MX2007000955A

MX2007000955A - Forma farmaceutica de multiples particulas para sustancias activas de baja solubilidad y un proceso para preparar la forma farmaceutica.

Info

Publication number: MX2007000955A
Application number: MX2007000955A
Authority: MX
Inventors: Hans-Ulrich Petereit; Rosario Lizio; Peter Lungguth; Markus Konoll
Original assignee: Roehm Gmbh
Priority date: 2004-07-27
Filing date: 2005-07-08
Publication date: 2007-04-16
Also published as: KR101216750B1; US20080166416A1; CA2570608A1; IL180943A0; WO2006010453A1; PL1771157T3; ATE388692T1; US8273375B2; SI1771157T1; BRPI0513904A; JP5455305B2; BRPI0513904B1; KR20070046089A; DE102004036437A1; BRPI0513904B8; DE502005003223D1; EP1771157A1; CA2570608C; JP2008508204A; EP1771157B1

Abstract

La invencion se refiere a una forma de dosificacion farmaceutica de particula multiple oral en forma de un receptaculo que reduce los valores pH del estomago, que contiene una pluralidad de pastillas, particulas granulos o aglomerados cuyo diametro medio varia de 50 a 2500 ??n, que consta sustancialmente de a) una capa matriz interna que contiene un agente activo que no es peptido ni proteina, ni los derivados o conjugados de los mismos, un matriz lipofilico cuyo punto de fusion es mayor a 37 degree C y un polimero con efecto mucoadhesivo, b) un revestimiento pelicular externo que consta sustancialmente de un polimero o un copolimero anionico, el cual es formulado opcionalmente con aditivos farmaceuticos convencionales en donde el agente activo tiene una solubilidad en agua de acuerdo con dab 10, de por lo menos 30 partes de volumen de agua para una parte por peso de agente activo, y es revestido con el matriz lipofilico y dicho agente activo que contiene matriz lipofilico e revestido con un matriz hecho de un polimero con afecto mucoadhesivo. Tambien se revela un metodo para producir la dosificacion farmaceutica de particula multiple inventiva.

Description

FORMA FARMACÉUTICA DE MÚLTIPLES PARTÍCULAS PARA SUSTANCIAS ACTIVAS DE BAJA SOLUBILIDAD Y UN PROCESO PARA PREPARAR LA FORMA FARMACÉUTICA La invención trata de una forma farmacéutica de múltiples partículas para sustancias activas de baja solubilidad diferentes a los péptidos o proteínas y sus derivados o conjugados de un proceso para la preparación de la forma farmacéutica. Técnica anterior WO 02/03955 describe formas farmacéuticas para la aplicación de sustancia activa sublingual en la forma de microesferas bioadhesivas. Las microesferas tienen un diámetro promedio de menos de 50 y contienen una sustancia activa no cristalina en una micromatriz incrustada en un polímero bioadhesivo. El polímero bioadhesivo puede ser por ejemplo una celulosa, un quitosana o un copolímero acrílico. WO 02/051390 describe algunas formulaciones con una matriz lipofílica y una gran cantidad (más del 70%) de monoglicéridos. Que permiten una liberación más efectiva de la sustancia activa. WO 02/64148 describe algunas formulaciones con un mucopolisacárido, junto con un proceso para su preparación. El mucopolisacárido, por ejemplo heparina, primero se combina con un intensificador de adsorción, tal como un quitosana, y después se le recubre de manera que solamente se disuelve en el líquido intestinal, y de ese modo liberándose la sustancia activa en las secciones intermedia e inferior del intestino delgado. El material es utilizado para el recubrimiento que se disuelve en el líquido intestinal puede ser por ejemplo, un copolímero acrílico aniónico del tipo de Eudragit® L, S ó L100-55. Las formulaciones pueden comprende cápsulas, tabletas y grageas . WO 02/43767 describe formulaciones farmacéuticas orales para sustancias activas en la forma de péptidos fisiológicamente activos. Estas formulaciones contienen la sustancia activa unida a un portador que la lleva a lo largo de la membrana celular, un agente reductor de pH y/o un inhibidor de proteasa, y también un vehículo de transporte estable al ácido. Este último protege a la formulación farmacéutica conforme ésta atraviesa el estómago del paciente, evitando el contacto con las proteasas presentes en el estómago. El vehículo de transporte puede ser una cápsula que es recubierta con Eudragit® L30 D-55 resistente al ácido. WO 03/007913 describe formas farmacéuticas orales múltiples partículas que contienen la sustancia activa en la forma de numerosos "parches" . Los últimos están elaborados de un material biocompatible, en forma de disco y tienen un diámetro de 500 µm a 5 mm y un espesor de 100 a 1000 µm. Estos tienen dos capas o lados, uno que sólo es ligeramente permeable al agua o a los líquidos corporales y está hecho por ejemplo de celulosa de etileno y el otro lado, que contiene la sustancia activa, por ejemplo un péptido o proteína, y que posiblemente se mezcla con polímeros mucoadhesivos, como por ejemplo el quitosana, CMC, ácido poliacrílico o pectina. Los parches pueden ser comprimidos para formar una tableta o pueden ser rellenados en una cápsula, que adicionalmente recibe un recubrimiento que es soluble en el líquido intestinal . Las preparaciones de sustancias activa también pueden ser combinadas con "intensificadores" , tales como ácidos grasos, alcoholes grasos, esteres, sustancias activas superficiales e inhibidores de proteasa. La cápsula se disuelve en el sitio de acción, por ejemplo en una sección intestinal específica, liberando ahí los parches. Estos últimos pueden adherirse a la mucosa intestinal, utilizando el mucoadhesivo y puede liberar la sustancia activa a la mucosa intestinal de manera tardía y programada. El otro lado de los parches, que sólo es ligeramente permeable, tiene como intención dar a la sustancia activa cierta protección contra la inactivación por químicos o enzimática desde el lado de lumen intestinal, así como también evitar que la sustancia activa escape a este lado. Problema y solución WO 03/007913 se propone una solución importante y notable a la tarea de preparar formas farmacéuticas orales, en especial en el caso de sustancias activas que van a ser liberadas en el lumen intestinal a fin de ejercer su efecto ahí. No obstante, esta solución tiene la desventaja, entre otras, de que implica la formación complicada y la producción de estructuras de parche de dos capas . Incluso más desfavorable, es la preparación de la forma farmacéutica como cápsulas con un recubrimiento que resiste los jugos gástricos pero que es soluble en el líquido intestinal. El hecho es que si estas cápsulas miden mucho más de 2.5 mm, su efecto terapéutico no es suficientemente reproducible. El tiempo en que las cápsulas toman en atravesar el estómago puede variar muchísimo y en cualquier caso el comienzo de la acción se retarda. Además, las cápsulas mismas pueden disolverse (rápida o lentamente) incluso cuando sólo parte de su recubrimiento sea disuelto. Las desventajas de ambos componentes - recubrimiento y cápsula - son aditivas, de manera que en general la liberación de los parches no tiene control . En el estado de que las cápsulas son accesibles parcialmente por lo menos al líquido intestinal, éstas pueden permanecer intactas o experimentar considerables desintegración mecánica, de acuerdo con el contenido intestinal prevaleciente o la peristalsis intestinal. Ahí puede ya sea ser una liberación súbita de una gran cantidad de los parches por un lado o una liberación retardada no deseada de los parches por el otro, de acuerdo con la desintegración o los efectos mecánicos que actúan en las cápsulas originalmente recubiertas. Por lo tanto, existe una necesidad de una liberación mucho más controlable de la sustancia activa. Existe un problema especial en el caso de las sustancias activas de baja solubilidad en el sentido definido en la farmacopea alemana DAB 10. Para fines de la presente invención, estas se consideran sustancias activas cuya solubilidad en agua de acuerdo con DAB 10 es tal que por lo menos 30 partes por volumen de agua son necesarios para disolver una parte por peso de la sustancia activa. Las sustancias activas que son péptidos o proteínas, o derivados de péptidos y proteínas o conjugados, explícitamente se descartaron de la presente invención, ya que estos forman el objetivo de una diferente invención. Las sustancias activas de baja solubilidad y aquellas que incluso tienen menos solubilidad en agua presentan ciertos problemas en la formulación de la forma farmacéutica aunque experimentan principalmente una baja biodisponibilidad. Muchas sustancias activas de este tipo, por lo tanto, pueden ser desarrolladas adicionalmente sólo como formulaciones parenterales, por ejemplo como implantes o inyecciones. Estos tienen la desventaja apreciable de un bajo cumplimiento del paciente o que no han sido desarrollados en forma adicional para la etapa de productos comercializables en absoluto, a pesar de su demostrable actividad farmacológica. Cuando una formulación oral como una sustancia activa se prepara con excipientes muy conocidos, puede suceder que una gran parte de la sustancia activa no es absorbida por el cuerpo a partir de la formulación resultante. La biodisponibilidad residual depende de una gran extensión en las circunstancias en cada caso individual, por ejemplo, en las condiciones circundantes y presumiblemente también en el organismo receptor mismo, y de ese modo puede ser sometida a grandes variaciones. Una administración terapéuticamente confiable, por lo tanto es imposible en mucho de los casos. De ese modo existe la necesidad de formas farmacéuticas con sustancias activas de poca solubilidad puedan ser mejor administradas. Uno de los objetivos de la presente invención por lo tanto es proporcionar una forma farmacéutica que sea adecuada para liberación programa y efectiva y sustancias activas de poca solubilidad, diferentes a los péptidos y proteínas y a sus derivados y conjugados. Esta forma farmacéutica debe permitir administración confiable y una buena distribución en el lumen intestinal después de un paso rápido a través del estómago. La sustancia activa en cuestión debe estar bien protegida de inactivación física, química y enzimática y debe ser liberada en el sitio específico de acción de tal forma que una gran parte de la misma pueda ser absorbida por el cuerpo. El sitio de liberación debe ser variable con el objetivo terapéutico, y debe ser posible seleccionar su confiabilidad. El objetivo de la invención se lograr por medio de una forma farmacéutica oral de múltiples partículas en la forma de una cubierta que se desintegra en un margen de pH gástrico y que contiene numerosos grageas, partículas, granulados o aglomerados con un diámetro promedio de 50-2500 µm, que esencialmente están compuestos de: a) una capa de matriz interior que comprende una sustancia activa diferente a un péptido o una proteína y sus derivados o conjugados; una matriz lipofílica con un punto de fusión de más 37°C; y un polímero mucoadhesivo; b) un recubrimiento exterior pelicular aplicado, esencialmente consistente de un polímero aniónico o copolímero, que puede ser opcionalmente formulado con un excipientes farmacéuticamente acostumbrados, que se caracteriza en que la sustancia activa tiene una solubilidad en el agua según se define en la farmacopea Alemana DAB 10 ó por lo menos 30 partes por volumen de agua por una parte por peso de la sustancia activa y que está insertada en la matriz lipofílica, y la matriz lipofílica con su sustancia activa a su vez está insertada en una matriz hecha del polímero mucoadhesivo.

Realización de la invención La invención trata de una forma farmacéutica oral de múltiples partículas en la forma de una cubierta, especialmente tabletas, minitabletas, cápsulas rellenas con grageas o bolsitas o polvos reconstituibles, que se desintegra en el margen de pH gástrico y contienen numerosos granos, partículas, perlitas (además por ejemplo extrudidos, coprecipitados) o aglomerados con un diámetro promedio de 50-2500 µm, preferiblemente 100-1000 µm y especialmente 200-800 µm, que esencialmente están compuestos de: Una capa de matriz interior a) que comprende una sustancia activa diferente a un péptido o una proteína y sus derivados o conjugados, una matriz lipofílica con un punto de fusión de más de 37°C y un polímero mucoadhesivo. Opcionalmente o generalmente la capa de matriz interior en la matriz lipofílica o para formular el polímero mucoadhesivo puede contener además excipientes farmacéuticamente acostumbrados. Tales auxiliares de formulación son muy conocidos para el experto en la técnica. Un recubrimiento exterior de película aplicada b) esencialmente comprende un polímero aniónico o copolímero, que de nuevo puede opcionalmente formularse con excipientes farmacéuticamente acostumbrados, por ejemplo agentes separadores y/o plastificantes. Más de un polímero aniónico o copolímero también puede estar presente en la formulación.

La solubilidad en el agua de la sustancia activa como se define en la Farmacopea Alemana DAB 10 es por lo menos 30 partes por volumen de agua por una parte por peso de la sustancia activa y está insertada en la matriz lipofílica. La matriz lipofílica con su sustancia activa a su vez está insertada en una matriz hecha del polímero mucoadhesivo. La forma farmacéutica de múltiples partículas es formulada de manera que sus perlas, partículas, grageas constituyentes incluyendo exudados, coprecipitados o aglomerados, se liberan en el margen de pH prevaleciente del estómago. La cubierta que contiene los granulos perlas, partículas, grageas, incluyendo extrusados, coprecipitados o aglomerados y que se desintegra en el margen de pH gástrico puede ser por ejemplo cápsulas, cápsulas de gelatina, tabletas, por ejemplo tabletas comprimidas, polvos reconstituibles o bolsitas. Las propiedades del recubrimiento exterior se ajustan a través de la elección apropiada del polímero aniónico o copolímero y/o de su formulación con excipientes y de su espesor de capa de tal forma que éste, el recubrimiento exterior, se disuelve en los intestinos en un pH de 4.0 a 8.0, preferiblemente pH 5.5 a 7.8 y especialmente 5.8 a 7.5 dentro de 10 a 60 minutos y preferiblemente dentro de 20 a 40 minutos, de manera que la capa de matriz mucoadhesiva quede expuesta, se pueda unir a la mucosa intestinal y pueda establecer contacto ahí entre los entericitos y la matriz lipofílica con su sustancia activa. Como resultado de esto la sustancia activa puede ser absorbida por el cuerpo con o sin los componentes de la matriz lipofílica. La última es elegida de tal forma que la sustancia activa y las sustancias que forman la matriz no son diferentes unas de otras en su solubilidad al agua según se define en la Farmacopea Alemana DAB 10 en más de + 50%, en su coeficiente de distribución definido en el anexo 5 para la directriz de la EU No. 67/548/EEC Punto A.8 por más de + 60%, y/o en su valor de HLB, según se midió a través del método de Marszall en más de + 80%. El polímero o copolímero mucoadhesivo es elegido de tal forma, que cuando el pH de la media está dentro de +_ 0.5 pH unidades y preferiblemente +_ 0.3 pH unidades del valor del pH en el cual recubrimiento exterior empieza a disolverse, éste, el polímero o copolímero mucoadhesivo, posee una acción mucoadhesiva ?b de por lo menos 150 a 1000 mPa . s y preferiblemente 210 a 900 mPa.s y la absorción de agua de 10 a 750%, preferiblemente 10 a 250% y especialmente 10 a 160% en 15 minutos y la cantidad de sustancia activa en la capa de matriz constituye a lo sumo 40% por peso y especialmente 0.001 a 15% por peso ó 0.05 a 5 % por peso de la cantidad del polímero mucoadhesivo . La capa de matriz interior La capa de matriz interior actúa como un portador para la sustancia activa. También tiene la función de disolver, o por lo menos unir, la sustancia activa en la matriz lipofílica, incrementando su biodisponibilidad en la mayor medida posible. Los componentes de la capa interior pueden unirse a la mucosa intestinal utilizando la matriz de polímero mucoadhesivo que rodea la matriz lipofílica, y la sustancia activa puede ser absorbida en el cuerpo desde ahí. Otra función de la capa de matriz interior es proteger a la sustancia activa de inactivación física, química o enzimática . La capa de matriz interior consiste de dos componentes de matriz, principalmente: a) un componente de matriz lipofílico en el cual la sustancia activa se disuelve, dispersa, emulsiona o simplemente se mezcla; y b) un componente de matriz mucoadhesiva en el cual la matriz lipofílica se inserta. El componente de matriz lipofílica interior actúa como un portador para la sustancia activa. También tiene la función de disolver, o por lo menos unir, la sustancia activa en la matriz lipofílica, aumentando a su biodisponibilidad en la mayor medida posible. Otra función de la capa matriz anterior es proteger la sustancia activa de degradación física, química o enzimática y de promover la penetración del fármaco y la absorción a través del epitelio intestinal (enterocitos) , de manera que la sustancia activa puede ingresar al cuerpo desde ahí . Esta función depende de los lípidos y/o sustancias antifílicas presentes en capa de matriz interior. La siguiente capa de matriz o núcleo, hecha de polímeros mucoadhesivos en los cuales la matriz lipofílica está incrustada, actúa como un segundo portador del fármaco. Otra función de esta capa o núcleo es unir la matriz lipofílica a la mucosa intestinal con la ayuda de sus polímero mucoadhesivo constituyente, de manera que éste pueda llegar, vía la capa mucosa, a la superficies de los enterocitos, desde ahí, por lo mismo permitiendo un contacto directo entre la matriz lipofílica y los entericitos. Otra función de la matriz mucoadhesiva o núcleo es proteger en forma adicional a la matriz lipofílica de inactivación física, química o enzimática de escisión. Sustancias activas /formulación Sustancias activas Las sustancias activas utilizadas en la invención son especialmente aquellas que tienen como objetivo actuar o sobre el cuerpo humano o animal para los siguientes fines: 1. Curar, aliviar, prevenir o diagnosticar enfermedades, síntomas, daños al cuerpo o molestias ocasionadas por una enfermedad. 2. Establecer la naturaleza, estado o las funciones del cuerpo o los estados psicológicos. 3. Reemplazar las sustancias activas o líquidos corporales producidos por el cuerpo humano o animal . 4. Proteger de, eliminar o hacer inofensivos patógenos, parásitos o sustancias no fisiológicas, o 5. Influir en la naturaleza, el estado o las funciones del cuerpo o los estados psicológicos. Las sustancias activas usadas, que no son péptidos o proteínas o sus derivados o conjugados, pueden ser ácidos libres o bases. Sus contra-iones pueden ser por ejemplo bases fisiológicas o ácidos, metales de tierra alcalina compatibles o metales álcali, aminas y también por ejemplo acetato, adipato, ascorbato, alginato, benzoato, sulfonato de benceno, bromuro, carbonato, carboximetil celulosa (ácido libre) , citrato, cloruro, dibutil fosfato, dihidrogen citrato, fosfato de dioctilo, fosfato de dihexadecilo, fumarato, gluconato, glucuronato, glutamato, bicarbonato, tartrato de hidrógeno, hidrocloruro, citrato de hidrógeno, yodo, lactato, a-lipoato, malato, maleato, malonato, pamoato, pamitato, fosfato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tanato, oleato o fosfato de octilo. La cantidad de sustancia activa en la matriz lipofílica puede ser por ejemplo a lo sumo 90% por peso y en especial 1 a 60% por peso ó 5 a 50% por peso. La matriz lipofílica con su sustancia activa puede constituir de preferencia 5 a 60% por peso y en especial 10 a 50% por peso de la capa de matriz interior a) . Dependiendo de las propiedades físico-químicas de la sustancia activa, como por ejemplo su coeficiente de separación de agua/ aceite o su punto y su eléctrico, la capa interior a) puede además contener un inhibidor de bombeo de flujo tal como por ejemplo ketoconazol o polietileno 66012-hidroxiestearato (Solutol® HS15) . La capa interior a) también puede contener una sustancia promotora de penetración, en especial un plastificante, tal como por ejemplo citrato de trietilo, acetil trietil citrato, dietil sebacato, dibutil sebacato, polímeros como carbómero, quitosana, cisteína de quitosana, carboximetilcelulosa sodio, quitosana N-trimetilado, cisteína de policarbofilo, ácidos grasos de cadena larga, sus esteres (por ejemplo su mono y diglicéridos) y sales, tales como ácido láurico, ácido sulfónico laurilo, ácido palmítico, ácido caprílico, ácido capricho, ácido oleico, carnitinas de acilo, agentes quelatizantes como EDTA, salicilatos, ciclodestrinas, ácidos poliacrílicos, ácidos biliares como ácido cólico, taurina de colilo, sarcosina de colilo, ácido quenodeoxicólico y sus sales tales como colato de sodio, glicolato de sodio, taurocolato de sodio, taurodihidrofusidato, glicoldihidrofusidato de sodio, agentes activos de superficie y emulsionantes tales como polisorbato 80 (Tween 80) , aceite de ricino polietoxilado (Cremophor EL) , glicol polietoxilado /polipropoxilado (Pluronic® F68) , toxina de Zonula occludens (ZOT) , y vitaminas como la vitamina E (tocoferol) o vitamina B12. La capa interior a) también puede contener inhibidores enzimáticos, tales como por ejemplo inhibidores de lipasa, inhibidores de estearasa y/o inhibidores de glicolasa. Polímeros mucoadhesivos La capa matriz interior a) también contiene polímeros mucoadhesivos en los cuales la matriz lipofílica con su sustancia activa se incorpora o incrusta. Los polímeros mucoadhesivos adecuados incluyen en especial un quitosana (el quitosana mismo y sus derivados, es decir quitosanas) , copolímeros de pentacrilatos con 20 a 45% por peso de metacrilato de metilo y 55 a 80% por peso de ácido metacrílico, celulosas, especial metil celulosas, tales como por ejemplo carboximetil celulosa sodio (por ejemplo Blanose® ó Methocel®) . El polímero mucoadhesivos es elegido de tal forma que, cuando el pH difiere por + 0.5 pH unidades y preferiblemente en + 0.3 pH unidades del valor de pH en el cual el recubrimiento exterior empieza disolverse, éste, el polímero mucoadhesivos, puede absorber 10 a 750%, preferiblemente 10 a 250% y en especial 10 a 160% de agua en minutos. Determinación de características mucoadhesivas Hassan y Gallo han descrito un método adecuado para determinar las características mucoadhesivas [véase E.E. Hassan y J.M. Gallo: Un método reológico sencillo para la evaluación in Vitro de concentración de enlace bioadhesivo de mucina-polímero, Pharma Res . , 7, No. 5 (1990), página 491] . Este método tiene como base la suposición de que la viscosidad (?, viscosidad dinámica o coeficiente de viscosidad) de una mezcla formada entre un polímero y la mucina es diferente de la suma de viscosidades de los componentes individuales, es decir: Mezcal de ? polímero /mucina = ? mucina + ? mucina + ?b, donde ?b es la diferencia de viscosidad. Mientras más grande sea esta diferencia ?b, más fuerte es el carácter mucoadhesivo. La viscosidad de los componentes individuales se determina primero con la ayuda de un viscómetro giratorio, utilizando una solución acuosa de 0.5% (peso/peso) del polímero mucoadhesivo y una solución de 15% de mucina derivada de estómagos de cerdos . Para determinar el carácter mucoadhesivo ?b, la viscosidad de mucina, la viscosidad del polímero y la viscosidad de su mezcla se miden en las concentraciones antes mencionadas.

El polímero mucoadhesivo es elegido de tal forma que, cuando el pH difiere + 0.5 pH unidades y preferiblemente en + 0.3 pH unidades a partir del valor de pH en el cual el revestimiento exterior empieza a disolverse, su efecto mucoadhesivo, determinado como la viscosidad de ?b es 150 a 1000 mPa.s y preferiblemente 150 a 600 mPa . s . Hidratación y captación de agua El grado de hidratación de un polímero depende de la capacidad del segundo para absorber el agua. Los polímeros se hinchan cuando absorben agua. Esto se debe a un desequilibrio entre el potencial químico del agua y el polímero y el del agua en el medio circundante. Debido a la presión osmótica del polímero, el agua es absorbida por éste hasta que se establece un equilibrio entre la fase interior y la exterior. En ese punto el polímero se hidrata en una medida de 100%. En el caso de polímeros con poco peso molecular promedio, se forma una solución, en tanto que un gel se forma en el caso de los polímeros con alto peso molecular, o en el caso de un polímero reticulado. El polímero puede absorber hasta diez veces su propio peso (1000%) de agua antes de lograr un equilibrio. Determinación de la captación porcentual de agua El experto en la técnica estará familiarizado con la determinación de la captación porcentual del agua. Un método adecuado se describe por ejemplo en la Sección 7.7.6, titulada "Aufsaugvermógen" [= capacidad de absorción] en "Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie" de R. Voigt [= libros de texto de tecnología farmacéutica] , 5a edición revisada Verlag Chemie Basle, 1984, página 151. El método utiliza el aparato de Enslin, en el cual un embudo con filtro de vidrio se conecta a una pipeta graduada con la ayuda de tubería de hule, la pipeta está totalmente en posición horizontal y nivelada con la frita de vidrio. En este caso, la captación de agua se considera que es 100% cuando 1 gramo del polímero mucoadhesivo absorbe 1 ml de agua en 15 minutos . Debido a la captación de agua comparativamente rápida o hidratación y al alto grado de hidratación, la protección rápida de la sustancia activa y su unión inmediata a la mucosa intestinal se garantizan a partir del momento en que el recubrimiento exterior empieza disolverse. La sustancia activa no debe unirse tan firmemente a la matriz mucoadhesiva, de manera que ésta pueda transferirse inmediatamente desde la mucosa intestinal al cuerpo. Control del pH de la matriz que contiene el polímero mucoadhesivo Con muchos polímeros mucoadhesivos, la mucoadhesividad depende del pH. El pH de la matriz puede ser controlado mediante la adición de un ácido, base o sistema de solución amortiguadora. De ese modo la matriz interior puede contener un quitosana como polímero mucoadhesivo, que se agrega conjuntamente con un sistema de solución amortiguadora de acetato. Una solución amortiguadora de acetato/ acetato de sodio ajustada por ejemplo pH 5.0 a 5.5 , se puede incorporar en la matriz como un adhesivo, o de otro modo se puede aplicar a un núcleo sobre el cual la matriz es colocada. De esta forma, quitosana y sus derivados puede también ser usado en combinación con capas de película aplicada que empiezan a disolverse en valor de pH más alto, tales como por ejemplo 6.0 a 8.0. El pH bajo del micro-ambiente de la matriz es retenido a pesar del pH alto de los alrededores. En esta forma, la mucoadhesividad del polímero se puede utilizar en un margen de pH donde la mucoadhesividad de otro modo sería menos intensa o no existente. La ventaja de esto es que esto asegura cierto grado de protección de enzimas cuyo pH óptimo se encuentra en un margen de pH más alto. El mismo principio se puede aplicar también en la forma opuesta elevando el pH de la matriz al agregar una base y combinarlo con una capa de película aplicada que se disuelve en valores de pH inferiores . Ejemplos de polímeros mucoadhesivos adecuados Los polímeros mucoadhesivos adecuados son elegidos de acuerdo a su mucoadhesividad y capacidad de absorción de agua. La mucoadhesividad de los polímeros en el margen de pH en cuestión debe ser por lo menos ?b = 150 a 1000 mPa.s, y su absorción de agua debe ser 10 a 750% en 15 minutos. Un número de ejemplos se indican en la siguiente tabla. quitosana es adecuado por ejemplo para uso en un ambiente con un pH 5.5 (el duodeno) o en uno con un diferente pH (el íleo o el colon) , siempre y cuando el pH de la matriz se ajuste a aproximadamente 5.5 con ayuda de por ejemplo un sistema de solución amortiguadora. El copolímero de metacrilato indicado en la tabla se adapta mejor a un margen de pH de 7.2 que a un margen de pH de aproximadamente 5.5. El alginato de sodio es adecuado para un pH de aproximadamente 5.5 aunque no para pH 7.2. La carboximetilcelulosa sodio y el ácido poliacrílico reticulado son adecuados en un margen de pH amplio que se extiende de 5.5 a 7.2 * El copolímero de metacrilato preparado de 30% por peso de metil metacrilato y 70% por peso de ácido metacrílico .

Revestimiento exterior b) formado de copolímeros de metacrilato aniónicos La capa exterior de película aplicada b) formada de polímeros aniónicos o copolímeros resiste los jugos gástricos y sirve para proteger la capa interior a) de los mismos. El recubrimiento exterior también protege la sustancia activa de una inactivación física, química o incluso enzimática posible hasta que el revestimiento llega a una sección intestinal (duodeno, yeyuno, íleo o colon) donde éste empieza a disolverse. El recubrimiento exterior sirve en el presente en particular para selección gastrointestinal, es decir la liberación específica de la capa de matriz interior para las secciones intestinales requeridas como resultado del valor de pH que prevalece en las mismas. Para evitar cualquier interferencia con la liberación de la capa interior a) , las interacciones entre el copolímero de metacrilato en la capa exterior y la sustancia activa del polímero mucoadhesivo en la capa interior se debe minibar o de preferencia no debe existir. Los polímeros aniónicos adecuados o copolímeros son los siguientes: glicolato de celulosa (Duodcell®) , ftalato acetato de celulosa (CAP, "Celluosi acetas" de acuerdo con la Farmacopea Europea, celulosa acetato ftalato según NF, ó Aquateric®) , celulosa acetato succinato (CAS) , celulosa acetato trimelitato (CAT) , hidroxi propil metil celulosa ftalato (HPMCP, HP50, HP55), hidroxi propil metil celulosa acetato succinato (HPMCAS-LF, -MF, -HF) , ftalato de acetato polivinílico (PVAP ó Sureteric®) , copolímero de acetato vinilpirrolidona de vinilo (PVAc ó Kollidon® VA64) , un copolímero de vinil acetato: ácido protónico de 9:1 (VAC: CRA ó Kollicoat® VAC), y/o shellac. Estos polímeros y copolímeros con frecuencia se pueden formular totalmente en forma satisfactoria para disolución específica en pH. En una forma de realización particularmente preferida el recubrimiento exterior de película aplicada esencialmente consta de un copolímero de metacrilato que contiene 5 a 60% por peso de monómeros con grupos aniónicos, opcionalmente mezclados con excipientes farmacéuticamente acostumbrados, en especial plastificantes. En comparación con los polímeros mencionados al comienzo, los copolímeros de metracrilato aniónicos citados, en el contexto de la presente invención, hacen posible en muchos casos ajustar el pH de disolución en una manera específica de pH aún más preciso y reproducible. Además, el manejo y administración normalmente se observan en el presente como más conveniente.

El copolímero de metacrilato utilizado para recubrimiento exterior consta de preferencia de 40 a 95% por peso, preferiblemente 45 a 90% por peso y especial 30 ...% por peso del producto obtenido mediante polimerización de radicales libres de esteres de alquilo de ácido acrílico con 1 a 4 átomos de carbono o ácido metacrílico y que pueden contener 5 a 60% por peso, de preferencia 8 a 40% por peso y en especial 20 a 35% por peso de monómeros de metacrilato con un grupo aniónico. La suma de estos componentes por lo general es 100% por peso, aunque algunos otros polímeros también estar presentes en pequeñas cantidades sin cambiar o reducir las características esenciales; esto aplica a 0 a 10% por peso, por ejemplo 1 a 5% por peso, de monómeros que pueden someterse a polimerización vinílica, teniendo como ejemplos hidroxietil metacrilato e hidroxietil acrilato. Los esteres de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono de ácido acrílico y ácido metacrílico mencionados anteriormente son especialmente el metil metacrilato, etil metacrilato, butil metacrilato, metil acrilato, etil acrilato y butil acrilato. El monómero de metacrilato con un grupo aniónico puede ser por ejemplo ácido acrílico, aunque se prefiere el ácido metacrílico. También adecuados son los copolímeros de metacrilato aniónicos compuestos de 40 a 60% por peso de ácido metacrílico y 60 a 40% por peso de metacrilato de metilo ó 60 a 40% por peso de etilacrilato, del tipo de Eudragit® L ó Eudragit® L100-55. Eudragit® L es un copolímero formado por 50% por peso de metil metacrilato y 50% por peso de ácido metacrílico. Eudragit® L-30D es una dispersión que contiene 30% por peso de Eudragit® L. Este copolímero de metacrilato particularmente es conveniente cuando se requiere una disolución de pH de 6.0 a 6.5 que prevalece en el yeyuno. Eudragit® L 100-55 es un copolímero formado por 50% por peso de etil acrilato y 50% por peso de ácido metacrílico. Eudragit® L 30-55 es una dispersión que contiene 30% por peso de Eudragit® L 100-55. Este copolímero de metacrilato particularmente es conveniente cuando una disolución en pH 5.5 a 6.0 es necesaria, y la cual prevalece en el modelo. Igual de adecuados son los copolímeros de metacrilatos aniónicos preparados de 20 a 40% por peso de ácido metacrílico y 80 a 60% por peso de metacrilato de metilo del tipo de Eudragit® S. Este copolímero de metacrilato es particularmente conveniente cuando se requiere una disolución en pH 6.5 a 7.0, que prevalece en el yeyuno y en el íleo.

Particularmente adecuados son los copolímeros de metacrilato que comprenden de 10 a 30% por peso de metacrilato de metilo, 50 a 70% por peso de metil acrilato y 5 a 15% por peso de ácido metacrilato. Eudragit® FS es un copolímero preparado a partir de % por peso de metil metacrilato, 65% por peso de acrilato de metilo y 10% pro peso de ácido metacrilato. Eudragit® FS 30D es una dispersión que contiene 30% por peso de Eudragit® FS . Este copolímero de metacrilato particularmente es conveniente cuando se requiere una disolución en pH de 7.0 a 7.8, que prevalece en el íleo y el colon. Un copolímero preparado a partir de los siguientes monómeros también es adecuado: 20 a 34% por peso de ácido metacrilato y/o ácido acrílico, 20 a 60% por peso de metacrilato, y 0 a 40% por peso de acrilato de etilo, y/o posiblemente, 0 a 10% por peso de otros monómeros que pueden someterse a copolimerización vinílica. Sin embargo, el copolímero resultante no debe tener una temperatura de transición de más 60 °C según lo determina ISO 11357-2 sección 3.3.3. Debido a su buen alargamiento en ruptura, este copolímero de metacrilato es particularmente conveniente para la compresión de grageas en tabletas.

Los copolímeros preparados a partir de los siguientes monómeros también son adecuados: 20 a 33% por peso de ácido metacrilato y/o ácido acrílico, - 5 a 30% por peso de metil acrilato, 20 a 40% por peso de etil acrilato, más de 10% por peso a 30% por peso de metacrilato de butilo y posiblemente 0 a 10% por peso de otros monómeros que pueden someterse a copolimerización vinílica, con la cantidad total de monómeros de 100% por peso. Sin embargo, este copolímero puede tener una temperatura de transición de medio punto Tmg de 55 a 70 °C como lo determina ISO 11357-2 sección 3.3.3. Debido a sus buenas propiedades mecánicas, estos copolímeros de metacrilato son particularmente adecuados para compresión de grageas en tabletas . El copolímero anterior está particularmente compuesto de las siguientes unidades polimerizadas libres radicalmente: 20 a 33% por peso, preferentemente 25 a 32% por peso y especialmente 28 a 31% por peso de ácido metacrilato o ácido acrílico, aunque se prefiere el ácido metacrilato, - 5 a 30% por peso, preferiblemente 10 a 28% por peso y especialmente 15 a 25% por peso de metil acrilato, 20 a 40% por peso preferiblemente 25 a 35% por peso y especialmente 18 a 22% por peso de acrilato de etilo, y - más de 10 a 30% por peso, preferiblemente 15 a % por peso y especialmente 18 a 22% por peso de butil metacrilato . La composición monomérica es elegida de tal forma en el presente que la temperatura de transición del copolímero es 55 a 70 °C, preferiblemente 59 a 66 °C y en especial 60 a 65°C. Las mezclas de copolímeros mencionadas anteriormente también se pueden utilizar para obtener perfiles de liberación especiales o sitios de liberación. La temperatura de transición citada en el presente es el valor medio (Tmg) especificado en ISO 11357-2 sección 3.3.3. Este valor se determina en una atmósfera de nitrógeno, sin plastificante alguno agregado, en un contenido monomérico residual (REMO) de menos de 100 ppm, utilizando una tasa de calentamiento de 10 °C /minuto. El copolímero usado de preferencia comprende 90, 95 ó 99-100% por peso (es decir, predominante o exclusivamente) los siguientes monómeros: ácido metacrílico, metil acrilato, etil acrilato y butil metacrilato en los límites de cantidades que se especifican anteriormente.

Sin embargo, el copolímero puede sin detrimento de sus cualidades esenciales también contener pequeñas cantidades (0-10% por peso y por ejemplo 1 a 5% por peso) de los siguientes monómeros, que son adecuados para copolimerización vinílica: por ejemplo metil metacrilato, butil acrilato, hidroxietil metacrilato, vinilpirrolidona, ácido vinil masónico, estireno, alcohol vinílico, acetato de vinilo y/o sus derivados. Los copolímeros antes mencionados en su mayoría están disponibles comercialmente o pueden obtenerse a través de polimerización en masa, de solución, de lecho o por emulsión a través del mecanismo de radicales libres. Antes de utilizarse, pueden ser llevados a los márgenes requeridos de tamaño de partícula para los fines de la invención mediante trituración, deshidratación o nebulización. Esto se puede hacer a través de una pulverización sencilla del extruído y registro del granulado enfriado o por fragmentación en caliente. El uso de polvos puede ser particularmente ventajoso cuando otros polvos o líquidos se mezclan. Dispositivos adecuados para la preparación de polvos son muy conocidos para el experto en la técnica e incluyen trituradoras con chorro de aire, pulverizador de discos y molino de ventilador. También se pueden incluir pasos apropiados de cribado. Un triturador adecuado para el procesamiento de cantidades industriales es por ejemplo la molino de chorro inverso Multi No. 4200, que se opera en una presión excedente de aproximadamente 6 barios . Preparación del copolímero Los copolímeros de metacrilato antes mencionados se pueden preparar a través de polimerización de radicales libres de los monómeros (véase por ejemplo EP 0 704,207 A2 y EP 0 704,208 A2 ) . Los copolímeros se preparan a través de polimerización por emulsión de radicales libres en un medio acuoso a través de un método habitual, en la presencia de emulsionantes preferiblemente aniónicos, por ejemplo los descritos en DE-C 2,135,073. Solución Orgánica Los copolímeros de metacrilato mencionados anteriormente se pueden disolver en un solvente orgánico para una concentración de por ejemplo 10 a 30% por peso, solventes adecuados utilizados son por ejemplo acetona, isopropanol, etanol o una mezcla de los mismos, posiblemente con hasta aproximadamente 10% por peso de agua. Sin embargo, se prefieren las dispersiones acuosas. Dispersiones Los copolímeros de metacrilato antes mencionados se pueden preparar y utilizar como polímeros emulsionantes en la forma de dispersiones acuosas con una concentración de 10 a 50% por peso y en especial 20 a 40% por peso. Un contenido de sólidos de 30% por peso se prefiere en el caso de las preparaciones comerciales. La neutralización parcial de las unidades de ácido metacrílico no es necesaria antes del uso, pero pueden llevarse a cabo en una medida, por ejemplo 5% moles ó 10% moles si se considera conveniente para estabilizar o espesar la dispersión utilizada para el agente de recubrimiento. El tamaño de partículas de peso promedio de las partículas de látex por lo general es de 40 a 100 nanómetros y preferiblemente 50 a 70 nanómetros, que asegura una viscosidad de menos de 1000 mPa.s, siendo dichos valores favorables desde el punto de vista del procesamiento. En caso de un grado mayor de neutralización, tal y como por ejemplo 10 a 50% moles, o en el caso de neutralización completa, el copolímero se puede convertir en un estado disuelto. Para preparar una solución del copolímero aniónico, una neutralización parcial o completa de los grupos de ácido es por lo general necesaria, el copolímero aniónico por ejemplo se puede agitar gradualmente en agua hasta que se obtiene una concentración final de 1 a 40% por peso, con neutralización parcial o completa mediante la adición de una sustancia básica, como por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de amonio, o de otro modo una base orgánica, como por ejemplo trietanolamina. También es posible utilizar el copolímero en forma de polvo, al cual una base tal y como por ejemplo hidróxido de sodio se puede mezclar ya en el momento de su preparación a fin de lograr una neutralización total o parcial, de manera que el polvo ya represente un polímero total o parcialmente neutralizado. El pH de la solución por lo general es mayor que 4, con un margen que se extiende de 4 a aproximadamente 7. La dispersión también puede ser deshidratada por aspersión (liofilizada) en forma convencional y ser convertida en polvo que pueda volverse a dispersar (véase por ejemplo EP A 0,262,326). Los métodos alternativos son coagulación por liofilización y la remoción de agua en un extrusor seguido por granulación (véase por ejemplo EP A 0,683, 028) . En la actualidad se ha descubierto de manera sorprendente que las dispersiones de copolímeros preparadas a partir de deshidratación por dispersión o liofilización y de polvos redispersados tienen una mayor estabilidad al esfuerzo cortante, que en particular es útil cuando son nebulizados. Esta ventaja es particularmente pronunciada cuando el copolímero está presente en la dispersión en forma parcialmente neutralizada, habiendo sido neutralizada en una medida de 2 a 10% moles (con respecto a los grupos de ácidos en el copolímero) . La neutralización parcial por la adición de hidróxido de sodio se prefiere para este objetivo. La presencia de 0.1 a 2% por peso de un emulsionante aniónico, en especial sulfato de laurilo de sodio se prefiere. Espesor de la capa El recubrimiento exterior de preferencia tiene un espesor de capa de 20 a 200 µm y preferiblemente 50 a 120 µm. Ventajas de la invención La forma farmacéutica de acuerdo con la invención es adecuada para la liberación programada, efectiva de sustancias activas que sólo tienen una solubilidad baja o muy mala en el agua. La forma farmacéutica en cuestión se puede dosificar de manera exacta y distribuirse bien en el lumen intestinal. Su sustancia activa constituyente, que sólo tiene una solubilidad baja o muy mala en el agua, está bien protegida de inactivación física o enzimática y puede ser liberada en el sitio definido de acción de tal manera que una gran parte del mismo es absorbido por el cuerpo. Por lo tanto una cantidad más pequeña de la sustancia activa es necesaria, ya que sólo una cantidad pequeña de la misma se pierde. El peligro de efecto secundario se reduce de manera general por la liberación programada. El sitio de acción puede variar de acuerdo con el objetivo terapéutico en cuestión. Lo que hace un mejor control del tiempo de absorción de la sustancia activa por el cuerpo. Como se trata de administración oral, la forma farmacéutica tiene mucho mejor aceptación de parte del usuario, es decir un mejor cumplimiento del paciente, que otras formas de administración. En esta forma, numerosas sustancias activas con poca o muy mala solubilidad en el agua se vuelven adecuadas para uso oral por primera vez, incluyendo menos riesgos en administración que, es de notar, los fármacos administrados a través de ruta parenteral . Los costos de administración también se pueden minimizar, ya que no existe el presente personal capacitado. Es posible lograr una liberación más rápida del fármaco y al mismo tiempo una mayor biodisponibilidad utilizando un sistema de matriz que contiene el polímero mucoadhesivo en una cantidad que es dos veces y de preferencia 10 a 200 veces tan grande como la cantidad de la sustancia activa, en términos de peso - %. Matriz lipofílica En una forma de realización especial de la presente invención, la sustancia activa está incrustada en una matriz lipofílica que tiene un punto de fusión de más de 37 °C, preferiblemente más de 40°C y en especial más de 45°C (como se determina a través de calorimetría de escaneo diferencia o DSC) , y la matriz lipofílica con la sustancia activa se inserta en la matriz que comprende el polímero mucoadhesivo. El objetivo con la formulación en la matriz lipofílica es aumentar la solubilidad y biodisponibilidad de la sustancia activa, en especial cuando tiene una baja o muy baja solubilidad como se define en la Farmacopea Alemana DAB 10. El término "matriz lipofílica" se utiliza en la invención en el sentido de una sustancia o mezcla de sustancias en las cuales la sustancia activa se puede disolver, suspender o emulsionar. La sustancia o sustancias que forman la matriz lipofílica son diferentes tanto de los excipientes farmacéuticos convencionales y del polímero mucoadhesivo. La sustancia o sustancias que forman la matriz lipofílica de preferencia tienen un carácter hidrofóbico o incluso anfifílico. La matriz lipofílica podría por lo tanto también describirse como una matriz anfifílica o lipoide. La matriz lipofílica puede comprender una sola sustancia, por ejemplo un lípido o una mezcla de sustancias por ejemplo una mezcla de lípidos. En el caso de las mezclas las propiedades de solubilidad en agua de DAB 10, los coeficientes de separación y los valores de HLB especificados a continuación se calculan a partir de la media aritmética de los valores correspondientes de las sustancias y de sus cantidades en partes por peso. Las sustancias usadas en el presente no deben ser tóxicas . La sustancia activa y la sustancia o sustancias que forman la matriz lipofílica difieren unas de otras preferiblemente en su solubilidad al agua como lo define la Farmacopea Alemana DAB 10 a lo mucho en + 50% y preferiblemente a lo mucho en + 25%, en su coeficiente de distribución a lo mucho por +_ 60% y preferiblemente a lo mucho en + 30% (como se define en el Anexo 5 para la directriz de EU No. 67/548/EEC Punto A.8, y en su valor de HLB a lo mucho en + 80% y preferiblemente a lo mucho en + 40%, si las sustancias en cuestión pueden recibir un valor de HLB en absoluta, como lo determina el método de Marszall . Mientras más estrecho es la aceptación entre la sustancia activa y la matriz lipofílica en por lo menos uno de estos parámetros, aunque de preferencia en dos o los tres de ellos, mejor es la solubilidad y biodisponibilidad de la sustancia activa contenida en la forma farmacéutica. Solubilidad en el agua La solubilidad en agua de la sustancia activa y la sustancia o sustancias que forman la matriz lipofílica puede ser definida como se describe en la Farmacopea Europea DAB 10 10a edición con 3er supl., 1994, publicada Deutscher Apothekerverlag [= Germán Pharmacologic Publishing House] , Stuttgart y por Govi Verlag, Francfort del Meno, 2 o supl. 1993, véase Sección IV: "Allgemeine Vorschriften" [= métodos generales] en las páginas 5 y 6, de título "Lóslichkeit und Lósungsmittel" [= Solubilidad y solventes] ; véase también Farmacopea Europea 4.07, 2004). La solubilidad se da en el presente a través del número de partes por volumen de un solvente necesario para disolver una parte por peso de la sustancia, tal y como un medicamento. "Poca solubilidad" aplica a sustancias que necesitan 30 a 100 partes por volumen de solvente para disolver una parte por peso de la sustancia o medicamento en cuestión, aunque los términos "muy baja solubilidad", "moderadamente soluble" y "difícilmente soluble" aplican a sustancias que necesitan 100 a 1000 partes por volumen de un solvente para disolver una parte por peso de la sustancia o medicamento en cuestión. Coeficiente de distribución Los coeficientes de distribución o separación de la sustancia activa y la sustancia o sustancias que forman la matriz lipofílica se pueden determinar como se describe en el Anexo 5 para la directriz EU No. 67/548/EEC Punto (A.8, titulado "Verteilungskoeffizient" [= Coeficiente de distribución] ) . Valor de de HLB El valor de HLB es introducido por Griffin en 1950 como una medida de la naturaleza hidrofílica o lipofílica de los surfactantes no iónicos y que puede ser determinado de manera experimental mediante el método de valoración de fenol de Marszall [véase Parfümerie, Kosmetik, 6_0 (1979) , páginas 444-448; véase también Rómpp: Chemie-Lexikon, 8a edición, 1983, página 1750, y por ejemplo la Patente de Estados Unidos No. 4,795,643, Seth] . Un valor de HLB (equilibrio hidrofílico /lipofílico) también se puede determinar de manera precisa para sustancias no iónicas; en el caso de las aniónicas, se puede calcular aunque casi siempre es superior o muy por encima de 14.

Los valores de HLB de la sustancia activa y la sustancia o las sustancias que forma la matriz lipofílica se puede determinar a través del método de Marszall en la mayoría de los casos o se puede tomar de las tablas en las sobras de referencia de ámbito farmacéutico o químico o de los libros de texto, o de otro modo, en el caso de las sustancias iónicas, pueden ser calculadas. Sustancias activas en la matriz lipofílica La forma farmacéutica preferiblemente contiene en su matriz lipofílica una sustancia activa cuya solubilidad en el agua de acuerdo con DAB 10 es aquella de por lo menos 30 y especialmente 30 a 100 ó 100 a 1000 partes por volumen de agua necesarias para disolver una parte por peso de la sustancia activa en cuestión. La sustancia activa preferida por lo tanto tiene una baja o muy baja solubilidad en agua de acuerdo con la definición de la Farmacopea Europea DAB 10. La sustancia activa incorporada en la matriz lipofílica puede ser elegida a partir de las clases 2 y 4 del sistema de clasificación biofarmacéutico del Prof . Amidon. Las sustancias activas que pertenecen a las diversas clases de BCS son conocidas para los expertos en la técnica. La sustancia activa incorporada en la matriz lipofílica puede ser elegida por ejemplo del grupo de medicamentos antiandrógenos, antidepresivos, antidiabéticos, antirreumáticos, glucocorticoides, citostáticos, contra la migraña, de neurolépticos, antibióticos, estrógenos, vitaminas, psicofarmacéuticos, inhibidores de ACE, betabloqueadores, bloqueadores de canal de calcio, diuréticos, glucósidos cardiáticos, antiepilépticos, agentes diuréticos /antiglaucoma, uricostáticos, bloqueadores del receptor de H2 y virostáticos . La sustancia activa incorporada en la matriz lipofílica puede ser por ejemplo, bicalutamida, anastrozol, glimepirida, nilutamida, bromocriptina, quetotifeno, letrozol, naratriptan, ganciclovir, oriistat, mesoprostol, granistron, pioglitazona, lamivudena, rosiglitazona, zidovudina, enalapril, atenolol, nadolol, felodipina, bepridil, furosemida, digoxina, digitoxina, carbamacepina, acetazolamida, alopurinol, cimetidina, ranitidina u oxcarbacepina . Matriz lipofílica /polímero mucoadhesivo En una forma de realización preferida se pueden considerar interacciones que pueden llevarse a cabo entre la matriz lipofílica y el polímero mucoadhesivo. A fin de evitar interacciones incontrolables, la sustancia o sustancias que forman la matriz lipofílica y el polímero mucoadhesivo de preferencia deben tener el mismo carácter iónico, es decir ambos deben ser total o por lo menos predominantemente catiónicos o aniónicos. Si estas sustancias caracteres iónicos opuestos, el polímero mucoadhesivo de preferencia debe estar neutralizado en una medida de por lo menos 50% y preferentemente mejor de 100%, que puede lograrse mediante la adición de un ácido o base en forma conocida. Sustancia o sustancias que forman la matriz lipofílica De 80 a 100% por peso, preferiblemente 90 a 100% por peso y en especial 100% por peso de la matriz lipofílica contiene preferiblemente un sustancia o una mezcla de sustancias con valor de HLB (promedio) de 0 a 15 y preferiblemente 2 a 10. La matriz lipofílica puede contener 0 a 20% por peso, y de preferencia de 0 a 10% por peso de excipientes farmacéuticamente tradicionales, en especial estabilizadores, espesantes o absorbentes, con preferencia particular sin la presencia de excipientes farmacéuticamente tradicionales . La sustancia o sustancias que forman la matriz lipofílica puede pertenecer al grupo de aceites, grasas, mono-di o triglicéridos, ácidos grasos, alcohole grasos, especialmente ácido graso con 5 a 20 átomos de carbono y/o un alcohol de 5 a 20 átomos de carbono, incluyendo sus sales, derivados de éter, derivados de éster o derivados de amidas, fosfolípidos, lecitinas, emulsionantes, lipoides, vitaminas solubles en grasa o surfactantes. La matriz lipofílica puede contener una de las siguientes preparaciones de lípidos: - Imwitor 308: Gliceril monocaprilato que contiene más de 80% del monoéster. Imwitor 312: Gliceril monolaurato que contiene más del 90% del monoéster, Imwitor 491: Gliceril monoestearato (16 + 18 átomos de carbono) que contiene más del 90% del monoéster, Imwitor 900 P: Gliceril monoestearato que contiene 40 a 55% del monoéster y 40 a 60% del compuesto de 18 átomos de carbono, Imwitor 900 K: Gliceril monoestearato que contiene 40 a 55% del monoéster y 60 a 80% del compuesto de 18 átomos de carbono, Imwitor 742: media cadena de glicéridos de 8 a 10 átomos de carbono que contienen 45 a 55% de monoésteres, Imwitor 928: Glicéridos parciales formados con ácidos grasos saturados de 10 a 18 átomos de carbono de origen vegetal, donde el principal componente es el compuesto de 12 átomos de carbono y el contenido de monoésteres 34 a 36%. Glicéridos de 8 y 10 átomos de carbono, - caprilato de sodio, o Caprato de sodio. La matriz lipofílica puede por ejemplo contener una de las siguientes preparaciones de lípidos que se indican a continuación. Puede estar formado ya sea por un componente o por una mezcla de grasas o lípidos, tales como mono-, di- y triglicéridos de ácidos grasos saturados e insaturados. Especialmente estearato de glicerilo, palmitatos de glicerilo, miristatos de glicerilo, palmitatos /estearato de glicerilo, lauratos de glicerilo, caprilatos de glicerilo y oleatos de glicerilos. Estos esteres son ejemplificados por Imwitor® 308, 312, 491, 742, 900, 928 y 988 y también por Gelucire® 44/14 y 50/13, Geleol, Compritol E ATO, Dynasan 114, Softisan, Witepsol, Dynacet 212 y aceite de coco. Ceras como por ejemplo: Ceras de carnauba, cera de abeja, cera de lana y benato de glicerilo. Aceites como por ejemplo: Aceite de ricino, aceite de semilla de ajonjolí, aceite de semilla de girasol, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de almendras, aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de coco, aceite de zanahoria, aceite de germen de trigo y aceite de nuez. Aceites neutrales tales como: Miristato de isopropilo, palmitato y estearato así como también triglicéridos de cadena media (Miglyol®) . Alcoholes grasos tales como: Alcohol de estearilo, alcohol de laurilo, alcohol de acetilo, alcohol de miristilo y glicerol formal. Amidas de ácidos grasos tales como por ejemplo: Amida de ácido esteárico, amida de ácido palmítico y amida de ácido láurico. Esteres de ácido carboxílico aromático y alifático de cadena corta, tales como por ejemplo: Ftalato de dibutilo, sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo, citrato de tributilo, acetil tributil citrato y triacetato de glicerilo. Ácidos carboxílicos alifáticos de cadena larga, tales como por ejemplo: Ácido esteárico, ácido palmítico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido oleico, ácido caprílico, ácido linoleico, ácido linolénico y ácido araquidónico, además por ejemplo sus sales de sodio, aluminio y magnesio. Ácidos carboxílicos alifáticos de cadena corta y cadena mediana, por ejemplo: Ácido valérico, ácido isovalérico, ácido caproico, ácido enántico, ácido caprílico, ácido pelargónico y ácido cáprico, además por ejemplo sus sales de sodio, aluminio y magnesio. Emulsionantes de agua en aceite, tales como por ejemplo: Colesterol, monoestearato de glicerilo, etilen glicol monoestearato, monooleato de sorbitan (Span® 80) , monopalmitato de sorbitan (Span® 40) , monolaurato de sorbitan (Span® 20), monoestearato de sorbitan (Span® 60), trioleato de sorbitan (Span® 85) , tristearato de sorbitan (Span® 65) , sesquiolato de sorbitan (Arlacel® 83), estearato de calcio, aluminio y magnesio, polioxietilen sorbitan tristearato (Tween® 65) y polioxietilen sorbitan trioleato (Tween® 85) . Emulsionantes no iónicos de aceite en agua, tales como por ejemplo: Estearato de Macrogol 400 (Cremophor® A) , Macrogol lauril éter, polietilen glicol 20 sorbitan monolaurato, polietilen glicol 20 sorbitan monoestearato, polietilen glicol 20 sorbitan monopalmitato, polietilen glicol 20 sorbitan monooleato, Macrogol 1500 gliceril triricinoleato, Macrogol gliceril hidroxiestearato (Cremophor® RH) , Macrogol 1000 gliceril, monolaurato, Macrogol 1000 gliceril, monoestearato, Macrogol 1000 gliceril monooleato, monoestearato de sacarosa, Polisorbato 60 (Tween® 60) , polioxietilen monoestearato (Myrj 49) , Polisorbato 80 (Tween® 80) , polisorbato 40 (Tween® 40) , polisorbato 20 (Tween® 20) , Poloxamer 407 (Lutrol® F 127), Poloxamer 188 (Lutrol® F 68), polioxietilen ricinoleato (Cremophor® EL) y polioxietilen-5-estearil estearato. Emulsionantes iónicos de aceite en agua, tales como por ejemplo: Cetil estearil sulfato (Lanette® E) , sulfato de laurilo sódico (Texapon® Z) , glicocolato sodio y hederagenina . Emulsionante anfifílicos, tales como por ejemplo: Fosfolípidos, lecitinas, colina de fosfatidilo de huevo, (lecitina de huevo) , colina de fosfatidilo de soya (lecitina de soya) , betaína, sulfobetaína y ceramidas (esfingomielina) . Vitaminas, tales como por ejemplo: Retinol (vitamina A) , colecalciferol (vitamina D) , a-tocoferol y a-tocoferol acetato (vitamina E) y sus derivados y filoquinona (vitamina K) . Galactolípidos, tales como por ejemplo: Monogalactosil diacil glicerol, digalactosil diacil glicerol y trigalactosil diacil glicerol. Aceites aromáticos, tales como por ejemplo: Aceite de semilla de anís, citronela, aceite de eucalipto, aceite de hinojo, aceite de camomila, aceite de cardamomo, aceite de aguja de pino, aceite de semilla de alcaravea, aceite de pino de montaña, aceite de lavanda, aceite de menta, aceite de mace, aceite de clavo, aceite de hierbabuena, aceite de romero y aceite de salvia. Terpenos, tales como por ejemplo: Mentol, linalol, 1,4-cineol, piretrina, borneol, eudesmol , fitol, manol , azadiractina y nimbina. Estas sustancias se pueden seleccionar específicamente para fijar la solubilidad deseada, el coeficiente de separación (también conocido como coeficiente de distribución /agua) o valor de HLB, ya sea en forma singular o como una mezcla. La solubilidad de la sustancia activa en la matriz lipofílica de preferencia es de por lo menos 10%, mejor aún de por lo menos 20% y especialmente por lo menos 50%. La capa de matriz interior a) puede estar presente en la matriz lipofílica (con su sustancia activa) en una cantidad preferentemente 5 a 60% por peso y especialmente 10 a 50% por peso. La matriz lipofílica de preferencia contiene por lo menos 50% por peso de monocaprilato de glicerilo, hasta 10% por peso de colato de sodio, hasta 10% por peso de succinato de tocoferol, 1 a 5% por peso de un inhibidor de bomba de flujo, si la sustancia activa es sustrato para la bomba de flujo de P-glicoproteína, tal y como por ejemplo Solutol HS 15 y un triglicérido, especialmente triestearato, donde la suma de los constituyentes es 100%. Esta matriz lipofílica puede incorporarse directamente en el polímero mucoadhesivo o puede ser emulsionada en agua y después incorporada en el polimérico mucoadhesivo. En este segundo caso, la fase acuosa también puede contener un ácido débil, tal como por ejemplo ácido cítrico. Procesos Preparación de pregrageas y grageas La nodulización puede llevarse a cabo en nonpareilles (glóbulos que no contienen ninguna sustancia activa todavía) o grageas hechos sin un núcleo. La capa de matriz interna se hace primero con o sin el núcleo. La capa redonda resultante, que no está todavía recubierta, se puede descubrir como pregragea . Realización sin núcleo neutral La sustancia activa primero se disuelve o dispersa en la matriz lipofílica, o de otro modo se mezcla con la misma, utilizando alguno de los métodos farmacéuticos comunes. La matriz lipofílica entonces se emulsiona, dispersa o disuelve en el medio acuoso, dependiendo de su lipofilicidad y en las propiedades químicas y físicas de la matriz . El medio acuoso puede ser sólo agua o un medio acuoso que contiene ácidos, bases débiles y sales, un 15% de solución de ácido acético como por ejemplo. La solución resultante, dispersión o solución se utiliza como un aglomerante en el proceso adicional de los polímeros mucoadhesivos en forma de gragea. Los ingrediente de la capa a) de matriz interior, combinada de esta forma, se puede convertir en grageas redondos (pregrageas) , todavía sin recubrir, de un determinado tamaño, por ejemplo 50 a 1000 µm, por aglomeración giratoria, precipitación, extrusión, granulación o nebulización, especialmente a través de la técnica de aspersión del lecho fluidizado con base ultrasónica. La ventaja de este proceso es que todo el volumen de la gragea está disponible para alimentación de la sustancia activa. La siguiente sección ilustra la realización en el caso ejemplificativo de la aglomeración giratoria en un dispositivo del lecho fluidizado (por ejemplo GPCGl de Glatt) con un anexo de rotor, que se carga con el polvo polímero mucoadhesivo y el polvo de celulosa microcristalina (MCC) . El último puede estar constituido hasta de 50% de la cantidad total del polvo. La corriente de aire y el rotor se inician y el aglomerante se aplica por aspersión. La fase acuosa ocasiona que el polímero mucoadhesivo se hinche, y al mismo tiempo humedece el polvo de celulosa microcristalina, ya que este efecto es necesario para la formación de los pregrageas a través de fuerzas centrífugas de la unión del rotor. La celulosa microcristalina también facilita la conformación del material, conduciendo a un mejor control de las propiedades físicas de los pregrageas (por ejemplo su densidad, conformación y resistencia a la abrasión) . Aunque los pregrageas están siendo formados, la parte lipofílica del aglomerante se distribuye sobre las superficies de las partículas en polvo y de ese modo permanece con una distribución uniforme o incrustación uniforme en las grageas en la forma de microdominios . Realización con un núcleo neutral En esta variante, la solución lipofílica y/o anfifílica de la sustancia activa se emulsiona, dispersa o disuelve en un medio acuosa que ya contiene el polímero mucoadhesivo en la forma de una dispersión o solución. Esta emulsión, dispersión o solución es entonces rociada en un núcleo neutral en la planta de lecho fluidizado a fin de formar una capa sobre el mismo. Para garantizar que la mezcla pueda rociarse satisfactoriamente, normalmente debe tener una viscosidad baja. Por este motivo, puede ser conveniente utilizar el polímero mucoadhesivo en una concentración comparativamente baja de por ejemplo desde 1% por peso de a lo sumo 10% y preferiblemente 2 a 5% por peso. La adición de un detergente tal y como Tween en una concentración de 0.1 a 20% por peso y preferiblemente 0.5 a 10% por peso también puede ayudar a reducir la tensión superficial . La sustancia activa puede ir acompañada por otros excipientes farmacéuticos: aglomerantes, tales como celulosa, derivados de celulosa, polivinilpirrolidona (PVP) , humectantes, promotores de desintegración, glidantes, desintegrantes, metacrilatos, derivados de almidón, azúcar, solubilizantes u otros. Los métodos de recubrimientos apropiados se describen por ejemplo en el libro de Bauer, Lehmann, Osterwald y Rothgang con título "Überzogene Arzneiformen" [= Preparaciones Farmacéuticas Recubiertas] , publicado por Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH en Stuttgart (véase páginas 165-196 del capítulo 7 del mismo) . Los detalles son conocidos por el experto en la técnica a partir de diversos libros de texto tales como: R. Voigt : "Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie" [= Libro de texto de Tecnología Farmacéutica] , publicado por Verlag Chemie en Weinheim - Beerfield Beach (Florida) y Basilea, 1984. H. Sucker P. Fuchs y P. Speiser: "Pharmazeutische Technologie" [= Tecnología Farmacéutica] , publicado por Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1991 (véase especialmente los capítulos 15 y 16 en las páginas 626 a 642) . A.R. Gennaro (ed.): "Remington's Pharmaceutical Sciences" publicado por Mack Publishing Co., Easton (Pa) 1985 (véase el Capítulo 88 en las páginas 1567-1573) y P.H. List: "Arzneiformenlehre" [= Formas de Dosis Farmacéutica] , publicada por Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1982. Después de los núcleos de matriz interior (o pregrageas) , se les aplica el recubrimiento exterior, para producir grageas terminados, de preferencia nuevamente rociados . Las grageas se preparan mediante el método de recubrimiento por aspersión utilizando una solución orgánica o de preferencia una dispersión acuosa. Lo importante aquí es producir un recubrimiento uniforme que no tiene poros. Última capa Las grageas también pueden recibir además un recubrimiento pigmentado, esto no debe alterar su pH de disolución. Agentes adecuados de recubrimiento son: hidroxipropil metil celulosas pigmentadas y otros polímeros o que se disuelven en el agua o desintegran rápidamente en ella. Excipientes farmacéuticamente acostumbrados Las formulaciones de acuerdo con la invención también pueden mezclarse mediante su preparación con excipientes y/o aditivos acostumbrados. Todas estas sustancias por supuesto deben ser toxicológicamente inofensivas y en particular no implicar riesgos a los pacientes cuando se incluyen en las preparaciones farmacéuticas . El experto en la técnica sabrá cuáles de los aditivos acostumbrados se deben usar cuando se recubren preparaciones farmacéuticas y en qué cantidades . Los aditivos acostumbrados pueden ser plastificantes, agentes de separación, pigmentos, estabilizadores, antioxidantes, formadores de poros, mejoradores de penetración, mejoradores de brillo (lustradores), agentes aromáticos, detergentes, lubricantes o saborizantes. Estas sustancias facilitan el procesamiento y deben garantizar un proceso de producción confiable y reproducible y una estabilidad satisfactoria a largo plazo. De otro modo, también pueden ejercer algunos efectos ventajosos adicionales en el producto. Estos se agregan a las preparaciones poliméricas antes del procesamiento y pueden llevar a cabo la permeabilidad en los recubrimientos, que pueden ser usados si se desea como un parámetro de control adicional . Agentes separadores Los agentes separadores, agentes de extracción o antiadherentes normalmente son lipofílicos y por lo general se incorporan en las suspensiones de nebulización. Estos evitan la aglomeración de los núcleos durante el proceso de recubrimiento pelicular. Los agentes de separación preferidos, son talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, sílice molida, caolina o emulsionantes no iónicos con valor de HLB de 3 a 8. El agente separador normalmente se utiliza en el recubrimiento y los agentes aglomerantes de acuerdo con la invención en una cantidad de 0.5 a 100% por peso, calculado en el peso de copolímero. Pigmentos Los pigmentos no son compatibles con el agente recubrimiento en especial cuando la desestabilización de la dispersión, coagulación, separación o de manera similar eventos indeseados ocurren cuando se agregan de manera directa a la dispersión del copolímero de metacrilato, por ejemplo agitándolos en el segundo en las cantidades normales de 20 a 400% peso, calculados en el peso seco del copolímero de metacrilato. Los pigmentos utilizados por supuesto no deben ser tóxicos, y deben ser adecuados para fines farmacéuticos. Véase con relación a esto también la publicación de Deutsche Forschungsgemeinschaft [= Asociación Alemana de Investigación] con título "Farbstoffe für Lebensmittel" [= Colorantes Alimenticios] , publicada por Harald Boldt Verlag KG, Boppart , 1978 , así como también el artículo en Deutsche Lebensmi ttelrundschau, 74, No. 4 (1978) , página 156 y la Ley Sobre Colorantes Farmacéuticos Alemana [= "Arzneimittelfarbstoffverordnung" - AmFarbV] del 25 de agosto de 1980. Los pigmentos que son incompatibles con el agente de recubrimiento pueden incluir pigmentos de óxido de aluminio. Los pigmentos incompatibles incluyen amarillo naranja, barniz de rojo coquineal, los pigmentos de colores con base en óxido de aluminio y/o tintes de azo, tintes de ácido sulfónico, amarillo naranja S (E110, C.l. 15985), FD&C Amarillo6) , rojo índigo (E132, C.l. 73015, FD&C Azul 2), tartracina (E102, C.l. 19140, FD&C Amarillo 5), Ponceau 4R (E125, C.l. 16255, FD&C Coquineal Rojo A), amarillo quinolina (E104, C.l 47005, FD&C Yellow 10), eritrosina (E127, C.l. 45430, FD&C Red 3), azorubina (E122, C.l. 14720, FD&C Carmaoisine), amaranto (E123, C.l. 16185, FD&C Red 2) y verde ácido brillante (E142, C.l. 44090, FD&C Verde S) . Los números E anteriores de los pigmentos señalados son aquellos establecidos por la Unión Europea [véase también a este respecto la publicación de Deutsche Forschungsgemeinschaft [=Asociación Alemana de Investigación] con título "Farbstoffe für Lebensmittel" [= Colorantes Alimenticios] , publicada por Harald Boldt Verlag KG, Boppart , 1978 , así como también el artículo en Deutsche Lebensmi ttelrundschau, 74, No. 4 (1978), página 156 y la Ley Sobre Colorantes Farmacéuticos Alemana [= "Arzneimittelfarbstoffverordnung" - AmFarbV] del 25 de agosto de 1980] . Los números de FD&C proporcionados anteriormente son aquellos utilizados en la autorización para alimentos, medicinas y cosméticos de la administración y alimentos y medicinas de los Estados Unidos (FDA) , descritos en: La Administración de Alimentos y Medicinas de Estados Unidos, Centro para Seguridad Alimenticia y Nutrición Aplicada, Oficina de Cosméticos y Colores: Código del Reglamento Federal - Título 21: Normas para Aditivos de Color, parte 82, Listado de Colores y Especificaciones Provisionalmente Certificadas (CFR 21, parte 82) . Plastificantes Los plastificantes también se pueden agregar, teniendo como cantidades normales de 0 a 50% por peso, preferiblemente 2 a 20% por peso y en especial 5 a 10% por peso. Los plastificantes afectan el funcionamiento de la capa polimérica en forma diferente, según si estos son lipofílicos o hidrofílicos, y según la cantidad en que son agregados. Debido a su interacción física con el polímero, ellos reducen la temperatura de transición y promueven la formación pelicular, dependiendo de la cantidad utilizada. Las sustancias adecuadas por lo general tienen un peso molecular de 100 a 20,000 y contienen uno o más grupos hidrofílicos en la molécula, por ejemplo grupos hidroxilo, éster o aminos . Plastificantes adecuados están ejemplificados por citratos de alquilo, esteres de glicerol, ftalato de alquilo, sebacatos de alquilo, esteres de sacarosa, esteres de sorbitan, sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo y glicoles de polietileno 200-12,000. Los plastificantes preferidos son citrato de trietilo (TEC) y acetil trietil citrato (ATEC) . Esteres tales como citratos, ftalatos y sebacatos, que generalmente son líquidos a temperatura ambiente, así como también el aceite de ricino se pueden mencionar en el presente también. Esteres de ácido cítrico y de ácido sebácico se utilizan de preferencia. El plastificante se puede introducir en la formulación de manera conocida, directamente, en la solución acuosa o después de un pretratamiento térmico de la mezcla.

Las mezclas plastificantes también se pueden usar. Preparación de formas farmacéuticas de múltiples partículas Las grageas recubrimientos que contienen la sustancia activa se pueden convertir en formas farmacéuticas de múltiples partículas en forma tradicional, con la inclusión de excipientes farmacéuticos acostumbrados. Las formas de múltiples partículas pueden en especial ser tabletas que contienen grageas, minitabletas, cápsulas, bolsitas o polvos reconstituibles y tienen tal formulación que sus grageas constituyentes son liberados en el margen de pH del estómago. Debido a la forma de múltiples partículas, el producto farmacéutico puede dosificarse con exactitud y las grageas también se pueden distribuir en el lumen intestinal. La forma farmacéutica de múltiples partículas de acuerdo con la presente invención también puede contener diferentes tipos de grageas, con diferentes sustancias activas y/o diferentes construcciones de gragea. Tabletas comprimidas La preparación de las formas farmacéuticas de múltiples partículas por compresión de un aglomerante farmacéuticamente acostumbrado con partículas que contienen una sustancia activa se describen por ejemplo en un artículo de Beckert y colaboradores, con título "Compresión de grageas con recubrimiento entérico a tabletas de desintegración" , publicado en International Journal of Pharmaceutics , 143 , (1996), páginas 12-23 y en WO 96/01624. Las grageas que contienen la sustancia activa reciben un recubrimiento típicamente en planta de lecho fluidizado. Ejemplos de la fórmula se proporcionan en esta solicitud de patente. Los formadores de película normalmente se mezclan con los plastificantes y los agentes de separación, con la ayuda de un proceso adecuado. Los formadores de película deben estar presentes aquí con una solución o suspensión. Los aditivos para la formación pelicular también pueden tener una forma para disolución o de suspensión. Se pueden emplear solventes orgánicos o acuosos o agentes dispersantes. Los estabilizadores también pueden ser incorporados a fin de estabilizar la dispersión, siendo ejemplos Tween 80 y otros emulsionantes o estabilizadores adecuados. Los agentes de separación (agentes de extracción; antiadherentes) utilizados tienen como ejemplo el monoestearato de glicerilo, otros derivados adecuados de ácidos grasos, sílices y talco. Ejemplos de plastificantes son: glicol de propileno, ftalatos, glicoles de polietileno, sebacatos o citratos, y también otras sustancias mencionadas en la literatura. Una capa separadora se puede aplicar entre la capa que contiene la sustancia activa y la capa copolimérica que se disuelve en los intestinos, teniendo como objeto separar la sustancia activa y el material de recubrimiento, de manera que se evite cualquier interacción entre los mismos. Esta capa de separación puede ser hecha de película inerte [por ejemplo HPMC, HPC ó copolímeros de ácidos metacrílicos] o por ejemplo talco u otra sustancia farmacéutica adecuada. Combinaciones de formadores de película y de sustancias de talco o similares también se pueden usar. Una capa separadora hecha en dispersiones copoliméricas parcial o totalmente neutralizadas de metacrilato también se pueden aplicar. Una capa separadora también pude introducirse entre la capa interior a) y la capa exterior de película aplicada B. Esta capa separadora también puede estar hecha del mismo polímero mucoadhesivo que la que se encuentra en la capa subyacente o de otro modo se hace de diferente polímero mucoadhesivo. Esto puede evitar cualquier interacción o incompatibilidad entre la sustancia activa o el polímero mucoadhesivo por un lado y la capa de copolímero de metacrilato formadora de película por el otro lado. Para preparar una mezcla que produzca tabletas a partir de partículas recubiertas, las grageas se mezclan con aglomerantes adecuados para formación de tabletas, posiblemente con la adición de desintegrantes y lubricantes, si es necesario. La mezcla se puede llevar a cabo en equipo adecuado. Las mezcladoras que dañan las partículas recubiertas tales como mezcladoras de reja de arado, no son convenientes. Tal vez deba observarse una secuencia especial cuando se mezclan diversos aditivos a las partículas recubiertas, a fin de obtener un tiempo de desintegración breve adecuado. Al mezclar las partículas recubiertas con estearato de magnesio, un lubricante o agente de extracción de molde, la superficie de las partículas se puede hacer hidrofóbica, evitando por lo mismo su aglomeración. Las mezclas adecuadas para formación de tabletas normalmente contienen 3 a 15% por peso de un desintegrante, por ejemplo Kollidon CL, y por ejemplo 0.1 a 1% por peso de un lubricante y agente de extracción de molde, tal y como estearato de magnesio. La cantidad de aglomerante utilizado depende de la proporción necesaria para las partículas recubiertas. Aglomerantes típicos incluyen por ejemplo Cellactose® células microcristalinas, fosfato de calcio, Ludipress®, lactosa u otros azúcares convenientes, sulfato de calcio o derivados de almidón. Se prefiere sustancias con poca densidad aparente. Desintegrantes típicos son derivados de almidón reticulados o derivados de celulosa reticulados y también polivinilpirrolidona reticulada, aunque también se pueden usar otros derivados de la celulosa. Si el aglomerante se elige de manera correcta, es posible que no deba necesitarse ningún desintegrador. Lubricantes típicos y agentes de extracción de molde son estearatos de magnesio u otras sales convenientes de ácidos grasos o sustancias mencionadas en la literatura para este fin (por ejemplo ácido láurico, estearato de calcio, talco, etc.). Es posible que ningún lubricante y agente de extracción de molde sean necesarios si una formación correcta y una máquina adecuada (por ejemplo una tableteadora con lubricación externa) se emplean. La mezcla puede opcionalmente haberse mezclado con un agente mejorador de fluidez (por ejemplo derivados de sílice altamente dispersos, talco, etc.). La formación de tabletas se puede llevar a cabo en prensas tableteadoras, prensas excéntricas o tableteadoras giratorias, utilizando una fuerza comprensiva de 5 a 40 km y de preferencia 10 a 20 km. Las prensas tableteadoras pueden adaptarse con un sistema de lubricación exterior. Sistemas especiales de relleno por molde se pueden usar para evitar el relleno de los moldes de la máquina con ayuda de brazos agitadores . Otra forma farmacéutica de múltiples partículas Como una alternativa la producción de tabletas o minitabletas comprimidas, las grageas recubiertos con su sustancia activa pueden ser procesados en otras formas farmacéuticas orales de múltiples partículas. Por ejemplo, las grageas recubiertos se pueden introducir en cápsulas, cápsulas de gelatina, por ejemplo, o pueden formularse como bolsitas o polvos reconstituibles. Proceso para elaboración de una forma farmacéutica de múltiples partículas La presente invención también trata de un proceso para la preparación de una forma farmacéutica de múltiples partículas, que comprende los siguientes pasos: a) la matriz lipofílica que contiene la sustancia activa se prepara mediante suspensión y/o disolución de la sustancia activa con la sustancia o sustancias que forman la matriz lipofílica, posiblemente junto con otros excipientes farmacéuticamente acostumbrados, mediante mezcla o fusión intensa de los constituyentes , b) los pregrageas (núcleo de gragea) se preparan mediante aspersión del polímero mucoadhesivo, mezclado con la matriz lipofílica que contiene la sustancia activa en un núcleo, o por aglomeración giratoria, precipitación o aspersión sin núcleo alguno, c) las grageas se producen mediante aspersión de los pregrageas obtenidos en el paso b) , a partir de una dispersión o solución orgánica, con un recubrimiento del polímero aniónico o copolímero, que opcionalmente contiene mezclas de excipientes farmacéuticamente acostumbrados, especialmente plastificantes y agentes de separación, d) una forma farmacéutica de múltiples partículas se prepara introduciendo o incorporando las grageas obtenidos en el paso c) en forma convencional, posiblemente utilizando excipientes farmacéuticamente acostumbrados, procesando la composición en tabletas que contienen las grageas, minitabletas, cápsulas, bolsitas o polvos reconstituibles. Proceso preferido Los pasos a) y b) del proceso de preferencia se llevan a cabo como sigue: a) la capa de matriz interior se elabora preparando una emulsión, dispersión o solución de la sustancia activa con una o más de las sustancias para la matriz lipofílica y posiblemente con otros excipientes farmacéuticamente acostumbrados, mezclando intensamente los constituyentes en agua y preparando un sistema de aceite en agua con un tamaño de partícula promedio de a lo sumo 60 µm y preferiblemente a lo sumo 20 µm, b) pregrageas se preparan mediante aspersión del sistema de aceite en agua obtenido en el paso a) en el polímero mucoadhesivo que además puede contener algunos excipientes farmacéuticamente acostumbrados, donde los ingredientes están presentes en la forma de un polvo micronizado con un tamaño de grano promedio por ejemplo de 10 a 100 µm, mediante aglomeración giratoria, extrusión o granulación. Ventajas de la invención La forma farmacéutica de acuerdo con la invención es adecuada para la liberación programada y eficiente de sustancias activas de baja solubilidad diferentes a péptidos y proteínas y a sus derivados o conjugados. La forma farmacéutica presenta una exactitud de alta dosificación y es bien distribuida en el lumen intestinal . La sustancia activa en la misma está extensamente protegida de inactivación física, química o enzimática y puede ser liberada en el sitio de acción de tal manera que una gran proporción de la misma puede absorbida por el cuerpo. Por lo tanto, una cantidad más pequeña de la sustancia activa es necesaria, ya que sólo una pequeña cantidad de ella se pierde. El peligro de efectos secundarios se reduce muchísimo por la liberación programada. El sitio de acción puede variar de acuerdo con el objetivo terapéutico. El tiempo de la absorción de la sustancia activa por lo tanto puede controlarse mejor. Debido a que el producto en cuestión es una forma para administración oral, tiene, en general, mejor aceptación por parte de los pacientes, es decir un mejor cumplimiento de los pacientes, que otras formas farmacéuticas. Como resultado, numerosas sustancias activas de poca solubilidad se vuelven en la actualidad convenientes para la administración oral por primera vez, implicando menos riesgo en la administración que especialmente en el caso de administración parenteral . Los costos también se pueden conservar bajos, ya que no hay necesidad de personal capacitado para la administración. Una liberación acelerada acoplada con un aumento simultáneo de biodisponibilidad se puede obtener con los sistemas de matriz en los cuales la cantidad del polímero mucoadhesivo de preferencia es hasta dos veces y especialmente 10 a 200 veces la cantidad de la sustancia activa en términos de peso-%. EJEMPLOS Ejemplos de formas de realización con matriz lipofílica que contiene una sustancia activa Ejemplo 1 En el presente se usó zidovudina, cuya solubilidad en agua, como se define en el Farmacopea Alemana DAB 10, es tal que por lo menos 50 partes de agua son necesarias para disolver una parte de la sustancia activa, que corresponde a una solubilidad en agua de 20 g /litro. a) Preparación de la fase lipof xlica 150 g de Imwitor 312 (límites de fusión: 55 a 60°C) se derritieron en baño maría a 65 °C, y 75 g de Poloxamer 407 (Lutrol F127, límites de fusión: 50 a 55°C) se agitaron lentamente en la masa fundida resultante. El baño maría se enfrío a 52 °C y 12.5 g de acetato de tocoferol y 5 g de glicocolato de sodio se agregaron, con agitación. De ese modo la temperatura del baño pudo reducirse en el presente otros 5°C sin que la grasa se solidificase de nuevo. Por lo tanto la matriz lipofílica resultante tuvo una gama de fusión de 38 a 41 °C y la solubilidad en agua de acuerdo con la Farmacopea Alemana DAB 10, calculada a partir de los componentes individuales, fue por lo menos 40 partes de agua por una parte de la matriz lipofílica, correspondiente a una solubilidad en agua de 25 g/litros. 500 g de zidovudina se agregaron a esta solución, con agitación. b) Preparación de una dispersión 1500 ml de agua destilada se calentó primero a 45°C, y 30 g (2% de caprato de sodio se agregaron como un emulsionante) . Esta solución después se ajustó a un pH de aproximadamente 7 con ácido cítrico y la fase lipofílica se introdujo en esta solución, mediante agitación enérgica para producir una dispersión. El proceso de dispersión se detuvo cuando ninguna partícula lipofílica de tamaño menor que 50 a 60 µm podía verse bajo el microscopio. c) Preparación de núcleos mucoadhesivos 700 g de alginato de sodio en forma de polvo, 285 g de celulosa microcristalina y 15 g de ácido cítrico se mezclaron en un aparato GPCGl, adaptado con un anexo de rotor. La dispersión descrita en b) se roció como un aglutinante en un proceso de aglomeración giratoria, utilizando un índice de aspersión de aproximadamente 90 g/minuto . El rotor fue operado a una velocidad de 1700 a 1800 rpm, el aire de admisión se introdujo a una velocidad de 42 m3/hr, y la temperatura del aire se ajustó a 30 °C. Bajo estas condiciones los núcleos mucoadhesivos que medían 250 a 600 µm pudieron producirse en una producción de hasta 80%. La dosis terapéutica de 250 mg estuvo presente en 886 mg de núcleos de gragea. d) Preparación de grageas recubiertos El núcleo de grageas de c) se recubrieron con Eudragit® FS 30D en un proceso de lecho fluidizado típico (Eudragit® FS 30 D es una dispersión de 30% acuosa de Eudragit® FS , que es un copolímero preparado a partir de 65% por peso de metil acrilato, 25% por peso de metil metacrilato y 10% por peso de ácido metacrílico. La capa polimérica ascendió a 40% por peso del peso de los núcleos. La dispersión o suspensión utilizada para revestimiento tuvo la siguiente composición: Eudragit® FS 30 D 44.65% Citrato de trietil 0.67% Polisorbato 80 0.26% Monoestearato de glicerilo 0.67% Agua 53.75% Las grageas obtenidos en esta forma pudieron comprimirse en tabletas utilizando los procesos farmacéuticos acostumbrados y excipientes o de otro modo pudieron introducirse en cápsulas . Ejemplo 2 En este ejemplo se utilizó rosiglitazona, cuya solubilidad en agua de acuerdo con la Farmacopea Alemana DAB 10 es tal que en por lo menos 1000 partes de agua se necesita disolver una parte de la sustancia activa, que corresponde a una solubilidad en agua de 1 g/litro. a) Preparación de la fase lipofílica 13 g de Imwitor 312 (gama de fusión 55 a 60 °C) y 4 g de Poloxamer 407 (Lutrol F127, gama de fusión 50 a 55 °C) se fundieron a baño maría a 65 °C, después de lo cual 1 g de ácido caprílico, 1 g de caprilato de sodio y 1 g de acetato de tocoferol se agregaron, con agitación. La matriz lipofílica resultante tuvo por lo tanto una gama de fusión de 40 a 48°C, y la solubilidad en el agua de acuerdo con la Farmacopea Alemana DAB 10, calculada a partir de los componentes individuales, fue por lo menos 700 partes de agua por 1 parte de matriz lipofílica, correspondiente a una solubilidad en agua de 1.5 g /litros. Después de enfriar la solución a 45 °C, 2.9 g de rosiglitazona se agregaron a la fase lipofílica, con agitación rápida y la mezcla se enfrió. b) Preparación de una dispersión mucoadhesiva 20 g de quitosana se dispersaron en 1000 g de agua y 20 g de ácido cítrico se agregaron después, con agitación muy rápida. Esto dio una solución viscosa transparente amarillenta, a la cual se agregaron 2 g de dodecanato de sodio con rápida agitación. La mezcla se agitó entonces otra hora . c) Preparación de la suspensión por aspersión La dispersión preparada en a) se dispersó por lo menos 10 minutos con dispersión de citrato de quitosana de b) , utilizando una mezcladora de Ultraturrax a una velocidad de 20,000 rpm, con enfriamiento adicional a 10°C en un baño de hielo. El proceso de dispersión se interrumpió cuando ninguna partícula lipofílica de tamaño mayor a 50 a 60 µm pudo verse bajo el microscopio. C) Preparación de núcleos mucoadhesivos La suspensión de c) se roció y aplicó a 250 g de grageas neutrales con un tamaño de 400 a 600 µm en el un aparato GPCGl de Glatt, utilizando una velocidad de rociado de 10 a 12 g/min/kg y una temperatura de aire de admisión de 30 °C. El aire de admisión se introdujo a una velocidad de 45 a 50 m3/hr. La producción fue de 90%. La dosis terapéutica de 8 mg se presentó en 179 mg de núcleos de gragea. d) Preparación de grageas recubiertos Las grageas obtenidos anteriormente se recubrieron con Eudragit® L12.5 en un proceso de lecho fluidizado acostumbrado. La capa polimérica ascendió a 40% del peso de los núcleos. La suspensión utilizada para recubrimiento tuvo la siguiente composición: Eudragit® L12.5 53.3% Citrato de trietilo 1.33% Isopropanol 38.3% Talco 2.0% Agua 5.0% Las grageas obtenidos en esta forma pudieron comprimirse en tabletas utilizando procesos farmacéuticos típicos y excipientes, o de otro modo pudieron introducirse en cápsulas . Ejemplo 3 En este ejemplo se utilizó Oxcarbacepina, cuya solubilidad en agua de acuerdo con la Farmacopea Alemana DAB 10 es tal que por lo menos 10,000 partes de agua son necesarias para disolver una parte de la sustancia activa, que corresponde a una solubilidad en agua.de 0.1 g /litro. a) Preparación de la fase lipofílica 200 g de Imwitor 312 (gama de fusión: 55 a 60°C) y 400 g de Dynasan 114 (gama de fusión: 55 a 58°C) se fundieron con 30 g de acetato de tocoferol a 65°C y se introdujeron en un granulador Bohle, después de lo cual 20 g de caprilato de sodio se agregaron con agitación. La mezcla se enfrió a 45°C y 940 g de oxcarbacepina se disolvieron en la misma. Por lo tanto la matriz lipofílica resultante tuvo una gama de fusión de 39 a 46 °C, y la solubilidad en agua de acuerdo con la Farmacopea Alemana DAB 10, calculada a partir de los componentes individuales, fue tal que por lo menos 7000 partes de agua se necesitaron para disolver una parte de la matriz lipofílica. La matriz lipofílica se molió a un tamaño de partícula de menos de 50 µm, con enfriamiento. b) Preparación de una solución amortiguadora 1 g de citrato de sodio y 1 g de ácido cítrico se disolvieron en 500 g de agua y 0.5 g de colato de sodio se agregaron a la solución con rápida agitación. c) Granulación La matriz lipofílica molida que contenía la sustancia activa de a) , se mezcló con 1500 g de Blanose 7LF en un granulador. La granulación se continuó después con la solución amortiguadora de acuosa de b) y las partículas resultantes, que medían 0.2 a 0.5 mm, se redondearon en un esferonizador . Los núcleos humedecidos de ese modo obtenidos se secaron ligeramente a 30 a 25°C en un secador de lecho fluidizado. La dosis terapéutica de 300 mg estuvo presente en 837 mg de núcleos de grageas. d) Preparación de grageas recubiertos Las grageas resultantes de c) se recubrieron con Eudragit® FS 30D en un proceso acostumbrado de lecho fluidizado. La capa polimérica ascendió a 40% por peso del peso de los núcleos. La dispersión o suspensión utilizada para recubrimiento tuvo la siguiente composición: Eudragit® FS 30 D 44.65% Citrato de trietilo 0.67% Polisorbato 80 0.26% Monoestearato de glicerilo 0.67% Agua 53.75% Las grageas obtenidos en esta forma se comprimieron en tabletas utilizando los procesos farmacéuticos típicos y excipientes o de otro modo pudieron introducirse en cápsulas.

Claims

REIVINDICACIONES 1. En una forma farmacéutica oral de múltiples partículas en la forma de una cubierta que se desintegra en el margen de pH gástrico y que contiene numerosos grageas, partículas, grageas o aglomerados con diámetro promedio de 50 a 2500 µm, que están esencialmente compuestos de: a) una capa de matriz interior que comprende una sustancia activa diferente a un péptido o una proteína y sus derivados o conjugados; una matriz lipofílica con un punto de fusión de más 37 °C; y un polímero mucoadhesivo; b) un recubrimiento exterior pelicular aplicado, esencialmente consistente de un polímero aniónico o copolímero, que puede ser opcionalmente formulado con un excipientes farmacéuticamente acostumbrados, que se caracteriza en que la sustancia activa tiene una solubilidad en el agua según se define en la farmacopea Alemana DAB 10 ó por lo menos 30 partes por volumen de agua por una parte por peso de la sustancia activa y que está insertada en la matriz lipofílica, y la matriz lipofílica con su sustancia activa a su vez está insertada en una matriz hecha del polímero mucoadhesivo.
2. La forma farmacéutica según la reivindicación 1, que se caracteriza en que la sustancia activa y la sustancia o sustancias que forman la matriz lipofílica no difieren una de otra en su solubilidad en agua como lo define la Farmacopea Alemana DAB 10 por más de + 50%, en su coeficiente de distribución definido en el Anexo 5 para la Directriz de EU No. 67/548/EEC Punto A.8 en más de + 60% y/o en su valor de HLB según se mide a través del método de masa de más de + 80% .
3. La forma farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, que se caracteriza en que el polímero mucoadhesivo y la sustancia o sustancias que forman la matriz lipofílica tienen ya sea el mismo carácter iónico o, si tienen caracteres iónicos opuestos, el polímero mucoadhesivo está presente en forma neutralizada en una medida de por lo menos 50%.
4. La forma farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, que se caracteriza en que 80 a 100% por peso de la matriz lipofílica se forma a través de una sustancia con un valor de HLB de 0 a 15 ó por una mezcla de sustancias con valor HLB promedio de 0 a 15, y puede contener 0 a 20% por peso de los excipientes farmacéuticamente acostumbrados, en especial estabilizadores espesantes o adsorbentes .
5. La forma farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, que se caracteriza en que la sustancia o sustancias que forman la matriz lipofílica pertenece a los grupos de aceites, grasas, mono, di ó triglicéridos, ácidos grasos, alcoholes grasos, especialmente ácido graso de 5 a 20 átomos de carbono y/o un alcohol de 5 a 20 átomos de carbono, incluyendo sus sales, derivados de éter, derivados de éster o derivados de amida, fosfolípidos, lecitinas, emulsionantes, lipoides, vitaminas solubles en grasa o surfactantes .
6. La forma farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, que se caracteriza en que la matriz lipofílica contiene una de las siguientes preparaciones de lípidos: Imwitor 308 (glicerilo monocaprilato que contiene más de 80% del monoéster) ; Imwitor 312 (monolaurato de glicerilo que contiene más del 90% del monoéster) ; Imwitor 491 (monoestearato de glicerilo (16 + 18 átomos de carbono) que contiene más del 90% del monoéster) ; Imwitor 900 (monoestearato de glicerilo que contiene 40 a 55% del monoéster y 40 a 60% del compuesto de 18 átomos de carbono) ; Imwitor 900 (monoestearato de glicerilo que contiene 40 a 55% del monoéster y 60 a 80% del compuesto de 18 átomos de carbono) ; Imwitor 742 (cadena mediana de glicéridos de 8 a 10 átomos de carbono que contienen 45 a 55% de monoésteres) ; Imwitor 928 (Glicéridos parciales formados con ácidos grasos saturados de 10 a 18 átomos de carbono de origen vegetal, donde el principal componente es el compuesto de 12 átomos de carbono y el contenido de monoésteres 34 a 36%) , glicéridos de 8 a 10 átomos de carbono, caprilato de sodio o caprato de sodio.
7. La forma farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, que se caracteriza en que la sustancia activa es soluble en la matriz lipofílica en una medida de hasta 10%.
8. La forma farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, que se caracteriza en que la cantidad de la capa a) de matriz interior en la matriz lipofílica que contiene la sustancia activa es 5 a 60% por peso.
9. La forma farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 1 a 8, que se caracteriza en que la cubierta que se desintegra en la gama de pH gástrico es una cápsula, una tableta, una fórmula de polvo reconstituible o una bolsita.
10. La forma farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 1 a 9, que se caracteriza en que las propiedades del recubrimiento exterior se ajustan a través de la opción apropiad del polímero aniónico o copolímero y la formulación o de sus excipientes con y de su espesor de capa, en tal forma que la misma, el recubrimiento, exterior, se disuelve en el intestino en un pH de 4.0 a 8.0 dentro de 10 a 60 minutos, de manera que la matriz lipofílica insertada con sus sustancia activa, en la capa de matriz mucoadhesiva queda expuesta, puede unirse a la mucosa intestinal y puede liberar ahí la sustancia activa; el polímero mucoadhesivo es elegido de tal manera que, cuando el pH se encuentra dentro de + 0.5 pH unidades del valor de pH en el cual el recubrimiento exterior empieza a disolverse, éste posee una acción mucoadhesiva ?b de 150 a 1000 mPa.seg. y una absorción de agua de 10 a 750% en 15 minutos, y la sustancia activa constituye a lo sumo 90% por peso de la matriz lipofílica.
11. La forma farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 1 a 10, que se caracteriza en que el recubrimiento exterior de película aplicada es glicolato de celulosa (Duodcell®) , ftalato acetato de celulosa (CAP, "Celluosi acetas" de acuerdo con la Farmacopea Europea, celulosa acetato ftalato según NF, ó Aquateric®) , celulosa acetato succinato (CAS) , celulosa acetato trimelitato (CAT) , hidroxi propil metil celulosa ftalato (HPMCP, HP50, HP55) , hidroxi propil metil celulosa acetato succinato (HPMCAS-LF, - MF, -HF) , ftalato de acetato polivinílico (PVAP ó Sureteric®) , copolímero de acetato vinilpirrolidona de vinilo (PVAc ó Kollidon® VA64), un copolímero de vinil acetato: ácido protónico de 9:1 (VAC: CRA ó Kollicoat® VAC), y/o shellac.
12. La forma farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 1 a 10, que se caracteriza en que el recubrimiento exterior de película aplicada comprende un copolímero de metacrilato que contiene 50 a 60% por peso de monómeros con grupos aniónicos .
13. La forma farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 1 a 12, que se caracteriza en que el espesor de la capa del recubrimiento exterior es de 20 a 200 µm.
14. La forma farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 1 a 13, que se caracteriza en que la capa interior a) contiene un inhibidor de bombeo de flujo y/o un agente promotor de penetración.
15. La forma farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 1 a 14, que se caracteriza en que el polímero mucoadhesivo es un quitosana, un copolímero de metacrilato que comprende 20 a 40% por peso de metil metacrilato y 60 a 80% por peso de ácido metacrílico y/o una celulosa en especial de carboximetilo sodio, un ácido poliacrílico reticulado o no reticulado, un lectina, un alginato de sodio y/o una pectina.
16. La forma farmacéutica según la reivindicación 15, que se caracteriza en que la matriz formada por el polímero mucoadhesivo comprende un quitosana que se usa conjuntamente con un ácido o un sistema de solución amortiguadora que se presenta en la matriz o sobre un recubrimiento al cual se aplica la matriz.
17. La forma farmacéutica según la reivindicación 16, que se caracteriza en que la matriz formada por el polímero mucoadhesivo comprende un quitosana y se ajusta al pH 5.0 a 5.5 por medio de un ácido o un sistema de solución amortiguadora y se combina con un recubrimiento exterior de película aplicada que comienza a disolverse en pH 6.0 a 8.0.
18. La forma farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 1 a 17, que se caracteriza en que hay una capa separadora aplicada entre la capa interior a) y la capa de recubrimiento exterior de película aplicada b) .
19. La forma farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 1 a 18, que se caracteriza en que la sustancia activa formulada en la matriz lipofílica se elige a partir del grupo de las clases II y IV del sistema de clasificación Bio-Farmacéutica (BCS) del Prof. Amidon y/o del grupo de medicamentos antiandrógenos, antidepresivos, antidiabéticos, antirreumáticos, glucocorticoides, citostáticos, contra la migraña, neurolépticos, antibióticos, estrógenos, vitaminas, psicofarmacéuticos, inhibidores de ACE, beta-bloqueadores , bloqueadores de canal de calcio, diuréticos, glucósidos cardiáticos, antiepilépticos, agentes diuréticos /antiglaucoma, uricostáticos, bloqueadores del receptor de H2 y virostáticos .
20. La forma farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 1 a 19, que se caracteriza en que la sustancia activa formulada en la matriz lipofílica es bicalutamida, anastrozol, glimepirida, nilutamida, bromocriptina, quetotifeno, letrozol, naratriptan, ganciclovir, oriistat, mesoprostol, granistron, pioglitazona, lamivudena, rosiglitazona, zidovudina, enalapril, atenolol, nadolol, felodipina, bepridil, furosemida, digoxina, digitoxina, carbamacepina, acetazolamida, alopurinol, cimetidina, ranitidina u oxcarbacepina.
21. Un proceso para la preparación en una forma farmacéutica de múltiples partículas de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 20, que comprende los siguientes pasos : e) la matriz lipofílica que contiene la sustancia activa se prepara mediante suspensión y/o disolución de la sustancia activa con la sustancia o sustancias que forman la matriz lipofílica, posiblemente junto con otros excipientes farmacéuticamente acostumbrados, mediante mezcla o fusión intensa de los constituyentes, f) los pregrageas (núcleo de gragea) se preparan mediante aspersión del polímero mucoadhesivo, mezclado con la matriz lipofílica que contiene la sustancia activa, en un núcleo, o por aglomeración giratoria, precipitación o aspersión sin núcleo alguno, g) las grageas se producen mediante aspersión de los pregrageas obtenidos en el paso b) , a partir de una dispersión o solución orgánica, con un recubrimiento del polímero aniónico o copolímero, que opcionalmente contiene mezclas de excipientes farmacéuticamente acostumbrados, especialmente plastificantes y agentes de separación, h) una forma farmacéutica de múltiples partículas se prepara introduciendo o incorporando las grageas obtenidos en el paso c) en forma convencional, posiblemente utilizando excipientes farmacéuticamente acostumbrados, procesando la composición en tabletas que contienen las grageas, minitabletas, cápsulas, bolsitas o polvos reconstituibles.
22. El proceso para la preparación de una forma farmacéutica de múltiples partículas según la reivindicación 21, que se caracteriza en que los pasos a) y b) se llevan a cabo como sigue: a) la capa de matriz interior se elabora preparando una emulsión, dispersión o solución de la sustancia activa con una o más de las sustancias para la matriz lipofílica y posiblemente con otros excipientes farmacéuticamente acostumbrados, mezclando intensamente los constituyentes en agua y preparando un sistema de aceite en agua con un tamaño de partícula promedio de a lo sumo 60 µm, b) pregrageas se preparan mediante aspersión del sistema de aceite en agua obtenido en el paso a) en el polímero mucoadhesivo que además puede contener algunos excipientes farmacéuticamente acostumbrados, donde los ingredientes están presentes en la forma de un polvo micronizado con un tamaño de grano promedio por ejemplo de 10 a 100 µm, mediante aglomeración giratoria, extrusión o granulación.