilit?, di relativamente facile realizzazione e a costi competitivi.
Questo compito, nonch? questi ed altri scopi che meglio appariranno in seguito, sono raggiunti da un sistema per somministrazione orale per il rilascio controllato di una o pi? sostanze attive, comprendente un nucleo che comprende le una o pi? sostanze attive e un rivestimento costituito essenzialmente da una o pi? sostanze lipofile, o uno o pi? polimeri pH-sensibili, o una miscela di una o pi? sostanze lipofile e uno o pi? polimeri pH-sensibili che ricopre il nucleo, dove il sistema ? caratterizzato dal fatto che all'interfaccia tra il nucleo ed il rivestimento sono presenti maltodestrine derivate dall'amido estratto da piante appartenenti alla famiglia delle leguminose. Ulteriori caratteristiche e vantaggi del trovato risulteranno maggiormente dalla descrizione di una forma di esecuzione preferita, ma non esclusiva, del sistema per rilascio controllato secondo il presente trovato.
L'amido ? un polisaccaride costituito da centinaia o migliaia di unit? di glucosio legate tra loro mediante legami ?-glicosidici. Esso presenta due componenti: l'amilosio, che rappresenta la parte lineare del polisaccaride, in cui le molecole di glucosio sono unite con legami ?-(1-4)glicosidici e l'amilopectina, che ne rappresenta la parte ramificata, dove ogni ramificazione ? dovuta alla presenza di legami ?-(1-6)glicosidici tra due unit? di glucosio. In natura l'amido si accumula formando granuli nei frutti, nei semi e nei tuberi delle piante. Nei granuli, l'amido assume una struttura semicristallina, che ne determina la quasi totale insolubilit? in acqua a temperatura ambiente: una parziale solubilizzazione ? possibile attraverso un aumento della temperatura, e porta alla formazione di un gel, in cui l'amido ha una struttura pi? disorganizzata. L'amido gelatinizzato presenta la tendenza a riassumere la struttura originaria mediante un processo noto come retrogradazione dell'amido, che ? alla base del raffermamento dei prodotti ricchi di carboidrati complessi come il pane. La retrogradazione non riporta l'amido alla sua struttura originaria, bens? ad una struttura intermedia rigida.
L'idrolisi dell'amido, per via chimica o enzimatica, origina strutture polimeriche di dimensioni pi? ridotte (destrine), in cui le unit? di glucosio sono legate principalmente mediante legami ?-(1-4) glicosidici. Se le unit? di glucosio sono in numero compreso fra 3 e 17, tali destrine prendono il nome di maltodestrine.
Strutture derivate dall'amido (in particolare, dall'amilosio) sono utilizzate per la loro capacit? di incapsulare vari tipi di molecole. L'incapsulamento di molecole ospiti pu? offrire diversi vantaggi quali la stabilizzazione di sostanze sensibili alla luce o all'ossigeno, la modifica della reattivit?, il miglioramento della solubilit?, il mascheramento di sapori e/o odori sgradevoli, la pigmentazione.
Ad esempio, le propriet? incapsulanti delle ciclodestrine (destrine cicliche formate da 6, 7 o 8 unit? di glucosio) sono ben conosciute: le ciclodestrine formano una struttura a tronco di cono, cava nella parte interna, che pu? alloggiare diverse molecole ospiti. Le ciclodestrine presentano lo svantaggio di avere un diametro interno rigido, che quindi limita la tipologia di molecole da incorporare.
Anche l'amilosio lineare pu? incorporare molecole ospiti, anche se in maniera pi? lassa rispetto alle ciclodestrine. In soluzione acquosa, infatti, l'amilosio ? in grado di avvolgersi formando un'elica, al cui interno possono trovare alloggio diverse molecole. Quando l'amilosio assume questa struttura elicoidale, si parla di V-amilosio. Il V-amilosio ? una macromolecola anfifilica in quanto la porzione dell'elica rivolta verso l'interno, sulla quale si affacciano gli atomi di idrogeno, ? idrofobica, mentre la porzione dell'elica rivolta verso l'esterno, sulla quale si affacciano i gruppi idrossile, ? idrofilica. Il diametro interno dell'elica pu? essere regolato agendo su parametri fisici quali la temperatura, in quanto le maltodestrine, per riscaldamento, tendono a linearizzare; un giro di elica pu? essere quindi costituito da un numero di unit? di glucosio variabile da 6 a 8. Si parla perci? di V6-amilosio (la forma pi? comune), V7-amilosio e V8-amilosio. Di conseguenza, l'amilosio permette di incorporare una maggiore variet? di molecole ospiti rispetto alle ciclodestrine.
Tuttavia, l'amilosio viene impiegato in un numero limitato di applicazioni, quali il mascheramento di sapori e/o odori sgradevoli, la stabilizzazione di molecole ossidabili, la stabilizzazione di molecole da cui dipende un particolare aroma o profumo, l'aumento di solubilit? di molecole poco solubili. L'utilizzo di amilosio nell'incapsulazione di sostanze attive ad uso farmaceutico ? invece limitato per diversi motivi, tra i quali si citano: l'insolubilit? in acqua fredda, il rischio di retrogradazione (che renderebbe instabili le preparazioni farmaceutiche), la necessit? di eliminare totalmente i grassi ai quali ? complessato in natura, la difficolt? nella caratterizzazione e nella standardizzazione delle preparazioni farmaceutiche risultanti. Quanto descritto a proposito dell'amilosio, in termini di caratteristiche, propriet? ed utilizzi, vale anche per le maltodestrine derivate dalla sua idrolisi ed aventi un numero di unit? glucosidiche maggiore o uguale a 6 (numero minimo di unit? di glucosio che permette la formazione della struttura ad elica). Recentemente si ? trovato che l'amido delle leguminose, in particolare del pisello (Yellow pea), che ? particolarmente ricco di amilosio, per idrolisi enzimatica origina maltodestrine aventi propriet? diverse da quelle dell'amido e delle maltodestrine noti finora. In particolare, le maltodestrine derivate dall'amido di pisello sono solubili in acqua fredda, hanno bassa viscosit?, ridotta tendenza alla retrogradazione e non richiedono l'eliminazione dei grassi. Queste propriet? fanno s? che tali maltodestrine siano pi? versatili ed offrano possibilit? di utilizzo pi? ampie rispetto ad altri derivati polisaccaridici. La domanda di brevetto WO 2009/024690 a nome Roquette ? rivolta all'utilizzo di maltodestrine o di sciroppi di glucosio ottenuti idrolizzando l'amido estratto dalle leguminose, per l'incapsulazione di composti organici, in particolare composti idrofobici. Le maltodestrine da amido di pisello infatti trovano applicazione in campo alimentare, cosmetico o farmaceutico come agenti solubilizzanti o emulsionanti e come additivi per mascherare sapori sgradevoli (tastemasking).
Un primo aspetto della presente invenzione riguarda un sistema per somministrare per via orale sostanze attive quali farmaci o integratori alimentari permettendone il rilascio controllato a livello del tratto intestinale dell'animale cui il sistema ? somministrato. In tale sistema, le sostanze attive sono comprese in un nucleo (che costituisce la porzione interna del sistema), ricoperto da un rivestimento.
Nel contesto della presente invenzione, il termine "sistema" indica una struttura per la somministrazione orale di sostanze attive che pu? assumere la forma farmaceutica di una compressa, una capsula, un granulo, una particella o strutture simili note al tecnico del ramo.
Nella presente invenzione inoltre, le espressioni "rilascio controllato", "controllo del rilascio" e simili si riferiscono alla capacit? dei sistemi dell'invenzione di rilasciare le sostanze attive a livello del tratto intestinale dell'animale cui il sistema ? somministrato, evitando il rilascio a livello del primo tratto digerente, dove tali sostanze non vengono assorbite.
Ancora, con l'espressione "primo tratto digerente" si intendono gli organi a valle dell'esofago e a monte dell'intestino; in particolare, nel caso degli animali monogastrici ci si riferisce allo stomaco e per i ruminanti ci si riferisce all'insieme formato da reticolo, rumine, omaso e abomaso.
In aggiunta, con "polimeri pH-sensibili" o "polimeri sensibili al pH" si fa riferimento a polimeri naturali, parzialmente naturali, o sintetici che contengono gruppi funzionali acidi o basici. Tali polimeri si comportano da acido o da base a seconda del pH del mezzo in cui si trovano e possono essere utilizzati per preparare sistemi in cui il principio attivo viene rilasciato sfruttando la solubilizzazione dei polimeri stessi che avviene, a seconda dei valori di pH, a livello di diversi tratti del percorso gastro-intestinale. Esempi di polimeri pH-sensibili sono il chitosano, i copolimeri di vinilpiridina e stirene, il polimetilmetacrilato(PMMA),il
poli-idrossietilmetacrilato(PHEMA),l'etilcellulosa. Infine, con l'espressione "rivestimento" o "rivestimento del nucleo" si indica qui la porzione del sistema secondo l'invenzione costituita essenzialmente da una o pi? sostanze lipofile, o uno o pi? polimeri pH-sensibili, o una miscela di una o pi? sostanze lipofile e uno o pi? polimeri pH-sensibili, che si trova a diretto contatto con il nucleo comprendente le sostanze attive.
I sistemi comprendenti un nucleo che comprende le sostanze attive ed un rivestimento avente la funzione di proteggere il nucleo dalla degradazione che pu? avvenire nel primo tratto digerente sono noti allo stato della tecnica. La funzionalit? di un sistema per il rilascio controllato ? tanto maggiore quanto pi? intimamente la superficie del nucleo e la superficie del rivestimento aderiscono tra loro, creando una zona di interfaccia stabile e ben coesa. Al contrario, un'adesione scadente genera mancanza di uniformit? e pu? causare microfratture del rivestimento, con conseguente cessione (e quindi degradazione) delle sostanze attive nel primo tratto digerente. Questa situazione si verifica frequentemente qualora il nucleo ed il rivestimento siano scarsamente compatibili dal punto di vista chimico-fisico, ad esempio se il nucleo ? idrofilico ed il rivestimento ? formato da sostanze idrofobiche.
Si ? ora trovato che le maltodestrine derivate dall'amido di piante appartenenti alla famiglia delle leguminose, grazie alle propriet? chimiche e fisiche descritte pi? sopra nel testo, sono in grado di favorire l'adesione tra sostanze idrofiliche e sostanze idrofobiche, mediante la formazione di legami chimici con entrambe le sostanze e di complessi di inclusione. Il risultato finale ? quello di migliorare la funzione di "barriera" del rivestimento e diminuirne le possibili fratture, incrementando la protezione e l'effetto di rilascio controllato delle sostanze attive. Poich? le maltodestrine, come si ? detto, sono molecole anfipatiche, quando entrano in contatto con le sostanze attive e gli eventuali eccipienti che costituiscono il nucleo del sistema, si dispongono rivolgendo verso il nucleo la loro porzione idrofilica (che costituisce l'esterno dell'elica) o idrofobica (che costituisce l'interno dell'elica) a seconda che il nucleo contenga sostanze idrofiliche o idrofobiche, rispettivamente. La porzione delle maltodestrine che non ? a contatto con il nucleo, invece (quindi la porzione idrofobica o idrofilica, rispettivamente) entrer? in contatto con il rivestimento con cui la struttura costituita da nucleo e maltrodestrine verr? ricoperta. In questo modo le maltodestrine, interagendo sia con le molecole che costituiscono il nucleo, sia con le molecole del rivestimento, permettono di solubilizzare tra loro tali molecole, creando una regione di interfaccia stabile e ben emulsionata. Le maltodestrine usate nel sistema dell'invenzione sono derivate da amido di piante leguminose. In una forma di realizzazione preferita, tali maltodestrine possono derivare da amido estratto dalla pianta di pisello (Yellow pea). Un esempio di tali maltodestrine ? il prodotto realizzato dalla Roquette e commercialmente disponibile con il nome Kleptose linecaps?.
L'utilizzo delle maltodestrine nei sistemi dell'invenzione non comporta limitazioni particolari per quanto riguarda le sostanze attive e gli eventuali eccipienti da includere nel nucleo, n? limita la scelta delle sostanze con cui formare il rivestimento.
Puramente a titolo esemplificativo, alcune sostanze attive che possono essere incorporate nel nucleo dei sistemi dell'invenzione sono: isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofano, valina, alanina, asparagina, acido aspartico, cisteina, glicina, prolina, serina, tirosina, arginina, istidina, colina, betaina, carnitina, glucosammina, vitamine del gruppo B, e loro sali. In una forma di realizzazione preferita, le una o pi? sostanze attive possono essere presenti nel nucleo in quantit? compresa tra 30% e 85% in peso rispetto al peso totale del nucleo.
Come ? noto nel campo della tecnica farmaceutica, oltre alle sostanze attive il nucleo pu? comprendere anche uno o pi? eccipienti, in grado di migliorare la formulazione risultante. Gli eccipienti possono essere, ad esempio, sostanze con propriet? aggreganti (che consentono di formare un nucleo omogeneo e di dimensioni regolari) quali bentonite, silicati, cellulosa microcristallina, polivinilpirrolidone, calcio solfato. Nel sistema dell'invenzione, gli eccipienti possono preferibilmente essere presenti in quantit? compresa tra 0,1% e 40% in peso rispetto al peso totale del nucleo, pi? preferibilmente in quantit? compresa tra 0,1% e 20% in peso rispetto al peso totale del nucleo. Gli eccipienti possono essere incorporati alle una o pi? sostanze attive in forma di polvere oppure in soluzione acquosa. In una forma di realizzazione preferita, le stesse maltodestrine derivate dall'amido di leguminose possono essere utilizzate come eccipiente, disperse nella formulazione del nucleo. Pi? preferibilmente, una quantit? di tali maltodestrine compresa tra 0,1% e 20% in peso rispetto al peso totale del nucleo pu? essere dispersa nella formulazione del nucleo.
Nella presente invenzione, il rivestimento che ricopre il nucleo ? costituito essenzialmente da una o pi? sostanze lipofile, oppure da uno o pi? polimeri pH-sensibili, oppure da una miscela di una o pi? sostanze lipofile e uno o pi? polimeri pH-sensibili; con l'espressione "costituito essenzialmente" si intende che le una o pi? sostanze lipofile, oppure gli uno o pi? polimeri pH-sensibili, oppure la miscela di una o pi? sostanze lipofile e uno o pi? polimeri pH-sensibili rappresentano quantitativamente la componente preponderante del rivestimento. In una forma di realizzazione preferita, il rivestimento che ricopre il nucleo pu? essere costituito esclusivamente da una o pi? sostanze lipofile. In un'altra forma di realizzazione preferita, il rivestimento che ricopre il nucleo pu? essere costituito esclusivamente da uno o pi? polimeri pH-sensibili.
Preferibilmente, le sostanze lipofile possono essere lipidi, cere o loro miscele. Pi? preferibilmente, le sostanze lipofile possono essere una miscela di gliceridi ed acidi grassi. Ancor pi? preferibilmente, le sostanze lipofile possono essere una miscela di trigliceridi e acidi grassi idrogenati. E' altres? preferibile che le sostanze lipofile presenti nel rivestimento del sistema abbiano punto di fusione compreso tra 50?C e 80?C, pi? preferibilmente compreso tra 55?C e 65?C.
Preferibilmente, i polimeri pH-sensibili possono essere selezionati dal gruppo costituito da chitosano, copolimeri di vinilpiridina e stirene, polimetilmetacrilato (PMMA), poli-idrossietilmetacrilato (PHEMA), etilcellulosa. Il chitosano ? un polimero di origine naturale, l'etilcellulosa ? di origine parzialmente naturale (in cui uno o pi? gruppi idrossile della cellulosa sono sostituiti con altrettanti gruppi etiletere), mentre i copolimeri vinilpiridina-stirene, il PMMA ed il PHEMA sono di origine sintetica. Inoltre, il chitosano ed il PHEMA sono idrofilici, mentre i copolimeri vinilpiridina-stirene, il PMMA e l'etilcellulosa sono idrofobici.
Il rivestimento pu? comprendere anche uno o pi? eccipienti, in grado di incrementare le capacit? fisiche di resistenza all'ambiente acquoso, di resistenza agli sbalzi termici, di adesivit?, di plasticit?, di resistenza meccanica. In una forma di realizzazione preferita, le stesse maltodestrine derivate dall'amido estratto dalle leguminose possono essere utilizzate come eccipiente, disperse nella formulazione del rivestimento. Pi? preferibilmente, una quantit? di tali maltodestrine compresa tra 1% e 3% in peso rispetto al peso totale del rivestimento pu? essere dispersa nella formulazione del rivestimento. Le maltodestrine disperse nelle sostanze che costituiscono il rivestimento possono anch'esse interagire con la superficie del nucleo, a livello delle loro porzioni chimicamente compatibili con le sostanze presenti nel nucleo. Disperdendo le maltodestrine nel rivestimento si ottiene dunque un potenziamento dell'adesione tra nucleo e rivestimento, dovuto all'instaurarsi di una "doppia interazione" tra queste due componenti, sempre mediata dalle maltodestrine. Per comprendere il meccanismo di tale "doppia interazione", si prenda come esempio il caso di un nucleo idrofilico ricoperto con un rivestimento idrofobico: da una parte, le maltodestrine presenti sulla superficie del nucleo interagiscono con le sostanze del rivestimento mediante le loro funzioni idrofobiche; dall'altra parte, le maltodestrine disperse nel rivestimento interagiscono con il nucleo mediante le loro funzioni idrofiliche. Nel caso di un nucleo idrofobico ricoperto con un rivestimento idrofilico le componenti interagenti risultano invertite, come ? evidente ad un tecnico del ramo.
La quantit? totale delle una o pi? sostanze lipofile, o degli uno o pi? polimeri pH-sensibili, o della miscela di una o pi? sostanze lipofile e uno o pi? polimeri pH-sensibili presenti nel rivestimento pu? essere compresa fra 10% e 60% in peso rispetto al peso totale del sistema finale, preferibilmente fra il 15% e il 50% in peso rispetto al peso totale del sistema finale.
In un'altra forma di realizzazione preferita, le maltodestrine derivate dall'amido estratto dalle leguminose possono essere disperse sia nella formulazione del nucleo che nella formulazione del rivestimento esterno.
La presenza delle maltodestrine nel sistema dell'invenzione, all'interfaccia tra il nucleo ed il rivestimento, incrementa la capacit? del rivestimento stesso di controllare il rilascio delle sostanze attive contenute nel nucleo. La presenza nelle maltodestrine delle due funzioni idrofilica ed idrofobica, infatti, permette di emulsionare le componenti del nucleo con quelle del rivestimento, anche quando esse non sono compatibili dal punto di vista della solubilit?, mantenendo la superficie del nucleo in stretto contatto con la superficie del rivestimento ed impedendo cos? fratture e disomogeneit? di quest'ultima.
Nella presente invenzione, le maltodestrine sono preferibilmente derivate da amido estratto dalla pianta di pisello (Yellow pea).
I sistemi della presente invenzione possono preferibilmente assumere una forma farmaceutica selezionata dal gruppo costituito da compresse, capsule, granuli e particelle.
In una forma di realizzazione della presente invenzione, il sistema pu? comprendere anche un ulteriore rivestimento, collocato esternamente rispetto al rivestimento di cui si ? parlato finora e comprendente uno o pi? polimeri pH-sensibili. In tale forma di realizzazione, quindi, il rivestimento di cui si ? parlato finora si viene a trovare compreso fra il nucleo e l'ulteriore rivestimento, il quale a sua volta ? a contatto con l'ambiente esterno.
In una forma di realizzazione preferita, l'ulteriore rivestimento pu? essere costituito essenzialmente da uno o pi? polimeri pH-sensibili. Preferibilmente, anche per l'ulteriore rivestimento, gli uno o pi? polimeri pH-sensibili possono essere selezionati dal gruppo costituito da chitosano, copolimeri di vinilpiridina e stirene, polimetilmetacrilato (PMMA), poli-idrossietilmetacrilato (PHEMA), etilcellulosa e loro miscele.
Il sistema dell'invenzione, qui descritto in diverse forme di realizzazione, trova applicazione sia in campo farmaceutico che in campo alimentare, ad esempio per la somministrazione orale di farmaci, integratori, supplementi nutritivi. Il sistema dell'invenzione pu? essere utilizzato pure nel settore zootecnico-veterinario, per somministrare sostanze attive anche ad animali ruminanti: la stabilit? conferita dalla presenza delle maltodestrine derivate da amido di leguminose permette infatti a questo sistema di superare il primo tratto digerente (anche degli animali ruminanti) proteggendo dalla degradazione le sostanze attive contenute nel nucleo.
L'utilizzo delle maltodestrine nei sistemi dell'invenzione non entra in alcun modo in conflitto con le tecniche farmaceutiche convenzionali per la preparazione dei sistemi con un nucleo rivestito.
Pertanto, un secondo aspetto della presente invenzione riguarda la preparazione del sistema qui descritto, comprendente un nucleo ed un rivestimento e in cui, all'interfaccia tra nucleo e rivestimento, sono presenti maltodestrine derivate da amido di piante leguminose.
Un primo procedimento per preparare il sistema dell'invenzione comprende le seguenti fasi:
(a) miscelare una o pi? sostanze attive, maltodestrine derivate da amido estratto da piante leguminose ed, eventualmente, uno o pi? eccipienti, ottenendo cos? un nucleo avente le maltodestrine sulla sua superficie esterna;
(b) ricoprire il nucleo avente le maltodestrine sulla sua superficie esterna, ottenuto nella fase (a), con un rivestimento costituito essenzialmente da una o pi? sostanze lipofile, o uno o pi? polimeri pH-sensibili, o una miscela di una o pi? sostanze lipofile e uno o pi? polimeri pH-sensibili, per ottenere un sistema dove le maltodestrine sono collocate all'interfaccia tra il nucleo ed il rivestimento.
La quantit? di maltodestrine derivate da amido estratto da leguminose che viene miscelata con le sostanze attive e gli eventuali eccipienti nella fase (a) ? compresa tra 1% e 50% in peso rispetto al peso totale della struttura nucleo-maltodestrine risultante. Preferibilmente, tale quantit? pu? essere compresa tra 1% e 30% in peso rispetto al peso totale della struttura nucleo-maltodestrine risultante.
In base a questo primo procedimento, le maltodestrine derivate da amido di leguminose possono essere aggiunte alla miscela di sostanze attive ed eventuali eccipienti in forma di polvere oppure in forma di soluzione acquosa. Quando si utilizza una soluzione acquosa, essa pu? comprendere da 0,04 a 0,95 g/ml di maltodestrine, preferibilmente da 0,2 a 0,8 g/ml.
Un secondo procedimento per preparare il sistema dell'invenzione comprende le seguenti fasi:
(a) miscelare una o pi? sostanze attive ed, eventualmente, uno o pi? eccipienti, ottenendo cos? un nucleo agglomerato;
(b) applicare le maltodestrine derivate da amido estratto da piante leguminose sul nucleo agglomerato ottenuto nella fase (a), ottenendo cos? un nucleo avente le maltodestrine sulla superficie esterna;
(c) ricoprire il nucleo avente le maltodestrine sulla superficie esterna, ottenuto nella fase (b), con un rivestimento costituito essenzialmente da una o pi? sostanze lipofile, o uno o pi? polimeri pH-sensibili, o una miscela di una o pi? sostanze lipofile e uno o pi? polimeri pH-sensibili, per ottenere un sistema dove le maltodestrine sono collocate all'interfaccia tra il nucleo ed il rivestimento.
La quantit? di maltodestrine derivate da amido estratto da piante leguminose applicata sul nucleo nella fase (b) ? compresa fra 1% e 50% in peso rispetto al peso totale della struttura nucleo-maltodestrine risultante. Preferibilmente, tale quantit? pu? essere compresa fra 1% e 30% in peso rispetto al peso totale della struttura nucleo-maltodestrine risultante. Pi? preferibilmente, tale quantit? pu? essere compresa fra 1% e 20% in peso rispetto al peso totale della struttura nucleo-maltodestrine risultante.
L'applicazione delle maltodestrine sul nucleo agglomerato, condotta nella fase (b) di questo secondo procedimento, pu? generalmente essere realizzata mediante nebulizzazione sulla superficie del nucleo di una soluzione acquosa comprendente le maltodestrine. Alternativamente, ? altres? possibile sfruttare qualsiasi altra tecnica comunemente descritta nei manuali di tecnica farmaceutica per la ricopertura di agglomerati solidi. La struttura costituita da nucleo e maltodestrine pu? infatti essere formata mediante tecniche comunemente descritte per la preparazione dei nuclei di sistemi bifasici nei campi farmaceutico, zootecnico ed alimentare. Queste tecniche, che sfruttano processi di agglomerazione o granulazione dei principi attivi possono essere, ad esempio, l'estrusione, la sferonizzazione, la granulazione in letto fluido, a piatto rotante o ad alta velocit?, la granulazione ad umido, l'agglomerazione mediante estrusione per fusione. Se necessario, i nuclei possono essere essiccati con un metodo statico o dinamico (ad esempio per mezzo di un letto fluido) prima di essere sottoposti alla fase di ricopertura con il rivestimento, come ? noto ad una persona esperta nel settore della tecnica farmaceutica.
Il rivestimento pu? essere applicato alla struttura costituita da nucleo e maltodestrine mediante tecniche farmaceutiche convenzionali. Ad esempio, ? possibile applicare sul nucleo le sostanze con cui si intende rivestirlo per mezzo di un letto fluido, mediante spray-cooling o con un procedimento di "drum mixer coating" (chiamato anche "pan coating").
Quando il sistema dell'invenzione comprende anche l'ulteriore rivestimento comprendente uno o pi? polimeri pH-sensibili, tale ulteriore rivestimento pu? essere applicato mediante modalit? convenzionali nel settore della tecnica farmaceutica, note e comunemente utilizzate allo stato della tecnica.
Un altro aspetto della presente invenzione riguarda l'uso del sistema per rilascio controllato secondo la presente invenzione, dove il sistema viene somministrato ad animali: il sistema dell'invenzione trova quindi utilizzo anche in campo zootecnico-veterinario. In una forma di realizzazione, gli animali possono preferibilmente essere mammiferi; pi? preferibilmente, gli animali possono essere ruminanti. Il sistema dell'invenzione trova utilizzo pure in campo medico in quanto pu? essere somministrato anche all'uomo. Alla luce di quanto sopra, si ? in pratica constatato come il sistema secondo il trovato assolva pienamente il compito prefissato in quanto la presenza delle maltodestrine derivate da amido di leguminose permette di ottimizzare l'adesione tra le superfici del nucleo e del rivestimento, anche quando nucleo e rivestimento sono essenzialmente costituiti da sostanze la cui compatibilit? dal punto di vista della solubilit? ? scarsa. La presenza delle maltodestrine derivate da amido di leguminose incrementa infatti la stabilit? del sistema. In particolare, in conseguenza della migliore adesione tra le due superfici, il rivestimento risulta pi? resistente dal punto di vista chimico-fisico e quindi la capacit? di rilascio delle sostanze attive risulta migliorata. Inoltre, i procedimenti qui descritti per preparare il sistema dell'invenzione richiedono tempi ridotti e sono pratici dal punto di vista operativo, in quanto basati su procedure convenzionali nel settore della tecnica farmaceutica.
Il sistema per il rilascio controllato dell'invenzione ed i metodi per la sua preparazione qui descritti, cos? concepiti, sono suscettibili di numerose modifiche e varianti, tutte rientranti nell'ambito del concetto inventivo; inoltre, tutti i dettagli potranno essere sostituiti da altri elementi equivalenti la cui corrispondenza sia nota al tecnico del settore.
Va inteso che le forme di realizzazione descritte con riferimento al sistema per rilascio controllato qui descritto, recante le maltodestrine derivate da amido di leguminose all'interfaccia tra nucleo e rivestimento, sono da considerarsi valide anche con riferimento ai procedimenti per la preparazione di tale sistema. Analogamente, le forme di realizzazione descritte con riferimento ai procedimenti per la preparazione del sistema per rilascio controllato secondo l'invenzione sono da considerarsi valide anche con riferimento al sistema stesso.
ESEMPI:
Esempio 1: Sistema per la somministrazione di lisina protetta, comprendente la sostanza attiva e maltodestrine Kleptose? linecaps nel nucleo
Si prepara una soluzione al 25% di Kleptose? linecaps Roquette p/p alla temperatura di 75?C (+/-5?C). Questa soluzione viene spruzzata a caldo, in un granulatore, sul nucleo da rivestire per 10 minuti (+/- 2 minuti). Il nucleo cos? ottenuto viene fatto essiccare in un essiccatore a letto fluido e successivamente si applica il grasso di ricopertura nebulizzandolo, dopo fusione, in un pan coater a 65?C.
Questo sistema comprendente lisina cloridrato al 70% ? stato sottoposto ad un "release dissolution test" secondo il metodo descritto nella farmacopea statunitense (USP, United States Pharmacopoeia): 5 g di prodotto sono stati posti in 700 ml di acqua distillata, alla temperatura di 38?C, e sottoposti ad un'agitazione pari a 100 rpm per 24 ore. La cessione del principio attivo ? risultata pari al 25% dopo 24 ore.
Si prepara una soluzione al 25% di Kleptose? linecaps Roquette p/p alla temperatura di 75?C (+/-5?C). Questa soluzione viene spruzzata a caldo, in un granulatore, sul nucleo da rivestire per 10 minuti (+/- 2 minuti). Il nucleo cos? ottenuto viene fatto essiccare in un essiccatore a letto fluido e successivamente si applica il grasso di ricopertura, fuso a 75?C e al quale ? stato aggiunto il Kleptose? linecaps Roquette in polvere, nebulizzandolo in un pan coater a 65?C.
Questo sistema comprendente lisina cloridrato al 70% ? stato sottoposto ad un "release dissolution test" secondo il metodo descritto nella farmacopea statunitense (USP): 5 g di prodotto sono stati posti in 700 ml di acqua distillata, alla temperatura di 38?C, e sottoposti ad un'agitazione pari a 100 rpm per 24 ore. La cessione del principio attivo ? risultata pari al 20%.
Si miscela la colina cloruro granulare con il Kleptose? linecaps Roquette in polvere.
Il nucleo cos? formato viene rivestito con il grasso di ricopertura, fuso a 75?C e al quale ? stato aggiunto il Kleptose? linecaps Roquette in polvere, nebulizzandolo in un pan coater a 65?C. Questo sistema comprendente colina al 50% ? stato sottoposto ad un "release dissolution test" secondo il metodo descritto nella farmacopea statunitense (USP): 5 g di prodotto sono stati posti in 700 ml di acqua distillata, alla temperatura di 38?C, e sottoposti ad un'agitazione pari a 100 rpm per 24 ore. La cessione del principio attivo ? risultata pari al 25%.
Si prepara una soluzione al 40% di Kleptose? linecaps Roquette p/p alla temperatura di 75?C (+/5?C). Questa soluzione ? spruzzata a caldo sul principio attivo da granulare ottenendo un nucleo a granulometria compresa tra 500 e 800 micron. Si essicca il nucleo cos? ottenuto in un essiccatore a letto fluido. Come interfaccia si prepara una soluzione al 20% di Kleptose? linecaps Roquette p/p alla temperatura di 75?C (+/- 5?C). In un mixer si nebulizza la soluzione sul nucleo granulare precedentemente ottenuto, si essicca in essiccatore a letto fluido. Si riveste poi con il grasso di ricopertura fuso a 75?C nebulizzando questa miscela in un pan coater a 65?C.
Questo sistema comprendente metionina al 70% ? stato sottoposto ad un "release dissolution test" secondo il metodo descritto nella farmacopea statunitense (USP): 5 g di prodotto sono stati posti in 700 ml di acqua distillata, alla temperatura di 38?C, e sottoposti ad un'agitazione pari a 100 rpm per 24 ore. La cessione del principio attivo ? risultata pari al 15%.
Claims (15)
- R I V E N D I C A Z I O N I 1. Sistema per somministrazione orale per il rilascio controllato di una o pi? sostanze attive, comprendente un nucleo che comprende dette una o pi? sostanze attive e un rivestimento costituito essenzialmente da una o pi? sostanze lipofile, o uno o pi? polimeri pH-sensibili, o una miscela di una o pi? sostanze lipofile e uno o pi? polimeri pH-sensibili che ricopre il nucleo, detto sistema essendo caratterizzato dal fatto che all'interfaccia tra il nucleo ed il rivestimento sono presenti maltodestrine derivate dall'amido di piante appartenenti alla famiglia delle leguminose.
- 2. Sistema secondo la rivendicazione 1 dove le una o pi? sostanze lipofile del rivestimento sono selezionate dal gruppo costituito da lipidi, cere e loro miscele.
- 3. Sistema secondo la rivendicazione 2 dove i lipidi sono una miscela di trigliceridi di acidi grassi idrogenati.
- 4. Sistema secondo una o pi? delle rivendicazioni precedenti dove gli uno o pi? polimeri pH-sensibili del rivestimento sono selezionati dal gruppo costituito da chitosano, copolimeri di vinilpiridina e stirene, polimetilmetacrilato (PMMA), poli-idrossietilmetacrilato (PHEMA), etilcellulosa e loro miscele.
- 5. Sistema secondo una o pi? delle rivendicazioni precedenti dove le maltodestrine derivate dall'amido di piante appartenenti alla famiglia delle leguminose sono ulteriormente disperse nel nucleo, oppure nel rivestimento, oppure sia nel nucleo che nel rivestimento.
- 6. Sistema secondo una o pi? delle rivendicazioni precedenti dove le maltodestrine sono derivate da amido estratto dalla pianta di pisello (Yellow pea).
- 7. Sistema secondo una o pi? delle rivendicazioni precedenti dove detto sistema ? selezionato dal gruppo costituito da una compressa, una capsula, un granulo e una particella.
- 8. Sistema secondo una o pi? delle rivendicazioni precedenti comprendente un ulteriore rivestimento, che comprende uno o pi? polimeri pH-sensibili.
- 9. Procedimento per preparare il sistema secondo una o pi? delle rivendicazioni da 1 a 8, comprendente le fasi di: (a) miscelare una o pi? sostanze attive, maltodestrine derivate da amido estratto da piante leguminose ed, eventualmente, uno o pi? eccipienti, ottenendo cos? un nucleo avente dette maltodestrine sulla sua superficie esterna, dove la quantit? delle maltodestrine derivate da amido estratto da piante leguminose ? compresa tra 1% e 50% in peso rispetto al peso totale della struttura nucleo-maltodestrine; (b) ricoprire il nucleo avente le maltodestrine sulla sua superficie esterna, ottenuto nella fase (a), con un rivestimento costituito essenzialmente da una o pi? sostanze lipofile, o uno o pi? polimeri pH-sensibili, o una miscela di una o pi? sostanze lipofile e uno o pi? polimeri pH-sensibili, ottenendo cos? un sistema in cui le maltodestrine si trovano all'interfaccia tra il nucleo ed il rivestimento.
- 10. Procedimento secondo la rivendicazione 9 dove la quantit? delle maltodestrine derivate da amido estratto da piante leguminose ? compresa tra 1% e 30% in peso rispetto al peso totale della struttura nucleo-maltodestrine.
- 11. Procedimento secondo la rivendicazione 9 o 10, dove le maltodestrine derivate da amido estratto da piante leguminose sono in forma di polvere o in soluzione acquosa comprendente da 0,04 a 0,95 g/ml di dette maltodestrine.
- 12. Procedimento per preparare il sistema secondo una o pi? delle rivendicazioni da 1 a 8, comprendente le fasi di: (a) miscelare una o pi? sostanze attive ed, eventualmente, uno o pi? eccipienti, ottenendo cos? un nucleo agglomerato; (b) applicare le maltodestrine derivate da amido estratto da piante leguminose sul nucleo agglomerato ottenuto nella fase (a), ottenendo cos? un nucleo avente le maltodestrine sulla superficie esterna, dove la quantit? delle maltodestrine derivate da amido estratto da piante leguminose ? compresa fra 1% e 50% in peso rispetto al peso totale della struttura nucleo-maltodestrine risultante; (c) ricoprire il nucleo avente le maltodestrine sulla superficie esterna, ottenuto nella fase (b), con un rivestimento costituito essenzialmente da una o pi? sostanze lipofile, o uno o pi? polimeri pH-sensibili, o una miscela di una o pi? sostanze lipofile e uno o pi? polimeri pH-sensibili, ottenendo cos? un sistema in cui le maltodestrine si trovano all'interfaccia tra il nucleo ed il rivestimento.
- 13. Procedimento secondo la rivendicazione 12 dove la quantit? delle maltodestrine derivate da amido estratto da piante leguminose ? compresa tra 1% e 20% in peso rispetto al peso totale della struttura nucleo-maltodestrine.
- 14. Uso del sistema secondo una o pi? delle rivendicazioni da 1 a 8 in cui la somministrazione ? effettuata ad animali, compreso l'uomo.
- 15. Uso secondo la rivendicazione 14 in cui detti animali sono ruminanti.
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