JP2547995B2 - 反すう動物用粒剤及びその製造法 - Google Patents

反すう動物用粒剤及びその製造法

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Description

【発明の詳細な説明】 [産業上の利用分野] 本発明は生理活性物質を含有する反すう動物用の粒剤
及びその製造法に関する。
さらに詳しく言えば、本発明は飼料等に混入して投与
する生理活性物質を、反すう動物の第1胃(ルーメン)
内に存在する微生物の作用から保護し、第4胃以降で消
化吸収されるようにした反すう動物用粒剤及びその製造
法に関する。
例えば、牛や羊類のような反すう動物ではルーメン内
には多数の微生物が生存し、本来高等動物では消化でき
ないセルロースなどの成分を微生物の働きを借りること
によって利用している。しかしながら、アルノ酸、蛋白
質等の生理活性物質を経口投与すると、その大部分は微
生物により分解されて生理活性を失なうために有効に利
用することができない。
従って、ルーメンでは溶解させずに、第4胃以降で溶
解吸収させる、いわゆるルーメンバイパス粒剤は、生理
活性物質を反すう動物に有効に働かすために重要であ
り、従来、種々の粒剤が開発され、飼料、栄養剤、動物
薬等の分野で利用されている。
[従来の技術及びその問題点] 反すう動物用のルーメンバイパス粒径は、生理活性物
質を保護物質でコーティングする方式で作られている
が、従来提案されている造粒技術は、いずれもその効果
(粒剤強度、粒径、溶解性)が十分とはいえない。
すなわち、粒剤の造粒法としては、基本的には溶融造
粒法、押出し造粒法、打錠法などが利用され、溶融造粒
法は、更に溶解性をコントロールするために多量のバイ
ンダーを用いるスプレー法及び押出し造粒法と比較的少
量のバインダーを用いる転動造粒法及び流動造粒法に分
けられるが、これらの造粒法には下記のような問題があ
る。
スプレー造粒法及び押出し造粒法 保護物質であるバインダーでスラリー状態にしてから
スプレーしたり、押し出して成型するので、流動化させ
るためにはバインダー量が45%以上必要となるため、保
護物質量が多すぎて第4胃以降での溶解性に問題があ
る。
これを改善するために、溶解性調整剤を添加すること
も考えられるが、各々がバインダーで包括されており、
溶解性の向上には限界がある。
また粒剤の中では、生理活性物質が均一に存在するた
め、表面近くに存在する生理活性物質はルーメンで溶解
しやすく、ロスする欠点を有する。
転動造粒法 この方法では、ある程度の大きさをもつ芯材を使わな
いと良好な粒剤ができないので、粒径が1mm以上の粒剤
でないと作りにくく、また芯材の分だけ生理活性物質の
添加量が低下するため添加量に限界がある。
また、表面にだけ生理活性物質が存在するため何らか
の処理をしないかぎり、ルーメンでの溶解率が大きくな
る。
バインダー量がスプレー法や押出し法と比較して少な
くできるが、その分だけルーメンでの溶解性が大きいな
どの欠点を有する。
流動造粒法 流動造粒は粒子を流動状態に保持させながらバインダ
ーと粉を添加して造粒する方法であり、転動や撹拌造粒
と比べると、粒子に働く力が弱いため緻密な粒剤ができ
にくく強度が弱い。さらに粒子のポアー率が大きいため
ルーメン液が含浸する確率も大きく、ルーメンで長時間
保持すると崩壊して溶解する可能性が高い。
打錠法 バインダーの量は多量、少量いずれの場合でも製造可
能であるが、製造できる粒剤の大きさに限界があり、粒
径2mm以下の粒剤の製造は困難である。粒剤の形が大き
いと反すうされる確立が大きく、噛み砕かれ、ルーメン
での溶解ロスが大きくなる。バインダー量が多い場合
は、スプレー法と同様の欠点を有し、逆に少ない場合は
ポアー率が大きく、ルーメンでの溶解性が高い欠点を有
する。
これら従来の造粒技術の問題点を解決するために、生
理活性物質とバインダーよりなる粒剤の表面を、ルーメ
ン内では不溶性の物質でコーティングする粒剤が提案さ
れているが(特公昭60−258112号)、この方法は多量の
コーティング剤(5〜45重量%)を用いてコーティング
するものであって、表面には生理活性物質、バインダ
ー、コーティング剤が共存するため、前記した方法と同
様ルーメンで溶解しロスする。また、コーティング剤の
添加量が多い分だけ、有効成分の添加量が低くなる欠点
を有する。
[発明が解決しようとする問題点] 従来技術では、前記のように種々の問題点を有してお
り、充分な効果を発揮するに至っていない。そこで本発
明は、 (1)ルーメンで溶解しにくく、第4胃以降で、殆どを
溶解させることのできる粒剤を開発すること、 (2)有効成分含量ができるだけ大きく、実質的に有効
率の高い粒剤を作ること、及び (3)反すうされる際に噛み砕かれる確率が低く、スム
ーズに第4胃以降に行く、最適な大きさと密度及び強度
を有する粒剤を得ることを目的とし、更に、 (4)粒剤の内部のバインダーとなる保護物質をできる
だけ少なくすること、 (5)表面に緻密なバインダー層を作り、生理活性物質
を表面に出さない2重構造とすること、 (6)表面の緻密な表層に意図的に欠陥を付与すること
によって有効率を高めるなどの要件を満足する粒剤の製
造方法を開発することを目的とする。
[問題点を解決するための手段] スプレー造粒、押出し造粒などの方法で作った粒剤
は、内部の生理活性物質や各種添加剤の分布が均一であ
るため、内部も外部も溶解性は均一である。従って、本
質的にルーメンで溶解しにくいものは、第4胃でも溶け
にくく、ルーメンと第4胃での溶解性を別々にコントロ
ールすることはむづかしい。
そこで、本発明者等は表面と内部の構造を別々にコン
トロールする方法として、撹拌造粒法について検討し、
この方法により作成した従来の粒剤のポア(ピンホー
ル)による強度的な欠点が、バインダーの種類と量、撹
拌時間、温度を選択して表面に緻密な層を形成させ、か
つ特定の微細固体粒子をこの表面層に含有せしめると解
決でき、しかも得られる粒剤は第4胃以降ではすみやか
に崩壊することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、 (1)少なくとも1種類の生理活性物質と、バインダー
としての融点が40〜120℃のワックス状物質からなる粒
剤であって、該粒剤は、厚さ0.2〜20μmの該ワックス
状物質からなる表面層を有し、該表面層中に中性条件下
では実質的に水に難溶性、かつ該ワックス状物質に不溶
性で、融点が120℃以上、平均粒径10μm以下の微細固
体粒子を分散状態に含有せしめたことを特徴とする反す
う動物用粒剤及び (2)少なくとも1種類の固体状の生理活性物質を、固
体状の補助物質の共存下または不存在下に融点40〜120
℃のワックス状物質をバインダーとして全粒剤に対して
20〜35重量%の量を使用して撹拌造粒しつつ、固体状の
生理活性物質等が粒状化され、粒剤の表面に0.2〜20μ
mのワックス状物質の表面層が形成される時点で、中性
条件下では実質的に水に難溶性、かつワックス状物質に
不溶性で融点120℃以上、平均粒径10μm以下の微細固
体粒子を全粒剤に対して0.02〜5重量%の割合で添加
し、粒剤の表面層部分に微細固体粒子を分散含有せしめ
ることを特徴とする反すう動物用粒剤の製造法である。
[発明の構成] 生理活性物質 本発明において、造粒の対象となる生理活性物質は反
すう動物の栄養源、疾病の予防または治療のために有用
な物質であり、具体的には下記に示すものが上げられ
る。
1.天然アミノ酸及び誘導体:メチオニン、リジン、トリ
プトファン、スレオニンその他飼料添加物として用いる
アミノ酸、N−アシル−アミノ酸、ヒドロキシ同族化合
物、アミノ酸塩酸塩、アンモニウム塩、ナトリウム塩
等; 2.ビタミン類及び誘導体:ビタミンA、ビタミンAパル
ミチン酸塩、ビタミンA酢酸塩、β−カロチン、ビタミ
ンD(D2,D3,D4)、ビタミンE、メナジオン重硫酸ナト
リウム、ビタミンB類(チアミン、塩酸チアミン、リボ
フラビン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パントテン
酸カルシウム、パントテン酸コリン、塩酸ピリドキシ
ン、シアノコバラミン、ビオチン、葉酸、パラアミノ安
息香酸)、ビタミンK、ビタミンQ、ビタミンF、ビタ
ミンC等; 3.酵素類:酸性プロテアーゼ、アミラーゼ、リパーゼそ
の他の有効酵素類等; 4.動物薬:テトラサイクリン系,アミノ配糖体系,マク
ロライド系抗生物質、その他ポリペプタイド系,ポリサ
ッカライド系その他の医薬品、ネグフォン等の駆虫薬、
ピペラジン塩等; 5.ホルモン:エストロジエン、スチルベストロール、ヘ
キセストロール、チロプロティン、ゴイトロジエン等; 6.蛋白質、炭水化物等の栄養源: 7.有効微生物菌体:乳酸菌、ビフィズス菌、ビール酵母
をはじめとする酵母類; 8.各種ミネラル類。
これらの生理活性物質は単独で、あるいは2種類以上
を組合わせて使用される。但し、吸湿性の大きいものは
好ましくない。
バインダー 本発明で用いるバインダーは40〜120℃、好ましくは6
0〜90℃の範囲の融点または溶解点を有するワックス状
物質であり、下記に例示する物質の中から飼料添加物と
して動物に投与しても問題のないもの、および生理活性
物質に対して、変質、反応等を起さない物質を選択して
使用する。
1.硬化した植物性脂肪、又は動物性脂肪のワックスであ
って、中性領域で水に不溶性のワックス、例えば、牛
脂、ライスワックス、木ロウ、密ロウ、キャデリラワッ
クス、カルナウバワックス、ラノリン等; 2.炭素数14〜22を有する直鎖又は分枝状の飽和又は不飽
和のモノカルボン酸; 3.ショ糖エステル、グリセリン脂肪酸エステル(ジ,ト
リ,モノ),プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソ
ルビタン脂肪酸エステル等。
これらワックス状物質の使用量は、全粒剤中20〜35重
量%、好ましくは25〜30重量%である。20重量%以下で
は造粒しにくく、また造粒できても表面に0.20μm以上
の膜を作ることが困難である。一方35重量%以上になる
と膜厚が厚くなるばかりでなく、内部バインダー量が増
すことによって第4胃以降の溶解性が低下する原因とな
る。
また、使用するワックス状物質の融点また溶解点は、
40℃以下ではルーメン内で溶融又は軟化するため、ルー
メンバイパス効果が得られず、一方120℃以上では、生
理活性物質の種類によっては不安定な物質が多く、造粒
時の高温で失活や変質を起しやすいので、120℃以下の
温度での造粒が実用的である。
溶解調整剤その他の補助物質 造粒に際しては、ルーメンの中性(pH=6〜8)条件
下では安定であるが、第4胃以降の酸性(pH=3以下)
条件下では崩壊または溶出する補助物質が所望により用
いられる。補助物質は、また最終の粒剤製品の密度を好
ましい範囲に調整するためにも有用である。
粒剤密度は1.0より小さいと、ルーメン内での滞留時
間が長くなり、溶解量も大きくなるので、1.0より大き
くする必要があり、一般的には1.2〜1.6程度に調整する
ことが好ましい。
補助物質としては、下記に示す物質の中から少なくと
も1種類が用いられる。
1.炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸コバルト、
炭酸アルミニウムなどの炭酸塩; 2.第3リン酸カルシウム、第2リン酸カルシウム、第3
リン酸マグネシウム、第2リン酸マグネシウム、リン酸
亜鉛、リン酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ピロリ
ン酸カルシウムなどの無機塩; 3.酸化マグネシウム、酸化カルシウムなどの金属酸化
物; 4.キトサン、キチン、アルギン酸カルシウム、カラギー
ナンなどの多糖類; 5.セルロース誘導体、ポリビニル誘導体などの合成高分
子物質、例えば、 セルロース誘導体:ベンジルアミノメチルセルロース、
ジメチルアミノメチルセルロース、ピペリジルヒドロキ
シエチルセルロース、セルロースアセテートジエチルア
ミノアセテート、セルロースアセテートジブチルアミノ
ヒドロキシプロピルエーテル等; ポリビニル誘導体:ビニルジエチルアミン−ビニルアセ
テートコポリマー、ビニルベンジルアミン−ビニルアセ
テートコポリマー、ポリビニルジエチルアミノアセトア
セタール、ビニルピペリジルアセトアセタール−ビニル
アセテートコポリマー、ポリビニルアセタールジエチル
アミノアセテート、ポリジメチルアミノエチルメタクリ
レート、ポリジエチルアミノメチルスチレン、ポリビニ
ルエチルピリジン、ビニルエチルピリジンスチレンコポ
リマー、ビニルエチルピリジンアクリロニトリルコポリ
マー、メチルビニルピリジンアクリロニトリルコポリマ
ー、メチルビニルピリジンスチレンコポリマーなどの1
種以上を含む合成高分子。
これらの中で好ましいのは酸化マグネシウム、炭酸カ
ルシウム、酸化カルシウムであり、特に好ましいのは酸
化マグネシウムである。
補助物質の使用量は全粒剤中50重量%までである。
微細固体粒子 微細固体粒子は、撹拌造粒法で粒剤に緻密な表面層を
形成する際に適度な溶出孔を形成させルーメンでは崩壊
しない性質を粒剤に付与し、第4胃以降ではこの微細固
体粒子による溶出孔が起点となって粒剤を崩壊させる性
質を付与するものである。
ワックス系のバインダーを用いて撹拌造粒すると最適
バインダー量、撹拌時間、撹拌負荷、温度等の条件によ
って、表面にバインダーの表層を作ることができる。こ
れに微細な粒子を添加して撹拌すると、微粒子がバイン
ダー層に打ち込まれ、時間とともに内部に入り込み、表
層を適度に荒らすと同時にポアーを作る。
この表層中の微粒子の分布は第1図(ロ)乃至(ホ)
及び第2図に示すように種々の分布を示し、この分布を
一定に取らせることによって溶解性をコントロールする
ことができる。
微細粒子を添加しないときには、造粒終了時には
(イ)の状態となり、ルーメン及び第4胃条件下で、と
もに溶解性が悪い。
これに、例えば1μm以下の粒径をもつSiO2を1%添
加すると、添加直後は(ロ)の分布を示すが、時間の経
過とともに(ハ)、(ニ)、(ホ)とSiO2が内部に進み
最終的に(ホ)のようにSiO2が中心部に集中してくる。
そこで、この間の分布と溶解性を検討した所、第1図
の(ハ)及び(ニ)に構造を示したものが、良好な結果
を得ることが明らかとなった。
すなわち、第2図の(ハ)及び(ニ)のように、少な
くとも表面層の内部(第3図のC点)から外表面(A
点)の間の領域に微粒子が存在する場合の粒剤が良好な
溶解性を示すことが判明した。
表面層に含有せしめる微細固体は、中性条件下では実
質的に水に難溶性で、かつバインダーのワックス状物質
に不溶性で、造粒時の温度では溶融しないもの(融点が
120℃以上)である。
このような微細粒子としては、少なくとも平均粒径が
10μm以下、好ましくは1μm以下の、サブミクロンの
粒子がよく、例えば下記の如き物質が挙げられる。
1.酸化ケイ素、酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、
酸化チタンなどの酸化物; 2.炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸アルミニウ
ム、炭酸コバルトなどの炭酸塩; 3.第3リン酸カルシウム、第2リン酸カルシウム、第3
リン酸マグネシウム、第2リン酸マグネシウム、ピロリ
ン酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどの無機塩: 4.ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸亜鉛、乳酸カルシウム、クエン酸マグ
ネシウムなどの脂肪酸の金属塩。
これらの物質は単独でまたは2種以上を組合わせて用
いられる。
添加する微細固体粒子の量は膜の強度を弱めない程度
に保持する必要がある関係で、0.02〜5重量%の範囲が
好ましいことを見いだした。0.02〜5重量%以下では、
第4胃における溶解性が不足し、また5重量%以上にな
ると、粒剤のルーメンでの溶解性が増加するとともに、
粒剤の強度も低下する。
粒子径は粒子表面に生成する膜厚の厚さによって使い
分けることが好ましく、少なくとも膜厚の1/2以下、好
ましくは1/10以下の粒径の粒子を用いると均一な表層か
形成できる。
使用する微細固体粒子の平均粒径は、10μm以上では
表層の欠陥が大きくなるためか、いずれの物質でも良好
なルーメン耐久性は得られなかった。
造粒方法 本発明の粒剤を造粒する造粒機は、バインダーのワッ
クス状物質を融点以上の所定温度に加熱コントロールで
きる通常の撹拌造粒機であり、電熱加熱でも、温水又は
スチームでもいずれでもよいが、できるだけ均一に加熱
できる構造の撹拌造粒機が好ましい。
造粒方法は、通常の撹拌造粒法がそのまま適用できる
が、表面にワックスの緻密層が形成される時点で微細固
体粒子を添加して、所定の膜厚の薄膜が形成されたとこ
ろで造粒を終了させる必要がある。
すなわち、バインダーの融点以上、好ましくは融点+
5℃以上に保持した造粒機を用い、少なくとも1種類以
上の固体状の生理活性物質を補助物質と共に、または補
助物質を用いることなく、バインダーのワックス状物質
を、粉末状で添加するが、または予め溶融した状態で、
好ましくはスプレー法で添加しつつ撹拌造粒し、固体状
の生理活性物質等が粒状化して表面にワックス状物質の
薄膜が形成されはじめた時点で微細固体粒子を添加す
る。
表面層薄膜の膜厚と溶解性との相関を種々検討した結
果、0.2μm〜20μmの膜厚が適当であることが判明し
た。0.2μm以下では粒剤の溶解性が著しく不安定であ
り、良好な粒剤は得られず、一方20μm以上になると第
4胃での溶解性が著しく低下する。
撹拌造粒時間は、添加する物質の物性によって大きく
異なるので、膜厚が0.2μm〜20μmとなり、かつ造粒
収率が最適となる条件に設定すればよい。
また、本発明では造粒の最終工程として、すなわち造
粒後に一たん冷却してから、さらに造粒ワックスより融
点が10℃以上低い別途のワックスを用いて、粒剤の表面
にコーティングして保護層を設ける処理を行ってもよ
い。
また、場合によっては、中性水に不溶で酸性水に可溶
な物質によってオーバーコートして保護層を設けてもよ
い。
最終粒剤の粒径は、反すう動物が食べる時、または反
すうする時に、噛み砕かれる確率が少なく、かつ、反す
うされる確率を少なくするためできるだけ小さいほうが
好ましい。そのためには、平均粒径が2mm以下の大きさ
が好ましいが、0.5mmより小さくなるとルーメンでの耐
久性が低下してくる。従って、0.5〜2mmの範囲に造粒す
ることが必要である。
[発明の効果] 本発明は、バインダーの量及び種類、撹拌温度及び時
間を選択して造粒した時に生成する緻密な表面層の中
に、特定の微細な固体粒子を埋め込むことによって、ル
ーメン内では溶解性が低く、第4位以降ではすみやかに
崩壊する反すう動物用粒剤とその製造方法を提供したも
のである。
本発明によれば、更に以下の如き効果が達成される。
(1)従来の方法に比較してルーメンの中性条件下(pH
=6〜8)では溶解性が低く、逆に第4胃以降のpH=3
以下の条件下では溶解しやすい粒剤を容易に得ることが
できる。
(2)スプレー法や、滴下法に比べ、ワックスとの接触
時間が短い撹拌造粒法によるもので、生理活性物質の変
質がなく安定である。
(3)スプレー法よりもバインダー量が少なくてすむの
で、比重調節剤、溶解調節剤、増量剤などの添加率が高
められ、造粒の自由度が大きい。
(4)撹拌造粒で、粒剤の表面にバインダー層の膜を作
ることができるので、他の方法と組合わせる必要もなく
簡便である。
[実施例] 以下、実施例及び比較例を挙げて本発明を説明する
が、本発明はこれらの例によって限定されるものではな
い。
実施例1〜9及び比較例1〜4 表1に示すように、生理活性物質としてトリプトファ
ン、リジン、メチオニン、バインダーとして牛脂硬化
油、ライスワックス、密ロウ、ステアリン酸、増量剤、
溶解調節剤その他(表中の数値は全粒剤に対する重量%
である。)を用いて、撹拌造粒し、表面積の形成時に微
細なSiO2粉末を添加してバインダー表層に打ち込み、平
均粒径840μmの粒剤を調製した。
なお、造粒機としては奈良機械(株)のLMA−10をス
チーム加熱できるように改造したものを用い、バインダ
ーの融点+10℃以上の温度で、主軸回転数200rpm.チョ
ッパー3000rpmの条件で造粒した。
造粒品の表面層の膜厚、表面層内のSiO2の分布、ルー
メン条件及び第4胃条件での溶解率を測定した結果を表
1に示す。
溶解率は下記のIN VITRO法により求めた。
IN VITRO法 粒剤、1.00gを精秤して分取し、200mlの三角フラスコ
に入れる。次に溶出液(ルーメン条件液又は第4胃条件
液:各々の組成は下記のとおり)を50ml秤量して添加
し、高温振とう機にかけて、39℃,18時間振とうした
後、液及び残存固体を分取し溶出液を求める。
ルーメン条件液:NiCl 2.6g,KC l0.2g,CaCl2・2H2O
0.01g,MgSO4・7H2O 0.1g,Na2HPO4・12H2O 15g,KH2PO4
2gを1000ccの純水に溶解したpH=7.4の溶液 第4胃条件液:Gly 7.5g,NaCl 5.84gを1000ccの純水に
溶解後0.1NのHClでpH=2に調整した溶液 表1から明らかなように、実施例の場合にはいずれも
ルーメン条件での溶解率が低く、第4胃条件での溶解率
が高いすぐれた結果が得られているのに対して、比較例
のSiO2量が少ない場合(比較例1)、SiO2を用いない場
合(比較例2)、長時間攪拌し、SiO2が完全に内部にか
くれてしまった場合(比較例4)、SiO2を添加直後に取
り出した場合(比較例3)には、いずれもルーメン条件
及び/または第4胃条件での溶解性が不良で好ましくな
い。
【図面の簡単な説明】
第1図(イ)は微細粒子を打込まずに表面層を形成した
粒剤の模式断面図、第1図(ロ)乃至(ホ)は各々微細
粒子を打込んだ表面層を有する粒剤の模式断面図、第2
図は粒剤の表面層内の微細粒子の分布状態を第1図に対
応させて示したグラフ、第3図は第2図のグラフの横軸
を説明するための粒剤模式断面図である。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−141242(JP,A) 特開 昭61−88844(JP,A) 特開 昭61−88843(JP,A) 特開 昭52−117780(JP,A)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】少なくとも1種類の生理活性物質と、バイ
    ンダーとしての融点が40〜120℃のワックス状物質から
    なる粒剤であって、該粒剤は、厚さ0.2〜20μmの該ワ
    ックス状物質からなる表面層を有し、該表面層中に中性
    条件下では実質的に水に難溶性、かつ該ワックス状物質
    に不溶性で、融点が120℃以上、平均粒径10μm以下の
    微細固体粒子を分散状態に含有せしめたことを特徴とす
    る反すう動物用粒剤。
  2. 【請求項2】少なくとも1種類の固体状の生理活性物質
    を、固体状の補助物質の共存下または不存在下に融点40
    〜120℃のワックス状物質をバインダーとして全粒剤に
    対して20〜35重量%の量を使用して撹拌造粒しつつ、固
    体状の生理活性物質等が粒状化され、粒剤の表面に0.2
    〜20μmのワックス状物質の表面層が形成される時点
    で、中性条件下では実質的に水に難溶性、かつワックス
    状物質に不溶性で融点120℃以上、平均粒径10μm以下
    の微細固体粒子を全粒剤に対して0.02〜5重量%の割合
    で添加し、粒剤の表面層部分に微細固体粒子を分散含有
    せしめることを特徴とする反すう動物用粒剤の製造法。
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