WO2015115618A1 - 反芻動物用の経口投与剤およびそれを含む反芻動物用飼料 - Google Patents

反芻動物用の経口投与剤およびそれを含む反芻動物用飼料 Download PDF

Info

Publication number
WO2015115618A1
WO2015115618A1 PCT/JP2015/052754 JP2015052754W WO2015115618A1 WO 2015115618 A1 WO2015115618 A1 WO 2015115618A1 JP 2015052754 W JP2015052754 W JP 2015052754W WO 2015115618 A1 WO2015115618 A1 WO 2015115618A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
ruminants
specific gravity
orally administered
ruminant
particle size
Prior art date
Application number
PCT/JP2015/052754
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
卓彦 足立
智博 瀬山
博章 平康
浩司 笠井
泰裕 藤谷
Original Assignee
森下仁丹株式会社
地方独立行政法人大阪府立環境農林水産総合研究所
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 森下仁丹株式会社, 地方独立行政法人大阪府立環境農林水産総合研究所 filed Critical 森下仁丹株式会社
Priority to JP2015560050A priority Critical patent/JP6617562B2/ja
Priority to CN201580018045.4A priority patent/CN106455633B/zh
Priority to MX2016009973A priority patent/MX369410B/es
Priority to DK15742854.1T priority patent/DK3103351T3/en
Priority to CA2937666A priority patent/CA2937666A1/en
Priority to EP15742854.1A priority patent/EP3103351B1/en
Priority to US15/115,226 priority patent/US20160338948A1/en
Priority to PL15742854T priority patent/PL3103351T3/pl
Priority to AU2015211711A priority patent/AU2015211711B2/en
Priority to RU2016135040A priority patent/RU2670930C9/ru
Priority to BR112016017636-7A priority patent/BR112016017636B1/pt
Publication of WO2015115618A1 publication Critical patent/WO2015115618A1/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/105—Aliphatic or alicyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/174—Vitamins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K40/00—Shaping or working-up of animal feeding-stuffs
    • A23K40/30—Shaping or working-up of animal feeding-stuffs by encapsulating; by coating
    • A23K40/35—Making capsules specially adapted for ruminants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
    • A23K50/10—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for ruminants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/07—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A61K31/51—Thiamines, e.g. vitamin B1
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/741—Probiotics
    • A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
    • A61K35/747—Lactobacilli, e.g. L. acidophilus or L. brevis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4875—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K2035/11—Medicinal preparations comprising living procariotic cells
    • A61K2035/115—Probiotics

Definitions

  • the present invention relates to an oral administration agent for ruminants, particularly an oral administration agent that reaches the lower gastrointestinal tract while avoiding destruction due to rumination, and a ruminant feed containing the same.
  • vitamins and / or saccharides are administered as part of prevention and / or treatment of diseases of ruminant livestock such as cattle.
  • livestock for example, among four existing stomachs, 10 to 100 billion microorganisms exist per 1 g of stomach contents in the rumen. Therefore, for example, even when vitamin B1 and / or saccharides, which are frequently used in the treatment of digestive disorders and / or quick-acting nutritional supplements, are orally administered, the microorganisms decompose them, and these components in the bovine body Cannot be absorbed and used effectively. Therefore, in order to effectively absorb and use these components in the bovine body, there is only a method of intravenous injection or subcutaneous injection. However, these methods of administration require expertise and high costs.
  • foods may be contaminated through processed meat and / or immature compost, etc., due to the microorganisms that cattle hold in the body.
  • Patent Document 1 discloses a rumination containing at least one protective agent selected from a hardened vegetable oil or hardened animal oil having a melting point of 50 to 90 ° C., lecithin, an acidic or neutral amino acid, and water. Animal feed additive compositions are disclosed. In this technique, a mixture of fats and oils, lecithin and amino acids is formed by a granulator, solidified in water and granulated. This granulated product has a rumen (ruminal) bypass property and can promote milk production of lactating cows.
  • rumen ruminal
  • JP 2009-159934 A discloses ruminant feeding for protecting vitamin C in which vitamin C is primary-encapsulated with a binding coating agent and secondary encapsulated with extremely hardened oil and fat.
  • a feed additive is disclosed. This additive is described as having an excellent rumen bypass rate.
  • the primary encapsulated product is obtained by adding fructose and / or propylene glycol to silica and a hardened oil, and the secondary encapsulated product is a hardened pamstearn oil (see Examples in Patent Document 2). This technique is applied only to vitamin C and is difficult to apply to other functional ingredients. Also, there is a high risk of being destroyed by re-chewing.
  • Patent Document 3 In Japanese translation of PCT publication No. 2009-535056 (Patent Document 3), in order to supply choline (a substance for water-soluble vitamins) to lactating cows, choline is fixed to a carrier, and then coated with hardened oil. A method for producing ruminant protective choline is described in which small particles are selected and double-coated with fats and oils. This technique is also a method specific to choline and is difficult to apply to other substances. Further, the protective choline obtained by this production method is also highly likely to be destroyed by re-chewing.
  • choline a substance for water-soluble vitamins
  • Patent Document 4 JP 2001-120189 A (Patent Document 4) describes a fatty acid feeding composition for ruminants. Then, when orally administering fish oil fatty acid calcium such as bonito and tuna to ruminants using this composition, the specific gravity of the fish oil fatty acid calcium is increased and the particle size thereof is reduced to 3 mm or less, so that DHA in fish oil is reduced. Alternatively, it is described that milk or meat rich in EPA can be produced. This technique is related to fish oil and its application to other ingredients is not described. Moreover, although the specific gravity and particle diameter of the composition have been specified, the breaking strength has not been studied.
  • the present invention provides an orally administered drug for ruminants that avoids ruminant destruction caused by rumination and moves to the lower gastrointestinal tract without being broken down in the rumen, and disintegrates and dissolves there.
  • the specific gravity is 1.17 to 2.00
  • the maximum particle size and the minimum particle size are both in the range of 4 to 10 mm
  • the breaking strength of the minimum particle size portion in the body temperature environment of the ruminant is 0.
  • An orally administered preparation for ruminants that is 5 to 5.0 N.
  • the oral administration agent is a seamless capsule comprising a nucleus, and one or more film layers covering the nucleus, The nucleus and the skin layer both contain a specific gravity adjusting agent, and the nucleus further contains a carrier and a ruminant drug, An oral administration agent for ruminants.
  • the coating layer is composed of two layers, an inner coating that is in direct contact with the core and an outer coating that is the outermost layer.
  • the core further includes a specific gravity adjusting agent,
  • the inner coating contains an oily substance having a melting point of 45 to 90 ° C .
  • the outer film is a film formed from a film composition containing a polysaccharide, a specific gravity adjusting agent, and a plasticizer.
  • the orally administered preparation for ruminants, wherein the nucleus has a melting point of 32-44 ° C.
  • the drugs for ruminants include herbal medicine extracts, tinctures, therapeutic agents, plant extracts, animal extracts, microbial extracts, microbial production extracts, fruit juices, functional polysaccharides, polyphenols, vitamin C, vitamin B, amino acids, microorganisms, bacteria, Selected from the group consisting of essential oils, omega-3 fatty acids, omega-6 fatty acids, omega-9 fatty acids and combinations thereof; An oral administration agent for ruminants.
  • a nuclear preparation liquid from the first nozzle is arranged concentrically and have increasing radii
  • a nuclear preparation liquid from the first nozzle is arranged concentrically and have increasing radii
  • a coating composition is simultaneously extruded from the third nozzle to form a composite jet, and the composite jet is released into an oil liquid
  • the nuclear preparation solution includes a specific gravity adjusting agent, a carrier and a ruminant drug
  • the inner film preparation liquid contains a specific gravity adjusting agent and an oily substance having a melting point of 45 to 90 ° C.
  • the coating composition includes a polysaccharide, a specific gravity adjusting agent, and a plasticizer.
  • a method for producing an orally administered drug for ruminants [7] An oral administration agent for ruminants prepared by the above production method, The oral administration agent for ruminants has a specific gravity of 1.17 to 2.00, the maximum particle size and the minimum particle size are both in the range of 4 to 10 mm, and the body temperature environment of the ruminant An orally administered preparation for ruminants having a breaking strength of 0.5 to 5.0 N at the minimum particle diameter portion. [8] A ruminant feed comprising the ruminant orally administered agent. [9] A method of orally administering a drug for ruminants to a ruminant, wherein the orally administered agent is orally administered to the ruminant.
  • the present inventors prepared granular materials having various specific gravity and various particle sizes, and orally administered to ruminants. And it was found by experiment that the granular material orally administered has a specific gravity and a particle size that increase the amount excreted from ruminants. Based on the experimental results thus obtained, further, granules having various breaking strengths (breaking strength of the smallest part of the particle size) were prepared, and these were orally administered to ruminants, and then included in the granules. The optimal value for the breaking strength was selected by measuring the blood concentration of the drug. Based on these experiments, the optimum specific gravity, particle size, and breaking strength as an oral administration agent for ruminants were found.
  • the functional component is not decomposed in the rumen of the ruminant but passes from the rumen to the fourth stomach, and the lower part after the intestine. It was confirmed by experiments that the drug was destroyed by peristaltic movement after reaching the digestive tract.
  • the specific gravity, particle size, and breaking strength were found that are optimal for oral administration of ruminants.
  • the functional ingredient can be effectively and effectively ingested by the ruminant.
  • a drug that has been previously administered only to a ruminant by a method such as injection can be added to, for example, feed, and the lower part of the ruminant. It can be taken up to the digestive tract. Therefore, administration and ingestion of drugs to ruminants is greatly facilitated compared to conventional methods.
  • the oral administration agent of the present invention can administer a drug to a ruminant animal simply by changing the type of the drug included in the core of the administration drug. Therefore, it is possible to easily prepare oral administration agents according to various drugs, and the processability and versatility are very high, and there are advantages that can be applied to various types of drugs.
  • FIG. 1 to 4 are graphs showing cumulative excretion rates for each diameter when beads having different resin types, ie, beads having different specific gravities, are administered to cattle.
  • FIG. 1 is a graph showing data for high density polyethylene (PE) beads.
  • FIG. 2 is a graph showing data of polymethyl methacrylate (PMMA) beads.
  • FIG. 3 is a graph showing data for polyoxymethylene (POM) beads.
  • FIG. 4 is a graph showing the data of polytetrafluoroethylene (PTFE) beads.
  • FIG. 5 is a comparison of four resin types of beads having a particle diameter of 6 mm. That is, it is a graph showing comparison data based on specific gravity.
  • FIG. 1 is a graph showing data for high density polyethylene (PE) beads.
  • FIG. 2 is a graph showing data of polymethyl methacrylate (PMMA) beads.
  • PMMA polymethyl methacrylate
  • FIG. 3 is a graph showing data for polyoxymethylene (POM) beads.
  • FIG. 6 shows blood in the case where capsules containing vitamin B1 of Examples 2 to 7 and Comparative Examples 1 and 2 were forcibly orally administered to 6 adult cattle using an oral administration device. It is a graph which shows a time-dependent change of the concentration of thiamine. As a control, an oral administration of an aqueous solution of vitamin B1 is also shown as a graph showing changes with time.
  • FIG. 7 shows that vitamin C 30% bypass (manufactured by Wipe Tech Co., Ltd.) and the capsule of Example 8 are forcedly applied to 6 lactating cows using an oral administration device in an amount equivalent to 30 g as vitamin C. It is a graph which shows the cumulative amount of excretion of ascorbic acid in urine when it is orally administered.
  • the particle size means both the maximum particle size (maximum particle size of particles) and the minimum particle size (minimum particle size of particles).
  • the oral administration agent of the present invention may have various shapes, but both the maximum particle size and the minimum particle size must be within a predetermined range.
  • the breaking strength in this invention means the breaking strength in 39 degreeC environment which is the body temperature of a cow.
  • the oral administration agent for ruminants of the present invention has a specific gravity of 1.17 to 2.00, the maximum particle size and the minimum particle size are both in the range of 4 to 10 mm, and the minimum particle size It has been found that the fracture strength of the diameter portion needs to be 0.5 to 5.0 N.
  • the specific gravity is literally the specific gravity of the whole orally administered drug, and is the weight of the orally administered drug divided by the volume.
  • the specific gravity of the oral administration agent of the present invention is preferably 1.20 to 1.70, more preferably 1.25 to 1.45. When the specific gravity is less than 1.17, it is less excreted intact when administered to ruminants.
  • the oral dosage form of the present invention requires that the maximum particle size and the minimum particle size are both in the range of 4 to 10 mm.
  • the maximum tangible and minimum particle diameters are both preferably in the range of 5 to 9 mm, and more preferably in the range of 6 to 8 mm.
  • the oral dosage form may be any shape (granular), but it contains a ruminant drug inside and is spherical to maximize the internal volume. Is preferred. In the case of a sphere, the maximum particle size and the minimum particle size are almost the same value, which is the diameter of the sphere.
  • the oral dosage form of the present invention may be cubic, rectangular, conical, cylindrical, or the like, but the maximum particle size and the minimum particle size must be within the above ranges.
  • the maximum particle size and the minimum particle size of the orally administered agent are values measured by performing digital processing using a microscope such as a digital microscope.
  • a microscope such as a digital microscope.
  • the digital microscope include VHX series (VHX-2000, VHX-5000, etc.) manufactured by KEYENCE Corporation.
  • the oral dosage form of the present invention has a breaking strength of 0.5 to 5.0 N at the minimum particle size portion.
  • the breaking strength is preferably 0.6 to 4.8N, and more preferably 0.7 to 4.7N.
  • the breaking strength of the minimum particle diameter portion represents the ease of crushing of the orally-administered agent, and using a normal physical property measuring instrument, for example, a general physical property measuring device (Sun Scientific Co., Ltd., rheometer), in the minimum particle size direction. It can be obtained by pressing a circular plunger having a diameter of 10 mm (table speed 20 mm / min) and measuring the load required for breaking.
  • the breaking strength of the smallest particle size is less than 0.5N, it can be easily crushed by ruminant chewing, or it can be lower than the convection or rumen that occurs in rumen (ruminal) and rumen during rumination. Due to stress generated during active transport to the gastrointestinal tract, orally administered drugs are destroyed before reaching the lower gastrointestinal tract, causing leakage of drugs contained in the orally administered drugs and degradation by microorganisms in the lumen. Receive. When the breaking strength of the minimum particle size portion is greater than 5.0 N, the orally administered drug is excreted as it is without being crushed by the peristaltic movement in the lower gastrointestinal tract of the ruminant, and the drug is released into the body of the ruminant I can't.
  • the orally administered agent satisfies the specific gravity, the maximum particle size, the minimum particle size, and the breaking strength of the minimum particle size portion, the lower gastrointestinal tract is damaged from the stomach portion including the rumen of the ruminant. Since it arrives less frequently, it becomes easier to administer the drugs included in the orally administered drugs to ruminants.
  • the orally administered agent include tablets, pills, granules and capsules, and spherical capsules having a maximum internal volume, specifically seamless capsules are particularly preferable.
  • the orally administered agent of the present invention is a seamless capsule comprising a nucleus and one or more film layers covering it, and preferably contains a carrier and a ruminant drug in the composition of the nucleus.
  • the seamless capsule film layer is composed of one or more film layers.
  • the coating layer is preferably two layers, and preferably comprises an inner coating that is in direct contact with the core and an outer coating of the outermost layer.
  • the inner film is preferably composed of a specific gravity adjusting agent and an oily substance having a melting point of 45 to 90 ° C.
  • the outer film is preferably formed from a film composition containing a polysaccharide, a specific gravity adjusting agent and a plasticizer.
  • Nucleus nucleus including carriers and agents.
  • the carrier used for the nucleus is not particularly limited as long as it is a substance that can be diluted, retained, or supported without decomposing a ruminant drug.
  • the carrier is preferably a hydrophilic or non-hydrophilic solvent having a melting point of 10 ° C. to 45 ° C., more preferably a melting point of 15 ° C. to 40 ° C. From the viewpoint of production, these carriers are preferably in a liquid state at the time of production of the seamless capsule.
  • the carrier is preferably in the form of a solid when stored seamlessly or orally, from the viewpoint of storage stability. Depending on the temperature at the time of production and the temperature at the time of storage, the type of the substance used as the carrier can be appropriately set.
  • a substance that becomes liquid at 15 ° C. to 45 ° C., preferably 15 ° C. to 44 ° C., more preferably 20 ° C. to 44 ° C. is suitably used.
  • a carrier that is liquid at 4 ° C. to 20 ° C. is suitably used as a carrier for an orally-administered agent used in a cold region.
  • a substance that is liquid at 25 to 60 ° C. is preferably used as a carrier for an orally administered agent used in the tropics.
  • the carrier examples include fats and oils and derivatives thereof, fatty acid esters, hydrocarbons (eg, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, etc.), ethers, higher alcohols, terpenes, sterols, silicones. , Beeswax and its derivatives, and phospholipids. These substances may be used alone or in combination of two or more.
  • Fats and oils and their derivatives include soybean oil, rice oil, sesame oil, palm oil, palm kernel oil, corn oil, peanut oil, cottonseed oil, coconut oil, rapeseed oil, olive oil, cacao butter, beef fat, pork fat, horse oil, whale oil , Margarine, shortening, and hydrogenated oils thereof.
  • fatty acid esters examples include glycerin fatty acid esters (for example, fatty acid monoglycerides, fatty acid diglycerides, fatty acid triglycerides, etc.), sugar fatty acid esters (such as sucrose fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, etc.).
  • Fatty acids used in fatty acid esters or fatty acid esters of sugar are medium chain fatty acids (specifically, fatty acids having 8 to 12 carbon atoms), long chain fatty acids (specifically, fatty acids having 14 to 18 carbon atoms). Is preferably used, but is not limited thereto.
  • hydrocarbons examples include aliphatic hydrocarbons such as petroleum ether, pentane, hexane, heptane, and octane and derivatives thereof (haloalkane and the like); and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene and derivatives thereof.
  • ethers examples include dipropyl ether and ethyl t-butyl ether.
  • higher alcohols examples include decyl alcohol, dodecyl alcohol, myristyl alcohol, and cetyl alcohol.
  • Terpenes include camphor oil, thin cargo oil, ⁇ -pinene, D-limonene and the like.
  • the derivatives of the fats and oils especially hydrogenated oils of the fats and oils
  • medium chain fatty acids or long chains Fatty acid triglycerides or diglycerides are preferably used.
  • the core may further contain an emulsifier such as glycerin fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, glycerin succinic acid fatty acid ester, sucrose fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, and lecithin as necessary. These may be used alone or in combination of two or more.
  • an emulsifier such as glycerin fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, glycerin succinic acid fatty acid ester, sucrose fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, and lecithin as necessary. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the ruminant drug contained in the nucleus may be any drug as long as it provides an improvement effect on ruminant growth, disease, nourishment, intestinal regulation, and the like.
  • This drug may be either a water-soluble substance or a water-insoluble substance.
  • ruminant drugs include medicinal extracts such as Kakachi extract and Sho-saiko-to extract; tinctures such as bitter tincture and mokko tincture; acetaminophen, mexiletine hydrochloride, acarbose, sodium cromoglycate, pravastatin sodium Examples of such agents are as follows.
  • plant extracts such as plum extract, rahan fruit extract, pomegranate extract, blueberry extract; animal extracts such as shijimi extract; microbial extracts such as yeast extract; Substances: fruit juices such as lemon juice, apple juice, grape juice, peach juice; functional polysaccharides such as mucopolysaccharide; chlorella; peptides; polyphenols; vitamin C; vitamin B group; amino acids; lactic acid bacteria, yeast, photosynthetic bacteria, radiation Useful microorganisms or bacteria such as fungi; essential oils obtained from sassafras, clove, sage, eucalyptus, damask rose, majolama, cinnamon, lemon, lime, grapefruit, and orange; ⁇ -linolenic acid, stearidonic acid, eicosatrienoic acid , Eicosatetraenoic acid, eicosapenta
  • the above carrier and ruminant drug are mixed to form a nucleus.
  • the weight ratio of the drug to the carrier is up to 400 parts by weight, preferably 100 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the carrier.
  • the amount of the drug is more than 400 parts by weight, the fluidity of the core liquid at the time of seamless capsule production is lowered, and the production may be difficult.
  • the core constituting the orally administered preparation of the present invention may contain a specific gravity adjusting agent for the purpose of adjusting the specific gravity of the capsule, if necessary.
  • the specific gravity adjusting agent is preferably a pigment, more preferably an inorganic pigment, a lake pigment, an inorganic phosphor, etc., particularly preferably titanium dioxide, zinc oxide, ferric oxide (ferric sesquioxide), silicon dioxide, calcium carbonate. Inorganic pigments such as, but not limited to, talc, and mica.
  • Specific gravity adjusters may be used alone or in combination of two or more.
  • the content in the case of using the specific gravity adjusting agent is preferably in the range of 0.1% by weight to 60% by weight, and in the range of 0.1% by weight to 50% by weight, based on the total solid weight of the core. Is more preferable.
  • the core preferably has a melting point of 32 to 44 ° C, more preferably 34 to 42 ° C.
  • the breaking strength of the minimum particle size portion of the orally administered drug is less than 0.5 N, and when administered to ruminants, the ruminant rumen and lower convection or rumen occur in the rumen. Due to stress generated during active transport to the gastrointestinal tract, the capsule breaks down before reaching the lower gastrointestinal tract, so that the drug contained in the capsule leaks and the rate reflected in the blood concentration is low. There is a risk.
  • the breaking strength of the minimum particle size portion of the orally administered agent is greater than 5.0 N, and when administered to ruminants, the capsule is not destroyed by the peristaltic movement of the lower gastrointestinal tract.
  • the capsules are likely to be excreted together with feces without being reflected in the blood concentration.
  • the oral preparation of the present invention preferably has an inner coating between the core and the outer coating which is the outermost layer.
  • This inner film is preferably composed of an oily substance having a melting point of 45 to 90 ° C.
  • the inner film may further contain a specific gravity adjusting agent as required.
  • the melting point of the oily substance constituting the inner film is more preferably 45 to 80 ° C., further preferably 50 to 70 ° C.
  • the breaking strength of the obtained oral administration drug is in the range of 0.5 to 5.0 N. It can design suitably.
  • oily substances examples include fats and oils, fatty acids, waxes, fatty acid esters, higher alcohols, sterols, silicones, paraffins, beeswax, phospholipids, and derivatives thereof (for example, hardened oils or partially hardened oils).
  • oils and derivatives thereof examples include substances having a melting point of 45 to 90 ° C. These substances may be used alone or in combination of two or more. Among these, one or more selected from the group consisting of fats and oils and derivatives thereof, fatty acids and waxes are preferably used as the oily substance.
  • fats and oils and derivatives thereof for example, cacao butter, beef tallow, pork tallow, horse oil, whale oil, margarine, shortening, rice hardened oil (for example, rice extremely hardened oil and rice semi-hardened oil, etc.), hydrogenated castor oil, hydrogenated Rapeseed oil, hydrogenated palm oil, hydrogenated palm kernel oil, hydrogenated fish oil and the like.
  • cacao butter beef tallow, pork tallow, horse oil, whale oil, margarine, shortening
  • rice hardened oil for example, rice extremely hardened oil and rice semi-hardened oil, etc.
  • hydrogenated castor oil hydrogenated Rapeseed oil
  • palm oil hydrogenated palm kernel oil
  • hydrogenated fish oil hydrogenated fish oil and the like.
  • fatty acids examples include palmitic acid, stearic acid, myristic acid, and the like.
  • waxes examples include rice wax, carnauba wax, candelilla wax, and paraffin wax.
  • oils and fats mentioned in the above carrier such as fatty acid esters or higher alcohols, may be mixed with the oily substance. However, it should be used in such an amount that the melting point of the inner coating is 45 to 90 ° C.
  • the inner coat may further contain an emulsifier such as glycerin fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, sucrose fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, and lecithin as necessary. These emulsifiers may be used alone or in combination of two or more.
  • the inner film may contain a specific gravity adjusting agent as required.
  • a specific gravity adjusting agent those described in the explanation of the core are preferably used.
  • the content is preferably 0.1% by weight to 60% by weight, more preferably 0.1% by weight to 50% by weight, based on the total solid weight of the inner coating. preferable.
  • the outer coating a coating normally used as the outermost layer of the seamless capsule can be used.
  • the outer coating include an outer coating formed from a coating composition containing a polysaccharide, a specific gravity adjusting agent, and a plasticizer.
  • polysaccharide examples include, but are not limited to, dextrin, starch, agar, carrageenan, gum arabic, gellan gum, xanthan gum, pectin, alginic acid, and derivatives thereof. These polysaccharides are components that form a film. These polysaccharides are preferably in the range of 50 wt% to 95 wt%, more preferably in the range of 50 wt% to 90 wt%, based on the total solid weight of the capsule coating composition.
  • Plasticizers are generally used for the purpose of changing the properties of the resulting film.
  • polyhydric alcohols such as glycerin, ethylene glycol, polyethylene glycol, propylene glycol and polypropylene glycol, sugar alcohols such as maltitol, mannitol, sorbitol and erythritol, or trehalose are preferably used.
  • a plasticizer may be used independently and may be used in combination of 2 or more. When the plasticizer is used, the content is preferably in the range of 1% to 40% by weight based on the total solid weight of the capsule coating composition, and in the range of 5% to 30% by weight. Is more preferable.
  • the specific gravity adjusting agent is used for the purpose of adjusting the specific gravity of the capsule.
  • the specific gravity adjusting agent is preferably a pigment, more preferably an inorganic pigment, a lake pigment, or an inorganic phosphor, particularly preferably titanium dioxide, zinc oxide, ferric oxide (iron sesquioxide), silicon dioxide, calcium carbonate, talc. , And inorganic pigments such as mica, but are not limited thereto.
  • Specific gravity adjusters may be used alone or in combination of two or more.
  • the specific gravity adjusting agent can be used at a ratio of, for example, 0.1 wt% to 60 wt%, preferably 0.1 wt% to 50 wt%, based on the total solid content weight of the capsule coating composition.
  • the outer film of the present invention may contain various additives usually used in this field, such as fragrances, sweeteners, colorants, and preservatives such as parabens, in addition to the above composition, as necessary.
  • additives usually used in this field, such as fragrances, sweeteners, colorants, and preservatives such as parabens, in addition to the above composition, as necessary.
  • the total content of all additives is, for example, 0.01% by weight to 10% by weight, preferably 0.8%, based on the total solid content in the capsule film composition. 1% to 5% by weight.
  • the orally administered agent for ruminants of the present invention is preferably a seamless capsule.
  • the seamless capsule is, for example, a method of continuously producing seamless capsules by a dropping method using multiple nozzles, such as Japanese Patent Laid-Open Nos. 58-22062, 59-131355, and 3-52639.
  • the methods described in Japanese Laid-Open Patent Publication No. 5-031352 and Japanese Patent Laid-Open No. 7-069867 can be mentioned, but the method is not necessarily limited to these methods.
  • the seamless capsule can be manufactured, for example, by a dropping method using multiple nozzles.
  • a double or more concentric multiple nozzle can be used, and a triple concentric multiple nozzle can be preferably used.
  • the dropping method using a triple concentric multiple nozzle for example, from the innermost nozzle of the triple concentric multiple nozzle, the core preparation liquid used for the preparation of the core, and from the intermediate nozzle, the inner film preparation liquid containing an oily substance And by extruding the coating composition from the outermost nozzle into an oil liquid flowing down at a constant speed at the same time and simultaneously at a constant speed to form a composite jet and releasing it into the oil liquid.
  • Seamless capsules can be continuously produced by the interfacial tension acting between the coating composition.
  • the core preparation liquid contains a specific gravity adjusting agent, a carrier and a ruminant drug
  • the inner film preparation liquid contains a specific gravity adjusting agent and an oily substance having a melting point of 45 to 90 ° C.
  • the product preferably contains a polysaccharide, a specific gravity adjusting agent and a plasticizer.
  • a concentric multiple nozzle that discharges the core preparation liquid, the inner film preparation liquid, and the film composition is heated to a temperature at which the viscosity of these liquids and composition is in the range of 10 mPa ⁇ s to 300 mPa ⁇ s. More preferably. Examples of such a temperature include 10 to 90 ° C. The heating temperature is more preferably 35 to 90 ° C.
  • the thickness of the outer film layer is preferably in the range of 30 ⁇ m to 400 ⁇ m.
  • the seamless capsule which is an orally administered agent for ruminants of the present invention, must be adjusted so that its specific gravity, particle size, and breaking strength at the minimum particle size portion are in a specific range.
  • the specific gravity should include a specific gravity adjusting agent that increases the weight in any one or more of the three layers. Can be adjusted.
  • the specific gravity adjusting agent those described in the explanation of the core can be suitably used.
  • the specific gravity of the resulting seamless capsule can be adjusted by including a specific gravity adjusting agent in one or more of the core preparation liquid, the inner film preparation liquid and the film composition.
  • the particle diameter can be easily adjusted by adjusting the flow rate of the coolant and the amount of extrusion from the nozzle.
  • the breaking strength of the seamless capsule can be adjusted, for example, by selecting suitable components and content of the coating composition that forms the outer coating. Furthermore, the fracture strength can be increased by selecting each component so that the melting point is in a relatively high range as the oily substance and core constituting the inner coating. Further, by selecting each component so that the melting point is in a relatively low range, the breaking strength can be lowered. In these selections, the melting point of the nucleus is 32 to 44 ° C., and the oily substance having a melting point of 45 to 90 ° C. is used as an oily substance constituting the inner coat, so that it can be used as an orally administered drug for ruminants. It is possible to obtain a suitable breaking strength.
  • Example 1 High density polyethylene (PE) (specific gravity 0.95), polymethyl methacrylate (PMMA) (specific gravity 1.19), polyoxymethylene (POM) (specific gravity 1.41), polytetrafluoroethylene (PTFE) (specific gravity 2. 20) 100 commercial beads with particle sizes of 4 mm, 6 mm, 8 mm and 12 mm, respectively, were orally ingested by 4 lactating cows. The cumulative ratio of the number of intact and excreted beads of each bead excreted in the feces is shown in FIGS. 1 to 4 are cumulative excretion rates for each diameter of beads having different resin types, that is, beads having different specific gravity, FIG. 1 is data of high density polyethylene (PE) beads, and FIG.
  • PE high density polyethylene
  • FIG. 2 is polymethyl methacrylate (PMMA).
  • FIG. 3 is polyoxymethylene (POM) bead data
  • FIG. 4 is polytetrafluoroethylene (PTFE) bead data.
  • FIG. 5 shows comparison data of four types of resin of beads having a particle diameter of 6 mm, that is, comparison data based on specific gravity. The diameters of these beads were measured by digital processing using a digital microscope VHX-2000 (manufactured by KEYENCE).
  • the cumulative excretion rate is the highest with polymethylmethacrylate (PMMA) beads having a diameter of 6 mm, exceeding 90%.
  • PMMA polymethylmethacrylate
  • the particle size of the 6 mm and 8 mm beads is higher than that of 4 mm and 12 mm, and the specific gravity of 0.95 and 2.20 is poor. 1.41 is excreted at a high rate.
  • Example 2 Manufacture of seamless capsules 20 parts of thiamine hydrochloride (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) and 20 parts of titanium dioxide were added to hydrogenated palm kernel oil having a melting point of 34 ° C. (32-36 ° C.). ) Disperse in 60 parts of the warm melt to obtain a core preparation liquid (dispersion for core preparation). Inner film containing 70 parts of rice extremely hardened oil (melting point: 53 ° C. (52-54 ° C.), manufactured by Borso Oil & Fats Co., Ltd.) heated and melted, dispersed in 30 parts of titanium dioxide, and containing an oily substance constituting the inner film A preparation solution was obtained.
  • the coating composition used for forming the outer coating 15 parts of carrageenan (manufactured by Sanki Co., Ltd.), 50.9 parts of dextrin (less than DE value 10 of Nissho Chemical Co., Ltd.), 3 parts of sorbitol (manufactured by Mitsubishi Corporation Foodtech) Then, 10 parts of titanium dioxide was dispersed in 10 parts of pectin (manufactured by Unitech Foods), 1 part of calcium chloride and 0.1 part of calcium chloride dissolved in 400 parts of purified water.
  • the core preparation liquid is supplied from the first nozzle (innermost nozzle) of the concentric triple nozzle, the inner film preparation liquid is supplied from the second nozzle (intermediate nozzle) outside the first nozzle, and the film composition is supplied from the concentric triple nozzle.
  • a compound jet is formed by simultaneously extruding into rapeseed oil flowing at room temperature (20 ° C.) under the condition of a concentric nozzle temperature of 50 ° C. and discharged into the oil liquid.
  • a seamless capsule having a three-layer structure with an average diameter of 6 mm was prepared.
  • the obtained capsules were dried by normal ventilation to obtain dry seamless capsules.
  • the resulting dried seamless capsules were fractionated using a JIS test sieve (JIS Z 8801-1).
  • the maximum particle size and the minimum particle size of the seamless capsule thus obtained were measured by performing digital processing using a digital microscope VHX-2000 (manufactured by KEYENCE). The measurement results are shown in Table 1 below.
  • Examples 3 to 8 and Comparative Examples 1 to 6 Dry seamless capsules were obtained by the same procedure as in Example 2, except that the compositions of the core, intermediate layer, and film in Examples 3 to 8 and Comparative Examples 1 to 6 were changed as shown in Table 1.
  • L-ascorbic acid manufactured by WAKO
  • Melano H1000 hydrogenated palm kernel oil manufactured by Fuji Oil Co., Ltd., melting point 38 ° C. (36-40 ° C.)
  • Melano H3000 Hydrogenated palm kernel oil manufactured by Fuji Oil Co., Ltd., melting point 42 ° C. (40-44 ° C.)
  • Permel 45 a fraction with a middle melting point of palm fraction oil manufactured by Fuji Oil Co., Ltd.
  • isooctane was used as the specific gravity standard solution, 5 ml of isooctane was placed in a 10 ml graduated cylinder, and 10 seamless capsules were introduced into each dried seamless capsule thus obtained.
  • the specific gravity of the seamless capsule was determined by reading the volume and accumulating the specific gravity of isooctane in the volume. This was repeated 10 times to obtain the average specific gravity of the obtained seamless capsule. The values obtained by measuring the specific gravity are shown in Table 1.
  • the breaking strength (N) of the minimum particle size portion of each of the obtained dry seamless capsules was measured using a total physical property measuring device (Sun Scientific Co., Ltd., rheometer) in a 39 ° C environment similar to bovine body temperature. It was obtained by pressing a circular plunger with a diameter of 10 mm (table speed 20 mm / min) and measuring the load required to break. Table 1 shows the average value of the breaking strength measured for 20 capsules of the same specification.
  • the capsules of Examples 2 to 7 and Comparative Examples 1 to 6 thus obtained were forcibly orally administered to 6 adult cattle in an amount corresponding to 30 g as vitamin B1 using an oral administration device. Thereafter, blood was collected from the jugular vein over time every 3 hours, and 1800 ⁇ l of 5% trichloroacetic acid was dissolved in 900 ⁇ l of whole blood (10 g of trichloroacetic acid was dissolved in 100 ml of ultrapure water, and ultrapure water was further added to make up to 200 ml. The mixture solution was centrifuged at 14,000 ⁇ g for 5 minutes (4 ° C.).
  • VC common sample About 1.5 ml of melted urine was filtered through a 0.45 ⁇ m filter, transferred to a vial, and used as a sample for measurement. Thereafter, HPLC measurement was performed under the following conditions. As a control group, the same measurement was carried out for a solution obtained by drinking an aqueous solution in which an amount of vitamin C equivalent to the dose was dissolved in water.
  • FIG. 7 is a graph showing the amount of accumulated urinary ascorbic acid excretion (accumulated ascorbic acid amount) measured using the above measurement sample. As shown in this graph,
  • the particle size was 1.0 mm
  • the specific gravity was 1.12
  • the breaking strength of the minimum particle diameter portion was 2.0.
  • pure water was used as a specific gravity standard solution.
  • Example 9 Production of seamless capsules As a core of seamless capsules, seamless capsules containing lyophilized powder of lactic acid bacteria (Lactobacillus coryniformis JCM 1099) and starch were produced. 10 parts of L. coryniformis lyophilized product (6.9 * 10 ⁇ 10 cfu / g), 10 parts of starch, and 20 parts of titanium dioxide were mixed with water of Melano H3000 (manufactured by Fuji Oil: melting point 42 ° C. (40-44 ° C.)). (Particulate palm kernel oil) was dispersed in 60 parts of the heated melt to obtain a core preparation liquid (core preparation dispersion).
  • L. coryniformis lyophilized product 6.9 * 10 ⁇ 10 cfu / g
  • 10 parts of starch and 20 parts of titanium dioxide were mixed with water of Melano H3000 (manufactured by Fuji Oil: melting point 42 ° C. (40-44 ° C.)).
  • a dry seamless capsule was obtained in the same manner as in Example 4 except that the nucleus preparation solution thus obtained was used.
  • the maximum particle size, the minimum particle size, the breaking strength and the specific gravity of the obtained dry seamless capsule were measured in the same manner as in Example 1. The measurement results are shown below.
  • Oral administration to adult dairy cows The amount of live capsules obtained in this way is 3.0 x 10 ⁇ 11 cfu per lactic acid bacterium, 2 adult dairy cows once a day for 7 days On a regular basis, it was forcibly administered using an oral administration device. Feces were collected from the rectum 24 hours after each administration, and DNA was extracted using PowerSoil DNA Isolation Kit (MO BIO Laboratories, Inc.). PCR was performed using the following primers for the region encoding Lactobacillus 16S rRNA, and the amplified products were fractionated by the DGGE method (Denaturing Gradient Gel Electrophoresis denaturant concentration gradient gel electrophoresis).
  • the oral administration agent for ruminants of the present invention can be allowed to reach the lower gastrointestinal tract of ruminants and be absorbed there simply by being included in ruminant feeds. By using the oral administration agent for ruminants of the present invention, it becomes possible to administer the drug to ruminants very simply.
  • the present invention also provides a ruminant feed comprising an orally administered agent for ruminants.
  • an orally administered agent can be administered to ruminants to treat ruminant illnesses, enhance digestive ability, and vitamins.

Abstract

　本発明は、反芻動物の反芻による破壊を回避して第一胃で分解されずに、下部消化管へ移行し、その場所で崩壊かつ溶解する、反芻動物用の経口投与剤を提供する。　本発明は、比重が１．１７～２．００であり、最大粒径および最小粒径がいずれも４～１０ｍｍの範囲内にあり、かつ反芻動物の体温環境下で最小粒径部分の破断強度が０．５～５．０Ｎである、反芻動物用の経口投与剤を提供する。本発明はさらに、上記経口投与剤を含む反芻動物用飼料および反芻動物に薬剤を経口投与する方法を提供する。

Description

反芻動物用の経口投与剤およびそれを含む反芻動物用飼料
　本発明は、反芻動物用の経口投与剤、特に反芻による破壊を回避して下部消化管に届く経口投与剤、およびそれを含む反芻動物用飼料、に関する。
　獣医畜産業界では、牛などの反芻家畜の疾病に対する予防および／または治療の一環として、ビタミン剤および／または糖類剤の投与が行われている。しかし、例えば牛では、４つ存在する胃のうち、第一胃に胃内容物１ｇあたり１００億～１０００億の微生物が存在している。そのため、例えば消化器障害の治療および／または即効性栄養補給において多用されるビタミンＢ１および／または糖類剤を経口で投与しても、微生物がこれらを分解してしまい、牛の体内においてこれらの成分を有効に吸収・利用することができない。従って、これらの成分を、牛体内において有効に吸収・利用させるためには、静脈注射または皮下注射するしか方法がない。しかしながらこれらの投与方法は、専門技術および高額な経費を必要とする。
　一方、牛が体内に保有する微生物が原因で、加工肉および／または未熟堆肥等を通じて食品を汚染することがある。例えば、牛由来とされる病原性大腸菌であるＯ１５７などによる食中毒事件が頻発している。この食中毒事件は、重症例においては死亡することもあり、現代社会における大きな食品リスクである。
　これらのリスクを低減するため、牛への乳酸菌投与によって、食中毒の原因となる病原性微生物の排出を防ぐ技術の開発が試みられている。酪酸菌およびいくつかの乳酸菌について、実験的には志賀毒素産生性大腸菌の増殖抑制効果が確認されている。しかし、牛に乳酸菌を経口投与することは、第一胃内で乳酸菌が希釈あるいは死滅するため、口から飲ませただけでは効果が薄く、牛において実用技術とはなっていない。この課題を解決するためには、乳酸菌が生きたまま複数の胃を通過しなければならない。
　特開２０１１－１２５２１７号公報（特許文献１）には、融点が５０～９０℃の硬化植物油または硬化動物油から選ばれる少なくとも１種の保護剤、レシチン、酸性もしくは中性アミノ酸及び水を含有する反芻動物用飼料添加組成物が開示されている。この技術では、油脂、レシチンおよびアミノ酸の混合物を造粒機によって成形し、水中で固化して造粒する。この造粒化物は、ルーメン（第一胃）バイパス性があり、泌乳牛の乳量生産を促進することができる。
　特許文献１の添加組成物においては、第一胃でアミノ酸等が分解されないように、油脂を保護剤として用いており、そして機能性成分の含有割合は４０～６０重量％である。しかしながら、第一胃内容物を再咀嚼する「反芻」による破壊で、機能性成分が第一胃内で漏出してしまう。そのため、期待する効果を得るためには大量に摂取させなければならない。この組成物はまた、個々の機能性物質の化学的特性に応じた複雑な加工法が必要であり、加工法そのものの汎用性が低い。そのため、新たなバイパス油脂飼料の開発には、個々の機能性物質に応じた新たな加工法の開発が必要とされ、開発までに多大な時間と経費を要する。
　特開２００９－１５９９３４号公報（特許文献２）には、ビタミンＣを結合コーティング剤で１次カプセル化し、さらに極度硬化された油脂で２次カプセル化した、ビタミンＣが保護される反芻動物給与用飼料添加剤が開示されている。この添加剤は、反芻胃バイパス率が優秀であると記載されている。この１次カプセル化物は、シリカと硬化油に果糖および／またはプロピレングリコールなどを添加したものであり、２次カプセル化物は、硬化パムステアリン油である（特許文献２実施例参照）。この技術はビタミンＣのみ適用されるものであり、他の機能性成分に応用することが難しい。また、やはり再咀嚼する反芻で破壊される恐れが高い。
　特表２００９－５３５０５６号公報（特許文献３）には、泌乳牛にコリン（水溶性ビタミン用物質）を供給するために、コリンを担体に固定した後、硬化油でコーティングし、更にその中から粒径の小さなものを選別して、油脂で二重コーティングする、反芻胃保護コリンの製造方法が記載されている。この技術も、コリンに特定した方法であり、他の物質への応用が難しい。また、この製造方法により得られた保護コリンも、再咀嚼する反芻で破壊される可能性が高い。
　特開２００１－１２０１８９号公報（特許文献４）には、反芻動物用脂肪酸給与組成物が記載されている。そして、この組成物を用いて、カツオおよびマグロなどの魚油脂肪酸カルシウムを反芻動物に経口投与するに際して、魚油脂肪酸カルシウムの比重を高め、かつその粒子サイズを３ｍｍ以下にすることにより、魚油中のＤＨＡまたはＥＰＡを豊富に含む乳または食肉を生産することが可能となることが記載されている。この技術は魚油に関するものであり、他の成分への応用は記載されていない。また、組成物の比重と粒子径は特定されているが、破断強度についての検討は行われていない。
特開２０１１－１２５２１７号公報 特開２００９－１５９９３４号公報 特表２００９－５３５０５６号公報 特開２００１－１２０１８９号公報
　本発明は、反芻動物の反芻による破壊を回避して第一胃で分解されずに、下部消化管へ移行し、その場所で崩壊かつ溶解する反芻動物用の経口投与剤を提供する。
　上記課題を解決するため、本発明は下記態様を提供する。
［１］
　比重が１．１７～２．００であり、最大粒径および最小粒径がいずれも４～１０ｍｍの範囲内にあり、かつ反芻動物の体温環境下での最小粒径部分の破断強度が０．５～５．０Ｎである、反芻動物用の経口投与剤。
［２］
　上記経口投与剤が、核、および上記核を被覆する一層以上の皮膜層、からなるシームレスカプセルであって、
　上記核および皮膜層が、いずれも、比重調整剤を含み、および
　上記核が、さらに、キャリアーおよび反芻動物用の薬剤を含む、
上記反芻動物用の経口投与剤。
［３］
　上記皮膜層が、核と直接接する内皮膜と、最外層である外皮膜との２層から構成され、
　上記核が、さらに比重調整剤を含み、
　上記内皮膜が、融点が４５～９０℃である油状物質を含み、
　上記外皮膜は、多糖類、比重調整剤および可塑剤を含む皮膜組成物から形成される皮膜である、
上記反芻動物用の経口投与剤。
［４］
　上記核が、融点３２～４４℃を有する、上記反芻動物用の経口投与剤。
［５］
　上記反芻動物用の薬剤が、漢方薬エキス、チンキ、治療薬、植物エキス、動物エキス、微生物エキス、微生物産生エキス、果汁、機能性多糖類、ポリフェノール、ビタミンＣ、ビタミンＢ、アミノ酸、微生物、細菌、精油、オメガ－３脂肪酸、オメガ－６脂肪酸、オメガ－９脂肪酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、
上記反芻動物用の経口投与剤。
［６］
　同心円状に配置された、順次増大する半径を有する第１ノズル、第２ノズルおよび第３ノズルを用いて、該第１ノズルから核調製液を、該第２ノズルから内皮膜調製液を、および該第３ノズルから皮膜組成物を同時に押出して複合ジェットを形成し、該複合ジェットを油液中に放出させる、反芻動物用の経口投与剤の製造方法であって、
　上記核調製液が、比重調整剤、キャリアーおよび反芻動物用の薬剤を含み、
　上記内皮膜調製液は、比重調整剤、および、融点４５～９０℃である油状物質を含み、
　上記皮膜組成物は、多糖類、比重調整剤および可塑剤を含む、
反芻動物用の経口投与剤の製造方法。
［７］
　上記製造方法によって調製される、反芻動物用の経口投与剤であって、
上記反芻動物用の経口投与剤は、比重が１．１７～２．００であり、最大粒径および最小粒径がいずれも４～１０ｍｍの範囲内にあり、かつ反芻動物の体温環境下での最小粒径部分の破断強度が０．５～５．０Ｎである、反芻動物用の経口投与剤。
［８］
　上記反芻動物用の経口投与剤を含む、反芻動物用飼料。
［９］
　上記経口投与剤を反芻動物に経口投与する、反芻動物用薬剤を反芻動物に投与する方法。
　本発明者らは、種々の比重および種々の粒径を有する粒状物を作成して、反芻動物に経口投与した。そして、経口投与した粒状物において、反芻動物から排泄される量が多くなる比重および粒径が存在することを、実験によって見いだした。こうして得られた実験結果に基づき、さらに、種々の破断強度（粒径のうち最小部分の破断強度）を有する粒状物を作成し、それらを反芻動物に経口投与し、次いで、粒状物に含めた薬剤の血中濃度を測定することによって、破断強度の最適値を選定した。これらの実験に基づいて、反芻動物用の経口投与剤として最適な、比重、粒径、かつ破断強度を見いだした。そして、実験により見いだした条件を満たす経口投与剤を作成することによって、機能性成分が反芻動物の第一胃で分解されずに、第一胃から第四胃を通過して、腸以降の下部消化管に到達して、ぜん動運動により、投与剤が破壊されることを、実験によって確認した。
　即ち、本発明では、反芻動物の経口投与剤として最適な、比重、粒径、かつ破断強度を見いだした。これらの条件を満足する経口投与剤に、機能性成分を内包させて、反芻動物に経口投与すると、機能性成分を有効かつ効果的に反芻動物に摂取させることができる。
　本発明の経口投与剤を用いることによって、反芻動物に対して、これまでは注射などの方法でしか投与することができなかった薬剤を、例えば飼料などに対して加えるだけで、反芻動物の下部消化管にまで到達させて摂取させることが可能となる。従って、反芻動物への薬剤の投与および摂取が、従来の方法と比較して極めて容易になる。
　さらに、本発明の経口投与剤は、投与剤の核に含める薬剤の種類を変えるだけで、反芻動物に薬剤を投与することができる。そのため、種々の薬剤に応じた経口投与剤を容易に調製することができ、加工性および汎用性が非常に高く、様々な種類の薬剤についても応用が可能となる利点がある。
図１～４は、樹脂種が異なるビーズ、即ち比重が異なるビーズを牛に投与した場合における、直径毎の累積排泄率を示すグラフである。図１は、高密度ポリエチレン（ＰＥ）ビーズのデータを示すグラフである。 図２は、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）のビーズのデータを示すグラフである。 図３は、ポリオキシメチレン（ＰＯＭ）のビーズのデータを示すグラフである。 図４は、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）のビーズのデータを示すグラフである。 図５は、粒径６ｍｍのビーズの４種類の樹脂種の比較である。即ち、比重による比較データを示すグラフである。 図６は、実施例２～７および比較例１および２のビタミンＢ１を含むカプセルを、６頭の成牛に対して、経口投与器を用いて、強制的に経口投与した場合の、血中のチアミン濃度の経時変化を示すグラフである。対照として、ビタミンＢ１の水溶液を経口投与したものも同様に、経時変化を示すグラフとして示している。 図７は、ビタミンＣ３０％バイパス（ワイピーテック社製）と実施例８のカプセルとを、ビタミンＣとして３０ｇ相当となる量で、６頭の泌乳牛に対して、経口投与器を用いて、強制的に経口投与した場合における、尿中のアスコルビン酸の累積排せつ量を示すグラフである。
　本発明においては、牛などの家畜に、比重および／または粒径の異なる樹脂球を投与して、その通過率などを測定することによって、最も反芻されにくく速やかに下部消化管に到達するものが存在することを、実験により見いだした。この実験結果に基づき、反芻動物の経口投与剤として有効な比重および粒径が存在することを、実験により確認した。粒径は具体的には、最大粒径（粒子の最大の粒径）および最小粒径（粒子の最小の粒径）の両方を意味する。本発明の経口投与剤は、種々の形状を有していてもよいが、最大粒径と最小粒径は共に所定範囲内に存在しなければならない。
　次に、本発明では、牛などの家畜に、最小粒径部分の破断強度の違うカプセルに薬剤を封入し、投与後の血中の薬剤の経時変化を測定し、カプセルに封入せずに経口投与した場合と比較して、腸管への到達および吸収性を検証した。この実験によって、最も有効に血中濃度に反映することが可能な、カプセルの最小粒径部分の破断強度を見いだした。カプセルの最小粒径部分の破断強度を測定する理由としては、下部消化管のぜん動運動によるカプセルの破壊によって、カプセルに包含する薬剤が放出される機構を構築するために、カプセルの破断強度が最も弱い最小粒径を基準とするためである。尚、本発明での破断強度は、ウシの体温である３９℃環境下における破断強度を意味する。
　これらの実験により、本発明の反芻動物用の経口投与剤は、比重１．１７～２．００であり、最大粒径および最小粒径がいずれも４～１０ｍｍの範囲内にあり、かつ最小粒径部分の破断強度が０．５～５．０Ｎであることが必要であることを見いだした。比重は文字通り、経口投与剤全体の比重であり、経口投与剤の重量を体積で割ったものである。本発明の経口投与剤の比重は、好ましくは１．２０～１．７０、より好ましくは１．２５～１．４５である。比重が１．１７より小さい場合は、反芻動物に投与するとそのまま無傷で排泄されることが少なくなる。比重が低いので、反芻胃中で浮き、何度も反芻に曝されるものと考えられる。比重が２．００より高い場合は、反芻動物に投与すると排泄効率が低くなるまたは排泄されない。比重が高いので、反芻胃中で沈降したままとなり、反芻胃より下位の消化管への能動的な輸送がされにくくなるためと考えられる。
　本発明の経口投与剤は、最大粒径および最小粒径がいずれも４～１０ｍｍの範囲内にあることを必要とする。最大有形および最小粒径は、いずれも５～９ｍｍの範囲内であることが好ましく、いずれも６～８ｍｍの範囲内にあるのがより好ましい。経口投与剤の形状は、どのような形状（粒状物）であってもよいが、内部に反芻動物用の薬剤を包含するものであり、内部の容積が最大になるように、球状であるのが好ましい。球状の場合、最大粒径も最小粒径もほぼ同じ値となり、球の直径となる。本発明の経口投与剤は、立方形、長方形、円錐形、円筒形、その他であってもかまわないが、最大粒径と最小粒径が上記範囲内になければならない。
　本明細書において、経口投与剤の最大粒径および最小粒径は、デジタルマイクロスコープなどの顕微鏡を用いてデジタル処理を行うことによって測定された値である。デジタルマイクロスコープとして、例えば、ＫＥＹＥＮＣＥ社製、ＶＨＸシリーズ（ＶＨＸ－２０００、ＶＨＸ－５０００など）が挙げられる。
　本発明の経口投与剤は、最小粒径部分の破断強度が０．５～５．０Ｎである。この破断強度は０．６～４．８Ｎであるのが好ましく、０．７～４．７Ｎであるのがさらに好ましい。最小粒径部分の破断強度は、経口投与剤の潰れやすさを表すものであり、通常の物性測定器、例えば、総合物性測定装置（株式会社サン科学、レオメータ）を用い、最小粒径方向に直径１０ｍｍの円形プランジャを押しあて（テーブル速度２０ｍｍ/ｍｉｎ）、破壊されるのに要する荷重を測定して求めることができる。最小粒径部分の破断強度が０．５Ｎ未満の場合は、反芻動物の咀嚼で簡単に潰れてしまうか、あるいは反芻時のルーメン（第一胃）と第２胃で起こる対流またはルーメンより下位の消化管に能動的に輸送される際に生じる応力により、下部消化管に到達する前に経口投与剤が破壊されることで、経口投与剤に含包する薬剤が漏出し、ルーメンで微生物による分解を受ける。最小粒径部分の破断強度が５．０Ｎより大きい場合は、経口投与剤が反芻動物の下部消化管でのぜん動運動により潰れることなく、そのまま排泄されてしまい、反芻動物の体内に薬剤を放出させることができない。
　本発明では、経口投与剤が、上記比重、最大粒径、最小粒径、かつ最小粒径部分の破断強度を満たせば、反芻動物の第一胃を含む胃部から、下部消化管に損傷をあまり受けずに到達するので、経口投与剤に包含される薬剤の反芻動物への投与が容易となる。経口投与剤は、錠剤、丸剤、顆粒およびカプセルが例示されるが、内部容積が最大になる球状のカプセル、具体的にはシームレスカプセルが特に好ましい。
　以下、経口投与剤がシームレスカプセルである場合について詳細に説明する。本発明の経口投与剤は、核とそれを被覆する一層以上の皮膜層からなるシームレスカプセルであって、核の組成中にキャリアーおよび反芻動物用の薬剤を含むのが好ましい。
　シームレスカプセルの皮膜層は、一層またはそれ以上の皮膜層から構成される。皮膜層は、好ましくは２層であって、核と直接接する内皮膜と、最外層の外皮膜とからなるのが好ましい。ここで内皮膜は、比重調整剤、および、融点４５～９０℃を有する油状物質から構成されるのが好ましい。また外皮膜は、多糖類、比重調整剤および可塑剤を含む皮膜組成物から形成されるのが好ましい。
　核
　核は、キャリアーおよび薬剤を含む。核に用いられるキャリアーとしては、反芻動物用の薬剤を分解等することなく、希釈、保持または担持する物質であれば、特に限定されない。キャリアーとして好ましくは、融点１０℃～４５℃、より好ましくは融点１５℃～４０℃を有する、親水性または非親水性溶媒が挙げられる。これらのキャリアーは、シームレスカプセルの製造時において液状であるのが、製造の点から好ましい。またキャリアーは、シームレスカプセル保存時または経口投与時においては固形状であるのが、保存性の点から好ましい。これらの製造時の温度および保存時の温度に応じて、キャリアーとして用いる物質の種類を適宜設定することができる。キャリアーとして、例えば１５℃～４５℃、好ましくは１５℃～４４℃、より好ましくは２０℃～４４℃で液状となる物質が好適に用いられる。一方で、例えば寒冷地で用いられる経口投与剤のキャリアーとしては、４℃～２０℃で液状となる物質が好適に用いられる。また、熱帯地方で用いられる経口投与剤のキャリアーとしては、２５℃～６０℃で液状となる物質が好適に用いられる。
　上記キャリアーとしては、例えば、油脂類およびその誘導体、脂肪酸エステル類、炭化水素類（例えば、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素など）、エーテル類、高級アルコール類、テルペン類、ステロール類、シリコーン類、蜜蝋およびその誘導体、およびリン脂質類などが挙げられる。これらの物質は、単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　油脂類およびその誘導体としては、大豆油、米油、胡麻油、パーム油、パーム核油、コーン油、ピーナッツ油、綿実油、椰子油、菜種油、オリーブ油、カカオ脂、牛脂、豚脂、馬油、鯨油、マーガリン、ショートニング、およびこれらの水添油など、が挙げられる。
　脂肪酸エステル類としては、グリセリン脂肪酸エステル（例えば、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセリド、脂肪酸トリグリセリドなど）、糖の脂肪酸エステル（蔗糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルなど）などが挙げられる。脂肪酸エステルまたは糖の脂肪酸エステルに用いられる脂肪酸は、中鎖脂肪酸（具体的には、炭素数が８～１２の脂肪酸）、長鎖脂肪酸（具体的には、炭素数が１４～１８の脂肪酸）が好ましく用いられるが、これらに限定されない。
　炭化水素類としては、石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素およびその誘導体（ハロアルカンなど）；およびベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素およびその誘導体が挙げられる。
　エーテル類としては、ジプロピルエーテル、エチルｔ－ブチルエーテルなどが挙げられる。
　高級アルコール類としては、デシルアルコール、ドデシルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコールなどが挙げられる。
　テルペン類としては、樟脳油、薄荷油、α－ピネン、Ｄ－リモネンなどが挙げられる。
　上記キャリアーの中でも、包含する反芻動物用の薬剤の保存安定性、および容易な製剤化の観点から、特に、上記油脂類の誘導体（特に上記油脂類の水添油）、中鎖脂肪酸または長鎖脂肪酸のトリグリセリドまたはジグリセリドなどが好適に用いられる。
　上記核には、必要に応じて、さらにグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、グリセリンコハク酸脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、レシチンなどの乳化剤を含んでもよい。これらは単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　上記核に包含される反芻動物用の薬剤は、反芻動物の成育、病気、滋養、整腸などに対して改善効果をもたらすものであれば、どのような薬剤であってもよい。この薬剤は、水溶性物質または非水溶性物質のいずれであってもよい。このような反芻動物用の薬剤として、例えば、葛根湯エキス、小柴胡湯エキス等の薬用エキス類；苦味チンキ，モッコウチンキ等のチンキ類；アセトアミノフェン、塩酸メキシレチン、アカルボース、クロモグリク酸ナトリウム、プラバスタチンナトリウムなどの薬剤が例示できる。
　本発明の反芻動物用の薬剤のさらなる例として、例えば、梅肉エキス、羅漢果エキス、ザクロエキス、ブルーベリーエキス等の植物エキス；シジミエキス等の動物エキス類；酵母エキス等の微生物エキス類；微生物産生物質；レモン果汁、リンゴ果汁、グレープ果汁、ピーチ果汁等の果汁類；ムコ多糖等の機能性多糖類；クロレラ；ペプチド；ポリフェノール；ビタミンＣ；ビタミンＢ群；アミノ酸；乳酸菌、酵母、光合成細菌、放線菌等の有用な微生物または細菌など；サッサフラス、チョウジ、セージ、ユーカリ、ダマスクローズ、マヨラマ、桂皮、レモン、ライム、グレープフルーツ、およびオレンジから得られる精油；α－リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸などのオメガ－３脂肪酸；リノール酸、γ－リノレン酸、エイコサジエン酸、ジホモ－γ－リノレン酸、アラキドン酸、ドコサジエン酸、ドコサテトラエン酸、ドコサペンタエン酸、カレンジン酸などのオメガ－６脂肪酸；オレイン酸などのオメガ－９脂肪酸；などが挙げられる。
　上記キャリアーと反芻動物用の薬剤を混合して核を形成する。薬剤とキャリアーの重量比率は、キャリアー１００重量部に対して薬剤４００重量部まで、好ましくは１００重量部である。薬剤が４００重量部より多いと、シームレスカプセル製造時の核液の流動性が低くなり、製造が困難となるおそれがある。
　本発明の経口投与剤を構成する核は、必要に応じて、カプセルの比重調整を目的として比重調整剤を含んでもよい。比重調整剤としては、顔料が好ましく、より好ましくは、無機顔料、レーキ顔料、無機蛍光体など、特に好ましくは、二酸化チタン、酸化亜鉛、酸化第二鉄（三二酸化鉄）、二酸化珪素、炭酸カルシウム、タルク、および雲母などの無機顔料が挙げられるが、これらに限定されない。比重調整剤は、単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。比重調整剤を用いる場合の含有量は、核の全固形分重量を基準として０．１重量％～６０重量％の範囲であるのが好ましく、０．１重量％～５０重量％の範囲であるのがより好ましい。
　本発明の経口投与剤は、核が融点３２～４４℃を有するのが好ましく、融点３４～４２℃を有するのがより好ましい。核の融点が３２℃より低いと、経口投与剤の最小粒径部分の破断強度が０．５Ｎ未満となり、反芻動物に投与すると、反芻時のルーメンと第２胃で起こる対流またはルーメンより下位の消化管に能動的に輸送される際に生じる応力により、下部消化管に到達する前にカプセルが破壊されることで、カプセルに包含する薬剤が漏出し、血中濃度に反映される率が低くなるおそれがある。一方で、核の融点が４４℃より高いと、経口投与剤の最小粒径部分の破断強度が５．０Ｎより大きくなり、反芻動物に投与すると、下部消化管のぜん動運動で破壊されず、カプセルに包含される薬剤が血中濃度に反映されることなく、カプセルは糞とともに排泄されてしまうおそれがある。
　内皮膜
　本発明の経口投与剤は、核と、最外層である外皮膜との間に、内皮膜を有するのが好ましい。この内皮膜は、融点４５～９０℃の油状物質から構成されるのが好ましい。内皮膜はさらに、必要に応じた比重調整剤を含んでもよい。内皮膜を構成する油状物質の融点は、４５～８０℃であるのがより好ましく、５０～７０℃であるのがさらに好ましい。本発明の経口投与剤において、核と外皮膜との間に、上記油状物質から構成される内皮膜を設けることによって、得られる経口投与剤の破断強度を０．５～５．０Ｎの範囲に好適に設計することができる。このような油状物質として、例えば、油脂類、脂肪酸、ワックス、脂肪酸エステル、高級アルコール、ステロール類、シリコーン類、パラフィン、蜜蝋、リン脂質類、およびこれらの誘導体（例えば硬化油または部分硬化油など）であって、融点が４５～９０℃である物質が挙げられる。これらの物質は、単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、油脂類およびその誘導体、脂肪酸およびワックスからなる群から選択される１種またはそれ以上が、油状物質として好ましく用いられる。
　油脂類およびその誘導体として、例えば、カカオ脂、牛脂、豚脂、馬油、鯨油、マーガリン、ショートニング、米硬化油（例えば米極度硬化油および米半硬化油など）、水添ヒマシ油、水添ナタネ油、水添パーム油、水添パーム核油、水添魚油などがあげられる。
　脂肪酸として、例えば、パルミチン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸などが挙げられる。
　ワックス類として、例えば、ライスワックス、カルナバワックス、キャンデリラワックス、パラフィンワックスなどが挙げられる。
　必要に応じて、上記油状物質に、前述のキャリアーで挙げた油脂類、例えば脂肪酸エステル類または高級アルコールなど、を混合してもよい。但し、内皮膜の融点が４５～９０℃となる量で用いることを条件とする。
　上記内皮膜は、必要に応じて、さらにグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、レシチンなどの乳化剤を含んでもよい。これらの乳化剤は、単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　内皮膜は、必要に応じて、比重調整剤を含んでもよい。比重調整剤は、核の説明で述べたものが好適に用いられる。比重調整剤を用いる場合の含有量は、内皮膜の全固形分重量を基準として０．１重量％～６０重量％であるのが好ましく、０．１重量％～５０重量％であるのがより好ましい。
　外皮膜
　外皮膜は、シームレスカプセルの最外層として通常に用いられるものを用いることができる。外皮膜として、例えば、多糖類、比重調整剤および可塑剤を含む皮膜組成物から形成される外皮膜が挙げられる。
　多糖類は、例えば、デキストリン、デンプン、寒天、カラギーナン、アラビアガム、ジェランガム、キサンタンガム、ペクチン、アルギン酸およびこれらの誘導体などが挙げられるが、これらに限定されない。これらの多糖類は、皮膜を形成する成分である。これらの多糖類は、カプセルの皮膜組成物の全固形分重量を基準として５０重量％～９５重量％の範囲であるのが好ましく、５０重量％～９０重量％の範囲であるのがより好ましい。
　可塑剤は、一般に得られる皮膜の性質を変えることを目的として用いられる。可塑剤としては、グリセリン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコールなどの多価アルコール、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、エリスリトールなどの糖アルコール、またはトレハロースなどが好適に用いられる。可塑剤は、単独で用いてもよく、２以上を組み合わせて用いてもよい。可塑剤を用いる場合の含有量は、カプセルの皮膜組成物の全固形分重量を基準として１重量％～４０重量％の範囲であるのが好ましく、５重量％～３０重量％の範囲であるのがより好ましい。
　比重調整剤は、カプセルの比重調整を目的として用いられる。比重調整剤としては、顔料が好ましく、より好ましくは無機顔料、レーキ顔料、無機蛍光体、特に好ましくは、二酸化チタン、酸化亜鉛、酸化第二鉄（三二酸化鉄）、二酸化珪素、炭酸カルシウム、タルク、および雲母などの無機顔料、などが挙げられるが、これらに限定されない。比重調整剤は、単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。比重調整剤は、カプセルの皮膜組成物の全固形分重量を基準として、例えば０．１重量％～６０重量％、好ましくは０．１重量％～５０重量％の割合で用いることができる。
　本発明の外皮膜は、必要に応じて、上記組成に加えて、香料、甘味剤、着色剤、パラベン等の防腐剤など、この分野において通常使用される種々の添加剤を含んでもよい。このような添加剤を用いる場合における、全添加剤の合計含有量は、カプセル皮膜組成物中の全固形分重量に対して、例えば０．０１重量％～１０重量％であり、好ましくは０．１重量％～５重量％である。
　シームレスカプセル
　本発明の反芻動物用の経口投与剤は、好ましくはシームレスカプセルである。シームレスカプセルは、例えば、多重ノズルを用いた滴下法によりシームレスカプセルを連続生産する方法、例えば特開昭５８－２２０６２号公報、特開昭５９－１３１３５５号公報、特開平３－５２６３９号公報、特開平５－０３１３５２号公報、特開平７－０６９８６７号公報等に記載の方法が挙げられるが、必ずしもこれらの方法に限定されるものではない。
　シームレスカプセルは、例えば、多重ノズルを用いた滴下法によって製造することができる。多重ノズルとして、二重以上の同心多重ノズルを用いることができ、三重同心多重ノズルを好適に用いることができる。三重同心多重ノズルを用いた滴下法の具体例として、例えば、三重同心多重ノズルの最内側ノズルから、上記核の調製に用いられる核調製液を、中間ノズルから、油状物質を含む内皮膜調製液を、そして上記皮膜組成物を最外側ノズルから、定常速度で流下する油液中に、それぞれ同時に一定速度で同時に押出して複合ジェットを形成し、油液中に放出させることによって、油液中と皮膜組成物との間に作用する界面張力によって、シームレスカプセルを連続的に製造することができる。
　この製造方法において、核調製液は、比重調整剤、キャリアーおよび反芻動物用の薬剤を含み、内皮膜調製液は、比重調整剤、および、融点４５～９０℃である油状物質を含み、皮膜組成物は、多糖類、比重調整剤および可塑剤を含むのが好ましい。
　このような製造方法において、核調製液、内皮膜調製液および皮膜組成物を放出する同心多重ノズルを、これらの液および組成物の粘度が１０ｍＰａ・ｓ～３００ｍＰａ・ｓの範囲となる温度に加熱するのがより好ましい。このような温度として、例えば１０～９０℃が挙げられる。この加熱温度は３５～９０℃であるのがより好ましい。
　このようなシームレスカプセルにおいて、外皮膜層の厚さは、３０μｍ～４００μｍの範囲であるのが好ましい。
　本発明の反芻動物用の経口投与剤であるシームレスカプセルは、その比重、粒径かつ最小粒径部分の破断強度が特定範囲となるように調節しなければならない。比重は、例えば、核、内皮膜および外皮膜から構成される３層のシームレスカプセルの場合においては、３層中のいずれか１層または複数の層に、重さを増やす比重調整剤を含めることによって、調節することができる。比重調整剤として、核の説明に記載されたものを好適に用いることができる。例えば、比重調整剤を、核調製液、内皮膜調製液および皮膜組成物の１種またはそれ以上に含めることによって、得られるシームレスカプセルの比重を調節することができる。ここで、比重調整剤を、核調製液、内皮膜調製液および皮膜組成物の全てに含めて、比重を調節する態様がより好ましい。
　粒径は、シームレスカプセルを滴下法で形成する場合には、冷却液の流速およびノズルからの押出量などを調整することにより容易に調節することができる。
　シームレスカプセルの破断強度は、例えば、外皮膜を形成する皮膜組成物の成分および含有量を好適なものに選択することによって、調節することができる。さらに、内皮膜を構成する油状物質そして核として、融点が比較的高い範囲となるように各成分を選択することによって、破断強度を高くすることができる。また、融点が比較的低い範囲となるように各成分を選択することによって、破断強度を低くすることができる。これらの選択において、核の融点を融点３２～４４℃とし、そして内皮膜を構成する油状物質として融点が４５～９０℃である油状物質を用いることによって、反芻動物用の経口投与剤としての使用に好適な破断強度を得ることができる。
　本発明を実施例に基づいて更に詳細に説明する。本発明はこれら実施例に限定されるものと解してはならない。実施例中、部および％は特に指示しない限り重量に基づく。
　実施例１
　高密度ポリエチレン（ＰＥ）（比重０．９５）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）（比重１．１９）、ポリオキシメチレン（ＰＯＭ）（比重１．４１），ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）（比重２．２０）のそれぞれ粒径４ｍｍ、６ｍｍ、８ｍｍおよび１２ｍｍの市販ビーズを泌乳牛４頭に１００個経口摂取させた。糞中に排泄された各ビーズの無傷であってかつ排泄された数の累積の比率を図１～５に記載する。図１～４は、樹脂種が異なるビーズ、即ち比重が異なるビーズの直径毎の累積排泄率であり、図１は高密度ポリエチレン（ＰＥ）ビーズのデータであり、図２はポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）ビーズのデータであり、図３はポリオキシメチレン（ＰＯＭ）ビーズのデータであり、図４はポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）ビーズのデータである。図５は、粒径６ｍｍのビーズの４種類の樹脂種の比較、即ち比重による比較データである。
　なお、これらのビーズの直径は、デジタルマイクロスコープ ＶＨＸ－２０００（ＫＥＹＥＮＣＥ社製）を用いて、デジタル処理を行うことによって測定した。
　この結果、直径６ｍｍのポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）のビーズで一番累積排泄率が高く、９０％を超えていることが解る。また、粒径は、４ｍｍおよび１２ｍｍのものと比較して６ｍｍおよび８ｍｍのビーズの累積排泄率が高く、比重は０．９５と２．２０のものは、累積排泄率が悪く、１．１９と１．４１のものが高い率で排泄されている。
　実施例２
　（ｉ）シームレスカプセルの製造
　チアミン塩酸塩（東京化成工業社製）２０部および二酸化チタン２０部を、メラノＨ１０００Ｓ（不二製油社製：融点３４℃（３２～３６℃）の水添パーム核油）６０部の加温融解物中に分散させ、核調製液（核調製用分散物）を得た。
　コメ極度硬化油（融点５３℃（５２～５４℃）、ボーソー油脂社製）７０部を加温融解させ、これに二酸化チタン３０部を分散させ、内皮膜を構成する油状物質を含む、内皮膜調製液を得た。
　外皮膜の形成に用いられる皮膜組成物として、カラギーナン（三晶社製）１５部、デキストリン（日澱化学社製ＤＥ値１０未満）５０．９部、ソルビトール（三菱商事フードテック社製）３部、ペクチン（ユニテックフーズ社製）１０部、塩化カルシウム１部、塩化カルシウム０．１部を精製水４００部に溶解させたものに二酸化チタン１０部を分散させたものを調製した。
　核調製液を、同心三重ノズルの第１ノズル（最内側ノズル）から、内皮膜調製液を、第１ノズルの外側の第２ノズル（中間ノズル）から、そして皮膜組成物を、同心三重ノズルの第３ノズル（最内側ノズル）から、同心ノズル温度５０℃の条件で、常温下（２０℃）で流動しているナタネ油中に同時に押出して複合ジェットを形成し、油液中に放出させることにより、平均直径６ｍｍの三層構造のシームレスカプセルを調製した。得られたカプセルを通常の通気乾燥を行うことにより乾燥シームレスカプセルを得た。
　得られた乾燥シームレスカプセルを、ＪＩＳ試験用ふるい（ＪＩＳ Ｚ ８８０１－１）を用いて、分別を行った。
　こうして得られたシームレスカプセルの最大粒径および最小粒径を、デジタルマイクロスコープ ＶＨＸ－２０００（ＫＥＹＥＮＣＥ社製）を用いて、デジタル処理を行うことによって測定した。測定結果を下記表１に示す。
　　実施例３～８および比較例１～６
　実施例３～８および比較例１～６において核、中間層、皮膜の組成を表１のように変更したこと以外は、実施例２と同様の手順により、乾燥シームレスカプセルを得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　Ｌ－アスコルビン酸：ＷＡＫＯ社製
　メラノＨ１０００：不二製油社製水添パーム核油、融点３８℃（３６～４０℃）
　メラノＨ３０００：不二製油社製水添パーム核油、融点４２℃（４０～４４℃）
　パーメル４５：不二製油社製パーム分画油中融点画分、融点４５℃（４３～４７℃）
　得られた各々の乾燥シームレスカプセルを、アルキメデス法に基づき、比重標準液にイソオクタンを用い、１０ｍｌメスシリンダーにイソオクタンを５ｍｌ入れ、そこへシームレスカプセル１０粒を投入し、５ｍｌから上昇した分のイソオクタンの体積を読み取り、その体積にイソオクタンの比重を積算することにより、シームレスカプセルの比重を求めた。これを１０回繰り返し行い、得られたシームレスカプセルの平均の比重とした。比重を測定した値を表１に記載する。
　得られた各々の乾燥シームレスカプセルの最小粒径部分の破断強度（Ｎ）を、総合物性測定装置（株式会社サン科学、レオメータ）を用い、ウシの体温と同程度の３９℃環境下にて、直径１０ｍｍの円形プランジャを押しあて（テーブル速度２０ｍｍ/ｍｉｎ）、破壊されるのに要する荷重を測定することにより得た。同一仕様の２０個のカプセルについて測定した破断強度の平均値を表１に併記する。
　得られた実施例２～７および比較例１～６のカプセルを、ビタミンＢ１として３０ｇ相当となる量を６頭の成牛に、経口投与器を用いて、強制的に経口投与した。その後、３時間毎に経時的に頚静脈の採血を行い、全血９００μｌに５％トリクロロ酢酸１８００μｌ（超純水１００ｍｌにトリクロロ酢酸１０ｇを溶解し、さらに超純水を加えて２００ｍｌにメスアップしたもの）を加え、混合溶液を１４，０００×ｇ、５分間（４℃）遠心分離した。得られた上清約１．５ｍｌを０．４５μｍフィルターでろ過し、バイアル瓶に移し測定用サンプルとした。その後、表２に表記する条件で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を行い、血中のチアミン濃度の経時変化を測定した。その結果について、横軸を時間として縦軸を血中チアミン濃度とするグラフとして、図６に記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　なお、対照区として、投与量と同等量のチアミン塩酸塩を水に溶解させた水溶液を成牛５頭に飲ませたものについて同様の測定を行った。
　比較例３～６のカプセルに関しては、採取したウシ第一胃液を用い、フラスコ内で３９℃、２４時間振とうしたところ、浮揚が見られた。そのため反芻を避けられるとは考えにくいため、投与試験には採用しなかった。
　実施例２～８および比較例１および２に関しては、上記検討で浮揚は見られなかったことから、ビタミンＢ１を含む実施例２～７および比較例１および２のカプセルについて投与試験を行った。投与試験結果を図６に示す。
　図６から明らかなように、カプセルの最小粒径部分の破断強度が０．５～４．７Ｎのカプセルは、比重を満足する限り、血中のチアミン濃度に測定の最初の段階（約２時間後）から大きな変化が見られ、ビタミン投与が有効に作用していることを示す。一方、比較例１および２、更に対照のものは、血中のチアミン濃度に小さな変化は見られるものの、ビタミン投与に素早く反応したものと認められない。
　市販品との比較
　ビタミンＣ３０％バイパス（ワイピーテック社製）（以下、既存製品と記載する）と本発明品を比較するため、表１の実施例８で得られたカプセルと既存製品の各々をビタミンＣとして３０ｇ相当となる量を、６頭の泌乳牛に、経口投与器を用いて、強制的に経口投与した。その後、２４時間までの全尿を採取し、サンプリング時間毎の尿９ｍｌを、１Ｍ 塩酸１ｍｌを入れたスピッツ管で混合し、転倒混和の後、クライオチューブ２本（分析用、保存用）に分注して凍結保存した。（ＶＣ共通サンプル）融解した尿約１．５ｍｌを０．４５μｍフィルターでろ過し、バイアル瓶に移し測定用サンプルとした。その後、下記条件でＨＰＬＣ測定を行った。
　なお、対照区として、投与量と同等量のビタミンＣを水に溶解させた水溶液を飲ませたものについて同様の測定を行った。
　条件
　カラム：Tosoh ODS 120T(平均粒子φ5um、4.6mmI.D.×150mm、東ソー社製)、 カラム温度35℃。
　溶離液(移動相)：10mMギ酸アンモニウムaq/70mM ドデシルトリメチルアンモニウムブロミドaq/水/メタノール ( 1/ 1 / 4 / 4)、流速0.9ml/min。
　サンプル注入量：10μl
　検出器：紫外可視検出器（日立ハイテクノロジーズ社製）265nm
　図７は、上記測定用サンプルを用いて測定した、尿中のアスコルビン酸の累積排せつ量（積算アスコルビン酸量）を示すグラフである。このグラフに示される通り、
　なお、既存製品の粒子径、比重、最小粒径部分の破断強度の測定を行った結果、粒径１．０ｍｍ、比重１．１２および最小粒径部分の破断強度２．０であった。なお、既存製品の比重測定には、比重標準液として、純水を用いた。
　図７から明らかなように、ビタミンＣの累積排せつ量は、実施例８のシームレスカプセルを用いた場合において顕著に上昇した。一方で、既存製品を用いた例では、対照区とほぼ同程度であった。
　実施例９
　シームレスカプセルの製造
　シームレスカプセルの核として、乳酸菌（Lactobacillus coryniformis JCM 1099）の凍結乾燥粉末およびデンプンを含むシームレスカプセルを製造した。
　L. coryniformis凍結乾燥物（6.9*10＾10　cfu/g）１０部、デンプン１０部、および二酸化チタン２０部を、メラノＨ３０００（不二製油社製：融点４２℃（４０～４４℃）の水添パーム核油）６０部の加温融解物中に分散させ、核調製液（核調製用分散物）を得た。
　こうして得られた核調製液を用いたこと以外は、実施例４と同様にして、乾燥シームレスカプセルを得た。
　得られた乾燥シームレスカプセルの最大粒径、最小粒径、破断強度および比重を、実施例１と同様に測定した。測定結果を以下に示す。
　　最大粒径：７．４７ｍｍ
　　最小粒径：５．７６ｍｍ
　　破断強度：４．７Ｎ
　　比重：１．３３
成雌乳牛への経口投与
　こうして得られたシームレスカプセルを、乳酸菌生菌数として１頭あたり３．０×１０＾１１　ｃｆｕとなる量を、２頭の成雌乳牛に、１日１回７日間、定時に経口投与器を用いて強制投与した。毎回の投与から２４時間後に直腸から糞便を採取し、PowerSoil DNA Isolation Kit（MO BIO Laboratories, Inc.）を用いてDNAを抽出した。ラクトバシラス属の16S　ｒＲＮＡをコードする領域につき次のプライマーを用いてＰＣＲを行い、増幅した産物をＤＧＧＥ法（Denaturing Gradient Gel Electrophoresis 変性剤濃度勾配ゲル電気泳動法）により分別した。
ｆ：（5’- GTC GTC AGC TCG TGT CGT GAG A -3’）、
ｒ：（5’- CGC CCG CCG CGC CCC GCG CCC GGC CCG CCG CCC CCG CCC CCC CGG GAA CGT ATT CAC CGC -3’）
上述の分別により得られる領域につき、Qiaex II gel extraction kit（Qiagen）で抽出し、L. coryniformis sppの16S　rRNAをコードする領域につき、さらに次のプライマーを用いてPCRを行った。
ｆ：（5’- GGG TTC GCA CGA GCG CAC -3’）
ｒ：（5’- CGC CCG CCG CGC CCC GCG CCC GGC CCG CCG CCC CCG CCC CCC CGG GAA CGT ATT CAC CGC -3’）
　ＰＣＲ法により増幅した産物をＤＧＧＥ法で分別した。
　その結果、６日目の投与から２４時間後に採取した糞便より抽出したＤＮＡの電気泳動像に、投与した乳酸菌（L. coryniformis JCM 1099）のＤＮＡと一致するバンドが見られた。以上より、カプセルが成雌乳牛の第１胃～第４胃で崩壊せず、小腸以下で崩壊し、カプセルから乳酸菌が放出されることが確認された。
　本発明の反芻動物用の経口投与剤は、反芻動物用飼料などに含めるだけで、反芻動物の下部消化管にまで薬剤を到達させ、そこで薬剤を吸収させることができる。本発明の反芻動物用の経口投与剤を用いることによって、反芻動物に対して薬剤を非常に簡便に投与することが可能となる。本発明は、反芻動物用の経口投与剤を含む反芻動物用飼料も提供する。また、本発明は、反芻動物へ経口投与剤を投与して、反芻動物の病気を治療したり、消化能力を高めたり、ビタミンを投与したりすることができる。

Claims (9)

  1. 　比重が１．１７～２．００であり、最大粒径および最小粒径がいずれも４～１０ｍｍの範囲内にあり、かつ反芻動物の体温環境下での最小粒径部分の破断強度が０．５～５．０Ｎである、反芻動物用の経口投与剤。
  2. 　前記経口投与剤が、核、および前記核を被覆する一層以上の皮膜層、からなるシームレスカプセルであって、
    　前記核が、キャリアーおよび反芻動物用の薬剤を含む、
    請求項１記載の反芻動物用の経口投与剤。
  3. 　前記皮膜層が、核と直接接する内皮膜と、最外層である外皮膜との２層から構成され、
    　前記核が、さらに比重調整剤を含み、
    　前記内皮膜が、比重調整剤、および、融点が４５～９０℃である油状物質を含み、
    　前記外皮膜は、多糖類、比重調整剤および可塑剤を含む皮膜組成物から形成される皮膜である、請求項２記載の反芻動物用の経口投与剤。
  4. 　前記核が、融点３２～４４℃を有する、請求項２または３に記載の反芻動物用の経口投与剤。
  5. 　前記反芻動物用の薬剤が、漢方薬エキス、チンキ、治療薬、植物エキス、動物エキス、微生物エキス、微生物産生エキス、果汁、機能性多糖類、ポリフェノール、ビタミンＣ、ビタミンＢ、アミノ酸、微生物、細菌、精油、オメガ－３脂肪酸、オメガ－６脂肪酸、オメガ－９脂肪酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、
    請求項１～４いずれかに記載の反芻動物用の経口投与剤。
  6. 　同心円状に配置された、順次増大する半径を有する第１ノズル、第２ノズルおよび第３ノズルを用いて、該第１ノズルから核調製液を、該第２ノズルから内皮膜調製液を、および該第３ノズルから皮膜組成物を同時に押出して複合ジェットを形成し、該複合ジェットを油液中に放出させる、反芻動物用の経口投与剤の製造方法であって、
    　前記核調製液が、比重調整剤、キャリアーおよび反芻動物用の薬剤を含み、
    　前記内皮膜調製液は、比重調整剤、および、融点４５～９０℃である油状物質を含み、
    　前記皮膜組成物は、多糖類、比重調整剤および可塑剤を含む、
    反芻動物用の経口投与剤の製造方法。
  7. 　請求項６記載の製造方法によって調製される、反芻動物用の経口投与剤であって、
    前記反芻動物用の経口投与剤は、比重が１．１７～２．００であり、最大粒径および最小粒径がいずれも４～１０ｍｍの範囲内にあり、かつ反芻動物の体温環境下での最小粒径部分の破断強度が０．５～５．０Ｎである、反芻動物用の経口投与剤。
  8. 　請求項１～５および７のいずれかに記載の反芻動物用の経口投与剤を含む、反芻動物用飼料。
  9. 　請求項１～５および７のいずれかに記載の経口投与剤を反芻動物に経口投与する、反芻動物用薬剤を反芻動物に投与する方法。
PCT/JP2015/052754 2014-01-31 2015-01-30 反芻動物用の経口投与剤およびそれを含む反芻動物用飼料 WO2015115618A1 (ja)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015560050A JP6617562B2 (ja) 2014-01-31 2015-01-30 反芻動物用の経口投与剤およびそれを含む反芻動物用飼料
CN201580018045.4A CN106455633B (zh) 2014-01-31 2015-01-30 用于反刍动物的经口给予药剂和含有该药剂的反刍动物用饲料
MX2016009973A MX369410B (es) 2014-01-31 2015-01-30 Agente de administración oral para rumiantes y alimento para rumiantes que lo contiene.
DK15742854.1T DK3103351T3 (en) 2014-01-31 2015-01-30 ORAL ADMINISTRATIVE FOR LIFESTYLE AND LIFESTYLE FOODS CONTAINING THE SAME
CA2937666A CA2937666A1 (en) 2014-01-31 2015-01-30 Orally administered agent for ruminants and ruminant feed containing same
EP15742854.1A EP3103351B1 (en) 2014-01-31 2015-01-30 Orally administered agent for ruminants and ruminant feed containing same
US15/115,226 US20160338948A1 (en) 2014-01-31 2015-01-30 Orally administered agent for ruminants and ruminant feed containing same
PL15742854T PL3103351T3 (pl) 2014-01-31 2015-01-30 Środek dla przeżuwaczy do podawania doustnego i zawierająca go pasza dla przeżuwaczy
AU2015211711A AU2015211711B2 (en) 2014-01-31 2015-01-30 Orally administered agent for ruminants and ruminant feed containing same
RU2016135040A RU2670930C9 (ru) 2014-01-31 2015-01-30 Препарат для перорального введения жвачным животным и содержащий его корм для жвачных животных
BR112016017636-7A BR112016017636B1 (pt) 2014-01-31 2015-01-30 Agente oralmente administrado a ruminantes e alimentação de ruminante contendo o mesmo

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014-017200 2014-01-31
JP2014017200 2014-01-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015115618A1 true WO2015115618A1 (ja) 2015-08-06

Family

ID=53757185

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2015/052754 WO2015115618A1 (ja) 2014-01-31 2015-01-30 反芻動物用の経口投与剤およびそれを含む反芻動物用飼料

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20160338948A1 (ja)
EP (1) EP3103351B1 (ja)
JP (1) JP6617562B2 (ja)
CN (1) CN106455633B (ja)
AU (1) AU2015211711B2 (ja)
BR (1) BR112016017636B1 (ja)
CA (1) CA2937666A1 (ja)
DK (1) DK3103351T3 (ja)
MX (1) MX369410B (ja)
PL (1) PL3103351T3 (ja)
RU (1) RU2670930C9 (ja)
WO (1) WO2015115618A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016074615A (ja) * 2014-10-03 2016-05-12 富士カプセル株式会社 三層構造シームレスカプセル
JP5989953B1 (ja) * 2015-12-28 2016-09-07 森下仁丹株式会社 粉末状成分含有シームレスカプセルおよびその製造方法
JP2020055869A (ja) * 2019-12-26 2020-04-09 富士カプセル株式会社 三層構造シームレスカプセル
JP7456697B2 (ja) 2020-09-29 2024-03-27 シャメン フゥイソン バイオテック カンパニー リミテッド 複合のルーメンバイパス多価不飽和脂肪酸粉末の調製及びその応用

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT201700021879A1 (it) * 2017-02-27 2018-08-27 Bioscreen Tech S R L Composizione a rilascio controllato di sostanze fisiologicamente attive e processo per la sua preparazione
IT201700021852A1 (it) * 2017-02-27 2018-08-27 Bioscreen Tech S R L Composizione a rilascio controllato di sostanze fisiologicamente attive e processo per la sua preparazione
CN107467370A (zh) * 2017-10-13 2017-12-15 无锡正大生物股份有限公司 一种饲料用功能性诱食剂及其制备方法
CN109430560A (zh) * 2018-12-25 2019-03-08 内蒙古金河动物药业有限公司 一种氧化锌饲料添加剂及其制备方法和应用
AU2021396978A1 (en) 2020-12-08 2023-02-23 Ruminant Biotech Corp Limited Improvements to devices and methods for delivery of substances to animals

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5822062A (ja) 1981-08-03 1983-02-09 森下仁丹株式会社 高融点物質充填微小カプセルの製造方法及び装置
JPS59131355A (ja) 1983-01-17 1984-07-28 森下仁丹株式会社 多重軟カプセルの製法
JPS61195653A (ja) * 1985-02-26 1986-08-29 Mitsui Toatsu Chem Inc 反すう動物用粒子
JPH0352639A (ja) 1989-07-20 1991-03-06 Morishita Jintan Kk 親水性物質を内容物とするシームレスカプセルおよびその製法
JPH0531352A (ja) 1991-07-31 1993-02-09 Morishita Jintan Kk 親水性物質を内容物とするシームレスカプセルおよびその製法
JPH0769867A (ja) 1993-07-08 1995-03-14 Morishita Jintan Kk カプセルの製造方法およびそれから得られたカプセル
JP2000060440A (ja) * 1998-08-19 2000-02-29 Ajinomoto Co Inc 反芻動物用飼料添加剤組成物の製造法
JP2001120189A (ja) 1999-10-27 2001-05-08 Meiji Milk Prod Co Ltd 反芻動物用脂肪酸給与組成物
JP2009159934A (ja) 2007-12-29 2009-07-23 Republic Of Korea Management Rural Development Administration ビタミンｃが保護される反芻動物給与用飼料添加剤、これの製造方法及び用途
JP2009535056A (ja) 2006-05-02 2009-10-01 ルーラル ディベロップメント アドミニストレーション ナショナル ライブストック リサーチ インスティチュウト 反芻胃保護コリンの製造方法
JP2011125217A (ja) 2008-04-03 2011-06-30 Ajinomoto Co Inc 酸性、中性アミノ酸含有反芻動物用飼料添加組成物及びその製造方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1137214A (en) * 1966-06-21 1968-12-18 Commw Scient Ind Res Org Method and food composition for feeding ruminants
JP2547995B2 (ja) * 1987-01-26 1996-10-30 昭和電工株式会社 反すう動物用粒剤及びその製造法
EP0371878A1 (fr) * 1988-11-30 1990-06-06 Rhone-Poulenc Sante Compositions pour l'enrobage d'additifs alimentaires destinés aux ruminants
US5190775A (en) * 1991-05-29 1993-03-02 Balchem Corporation Encapsulated bioactive substances
CA2127392C (en) * 1993-07-08 2008-05-27 Hideki Sunohara Process for producing capsule and capsule obtained thereby
CN1124098A (zh) * 1994-10-08 1996-06-12 北京市营养源研究所 过瘤胃制剂的制备方法
GB9500863D0 (en) * 1995-01-17 1995-03-08 Grampian Pharm Ltd Medicated animal foodstuffs
EP1405570A1 (en) * 1998-03-04 2004-04-07 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing ruminant feed additive composition
NZ529015A (en) * 2001-04-16 2004-09-24 Jubilant Organosys Ltd A rumen bypass composition containing a bioactive substance and a method for its preparation
ITRN20030021A1 (it) * 2003-07-21 2005-01-22 Ascor Chimici Srl Composizione di materia comprendente particelle contenenti cloruro di colina da somministrare in forma ruminalmente protetta e post-ruminalmente efficace.
RU2255800C1 (ru) * 2003-10-14 2005-07-10 Германов Евгений Павлович Магнитоуправляемый сорбент и способ его получения
WO2006001968A1 (en) * 2004-05-28 2006-01-05 Cargill, Incorporated Animal feed compositions with enhanced histidine content
ITMI20041820A1 (it) * 2004-09-24 2004-12-24 Ascor Chimici Srl Composizione in micro-pellets a rilascio controllato di sostanze fisiologicamente attive, procedimento di preparazione e relativo impiego nel settore zootecnico.
CN1620904B (zh) * 2004-12-16 2010-05-12 上海高龙生物科技有限公司 反刍动物饲料添加剂
US20070231369A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-04 Rlc Technologies, L.L.C. Ruminant feed composition and method of making
EP2172225B1 (en) * 2007-06-29 2019-08-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Seamless capsule
EA201070835A1 (ru) * 2008-01-10 2011-02-28 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Состав капсулы
CN101543471A (zh) * 2008-03-27 2009-09-30 刘春海 过瘤胃葡萄糖
JP5259253B2 (ja) * 2008-05-19 2013-08-07 森下仁丹株式会社 シームレスカプセル
BRPI1002601E2 (pt) * 2010-06-01 2020-06-30 Embrapa Pesquisa Agropecuaria composição nanoestruturada de uso veterinário para administração de fármacos
JP5957280B2 (ja) * 2012-05-02 2016-07-27 日清ファルマ株式会社 大腸デリバリーシームレスカプセル製剤及びその製造方法

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5822062A (ja) 1981-08-03 1983-02-09 森下仁丹株式会社 高融点物質充填微小カプセルの製造方法及び装置
JPS59131355A (ja) 1983-01-17 1984-07-28 森下仁丹株式会社 多重軟カプセルの製法
JPS61195653A (ja) * 1985-02-26 1986-08-29 Mitsui Toatsu Chem Inc 反すう動物用粒子
JPH0352639A (ja) 1989-07-20 1991-03-06 Morishita Jintan Kk 親水性物質を内容物とするシームレスカプセルおよびその製法
JPH0531352A (ja) 1991-07-31 1993-02-09 Morishita Jintan Kk 親水性物質を内容物とするシームレスカプセルおよびその製法
JPH0769867A (ja) 1993-07-08 1995-03-14 Morishita Jintan Kk カプセルの製造方法およびそれから得られたカプセル
JP2000060440A (ja) * 1998-08-19 2000-02-29 Ajinomoto Co Inc 反芻動物用飼料添加剤組成物の製造法
JP2001120189A (ja) 1999-10-27 2001-05-08 Meiji Milk Prod Co Ltd 反芻動物用脂肪酸給与組成物
JP2009535056A (ja) 2006-05-02 2009-10-01 ルーラル ディベロップメント アドミニストレーション ナショナル ライブストック リサーチ インスティチュウト 反芻胃保護コリンの製造方法
JP2009159934A (ja) 2007-12-29 2009-07-23 Republic Of Korea Management Rural Development Administration ビタミンｃが保護される反芻動物給与用飼料添加剤、これの製造方法及び用途
JP2011125217A (ja) 2008-04-03 2011-06-30 Ajinomoto Co Inc 酸性、中性アミノ酸含有反芻動物用飼料添加組成物及びその製造方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP3103351A4

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016074615A (ja) * 2014-10-03 2016-05-12 富士カプセル株式会社 三層構造シームレスカプセル
JP5989953B1 (ja) * 2015-12-28 2016-09-07 森下仁丹株式会社 粉末状成分含有シームレスカプセルおよびその製造方法
JP2017119650A (ja) * 2015-12-28 2017-07-06 森下仁丹株式会社 粉末状成分含有シームレスカプセルおよびその製造方法
WO2017115542A1 (ja) * 2015-12-28 2017-07-06 森下仁丹株式会社 粉末状成分含有シームレスカプセルおよびその製造方法
US20190008782A1 (en) * 2015-12-28 2019-01-10 Morishita Jintan Co., Ltd. Powder component-containing seamless capsule and method for manufacturing same
JP2020055869A (ja) * 2019-12-26 2020-04-09 富士カプセル株式会社 三層構造シームレスカプセル
JP7456697B2 (ja) 2020-09-29 2024-03-27 シャメン フゥイソン バイオテック カンパニー リミテッド 複合のルーメンバイパス多価不飽和脂肪酸粉末の調製及びその応用

Also Published As

Publication number Publication date
CN106455633B (zh) 2020-07-17
RU2670930C2 (ru) 2018-10-25
US20160338948A1 (en) 2016-11-24
MX2016009973A (es) 2017-02-28
EP3103351A4 (en) 2017-10-25
AU2015211711A1 (en) 2016-08-18
EP3103351B1 (en) 2018-11-07
CA2937666A1 (en) 2015-08-06
EP3103351A1 (en) 2016-12-14
JP6617562B2 (ja) 2019-12-11
RU2670930C9 (ru) 2018-12-13
CN106455633A (zh) 2017-02-22
MX369410B (es) 2019-11-07
BR112016017636B1 (pt) 2021-09-28
BR112016017636A2 (pt) 2017-08-08
DK3103351T3 (en) 2019-01-07
JPWO2015115618A1 (ja) 2017-03-23
RU2016135040A (ru) 2018-03-05
PL3103351T3 (pl) 2019-04-30
AU2015211711B2 (en) 2018-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6617562B2 (ja) 反芻動物用の経口投与剤およびそれを含む反芻動物用飼料
US20190328670A1 (en) Microparticles for Oral Delivery
TWI405568B (zh) 萃取物
ES2731367T3 (es) Formulaciones de cannabinoides sólidas orales, métodos para producir y utilizar las mismas
JP6491102B2 (ja) プロバイオティクス、架橋性試薬、変性タンパク質、ポリオール可塑剤及びトレハロースを含む微小粒子
EP1487469B1 (en) Co-beadlet of dha and rosemary
JP2009533490A (ja) 低い界面張力を有する物質を含む乳濁液およびマイクロカプセル、ならびにそれらを作製および使用する方法
ES2668640T3 (es) Composiciones de compuestos lábiles encapsulados y métodos para preparar las mismas
DE10158046A1 (de) Formulierung für den Einsatz in Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Futtermitteln, Futterzusatzstoffen, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen sowie Verfahren zu deren Herstellung
FR2678145A1 (fr) Compositions sous forme de pellets contenant des principes actifs non proteges vis a vis de la panse des ruminants associes a des principes actifs proteges contre la degradation dans la panse des ruminants.
JP2014131961A (ja) 動物用栄養組成物
JP2023524350A (ja) 不安定で食物に不適合な活性成分を食品に送達するための安定な食品グレードのマイクロカプセル
JP5405242B2 (ja) ソフトカプセル充填用液状組成物
CN109394702A (zh) 一种含阿苯达唑的组合物及其制备方法和用途
US20180352835A1 (en) Coextruded labile component compositions in hard chew form
EP3727404B1 (en) Compositions comprising mussel lipid extract and krill oil, and their medical applications
Faheem et al. Medicinal Plants in Tilapia Aquaculture
JP2022150493A (ja) 血中中鎖脂肪酸濃度の上昇方法、血中中鎖脂肪酸濃度上昇剤、医薬組成物、食品組成物
JP2021001153A (ja) クルクミンの新規用途

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15742854

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2015560050

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

Ref document number: 2937666

Country of ref document: CA

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2015742854

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2015742854

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 15115226

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2016/009973

Country of ref document: MX

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112016017636

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2015211711

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20150130

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2016135040

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112016017636

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20160729