RU2670930C9 - Препарат для перорального введения жвачным животным и содержащий его корм для жвачных животных - Google Patents
Препарат для перорального введения жвачным животным и содержащий его корм для жвачных животных Download PDFInfo
- Publication number
- RU2670930C9 RU2670930C9 RU2016135040A RU2016135040A RU2670930C9 RU 2670930 C9 RU2670930 C9 RU 2670930C9 RU 2016135040 A RU2016135040 A RU 2016135040A RU 2016135040 A RU2016135040 A RU 2016135040A RU 2670930 C9 RU2670930 C9 RU 2670930C9
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ruminants
- specific gravity
- preparation
- particle size
- oral administration
- Prior art date
Links
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 title claims abstract description 101
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 86
- 230000005484 gravity Effects 0.000 claims abstract description 85
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 75
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 50
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 64
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 40
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 35
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 28
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 28
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 27
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 27
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 27
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 24
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 16
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 15
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 claims description 14
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 claims description 14
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 13
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 11
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000021315 omega 9 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000020665 omega-6 fatty acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940033080 omega-6 fatty acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 claims description 3
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims 3
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 17
- 210000004767 rumen Anatomy 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract 1
- 230000022676 rumination Effects 0.000 abstract 1
- 208000015212 rumination disease Diseases 0.000 abstract 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 31
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 31
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 31
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 29
- -1 calcium fatty acid salt Chemical class 0.000 description 27
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 26
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 26
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 12
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 12
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 12
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 12
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 11
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 11
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 11
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 10
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 9
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 9
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 8
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 8
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 8
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 8
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 8
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 8
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 6
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 6
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 6
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 6
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 6
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 6
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 6
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 6
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 6
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 6
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 6
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 5
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 5
- 235000019866 hydrogenated palm kernel oil Nutrition 0.000 description 5
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 5
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 5
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 5
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 4
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 4
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000186842 Lactobacillus coryniformis Species 0.000 description 4
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 description 4
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 4
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 4
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 4
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 4
- 239000001023 inorganic pigment Substances 0.000 description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 4
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 4
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 4
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 4
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 4
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 235000019190 thiamine hydrochloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000011747 thiamine hydrochloride Substances 0.000 description 4
- 229960000344 thiamine hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 4
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 description 4
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 description 3
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000003935 denaturing gradient gel electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N docosahexaenoic acid Natural products CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- XMGQYMWWDOXHJM-JTQLQIEISA-N (+)-α-limonene Chemical compound CC(=C)[C@@H]1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- GRWFGVWFFZKLTI-IUCAKERBSA-N (-)-α-pinene Chemical compound CC1=CC[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C2 GRWFGVWFFZKLTI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N (7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCC(O)=O YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N 0.000 description 2
- 108020004465 16S ribosomal RNA Proteins 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 2
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021294 Docosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 210000003165 abomasum Anatomy 0.000 description 2
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 2
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 2
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000005188 flotation Methods 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000013310 margarine Nutrition 0.000 description 2
- 239000003264 margarine Substances 0.000 description 2
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 2
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 210000003660 reticulum Anatomy 0.000 description 2
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 2
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 2
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 2
- NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl ethyl ether Chemical compound CCOC(C)(C)C NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 2
- 239000010698 whale oil Substances 0.000 description 2
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSXIVVZCUAHUJO-AVQMFFATSA-N (11e,14e)-icosa-11,14-dienoic acid Chemical compound CCCCC\C=C\C\C=C\CCCCCCCCCC(O)=O XSXIVVZCUAHUJO-AVQMFFATSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- BBWMTEYXFFWPIF-CJBMEHDJSA-N (2e,4e,6e)-icosa-2,4,6-trienoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C(O)=O BBWMTEYXFFWPIF-CJBMEHDJSA-N 0.000 description 1
- HPSWUFMMLKGKDS-DNKOKRCQSA-N (2e,4e,6e,8e,10e,12e)-tetracosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O HPSWUFMMLKGKDS-DNKOKRCQSA-N 0.000 description 1
- KXVFBCSUGDNXQF-DZDBOGACSA-N (2z,4z,6z,8z,10z)-tetracosa-2,4,6,8,10-pentaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C/C=C\C=C/C=C\C=C/C(O)=O KXVFBCSUGDNXQF-DZDBOGACSA-N 0.000 description 1
- HOBAELRKJCKHQD-UHFFFAOYSA-N (8Z,11Z,14Z)-8,11,14-eicosatrienoic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCCCC(O)=O HOBAELRKJCKHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVGRZDASOHMCSK-UHFFFAOYSA-N (Z,Z)-13,16-docosadienoic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O HVGRZDASOHMCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 238000007088 Archimedes method Methods 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000195649 Chlorella <Chlorellales> Species 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 238000007399 DNA isolation Methods 0.000 description 1
- 235000021298 Dihomo-γ-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021297 Eicosadienoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241001333951 Escherichia coli O157 Species 0.000 description 1
- 244000004281 Eucalyptus maculata Species 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- OPGOLNDOMSBSCW-CLNHMMGSSA-N Fursultiamine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCOC1CSSC(\CCO)=C(/C)N(C=O)CC1=CN=C(C)N=C1N OPGOLNDOMSBSCW-CLNHMMGSSA-N 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000227633 Ocotea pretiosa Species 0.000 description 1
- 235000004263 Ocotea pretiosa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004696 Poly ether ether ketone Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000011402 Rosa x damascena Nutrition 0.000 description 1
- 240000004978 Rosa x damascena Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000133134 Saussurea Species 0.000 description 1
- 241000269821 Scombridae Species 0.000 description 1
- 108010079723 Shiga Toxin Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000016639 Syzygium aromaticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000223014 Syzygium aromaticum Species 0.000 description 1
- 244000185386 Thladiantha grosvenorii Species 0.000 description 1
- 235000011171 Thladiantha grosvenorii Nutrition 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 240000006909 Tilia x europaea Species 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- MVNCAPSFBDBCGF-UHFFFAOYSA-N alpha-pinene Natural products CC1=CCC23C1CC2C3(C)C MVNCAPSFBDBCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 235000015197 apple juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUPQTSLXMOCDHR-UHFFFAOYSA-N benzene-1,4-diol;bis(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1.C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 JUPQTSLXMOCDHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229940055416 blueberry extract Drugs 0.000 description 1
- 235000019216 blueberry extract Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010624 camphor oil Substances 0.000 description 1
- 229960000411 camphor oil Drugs 0.000 description 1
- 239000004204 candelilla wax Substances 0.000 description 1
- 235000013868 candelilla wax Nutrition 0.000 description 1
- 229940073532 candelilla wax Drugs 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002361 compost Substances 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019621 digestibility Nutrition 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- HOBAELRKJCKHQD-QNEBEIHSSA-N dihomo-γ-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCC(O)=O HOBAELRKJCKHQD-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CVCXSNONTRFSEH-UHFFFAOYSA-N docosa-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC=CC=CC(O)=O CVCXSNONTRFSEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M dodecyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000459 effect on growth Effects 0.000 description 1
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQLUYYHUNSSHIY-HZUMYPAESA-N eicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O IQLUYYHUNSSHIY-HZUMYPAESA-N 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N gamma-Linolensaeure Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 1
- 235000020664 gamma-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002733 gamolenic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019674 grape juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IUJAMGNYPWYUPM-UHFFFAOYSA-N hentriacontane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC IUJAMGNYPWYUPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000002011 intestinal secretion Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000020640 mackerel Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 235000013622 meat product Nutrition 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-UHFFFAOYSA-N mexiletine Chemical compound CC(N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001070 mexiletine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000003346 palm kernel oil Substances 0.000 description 1
- 235000019865 palm kernel oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000013944 peach juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 241000512250 phototrophic bacterium Species 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920002530 polyetherether ketone Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940109529 pomegranate extract Drugs 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000276 potassium ferrocyanide Substances 0.000 description 1
- VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M pravastatin sodium Chemical compound [Na+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M 0.000 description 1
- 229960001495 pravastatin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N rac-alpha-Pinene Natural products CC1=CCC2C(C)(C)C1C2 GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000090 ruminant stomach Anatomy 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- JIWBIWFOSCKQMA-UHFFFAOYSA-N stearidonic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O JIWBIWFOSCKQMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- XOGGUFAVLNCTRS-UHFFFAOYSA-N tetrapotassium;iron(2+);hexacyanide Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] XOGGUFAVLNCTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/105—Aliphatic or alicyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/174—Vitamins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K40/00—Shaping or working-up of animal feeding-stuffs
- A23K40/30—Shaping or working-up of animal feeding-stuffs by encapsulating; by coating
- A23K40/35—Making capsules specially adapted for ruminants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
- A23K50/10—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for ruminants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/07—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
- A61K31/51—Thiamines, e.g. vitamin B1
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
- A61K35/747—Lactobacilli, e.g. L. acidophilus or L. brevis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4875—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K2035/11—Medicinal preparations comprising living procariotic cells
- A61K2035/115—Probiotics
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Birds (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Botany (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Feed For Specific Animals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретения относятся к сельскому хозяйству. Разработан препарат для перорального введения жвачным животным, удельный вес которого находится в диапазоне от 1,17 до 2,00, максимальный размер частиц которого находится в диапазоне от 4 до 10 мм, и минимальный размер частиц которого находится в диапазоне от 4 до 10 мм, и прочность на разрыв, части которого, имеющей минимальный размер частиц, в условиях температуры тела жвачных животных находится в диапазоне от 0,5 до 5,0 Н, где препарат для перорального введения представляет собой бесшовную капсулу. Способ получения препарата для перорального введения жвачным животным. Препарат для перорального введения жвачным животным, полученный данным способом. Корм для жвачных животных содержит препарат для перорального введения жвачным животным. Представлен способ введения жвачным животным лекарственного средства для жвачных животных, согласно которому препарат для перорального введения перорально вводят жвачным животным. Изобретения позволяют получить препарат для перорального введения жвачным животным, который достигает нижней части пищеварительного тракта без разложения в рубце, не подвергаясь разрушению в результате жевания жвачки, и распадается и растворяется in vivo. 5 н. и 3 з.п. ф-лы, 7 ил., 3 табл., 15 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к препарату для перорального введения жвачным животным, в частности препарату для перорального введения, который достигает нижней части пищеварительного тракта, не подвергаясь разрушению в результате жевания жвачки, и содержащему этот препарат корму для жвачных животных.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В области ветеринарии/животноводства в рамках профилактики и/или лечения болезней домашних жвачных животных, таких как крупный рогатый скот, осуществлялось введение витаминных препаратов и/или препаратов на основе сахаридов. Однако, например, у крупного рогатого скота имеется от десяти миллиардов до ста миллиардов микроорганизмов на 1 г содержимого желудка в рубце, который является одним из четырех отделов желудка. Следовательно, если витамин B1 и/или препараты на основе сахаридов часто используемые, например, при нарушении пищеварения, лечебно-профилактические и/или быстродействующие пищевые добавки вводят перорально, то микроорганизмы разлагают их, и эти компоненты не могут эффективно всасываться и использоваться в организме крупного рогатого скота. Таким образом, для эффективного всасывания и использования этих компонентов в организме крупного рогатого скота не существует никакого другого пути, кроме их внутривенной инъекции или подкожной инъекции. Однако для данных способов введения требуются опыт и большие затраты.
С другой стороны, существует возможность того, что микроорганизмы, имеющиеся в организме крупного рогатого скота, могут загрязнить пищу путем использования мясных продуктов и/или незрелого компоста и тому подобного. Например, часто происходил случай пищевого отравления, вызванного патогенной бактерией E. Coli O157, полученной от крупного рогатого скота, и тому подобное. Существуют случаи, когда пищевое отравление, если оно серьезное, может привести к смерти пациентов, и это является одним из основных пищевых рисков в современном обществе.
С целью снижения риска была предпринята разработка способа предупреждения выделения патогенных микроорганизмов, вызывающих пищевое отравление, введением молочнокислых бактерий крупному рогатому скоту. Для маслянокислых бактерий и некоторых молочнокислых бактерий результаты ингибирования роста E. Coli, продуцирующих шига-токсин, были подтверждены экспериментальным путем. Однако результаты не могут быть в достаточной степени достигнуты только введением молочнокислых бактерий крупному рогатому скоту через рот, так как молочнокислые бактерии ослабевают или погибают в рубце, и это до сих пор не стало практическим способом для крупного рогатого скота. В целях решения этой проблемы молочнокислые бактерии должны проходить через четыре отдела желудка в живом состоянии.
В заявке на патент Японии JP 2011-125217 А (патентный документ 1) раскрывается композиция добавки в корм для жвачных животных, содержащая, по меньшей мере, одно защитное вещество, выбранное из гидрогенизированного растительного масла или гидрогенизированного масла животного происхождения, имеющего температуру плавления от 50°С до 90°С, лецитин, кислую или нейтральную аминокислоту и воду. В данном способе смесь масел и жиров, лецитина и аминокислот формуется с помощью гранулятора и затем подвергается затвердеванию в воде для ее гранулирования. Гранулированный продукт обладает способностью прохождения через рубец без разрушений и может повысить продукцию молока лактирующих коров.
В композиции добавки по патентному документу 1 масла и жиры используются в качестве защитного вещества, благодаря чему аминокислота и тому подобное не разлагаются в рубце. Кроме того, значение содержания функционального компонента находится в диапазоне от 40 до 60 вес.%. Однако функциональный компонент пропускается в рубце вследствие разрушения за счет «жевания жвачки», то есть, пережевывания содержимого рубца. Следовательно, он должен поступать в организм в большом количестве для получения ожидаемых результатов. Композиции также требуют сложных способов обработки в зависимости от химических свойств индивидуального функционального вещества, а также способ обработки сам по себе обладает низкой универсальностью. Следовательно, необходима разработка новых способов обработки в зависимости от индивидуального функционального вещества с целью разработки новых проходящих через желудок без разрушений масел и жиров корма, требующая много времени и больших затрат, перед его разработкой.
В заявке на патент Японии JP 2009-159934 А (патентный документ 2) раскрывается кормовая добавка для предоставления жвачным животным, в которой витамин С защищен первичным инкапсулирующим витамин С связующим покрывающим веществом и затем вторичными инкапсулирующими его очень отвержденными маслами и жирами. В патентном документе 2 раскрывается, что добавка имеет высокую скорость прохождения через рубец без разрушений. Первичный инкапсулированный материал получают добавлением такой фруктозы и/или пропиленгликоля в кремнезем и гидрогенизированные масла, вторичный инкапсулированный материал является гидрогенизированным стеарином пальмового масла (смотри примеры в патентном документе 2). Данный способ применяется только для витамина С, и его трудно применить для других функциональных компонентов. Кроме того, существует высокий риск разрушения за счет пищеварения в рубце в результате пережевывания.
В заявке на патент Японии JP 2009-535056 А (патентный документ 3) раскрывается способ получения защищенного от распада в рубце холина для обеспечения холина (вещества для водорастворимого витамина) лактирующим коровам, при этом способ включает стадии нанесение холина на носитель, покрытие гидрогенизированным маслом, затем выбор материала, имеющего небольшой размер частиц, из этого, и двукратное покрытие маслом и жиром. Данный способ также применяется только для холина, и его трудно применить для других веществ. Кроме того, существует высокий риск разрушения за счет пищеварения в рубце в результате пережевывания.
В заявке на патент Японии JP 2001-120189 А (патентный документ 4) раскрывается композиция для обеспечения жирной кислоты жвачным животным. При пероральном введении соли кальция жирной кислоты из рыбьего жира, например, скумбрии и тунца, жвачным животным с использованием композиции можно получить молоко и мясо, содержащие большие количества DHA или EPA рыбьего жира, повышением удельного веса соли кальция жирной кислоты из рыбьего жира и регулированием размера частиц не более 3 мм. Данный способ также применяется только для рыбьего жира, и его трудно применить для других веществ. Кроме того, удельный вес и размер частиц композиции ограничены, а прочность на разрыв не определяется.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Патентные документы
Патентный документ 1: JP 2011-125217 A
Патентный документ 2: JP 2009-159934 A
Патентный документ 3: JP 2009-535056 A
Патентный документ 4: JP 2001-120189 A
ЦЕЛИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к препарату для перорального введения жвачным животным, который достигает нижней части пищеварительного тракта без разложения в рубце, не подвергаясь разрушению в результате жевания жвачки, и распадается и растворяется in vivo.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В целях решения проблем настоящее изобретение обеспечивает следующие варианты осуществления.
[1] Препарат для перорального введения жвачным животным, при этом удельный вес находится в диапазоне от 1,17 до 2,00, максимальный размер частиц находится в диапазоне от 4 до 10 мм, и минимальный размер частиц находится в диапазоне от 4 до 10 мм, и прочность на разрыв части, имеющей минимальный размер частиц, в условиях температуры тела жвачных животных находится в диапазоне от 0,5 до 5,0 Н.
[2] Препарат для перорального введения жвачным животным, при этом препарат для перорального введения представляет собой бесшовную капсулу, содержащую ядро, и, по меньшей мере, один слой поверхностной пленочной оболочки, покрывающей ядро, при этом и ядро и поверхностная пленочная оболочка содержат регулятор удельного веса, и при этом ядро дополнительно содержит носитель и лекарственное средство для жвачных животных.
[3] Препарат для перорального введения жвачным животным, при этом поверхностная пленочная оболочка состоит из двух слоев: внутренней пленочной оболочки, непосредственно контактирующей с ядром, и наружной пленочной оболочки в качестве внешнего слоя,
при этом ядро дополнительно содержит регулятор удельного веса,
при этом внутренняя пленочная оболочка содержит регулятор удельного веса и маслянистое вещество, имеющее температуру плавления от 45°С до 90°С, и
при этом внешняя пленочная оболочка формируется из композиции пленочной оболочки, содержащей полисахарид, регулятор удельного веса и пластификатор.
[4] Препарат для перорального введения жвачным животным, при этом ядро имеет температуру плавления от 32°С до 44°С.
[5] Препарат для перорального введения жвачным животным, при этом лекарственное средство для жвачных животных выбирают из группы, состоящей из экстракта лекарственного растения, настойки, лекарственного средства, растительного экстракта, экстракта животного происхождения, экстракта из микроорганизма, экстракта микробиологического производства, фруктового сока, функциональных полисахаридов, полифенолов, витамина С, витамина из группы В, аминокислот, микроорганизмов, бактерий, эфирного масла, ω-3 жирных кислот, ω-6 жирных кислот, ω-9 жирных кислот и их комбинаций.
[6] Способ получения препарата для перорального введения жвачным животным, включающий стадии:
с помощью первой форсунки, второй форсунки и третьей форсунки при условии, что они концентрически расположены и имеют радиус, последовательно возрастающий от первой форсунки до третьей форсунки, эжектирование композиции для приготовления ядра через первую форсунку, эжектирование композиции для приготовления внутренней пленочной оболочки через вторую форсунку и эжектирование композиции пленочной оболочки через третью форсунку одновременно с формированием комбинированного потока, и
выброс комбинированного потока в раствор масла,
при этом композиция для приготовления ядра содержит регулятор удельного веса, носитель и лекарственное средство для жвачных животных,
при этом композиция для приготовления внутренней пленочной оболочки содержит регулятор удельного веса и маслянистое вещество, имеющее температуру плавления от 45°С до 90°С, и
при этом композиция пленочной оболочки содержит полисахарид, регулятор удельного веса, и пластификатор.
[7] Препарат для перорального введения жвачным животным, полученный данным способом, при этом удельный вес находится в диапазоне от 1,17 до 2,00, максимальный размер частиц находится в диапазоне от 4 до 10 мм, и минимальный размер частиц находится в диапазоне от 4 до 10 мм, и прочность на разрыв части, имеющей минимальный размер частиц, в условиях температуры тела жвачных животных находится в диапазоне от 0,5 до 5,0 Н.
[8] Корм для жвачных животных, содержащий препарат для перорального введения жвачным животным.
[9] Способ введения жвачным животным лекарственного средства для жвачных животных, при этом препарат для перорального введения перорально вводят жвачным животным.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы настоящего изобретения получали частицы, имеющие различный удельный вес и различный размер, и частицы для перорального введения жвачным животным. В результате авторы настоящего изобретения экспериментально установили, что существуют значения удельного веса и размера частиц такие, при которых большое количество макрочастиц выводится из организма жвачных животных в виде перорально введенных макрочастиц. На основе полученных экспериментальных результатов, которые описаны выше, дополнительно получали макрочастицы, имеющие различную прочность на разрыв (прочность на разрыв части, имеющей минимальный размер частиц) и перорально вводили жвачным животным, и оптимальное значение прочности на разрыв выбирали измерением концентрации лекарственного средства, содержащегося в макрочастицах, в крови. На основе этих экспериментов были установлены удельный вес, размер частиц и прочность на разрыв, которые являются оптимальными для препарата для перорального введения. Затем посредством получения препарата для перорального введения, удовлетворяющего экспериментально установленным условиям, было экспериментально подтверждено, что функциональный компонент не разлагается в рубце жвачных животных, проходит через рубец в сычуг, чтобы достигнуть нижней части пищеварительного тракта в и после тонкого кишечника, и препарат для перорального введения распадается в результате перистальтического движения.
То есть в настоящем изобретении, были установлены удельный вес, размер частиц и прочность на разрыв, которые являются оптимальными относительно препарата для перорального введения. Если функциональный компонент включен в препарат для перорального введения, удовлетворяющий этим условиям, и его перорально вводят жвачным животным, то функциональный компонент может достоверно и эффективно усваиваться жвачными животными.
При использовании препарата для перорального введения по настоящему изобретению лекарственные средства для жвачных животных, которые раньше могли быть введены только способом, таким как инъекция, могут достигать нижней части пищеварительного тракта и поступать в организм исключительно добавлением его, например, в корм для жвачных животных и тому подобное. Следовательно, введение и поступление внутрь лекарственного средства для жвачных животных становится очень легким по сравнению с традиционными методами.
Кроме того, на основании препарата для перорального введения по настоящему изобретению можно вводить лекарственное средство для жвачных животных простым изменением типа лекарственного средства для включения в ядро препарата для перорального введения. Следовательно, можно легко получить препарат для перорального введения в зависимости от различных лекарственных средств, а также технологичность и универсальность являются очень высокими, в связи с этим существует преимущество возможности применения к различным типам лекарственных средств.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг.1-фиг.4 представлены графики, иллюстрирующие кумулятивную скорость экскреции гранул с каждым диаметром в случае введения гранул разного типа смолы, то есть, гранул, имеющих различный удельный вес, для крупного рогатого скота.
На фиг.1 представлен график, иллюстрирующий измеренные параметры гранул полиэтилена (ПЭ) высокой плотности.
На фиг.2 представлен график, иллюстрирующий измеренные параметры гранул поли(метилметакрилата) (ПММА).
На фиг.3 представлен график, иллюстрирующий измеренные параметры гранул полиоксиметилена (ПОМ).
На фиг.4 представлен график, иллюстрирующий измеренные параметры гранул политетрафторэтилена (ПТФЭ).
На фиг.5 представлен график, иллюстрирующий сравнение гранул четырех типов смол, имеющих размер частиц 6 мм, то есть сравнительные данные в отношении удельного веса.
На фиг.6 представлен график, иллюстрирующий зависящее от времени изменение концентрации тиамина в крови, если капсулы, содержащие витамин В1, из примеров 2-7 и сравнительных примеров 1 и 2, перорально вводят шести взрослым особям крупного рогатого скота принудительно с использованием устройства для перорального введения. В качестве контроля также представлен график, иллюстрирующий зависящее от времени изменение концентрации тиамина в крови, если перорально вводят водный раствор витамина В1.
На фиг.7 представлен график, иллюстрирующий кумулятивную экскрецию аскорбиновой кислоты с мочой, если витамин С 30% Bypass (производства YPTECH Co., Ltd) и капсулу из примера 8 перорально вводят шести взрослым особям крупного рогатого скота в таком количестве, что витамин С составляет 30 г, принудительно с использованием устройства для перорального введения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
В настоящем изобретении было экспериментально установлено, что существует гранула смолы такая, которую очень трудно пережевывать и которая быстро достигает нижней части пищеварительного тракта введением гранул смолы, имеющих различный удельный вес и/или размер частиц, домашнему скоту, такому как крупный рогатый скот, и определением их скорости прохождения. На основе экспериментальных результатов было экспериментально подтверждено, что существуют значения удельной плотности и размера частиц эффективные относительно препарата для перорального введения жвачным животным. Размер частиц, в частности, означает как максимальный размер частиц, так и минимальный размер частиц. Препарат для перорального введения по настоящему изобретению может иметь различные формы, но и максимальный размер частиц, и минимальный размер частиц должен быть в пределах указанного диапазона.
Затем в настоящем изобретении было подтверждено поступление и всасывание лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте включением лекарственного средства в капсулы, имеющие различную прочность на разрыв части, имеющей минимальный размер частиц, и определением зависимого от времени изменения концентрации лекарственного средства в крови после введения скоту, такому как крупный рогатый скот, по сравнению со случаем перорального введения лекарственного средства без включения в капсулу. Посредством этого эксперимента была установлена прочность на разрыв части, имеющей минимальный размер частиц, такая, которая может наиболее эффективно отражаться на концентрации в крови. В качестве причины определения прочности на разрыв части, имеющей минимальный размер частиц капсулы, это вызвано тем, что формирование структуры такой, что лекарственное средство, включенное в капсулу, высвобождается разрушением капсулы за счет перистальтических движений нижней части пищеварительного тракта, происходит на основе минимального размера частиц, так что прочность на разрыв капсулы является самой низкой. В частности, прочность на разрыв в настоящем изобретении относится к прочности на разрыв при условиях окружающей среды 39°C, что является температурой тела крупного рогатого скота.
В результате этих экспериментов было установлено, что для препарата для перорального введения жвачным животным по настоящему изобретению требуется соблюдение следующих условий: удельный вес находится в диапазоне от 1,17 до 2,00, максимальный размер частиц находится в диапазоне от 4 до 10 мм, и минимальный размер частиц находится в диапазоне от 4 до 10 мм, и прочность на разрыв части, имеющей минимальный размер частиц, находится в диапазоне от 0,5 до 5,0 Н. Удельный вес буквально означает удельный вес препарата для перорального введения целиком, который определяется делением веса препарата для перорального введения на его объем. Удельный вес препарата для перорального введения по настоящему изобретению находится в диапазоне предпочтительно от 1,20 до 1,70, более предпочтительно от 1,25 до 1,45. Если удельный вес менее 1,17, то существует низкая вероятность того, что препарат для перорального введения выводится из организма в неизмененном виде при введении жвачным животным. Поскольку удельный вес является низким, то препарат для перорального введения флотирует в желудке жвачных животных, и это вероятно вследствие того, что оно многократно подвергается пережевыванию. С другой стороны если удельный вес превышает 2,00, то эффективность выведения снижается, или препарат для перорального введения не выводится из организма при введении жвачным животным. Поскольку удельный вес является высоким, то препарат для перорального введения локализуется в желудке жвачных животных, и это вероятно вследствие того, что труднее осуществить активный транспорт в нижнюю часть пищеварительного тракта, чем в желудок жвачных.
Для препарата для перорального введения по настоящему изобретению требуется, что максимальный размер частиц находится в диапазоне от 4 до 10 мм, и минимальный размер частиц находится в диапазоне от 4 до 10 мм. Оба и максимальный размер частиц, и минимальный размер частиц находятся в диапазоне предпочтительно от 5 до 9 мм, более предпочтительно от 6 до 8 мм. Препарат для перорального введения может иметь любую форму (макрочастицы), но предпочтительно он имеет сферическую форму, так как лекарственное средство для жвачных животных включается в него, а внутренний объем увеличивается до максимума. Если он имеет сферическую форму, то максимальный размер частиц и минимальный размер частиц имеют приблизительно одинаковые значения относительно друг друга, которые являются диаметром сферы. Препарат для перорального введения по настоящему изобретению может иметь кубическую форму, форму прямоугольного параллелепипеда, коническую форму, цилиндрическую форму и тому подобное, но и максимальный размер частиц, и минимальный размер частиц должны быть в пределах вышеуказанного диапазона.
В контексте данного документа максимальный размер частиц и минимальный размер частиц препарата для перорального введения являются значениями, измеренными проведением цифровой обработки с использованием микроскопа, такого как цифровой микроскоп. Примеры цифрового микроскопа включают, например, серии VHX (такие, как VHX-2000, VHX-5000) производства KEYENCE Corporation и тому подобное.
Препарат для перорального введения по настоящему изобретению обладает прочностью на разрыв его части, имеющей минимальный размер частиц, от 0,5 до 5,0 Н. Прочность на разрыв находится в диапазоне предпочтительно от 0,6 до 4,8 Н, более предпочтительно от 0,7 до 4,7 Н. Прочность на разрыв части, имеющей минимальный размер частиц, представляет собой легкость расщепления препарата для перорального введения и может быть определена с использованием обычного устройства для измерения физических свойств, такого как комплексное устройство для измерения физических свойств (реометр, производства Sun Scientific Co., Ltd), вдавливанием цилиндрического поршня, имеющего диаметр 10 мм, против препарата для перорального введения в направлении минимального размера частиц (при скорости подачи 20 мм/мин) и измерением нагрузки, необходимой для разрушения препарата для перорального введения. Если прочность на разрыв части, имеющей минимальный размер частиц, составляет менее 0,5 Н, то препарат для перорального введения легко распадается в результате пережевывания жвачными животными; или распадается прежде, чем достигает нижней части пищеварительного тракта в результате конвекции, вызванной в рубце и ретикулуме во время жевания жвачки, или нагрузки, вызванной активным транспортированием в нижнюю часть пищеварительного тракта, чем в рубец; и лекарственное средство, включенное в препарат для перорального введения, пропускается и разлагается микроорганизмами в рубце. С другой стороны, если прочность на разрыв части, имеющей минимальный размер частиц, превышает 5,0 Н, то препарат для перорального введения не распадается в результате перистальтического движения в нижней части пищеварительного тракта жвачных животных и выводится из организма в неизмененном виде, и невозможно высвобождение лекарственного средства в организме жвачных животных.
В настоящем изобретении если препарат для перорального введения удовлетворяет требованиям к удельному весу, максимальному размеру частиц, минимальному размеру частиц и прочности на разрыв части, имеющей минимальный размер частиц, то он достигает нижней части пищеварительного тракта жвачных животных из желудка, включая рубец у жвачных животных, без особых повреждений, и легко вводится лекарственное средство, включенное в препарат для перорального введения жвачным животным. Препарат для перорального введения может представлять собой таблетку, пилюлю, гранулу или капсулу, но особенно предпочтительной является сферическая капсула, в частности бесшовная капсула, так как внутренний объем увеличивается до максимума.
Далее будет подробно описан случай, когда препарат для перорального введения является бесшовной капсулой. Желательно препарат для перорального введения по настоящему изобретению представляет собой бесшовную капсулу, содержащую ядро, и, по меньшей мере, один слой поверхностной пленочной оболочки, покрывающей ядро; и носитель, и лекарственное средство для жвачных животных содержатся в композиции хотя бы ядра.
Поверхностная пленочная оболочка бесшовной капсулы состоит из одного или более слоев пленочной оболочки. Поверхностная пленочная оболочка предпочтительно имеет двухслойную структуру, и предпочтительно состоит из внутренней пленочной оболочки, непосредственно контактирующей с ядром, и наружной пленочной оболочки в качестве внешнего слоя. Внутренняя пленочная оболочка предпочтительно содержит регулятор удельного веса и маслянистое вещество, имеющее температуру плавления от 45°С до 90°С. Кроме того, внешняя пленочная оболочка формируется из композиции пленочной оболочки, содержащей полисахарид, регулятор удельного веса и пластификатор.
Ядро
Ядро содержит носитель и лекарственное средство. Носитель, используемый для ядра, не имеет особых ограничений до тех пор, пока он является веществом для разбавления, захвата и удерживания лекарственного средства для жвачных животных без разложения лекарственного средства. Носитель предпочтительно имеет температуру плавления от 10°С до 45°С, более предпочтительно от 15°С до 40°С, и может представлять собой гидрофильный растворитель или негидрофильный растворитель. С точки зрения производства носитель предпочтительно представляет собой жидкость во время производства бесшовных капсул. Кроме того, с точки зрения стабильности при хранении носитель предпочтительно представляет собой твердое вещество во время хранения или перорального введения бесшовной капсулы. Тип вещества, используемого для носителя, может быть соответственно определен в зависимости от температуры при производстве и температуры хранения. В качестве носителя соответственно используется, например, такое вещество, которое представляет собой жидкость при температуре от 15°С до 45°С, предпочтительно от 15°С до 44°С, более предпочтительно от 20°С до 44°С. С другой стороны, в качестве носителя для препарата для перорального введения, используемого в местности с холодным климатом, соответственно используется такое вещество, которое представляет собой жидкость при температуре от 4°С до 20°С. Кроме того, в качестве носителя для препарата для перорального введения, используемого в тропических регионах, соответственно используется такое вещество, которое представляет собой жидкость при температуре от 25°С до 60°С.
Примеры носителей включают, например, масла и жиры и их производные, сложные эфиры жирных кислот, углеводороды (такие как алифатические углеводороды, ароматические углеводороды и тому подобное), простые эфиры, высшие спирты, терпены, стеролы, силиконы, пчелиный воск и его производные, и аналогичные фосфолипиды и тому подобное. Данные вещества можно использовать отдельно или можно использовать в комбинации двух или более из них.
Примеры масел и жиров и их производных включают соевое масло, рисовое масло, кунжутное масло, пальмовое масло, пальмоядровое масло, кукурузное масло, арахисовое масло, хлопковое масло, кокосовое масло, рапсовое масло, оливковое масло, какао-масло, говяжий жир, свиной жир, лошадиный жир, китовый жир, маргарин, шортенинг и гидрогенизированные масла и тому подобное.
Примеры сложных эфиров жирных кислот включают сложные эфиры глицерина и жирных кислот (такие как моноглицериды жирных кислот, диглицериды жирных кислот, триглицериды жирных кислот и тому подобное), сложные эфиры жирных кислот и сахаров (такие как сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, сложные эфиры сорбита и жирных кислот) и тому подобное. В качестве жирной кислоты, используемой в сложных эфирах жирных кислот или сложных эфирах жирных кислот и сахаров, предпочтительно используют среднецепочечные жирные кислоты (в частности, жирные кислоты, содержащие от 8 до 12 атомов углерода) и длинноцепочечные жирные кислоты (в частности, жирные кислоты, содержащие от 14 до 18 атомов углерода), но не ограничиваются ими.
Примеры углеводородов включают алифатические углеводороды, такие как петролейный эфир, пентан, гексан, гептан, октан и их производные (такие как галогеналканы); и ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и их производные.
Примеры простых эфиров включают дипропиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир и тому подобное.
Примеры высших спиртов включают дециловый спирт, додециловый спирт, миристиловый спирт, цетиловый спирт и тому подобное.
Примеры терпенов включают камфорное масло, масло мяты перечной, α-пинен, D-лимонен и тому подобное.
Среди носителей, в частности производных жиров и масел (в частности гидрогенизированных маслянистых веществ жиров и масел), соответственно используются среднецепочечные жирные кислоты или длинноцепочечные, такие как триглицериды или диглицериды среднецепочечных жирных кислот или длинноцепочечных жирных кислот, и тому подобное с точки зрения стабильности при хранении лекарственного средства, включенного в состав для жвачных животных, и удобной лекарственной формы.
При необходимости ядро может дополнительно содержать эмульгирующие вещества, такие как сложные эфиры глицерина и жирных кислот, сложные эфиры полиглицерина и жирных кислот, сложные эфиры глицерина с янтарной кислотой и жирной кислотой, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, сложные эфиры сорбита и жирных кислот, лецитин. Данные эмульгирующие вещества можно использовать отдельно или можно использовать в комбинации двух или более из них.
Лекарственное средство для жвачных животных, включенное в ядро, может представлять собой любое лекарственное средство до тех пор, пока оно обеспечивает эффект улучшения на рост, состояние при болезни, питание, регуляцию кишечной секреции и тому подобное у жвачных животных. Лекарственное средство может представлять собой или растворимые в воде вещества, или нерастворимые в воде вещества. Примеры лекарственных средств для жвачных животных включают, например, лекарственные экстракты, такие как экстракт Kakkonto, экстракт Shosaikoto; настойки, такие как горькая настойка, настойка корней соссюреи; ацетаминофен, мексилетина гидрохлорид, акарбозу, кромолин натрия, правастатин натрия и тому подобное.
Другие примеры лекарственных средств для жвачных животных по настоящему изобретению включают, например, растительные экстракты, такие как экстракт из мякоти сливы, экстракт Momordica grosvenori, экстракт граната, экстракт черники; экстракты животного происхождения, такие как экстракт пресноводного моллюска; экстракты из микроорганизмов, такие как дрожжевой экстракт; вещества микробиологического производства; фруктовый сок, такой как лимонный сок, яблочный сок, виноградный сок, персиковый сок; функциональные полисахариды, такие как мукополисахарид; хлорелла; пептид; полифенолы; витамин С; витамин из группы В; аминокислота; полезные микроорганизмы или бактерии, такие как молочнокислые бактерии, дрожжи, фототрофные бактерии, актиномицеты; эфирное масло, полученное из сассафраса, гвоздики, шалфея, эвкалипта, дамасской розы, Mayorama, корицы, лимона, лайма, грейпфрута и апельсина; ω-3 жирные кислоты, такие как α-линоленовая кислота, стеаридоновая кислота, эйкозатриеновая кислота, эйкозатетраеновая кислота, эйкозапентаеновая кислота, докозапентаеновая кислота, докозагексаеновая кислота, тетракозапентаеновая кислота, тетракозагексаеновая кислота; ω-6 жирные кислоты, такие как линолевая кислота, γ-линоленовая кислота, эйкозадиеновая кислота, дигомо-γ-линоленовая кислота, арахидоновая кислота, докозадиеновая кислота, докозатетраеновая кислота, докозапентаеновая кислота, календовая кислота и тому подобное; ω-9 жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и тому подобное.
Ядро формируется смешиванием носителя и лекарственного средства для жвачных животных. Весовое соотношение лекарственного средства и носителя составляет не более 400 весовых частей, предпочтительно 100 весовых частей лекарственного средства в пересчете на 100 весовых частей носителя. Если количество лекарственного средства составляет более 400 весовых частей, то растекаемость композиции для приготовления ядра во время производства бесшовной капсулы снижается, и существует вероятность затруднения при производстве бесшовной капсулы.
Ядро, являющееся составной частью препарата для перорального введения по настоящему изобретению, необязательно может содержать регулятор удельного веса с целью регулирования удельного веса капсулы. Регулятор удельного веса предпочтительно представляет собой пигмент, более предпочтительно неорганический пигмент, красочный пигмент, неорганический люминофор и тому подобное, в частности предпочтительны неорганические пигменты, такие как диоксид титана, оксид цинка, оксид железа (полуторная окись железа), диоксид кремния, карбонат кальция, тальк и слюда, но не ограничивается ими. Регулятор удельного веса можно использовать отдельно или можно использовать в комбинации двух или более из них. При использовании регулятора удельного веса его содержание находится в диапазоне предпочтительно от 0,1 до 60 вес.%, более предпочтительно от 0,1 до 50 вес.% в пересчете на общее содержание твердых веществ ядра.
В препарате для перорального введения по настоящему изобретению ядро имеет температуру плавления предпочтительно от 32°С до 44°С, более предпочтительно от 34°С до 42°С. Если температура плавления ядра ниже 32°С, то прочность на разрыв части, имеющей минимальный размер частиц, препарата для перорального введения составляет менее 0,5 Н, при введении жвачным животным капсула распадается до достижения нижней части пищеварительного кишечного тракта в результате конвекции, вызванной в рубце и ретикулуме во время жевания жвачки или нагрузки, вызванной активным транспортированием в нижнюю часть пищеварительного тракта, чем в рубец, и лекарственное средство, включенное в капсулу, пропускается и существует низкая вероятность, что лекарственное средство отражается в концентрации в крови. С другой стороны если температура плавления ядра превышает 44°С, то прочность на разрыв части, имеющей минимальный размер частиц, препарата для перорального введения превышает 5,0 Н, при введении жвачным животным капсула не распадается в результате перистальтического движения в нижней части пищеварительного тракта жвачных животных, и существует вероятность того, что капсула выводится из организма вместе с фекалиями, в то время как лекарственное средство, включенное в капсулу, не отражается в концентрации в крови.
Внутренняя пленочная оболочка
Препарат для перорального введения по настоящему изобретению предпочтительно имеет внутреннюю пленочную оболочку между ядром и наружной пленочной оболочки, которая является внешним слоем. Внутренняя пленочная оболочка предпочтительно содержит маслянистое вещество, имеющее температуру плавления от 45°С до 90°С. Внутренняя пленочная оболочка может дополнительно содержать необязательный регулятор удельного веса. Маслянистое вещество, являющееся составной частью внутренней пленочной оболочки, имеет температуру плавления более предпочтительно от 45°С до 80°С, еще более предпочтительно от 50°С до 70°С. Для препарата для перорального введения по настоящему изобретению можно соответственно проектировать получаемую прочность на разрыв препарата для перорального введения в диапазоне от 0,5 до 5,0 Н, обеспечивая внутреннюю пленочную оболочку, содержащую маслянистое вещество между ядром и наружной пленочной оболочки. Примеры маслянистых веществ включают, например, жиры и масла, жирные кислоты, воски, сложные эфиры жирных кислот, высшие спирты, стерины, силиконы, парафины, пчелиный воск, фосфолипиды и их производные (такие как гидрогенизированные масла или частично гидрогенизированные масла и тому подобное), которые имеют температуру плавления от 45°С до 90°С. Данные вещества можно использовать отдельно или можно использовать в комбинации двух или более из них. Среди них один или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из жиров и масел и их производных, жирных кислот и восков, предпочтительно используются в качестве маслянистого вещества.
Примеры жиров и масел и их производных включают, например, какао-масло, говяжий жир, свиной жир, лошадиный жир, китовый жир, маргарин, шортенинг, отвержденное рисовое масло (такое как сильно отвержденное рисовое масла и неполностью отвержденное рисовое масла и тому подобное), гидрогенизированное касторовое масло, гидрогенизированное рапсовое масло, гидрогенизированное пальмовое масло, гидрогенизированное пальмоядровое масло, гидрогенизированный рыбий жир и тому подобное.
Примеры жирных кислот включают, например, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, миристиновую кислоту и тому подобное.
Примеры восков включают, например, рисовый воск, карнаубский воск, канделильский воск, парафин и тому подобное.
Жиры и масла, описанные в вышеуказанном носителе, такие как сложные эфиры жирных кислот или высшие спирты, необязательно можно смешивать с маслянистым веществом. Однако необходимо использовать жиры и масла в таком количестве, что температура плавления внутренней пленочной оболочки находится в диапазоне от 45°С до 90°C.
Необязательно внутренняя пленочная оболочка может дополнительно содержать эмульгирующие вещества, такие как сложные эфиры глицерина и жирных кислот, сложные эфиры полиглицерина и жирных кислот, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, сложные эфиры сорбита и жирных кислот, лецитин и тому подобное. Данные эмульгирующие вещества можно использовать отдельно или можно использовать в комбинации двух или более из них.
Внутренняя пленочная оболочка может дополнительно содержать регулятор удельного веса. В качестве регулятора удельного веса соответственно используется те, которые описаны в объяснении ядра. При использовании регулятора удельного веса его содержание находится в диапазоне предпочтительно от 0,1 до 60 вес.%, более предпочтительно от 0,1 до 50 вес.% в пересчете на общее содержание твердых веществ внутренней пленочной оболочки.
Наружная пленочная оболочка
В качестве наружной пленочной оболочки можно использовать ту, которую используют обычно как верхний слой бесшовной капсулы. Примеры наружных пленочных оболочек включают, например, наружную пленочную оболочку, сформированную из композиции пленочной оболочки, содержащей полисахариды, регулятор удельного веса и пластификатор.
Примеры полисахаридов, которые не ограничиваются ими, включают, например, декстрин, крахмал, агар, каррагинан, аравийскую камедь, геллановую камедь, ксантановую камедь, пектин, альгиновую кислоту и их производные. Полисахариды являются компонентами, формирующими пленочную оболочку. Содержание полисахаридов находится в диапазоне предпочтительно от 50 до 95 вес.%, более предпочтительно от 50 до 90 вес.% в пересчете на общее содержание твердых веществ в композиции пленочной оболочки капсулы.
Пластификаторы обычно используют с целью изменения свойств получаемой пленочной оболочки. Примеры пластификаторов, которые соответственно используются, включают многоатомные спирты, такие как глицерин, этиленгликоль, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полипропиленгликоль; сахарные спирты, такие как мальтит, маннит, сорбит, эритрит; или трегалозу. Пластификаторы можно использовать отдельно или можно использовать в комбинации двух или более из них. При использовании пластификатора его содержание находится в диапазоне предпочтительно от 1 до 40 вес.%, более предпочтительно от 5 до 30 вес.% в пересчете на общее содержание твердых веществ в композиции пленочной оболочки капсулы.
Регулятор удельного веса используют с целью регулирования удельного веса капсулы. Регулятор удельного веса предпочтительно представляет собой пигмент, более предпочтительно неорганический пигмент, красочный пигмент, неорганический люминофор, в частности предпочтительны неорганические пигменты, такие как диоксид титана, оксид цинка, оксид железа (полуторная окись железа), диоксид кремния, карбонат кальция, тальк и слюда, но не ограничивается ими. Регулятор удельного веса можно использовать отдельно или можно использовать в комбинации двух или более из них. Регулятор удельного веса можно использовать в количестве в диапазоне предпочтительно от 0,1 до 60 вес.%, более предпочтительно от 0,1 до 50 вес.% в пересчете на общее содержание твердых веществ в композиции пленочной оболочки капсулы.
Наружная пленочная оболочка по настоящему изобретению может необязательно содержать различные добавки, обычно используемые в данной области техники, которые включают отдушки, подсластители, красители, консерванты, такие как парабен, в дополнение к вышеуказанной композиции. При использовании таких добавок общее содержание всех добавок находится в диапазоне, например, от 0,01 до 10 вес.%, предпочтительно от 0,1 до 5 вес.% в пересчете на общее содержание твердых веществ в композиции пленочной оболочки капсулы.
Бесшовная капсула
Препарат для перорального введения жвачным животным по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой бесшовную капсулу. Примеры способов получения бесшовной капсулы включают, например, способ непрерывного получения бесшовной капсулы капельным методом с использованием многоструйной насадки, такой как способы, описанные, например, в заявках на патент Японии JP 58-22062 А, JP 59-131355 А, JP 3-52639 А, JP 5-031352 А, JP 7-069867 А, но не обязательно ограничиваются данными способами.
Бесшовные капсулы можно получить, например, капельным методом с использованием многоструйной насадки. В качестве многоструйной насадки можно использовать концентрическую многоструйную насадку, имеющую двойную или более форсунку, и можно соответственно использовать концентрическую многоструйную насадку, имеющую тройную форсунку. В конкретном примере капельного метода с использованием концентрической многоструйной насадки, имеющей тройную форсунку, бесшовные капсулы можно непрерывно получать за счет межфазного натяжения, действующего между раствором масла и композицией пленочной оболочки, эжектированием композиции для приготовления ядра с получением ядра из наиболее близкой к центру форсунки концентрической многоструйной насадки, имеющей тройную форсунку, эжектированием композиции для приготовления внутренней пленочной оболочки, содержащей маслянистое вещество, из средней форсунки и эжектированием композиции пленочной оболочки из наиболее удаленной от центра форсунки одновременно с постоянной скоростью в раствор масла, непрерывно движущийся вниз при скорости в установленном режиме, для формирования комбинированного потока; и выбросом сплошного потока в раствор масла.
В данном способе получения предпочтительно композиция для приготовления ядра содержит регулятор удельного веса, носитель и лекарственное средство для жвачных животных; композиция для приготовления внутренней пленочной оболочки содержит регулятор удельного веса и маслянистое вещество, имеющее температуру плавления от 45°С до 90°C; и композиция пленочной оболочки содержит полисахарид, регулятор удельного веса и пластификатор.
В способе получения более предпочтительно нагревать концентрическую многоструйную насадку для выброса композиции для приготовления ядра, композиции для приготовления внутренней пленочной оболочки и композиции пленочной оболочки до такой температуры, при которой композиция для приготовления ядра, композиция для приготовления внутренней пленочной оболочки и композиция пленочной оболочки имеют вязкость от 10 до 300 мПа⋅с. Данная температура нагревания составляет, например, предпочтительно от 10°С до 90°С, более предпочтительно от 35°С до 90°С.
В такой бесшовной капсуле наружный слой пленочной оболочки предпочтительно имеет толщину от 30 до 400 мкм.
В бесшовной капсуле относительно препарата для перорального введения жвачным животным по настоящему изобретению удельный вес, размер частиц и прочность на разрыв части, имеющей минимальный размер частиц, должны устанавливаться в указанных диапазонах. Например, в случае бесшовной капсулы трехслойной структуры, состоящей из ядра, внутренней пленочной оболочки и наружной пленочной оболочки, удельный вес можно регулировать добавлением регулятора удельного веса для увеличения веса, по меньшей мере, одного слоя из трех слоев. В качестве регулятора удельного веса можно соответственно использовать те, которые описаны в объяснении ядра. Например, можно регулировать удельный вес полученных бесшовных капсул добавлением регулятора удельного веса, по меньшей мере, в одну из следующих композиций: композицию для приготовления ядра, композицию для приготовления внутренней пленочной оболочки и композицию пленочной оболочки. Здесь более предпочтительным является вариант осуществления бесшовной капсулы по настоящему изобретению, в котором удельный вес регулируется добавлением регулятора удельного веса в каждую из композиций: композицию для приготовления ядра, композицию для приготовления внутренней пленочной оболочки и композицию пленочной оболочки.
В случае формирования бесшовной капсулы капельным методом размер частиц можно легко регулировать установлением скорости потока охлаждающей жидкости и объема экструзии через форсунку.
Прочность на разрыв бесшовной капсулы можно регулировать, например, соответствующим выбором компонента и количеством композиции пленочной оболочки для формирования наружной пленочной оболочки. Кроме того, можно повысить прочность на разрыв выбором каждого компонента таким образом, что температура плавления находится в пределах относительно большого диапазона в ядре и маслянистом веществе внутренней пленочной оболочки. Кроме того, можно уменьшить прочность на разрыв выбором каждого компонента таким образом, что температура плавления находится в пределах относительно небольшого диапазона. Можно получить прочность на разрыв, подходящую для использования относительно препарата для перорального введения жвачным животным, регулируя температуру плавления ядра в диапазоне от 32°С до 44°С и используя маслянистое вещество, имеющее температуру плавления от 45°С до 90°С, в качестве маслянистого вещества внутренней пленочной оболочки при вышеописанном выборе.
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение описано более подробно на основе следующих примеров и сравнительных примеров. Однако настоящее изобретение не должно быть истолковано как ограниченное этими примерами. В примерах части и проценты являются весовыми, если не указано иное.
ПРИМЕР 1
Четырем лактирующим коровам перорально вводили всю сотню имеющихся на рынке гранул полиэтилена (ПЭ) высокой плотности (удельный вес 0,95), поли(метилметакрилата) (ПММА) (удельный вес 1,19), полиоксиметилена (ПОМ) (удельный вес 1,41) и политетрафторэтилена (ПТФЭ) (удельный вес 2,20) с учетом каждого размера частиц 4 мм, 6 мм, 8 мм и 12 мм соответственно. На фиг.1-фиг.5 приведена кумулятивная скорость множества гранул в неизмененном виде, которые выделялись с фекалиями. На фиг.1-фиг.4 представлена кумулятивная скорость экскреции в отношении гранул из разного типа смолы, то есть кумулятивная скорость экскреции для каждого диаметра в отношении гранул, имеющих различный удельный вес. Кроме того, на фиг.1 представлены измеренные параметры гранул полиэтилена (ПЭ) высокой плотности, на фиг.2 представлены измеренные параметры гранул поли(метилметакрилата) (ПММА), на фиг.3 представлены измеренные параметры гранул полиоксиметилена (ПОМ), и на фиг.4 представлены измеренные параметры гранул политетрафторэтилена (ПТФЭ). На фиг.5 представлено сравнение четырех типов смол в гранулах, имеющих размер частиц 6 мм, то есть сравнительные данные по удельному весу.
Здесь диаметр этих гранул определяли проведением цифровой обработки с использованием цифрового микроскопа VHX-2000 (KEYENCE Corporation).
В результате гранулы поли(метилметакрилата) (ПММА), имеющие диаметр 6 мм, показывают самую высокую кумулятивную скорость экскреции, при этом подразумевается, что она превышает 90%. Кроме того, кумулятивную скорость экскреции гранул, имеющих размер частиц 6 мм и 8 мм, выше, чем у гранул, имеющих размер частиц 4 мм и 12 мм. Кумулятивная скорость экскреции гранул, имеющих удельный вес 0,95 и 2,20, является низкой, а гранулы, имеющие удельный вес 1,19 и 1,41, выделяются с более высокой скоростью.
ПРИМЕР 2
Получение бесшовной капсулы
В подогретом растворе 60 частей MELANO H1000S (гидрогенизированного пальмоядрового масла, имеющего температуру плавления 34°C (от 32°C до 36°C), производства Fuji Oil Co., Ltd.) диспергировали 20 частей тиамина гидрохлорида (производства Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.) и 20 частей диоксида титана с получением композиции для приготовления ядра (дисперсии для приготовления ядра).
В подогретом растворе 70 частей сильно отвержденного рисового масла (температура плавления 53°C (от 52°C до 54°C), производства Boso oil and fat Co., Ltd.) диспергировали 30 частей диоксида титана с получением композиции для приготовления внутренней пленочной оболочки, содержащей маслянистое вещество, являющееся составной частью внутренней пленочной оболочки.
В качестве композиции пленочной оболочки, использованной для формирования наружной пленочной оболочки, 15 частей каррагинана (производства Sansho Co., Ltd.), 50,9 частей декстрина (производства Nippon Starch Chemical Co., Ltd.; показатель ДЭ менее 10), 3 части сорбита (производства Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd.), 10 частей пектина (производства Unitec Foods Co., Ltd.), 1 часть хлорида калия и 0,1 части хлорида кальция растворяли в 400 частях очищенной воды, а затем 10 частей диоксида титана диспергировали в этом с получением композиции пленочной оболочки.
Бесшовную капсулу трехслойной структуры, имеющую средний диаметр 6 мм, получали:
эжектированием композиции для приготовления ядра из первой форсунки (наиболее близкой к центру форсунки) концентрической тройной насадки, эжектированием композиции для приготовления внутренней пленочной оболочки из второй форсунки с внешней стороны первой форсунки (средней форсунки) и эжектированием композиции пленочной оболочки из третьей форсунки концентрической тройной насадки (наиболее удаленной от центра форсунки) одновременно в рапсовое масло, движущееся при нормальной температуре (20°С) в условиях температуры концентрической насадки 50°С с формированием комбинированного потока; и
выбросом комбинированного потока в раствор масла. Высушенные бесшовные капсулы получали обычной сушкой сквозным потоком полученных капсул.
Полученные высушенные бесшовные капсулы разделяли с использованием контрольных сит JIS (JIS Z 8801-1).
Максимальный размер частиц и минимальный размер частиц бесшовных капсул, полученных, как описано выше, определяли проведением цифровой обработки с использованием цифрового микроскопа VHX-2000 (производства KEYENCE Corporation). Результаты представлены в нижеследующей таблице 1.
ПРИМЕРЫ С 3 ПО 8 И СРАВНИТЕЛЬНЫЕ ПРИМЕРЫ С 1 ПО 6
В примерах с 3 по 8 и сравнительных примеров с 1 по 6 высушенные бесшовные капсулы получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, за исключением того, что соотношения композиций ядра, промежуточного слоя и пленочной оболочки были изменены, как показано в таблице 1.
Таблица 1-1.
Пример | |||||||
2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | |
Тиамина гидрохлорид | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | |
L-аскорбиновая кислота | 20 | ||||||
Melano H1000S | 60 | 50 | |||||
Melano H1000 | 50 | 60 | |||||
Melano H3000 | 60 | 50 | 60 | ||||
Permel 45 | |||||||
Диоксид титана | 20 | 20 | 20 | 20 | |||
Тальк | 30 | 30 | 30 | ||||
Карбонат кальция | |||||||
Сильно отвержденное рисовое масла | 70 | 60 | 70 | 70 | 80 | 70 | 70 |
Диоксид титана | 30 | 30 | 20 | 30 | |||
Тальк | 40 | 30 | 30 | ||||
Каррагинан | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 |
Пектин | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
Декстрин | 50,9 | 45,9 | 50,9 | 50,9 | 50,9 | 45,9 | 50,9 |
KCl | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
CaCl2 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
Сорбитол | 13 | 13 | 13 | 13 | 13 | 13 | 13 |
Диоксид титана | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | ||
Тальк | 15 | 15 | |||||
Дистиллированная вода | 400 | 400 | 400 | 400 | 400 | 400 | 400 |
Удельный вес | 1,33 | 1,33 | 1,33 | 1,29 | 1,29 | 1,29 | 1,33 |
Прочность на разрыв (Н) | 0,5 | 0,9 | 4,7 | 0,5 | 0,9 | 4,7 | 4,7 |
Максимальный размер частиц (мм) | 7,47 | 7,47 | 7,47 | 7,47 | 7,47 | 7,47 | 7,47 |
Минимальный размер частиц (мм) | 5,76 | 5,76 | 5,76 | 5,76 | 5,76 | 5,76 | 5,76 |
Таблица 1-2.
Сравнительный пример | ||||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
Тиамина гидрохлорид | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
L-аскорбиновая кислота | ||||||
Melano H1000S | 80 | |||||
Melano H1000 | 80 | |||||
Melano H3000 | 80 | |||||
Permel 45 | 50 | 60 | 80 | |||
Диоксид титана | 20 | |||||
Тальк | 30 | |||||
Карбонат кальция | 10 | 10 | 10 | 10 | ||
Сильно отвержденное рисовое масла | 60 | 80 | 100 | 100 | 100 | 100 |
Диоксид титана | 20 | |||||
Тальк | 40 | |||||
Каррагинан | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 |
Пектин | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
Декстрин | 45,9 | 50,9 | 60,9 | 60,9 | 60,9 | 60,9 |
KCl | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
CaCl2 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
Сорбитол | 13 | 13 | 13 | 13 | 13 | 13 |
Диоксид титана | 10 | |||||
Тальк | 15 | |||||
Дистиллированная вода | 400 | 400 | 400 | 400 | 400 | 400 |
Удельный вес | 1,33 | 1,29 | 1,16 | 1,16 | 1,16 | 1,16 |
Прочность на разрыв (Н) | 5,4 | 5,4 | 0,5 | 0,9 | 4,8 | 5,4 |
Максимальный размер частиц (мм) | 7,47 | 7,47 | 7,47 | 7,47 | 7,47 | 7,47 |
Минимальный размер частиц (мм) | 5,76 | 5,76 | 5,76 | 5,76 | 5,76 | 5,76 |
L-аскорбиновая кислота: производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
Melano Н1000: гидрогенизированное пальмоядровое масло производства Fuji Oil Co., Ltd., температура плавления 38°С (от 36°С до 40°С).
Melano H3000: гидрогенизированное пальмоядровое масло производства Fuji Oil Co., Ltd., температура плавления 42°С (от 40°С до 44°С).
Permel 45: среднеплавкая фракция из фракций пальмового масла производства Fuji Oil Co., Ltd., температура плавления 45°С (от 43°С до 47°С).
Для каждой из полученных высушенных бесшовных капсул определяли удельный вес бесшовной капсулы с использованием изооктана в качестве стандартного раствора известного удельного веса на основе метода Архимеда:
помещением 5 мл изооктана в мерный цилиндр вместимостью 10 мл,
помещением в него десяти бесшовных капсул,
снятием показаний объема изооктана, увеличенного по сравнению с 5 мл, и
определением произведения объема и удельного веса изооктана. Стадию повторяли 10 раз, и его среднее значение представлено в таблице 1 в виде значения удельного веса полученных бесшовных капсул.
Для каждой из полученных высушенных бесшовных капсул определяли прочность на разрыв (Н) части, имеющей минимальный размер ее частиц, с использованием комплексного устройства для измерения физических свойств (реометра, производства ВС Scientific Co., Ltd):
вдавливанием цилиндрического поршня против бесшовной капсулы (при скорости подачи 20 мм/мин) при условии температуры окружающей среды 39°C, которая является почти такой же, как температура тела крупного рогатого скота, и
измерением нагрузки, необходимой для разрушения бесшовной капсулы. Среднее значение прочности на разрыв, измеренной для 20 капсул с одинаковыми характеристиками, представлено в таблице 1 в виде прочности на разрыв.
Полученные капсулы из примеров со 2 по 7 и сравнительных примеров с 1 по 6 перорально вводили шести взрослым особям крупного рогатого скота в таком количестве, что витамин С составляет 30 г, принудительно с использованием устройства для перорального введения. Затем отбирали кровь из яремной вены с течением времени каждые три часа, добавляли 1800 мкл 5% трихлоруксусной кислоты (полученной растворением 10 г трихлоруксусной кислоты в 100 мл сверхчистой воды и доведением сверхчистой водой в мерном цилиндре до объема 200 мл) в 900 мкл цельной крови, и раствор смеси центрифугировали при 14000×g в течение 5 минут (4°С). Полученный супернатант примерно 1,5 мл фильтровали через фильтр с размером пор 0,45 мкм и переносили в пробирку для получения измеряемого образца. После этого определяли зависящее от времени изменение концентрации тиамина в крови высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) при условиях, указанных в таблице 2. Результаты приведены на фиг.6 в виде графика с использованием время в качестве абсциссы и концентрации тиамина в крови в качестве ординаты.
Таблица 2.
Условия ВЭЖХ | |
Колонка: | COSMOSIL 5C18-МС-II (внутренний диаметр 4,6 мм×250 мм, Nacalai Tesque Inc.), температура колонки: 45°С |
Элюент (подвижная фаза) | 0,2 М водный раствор дигидрофосфата натрия/0,3% (об./об.) водный раствор ацетонитрила (997/3), Скорость потока: 1,0 мл/мин |
Объем инжектируемой пробы | 350 мкл |
Реакционный раствор (1): | 0,01% (вес./об.) ферроцианид калия, Скорость потока: 0,5 мл/мин |
Реакционный раствор (2): | 15% (вес./об.) гидроксид натрия Скорость потока: 0,5 мл/мин |
Реактор-змеевик: | Трубка PEEK (внутренний диаметр 0,5 мм ×1200мм) Температура реакции: 45°С |
Детектор: | Флуоресцентный детектор (Hitachi High-Technologies Corporation) Ex. 375 нм, Em. 450 нм |
В качестве контрольной диаграммы проводили аналогичное измерение в отношении 5 взрослых особей крупного рогатого скота, которых заставляли пить водный раствор таким образом, чтобы тиамина гидрохлорид в таком же количестве, как вводимое количество, растворялся в воде.
Для капсул из сравнительных примеров с 3 по 6 собранный сок рубца крупного рогатого скота встряхивали в течение 24 ч при 39°С в колбе и наблюдали флотацию. Поскольку маловероятно избежать жевания жвачки, то это не применялось для испытания с введением.
Так как флотация не наблюдалась в вышеуказанном исследовании в отношении примеров со 2 по 8 и сравнительных примеров с 1 по 2, то испытание с введением проводили для капсул из примеров со 2 по 7 и сравнительных примеров с 1 по 2, включая витамин B1. Результаты испытания с введением представлены на фиг.6.
Как видно из фиг.6, в отношении капсул, для которых прочность на разрыв части, имеющей минимальный размер частиц, находится в диапазоне от 0,5 до 4,7 Н, имелось значительное изменение концентрации тиамина в крови на начальной стадии измерения (примерно через 2 ч) при условии, что это удовлетворяет удельному весу, и было показано, что введение витамина оказывает эффективное действие на нее. С другой стороны, в отношении сравнительных примеров с 1 по 2 и контроля имелось незначительное изменение, но оно не учитывалось, потому что она быстро реагирует на введение витамина.
Сравнение с имеющимися на рынке продуктами
Для сравнения витамина C 30% Bypass (производства YPTECH Co., Ltd.; далее по тексту указывается как существующий продукт) с настоящим изобретением, каждую полученную капсулу в примере 8 таблицы 1 и существующий продукт перорально вводили шести лактирующих коровам в таком количестве, что витамин С составляет 30 г, принудительно с использованием устройства для перорального введения. Затем собирали всю мочу, выделяемую за 24 часа, 9 мл мочи в каждый момент сбора перемешивали в Spitz пробирке, содержащей 1 мл 1 М соляной кислоты, после переворачивания ее разливали в две криопробирки (для анализа и хранения), а затем замораживали с криопротектором (общий образец VC). Разведенную мочу около 1,5 мл фильтровали через фильтр с размером пор 0,45 мкм и переносили в пробирку для получения измеряемого образца. После этого проводили определение методом ВЭЖХ при следующих условиях.
В качестве контрольной диаграммы проводили аналогичное измерение в отношении шести лактирующих коров, которых заставляли пить водный раствор таким образом, чтобы витамин С в таком же количестве, как вводимое количество, растворялся в воде.
Условия
Колонка: Tosoh ODS 120T (средний диаметр частиц 5 мкм, внутренний диаметр 4,6 мм×150 мм, производства Tosoh Corporation),
Температура колонки: 35°С
Элюент (подвижная фаза): 10 мМ водный раствор формиата аммония/70 мМ водный раствор бромида додецилтриметиламмония/ вода/метанол (1/1/4/4),
Скорость потока: 0,9 мл/мин.
Объем инжектируемой пробы: 10 мкл
Детектор: детектор ультрафиолетового и видимого диапазонов (производства Hitachi High-Technologies Corporation) 265 нм
На фиг.7 представлен график, иллюстрирующий кумулятивную экскрецию аскорбиновой кислоты с мочой (суммарное количество аскорбиновой кислоты), определенную с использованием измеряемого образца. Она показана на графике.
В отношении существующего продукта определяли размер частиц, удельный вес и прочность на разрыв части, имеющей минимальный размер частиц, и как результат размер частиц составлял 1,0 мм, удельный вес составлял 1,12, и прочность на разрыв части, имеющей минимальный размер частиц, составляла 2,0 Н. Здесь при измерении удельного веса существующего продукта в качестве стандартного раствора известного удельного веса использовали чистую воду.
Как видно из фиг.7, кумулятивная экскреция витамина С значительно увеличивалась в случае использования бесшовной капсулы из примера 8. С другой стороны, кумулятивная экскреция витамина С была примерно такой же, как и на контрольной диаграмме в случае использования существующего продукта.
ПРИМЕР 9
Получение бесшовной капсулы
Получали бесшовные капсулы, содержащие лиофилизированный порошок молочнокислых бактерий (Lactobacillus coryniformis JCM 1099) и крахмал в качестве ядра бесшовной капсулы.
Десять частей лиофилизированного продукта L. coryniformis (6,9×1010 КОЕ/г), 10 частей крахмала и 20 частей диоксида титана диспергировали в подогретом растворе 60 частей Melano H3000 (производства Fuji Oil Co., Ltd.; гидрогенизированного пальмоядрового масла, имеющего температуру плавления 42°C (от 40°C до 44°C)) для получения композиции для приготовления ядра (дисперсии для приготовления ядра).
Высушенную бесшовную капсулу получали, как описано в примере 4, за исключением того, что использовали композицию для приготовления ядра, полученную как описано выше.
В отношении полученной высушенной бесшовной капсулы определяли максимальный размер частиц, минимальный размер частиц, прочность на разрыв и удельный вес, как описано в примере 1. Получили следующие результаты.
Максимальный размер частиц: 7,47 мм.
Минимальный размер частиц: 5,76 мм.
Прочность на разрыв: 4,7 Н.
Удельный вес: 1,33.
Пероральное введение взрослым дойным коровам
Бесшовные капсулы, полученные, как описано выше, перорально вводили двум взрослым лактирующим коровам в таком количестве, что количество живых бактерий среди молочнокислых бактерий составляет 3,0×1011 КОЕ на одну корову, принудительно с использованием устройства для перорального введения один раз в день в определенное время в течение семи дней. Фекалии собирали из прямой кишки через 24 часа после каждого введения, и ДНК экстрагировали с использованием PowerSoil DNA Isolation Kit (производства MO BIO Laboratories, Inc.). В отношении фрагмента гена, кодирующего 16S рРНК лактобацилл, ПЦР проводили с использованием следующих праймеров, и амплифицированный продукт фракционировали методом DGGE (денатурирующего градиентного гель-электрофореза).
f: (5'- GTC GTC AGC TCG TGT CGT GAG A -3'),
r: (5'- CGC CCG CCG CGC CCC GCG CCC GGC CCG CCG CCC CCG CCC CCC CGG GAA CGT ATT CAC CGC -3')
Фрагмент, полученный вышеописанным фракционированием, экстрагировали с использованием набора для экстракции из геля QIAEX II (Qiagen), в отношении фрагмента гена, кодирующего 16S рРНК L. coryniformis SPP, ПЦР далее проводили с использованием следующих праймеров.
f: (5'- GGG TTC GCA CGA GCG CAC -3')
r: (5'- CGC CCG CCG CGC CCC GCG CCC GGC CCG CCG CCC CCG CCC CCC CGG GAA CGT ATT CAC CGC -3')
Продукт, амплифицированный методом ПЦР, фракционировали методом DGGE.
В результате в электрофоретических паттернах ДНК, выделенной из фекалий, собранных через 24 часа после шестидневного введения, наблюдали совпадение полос ДНК введенных молочнокислых бактерий (L. coryniformis JCM 1099). Таким образом, было подтверждено, что капсула не распадается от рубца до сычуга взрослой дойной коровы; а распадается в и после тонкого кишечника с высвобождением молочнокислых бактерий из капсулы.
ПРОМЫШЛЕННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
На основании препарата для перорального введения жвачным животным по настоящему изобретению лекарственное средство может достигать нижней части пищеварительного тракта жвачных животных, и может быть обеспечено всасывание в ней исключительно включением препарата для перорального введения в корм для жвачных животных и тому подобное. Используя препарат для перорального введения жвачным животным по настоящему изобретению, можно очень легко вводить лекарственное средство для жвачных животных. Настоящее изобретение также относится к корму для жвачных животных, содержащему препарат для перорального введения жвачным животным. Кроме того, согласно настоящему изобретению введением жвачным животным препарата для перорального введения можно лечить заболевания жвачных животных, повышать усвояемость или вводить им витамины.
Claims (17)
1. Препарат для перорального введения жвачным животным, удельный вес которого находится в диапазоне от 1,17 до 2,00, максимальный размер частиц которого находится в диапазоне от 4 до 10 мм, и минимальный размер частиц которого находится в диапазоне от 4 до 10 мм, и прочность на разрыв части которого, имеющей минимальный размер частиц, в условиях температуры тела жвачных животных находится в диапазоне от 0,5 до 5,0 Н,
где препарат для перорального введения представляет собой бесшовную капсулу, полученную капельным методом с использованием концентрической многоструйной насадки, и содержит ядро, которое содержит носитель и лекарственное средство для жвачных животных, и слой поверхностной пленочной оболочки, покрывающей ядро.
2. Препарат для перорального введения жвачным животным по п.1, в котором поверхностная пленочная оболочка состоит из двух слоев: внутренней пленочной оболочки, непосредственно контактирующей с ядром, и наружной пленочной оболочки в качестве внешнего слоя,
при этом ядро дополнительно содержит регулятор удельного веса,
при этом внутренняя пленочная оболочка содержит регулятор удельного веса и маслянистое вещество, имеющее температуру плавления от 45 до 90°С, и
при этом внешняя пленочная оболочка формируется из композиции пленочной оболочки, содержащей полисахарид, регулятор удельного веса и пластификатор.
3. Препарат для перорального введения жвачным животным по п.1 или 2, в котором ядро имеет температуру плавления от 32 до 44°С.
4. Препарат для перорального введения жвачным животным по п.1, в котором лекарственное средство для жвачных животных выбирают из группы, состоящей из экстракта лекарственного растения, настойки, лекарственного средства, растительного экстракта, экстракта животного происхождения, экстракта из микроорганизма, экстракта микробиологического производства, фруктового сока, функциональных полисахаридов, полифенолов, витамина С, витамина из группы В, аминокислот, микроорганизмов, бактерий, эфирного масла, ω-3 жирных кислот, ω-6 жирных кислот, ω-9 жирных кислот и их комбинаций.
5. Способ получения препарата для перорального введения жвачным животным, включающий стадии:
с помощью первой форсунки, второй форсунки и третьей форсунки при условии, что они концентрически расположены и имеют радиус, последовательно возрастающий от первой форсунки до третьей форсунки, эжектирование композиции для приготовления ядра через первую форсунку, эжектирование композиции для приготовления внутренней пленочной оболочки через вторую форсунку и эжектирование композиции пленочной оболочки через третью форсунку одновременно с формированием комбинированного потока, и
выброс комбинированного потока в раствор масла,
где композиция для приготовления ядра содержит регулятор удельного веса, носитель и лекарственное средство для жвачных животных,
где композиция для приготовления внутренней пленочной оболочки содержит регулятор удельного веса и маслянистое вещество, имеющее температуру плавления от 45 до 90°С, и
где композиция пленочной оболочки содержит полисахарид, регулятор удельного веса и пластификатор.
6. Препарат для перорального введения жвачным животным, полученный способом по п.5, удельный вес которого находится в диапазоне от 1,17 до 2,00, максимальный размер частиц которого находится в диапазоне от 4 до 10 мм, и минимальный размер частиц которого находится в диапазоне от 4 до 10 мм, и прочность на разрыв части которого, имеющей минимальный размер частиц, в условиях температуры тела жвачных животных находится в диапазоне от 0,5 до 5,0 Н.
7. Корм для жвачных животных, содержащий препарат для перорального введения жвачным животным по п.1 или 6.
8. Способ введения жвачным животным лекарственного средства для жвачных животных, согласно которому препарат для перорального введения по п. 1 или 6 перорально вводят жвачным животным.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014-017200 | 2014-01-31 | ||
JP2014017200 | 2014-01-31 | ||
PCT/JP2015/052754 WO2015115618A1 (ja) | 2014-01-31 | 2015-01-30 | 反芻動物用の経口投与剤およびそれを含む反芻動物用飼料 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016135040A RU2016135040A (ru) | 2018-03-05 |
RU2670930C2 RU2670930C2 (ru) | 2018-10-25 |
RU2670930C9 true RU2670930C9 (ru) | 2018-12-13 |
Family
ID=53757185
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016135040A RU2670930C9 (ru) | 2014-01-31 | 2015-01-30 | Препарат для перорального введения жвачным животным и содержащий его корм для жвачных животных |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20160338948A1 (ru) |
EP (1) | EP3103351B1 (ru) |
JP (1) | JP6617562B2 (ru) |
CN (1) | CN106455633B (ru) |
AU (1) | AU2015211711B2 (ru) |
BR (1) | BR112016017636B1 (ru) |
CA (1) | CA2937666A1 (ru) |
DK (1) | DK3103351T3 (ru) |
MX (1) | MX369410B (ru) |
PL (1) | PL3103351T3 (ru) |
RU (1) | RU2670930C9 (ru) |
WO (1) | WO2015115618A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6468633B2 (ja) * | 2014-10-03 | 2019-02-13 | 富士カプセル株式会社 | 三層構造シームレスカプセル |
JP5989953B1 (ja) * | 2015-12-28 | 2016-09-07 | 森下仁丹株式会社 | 粉末状成分含有シームレスカプセルおよびその製造方法 |
IT201700021852A1 (it) * | 2017-02-27 | 2018-08-27 | Bioscreen Tech S R L | Composizione a rilascio controllato di sostanze fisiologicamente attive e processo per la sua preparazione |
IT201700021879A1 (it) | 2017-02-27 | 2018-08-27 | Bioscreen Tech S R L | Composizione a rilascio controllato di sostanze fisiologicamente attive e processo per la sua preparazione |
CN107467370A (zh) * | 2017-10-13 | 2017-12-15 | 无锡正大生物股份有限公司 | 一种饲料用功能性诱食剂及其制备方法 |
CN109430560A (zh) * | 2018-12-25 | 2019-03-08 | 内蒙古金河动物药业有限公司 | 一种氧化锌饲料添加剂及其制备方法和应用 |
JP7222548B2 (ja) * | 2019-12-26 | 2023-02-15 | 富士カプセル株式会社 | 三層構造シームレスカプセル |
CN112167165B (zh) | 2020-09-29 | 2022-02-11 | 厦门汇盛生物有限公司 | 一种复配过瘤胃多不饱和脂肪酸粉的制备及其应用 |
AU2021396978A1 (en) | 2020-12-08 | 2023-02-23 | Ruminant Biotech Corp Limited | Improvements to devices and methods for delivery of substances to animals |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0531352A (ja) * | 1991-07-31 | 1993-02-09 | Morishita Jintan Kk | 親水性物質を内容物とするシームレスカプセルおよびその製法 |
JP2000060440A (ja) * | 1998-08-19 | 2000-02-29 | Ajinomoto Co Inc | 反芻動物用飼料添加剤組成物の製造法 |
RU2255800C1 (ru) * | 2003-10-14 | 2005-07-10 | Германов Евгений Павлович | Магнитоуправляемый сорбент и способ его получения |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3619200A (en) * | 1966-06-21 | 1971-11-09 | Commw Scient Ind Res Org | Method and food composition for feeding ruminants |
JPS5822062A (ja) | 1981-08-03 | 1983-02-09 | 森下仁丹株式会社 | 高融点物質充填微小カプセルの製造方法及び装置 |
JPS59131355A (ja) | 1983-01-17 | 1984-07-28 | 森下仁丹株式会社 | 多重軟カプセルの製法 |
JPS61195653A (ja) * | 1985-02-26 | 1986-08-29 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 反すう動物用粒子 |
JP2547995B2 (ja) * | 1987-01-26 | 1996-10-30 | 昭和電工株式会社 | 反すう動物用粒剤及びその製造法 |
US5077052A (en) * | 1988-11-30 | 1991-12-31 | Rhone-Poulenc Sante | Chitosan derivatives useful in compositions for coating feedstuff additives intended for ruminants |
JP2806564B2 (ja) | 1989-07-20 | 1998-09-30 | 森下仁丹株式会社 | 親水性物質を内容物とするシームレスカプセルおよびその製法 |
US5190775A (en) * | 1991-05-29 | 1993-03-02 | Balchem Corporation | Encapsulated bioactive substances |
JP3102990B2 (ja) | 1993-07-08 | 2000-10-23 | 森下仁丹株式会社 | カプセルの製造方法およびそれから得られたカプセル |
CA2127392C (en) * | 1993-07-08 | 2008-05-27 | Hideki Sunohara | Process for producing capsule and capsule obtained thereby |
CN1124098A (zh) * | 1994-10-08 | 1996-06-12 | 北京市营养源研究所 | 过瘤胃制剂的制备方法 |
GB9500863D0 (en) * | 1995-01-17 | 1995-03-08 | Grampian Pharm Ltd | Medicated animal foodstuffs |
US6238727B1 (en) * | 1998-03-04 | 2001-05-29 | Ajinomoto, Co., Inc. | Ruminant feed additive composition and process for producing the same |
JP2001120189A (ja) * | 1999-10-27 | 2001-05-08 | Meiji Milk Prod Co Ltd | 反芻動物用脂肪酸給与組成物 |
AU2002247950B2 (en) * | 2001-04-16 | 2006-11-09 | Jubilant Organosys Limited | A rumen bypass composition containing a bioactive substance and a method for its preparation |
ITRN20030021A1 (it) * | 2003-07-21 | 2005-01-22 | Ascor Chimici Srl | Composizione di materia comprendente particelle contenenti cloruro di colina da somministrare in forma ruminalmente protetta e post-ruminalmente efficace. |
US20060039955A1 (en) * | 2004-05-28 | 2006-02-23 | Cargill, Incorporated | Animal feed compositions with enhanced histidine content |
ITMI20041820A1 (it) * | 2004-09-24 | 2004-12-24 | Ascor Chimici Srl | Composizione in micro-pellets a rilascio controllato di sostanze fisiologicamente attive, procedimento di preparazione e relativo impiego nel settore zootecnico. |
CN1620904B (zh) * | 2004-12-16 | 2010-05-12 | 上海高龙生物科技有限公司 | 反刍动物饲料添加剂 |
US20070231369A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-04 | Rlc Technologies, L.L.C. | Ruminant feed composition and method of making |
KR100698452B1 (ko) * | 2006-05-02 | 2007-03-23 | 대한민국(관리부서:농촌진흥청) | 반추위 보호 콜린의 제조방법 |
NZ582576A (en) * | 2007-06-29 | 2012-05-25 | Takeda Pharmaceutical | Seamless capsule comprising gelatin and a plasticizer |
CN101467592A (zh) | 2007-12-29 | 2009-07-01 | 农村振兴厅 | 保护维生素c的反刍动物饲料添加剂及其制备方法和用途 |
NZ600720A (en) * | 2008-01-10 | 2012-12-21 | Takeda Pharmaceutical | A Seamless Capsule For A Liquid Pharmaceutical Composition |
CN101543471A (zh) * | 2008-03-27 | 2009-09-30 | 刘春海 | 过瘤胃葡萄糖 |
JP2011125217A (ja) | 2008-04-03 | 2011-06-30 | Ajinomoto Co Inc | 酸性、中性アミノ酸含有反芻動物用飼料添加組成物及びその製造方法 |
JP5259253B2 (ja) * | 2008-05-19 | 2013-08-07 | 森下仁丹株式会社 | シームレスカプセル |
BRPI1002601E2 (pt) * | 2010-06-01 | 2020-06-30 | Embrapa Pesquisa Agropecuaria | composição nanoestruturada de uso veterinário para administração de fármacos |
JP5957280B2 (ja) * | 2012-05-02 | 2016-07-27 | 日清ファルマ株式会社 | 大腸デリバリーシームレスカプセル製剤及びその製造方法 |
-
2015
- 2015-01-30 MX MX2016009973A patent/MX369410B/es active IP Right Grant
- 2015-01-30 PL PL15742854T patent/PL3103351T3/pl unknown
- 2015-01-30 EP EP15742854.1A patent/EP3103351B1/en active Active
- 2015-01-30 JP JP2015560050A patent/JP6617562B2/ja active Active
- 2015-01-30 AU AU2015211711A patent/AU2015211711B2/en not_active Ceased
- 2015-01-30 DK DK15742854.1T patent/DK3103351T3/en active
- 2015-01-30 RU RU2016135040A patent/RU2670930C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-01-30 CA CA2937666A patent/CA2937666A1/en not_active Abandoned
- 2015-01-30 WO PCT/JP2015/052754 patent/WO2015115618A1/ja active Application Filing
- 2015-01-30 US US15/115,226 patent/US20160338948A1/en not_active Abandoned
- 2015-01-30 CN CN201580018045.4A patent/CN106455633B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2015-01-30 BR BR112016017636-7A patent/BR112016017636B1/pt not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0531352A (ja) * | 1991-07-31 | 1993-02-09 | Morishita Jintan Kk | 親水性物質を内容物とするシームレスカプセルおよびその製法 |
JP2000060440A (ja) * | 1998-08-19 | 2000-02-29 | Ajinomoto Co Inc | 反芻動物用飼料添加剤組成物の製造法 |
RU2255800C1 (ru) * | 2003-10-14 | 2005-07-10 | Германов Евгений Павлович | Магнитоуправляемый сорбент и способ его получения |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL3103351T3 (pl) | 2019-04-30 |
BR112016017636B1 (pt) | 2021-09-28 |
US20160338948A1 (en) | 2016-11-24 |
AU2015211711B2 (en) | 2018-05-10 |
BR112016017636A2 (pt) | 2017-08-08 |
MX2016009973A (es) | 2017-02-28 |
AU2015211711A1 (en) | 2016-08-18 |
JPWO2015115618A1 (ja) | 2017-03-23 |
EP3103351B1 (en) | 2018-11-07 |
CN106455633A (zh) | 2017-02-22 |
WO2015115618A1 (ja) | 2015-08-06 |
JP6617562B2 (ja) | 2019-12-11 |
EP3103351A1 (en) | 2016-12-14 |
EP3103351A4 (en) | 2017-10-25 |
RU2670930C2 (ru) | 2018-10-25 |
RU2016135040A (ru) | 2018-03-05 |
CA2937666A1 (en) | 2015-08-06 |
CN106455633B (zh) | 2020-07-17 |
DK3103351T3 (en) | 2019-01-07 |
MX369410B (es) | 2019-11-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2670930C9 (ru) | Препарат для перорального введения жвачным животным и содержащий его корм для жвачных животных | |
US20190328670A1 (en) | Microparticles for Oral Delivery | |
TWI405568B (zh) | 萃取物 | |
EP1635810B1 (en) | Inflammatory disease treatment | |
EP1487469B1 (en) | Co-beadlet of dha and rosemary | |
KR101454942B1 (ko) | 채식주의용 마이크로캡슐 | |
CN110301483A (zh) | 富勒烯类化合物的用途以及富勒烯微囊粉及其制备方法和应用 | |
JP2009533490A (ja) | 低い界面張力を有する物質を含む乳濁液およびマイクロカプセル、ならびにそれらを作製および使用する方法 | |
TW200836771A (en) | Particulate composition comprising bioactive substance and method of producing the same | |
DE10158046A1 (de) | Formulierung für den Einsatz in Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Futtermitteln, Futterzusatzstoffen, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
ES2668640T3 (es) | Composiciones de compuestos lábiles encapsulados y métodos para preparar las mismas | |
WO2009151048A1 (ja) | 飼料用組成物およびそれを含有する飼料 | |
EP0520890A1 (fr) | Composition sous forme de pellets contenant des principes actifs non protégés vis-à-vis de la panse des ruminants associés à des principes actifs protégés contre la dégradation dans la panse des ruminants | |
KR20210157452A (ko) | 우울증의 예방 또는 치료 효과를 가지는 장내 미생물 및 이의 용도 | |
JP2001128643A (ja) | マスティックの油液を内包した軟カプセル | |
JP2014131961A (ja) | 動物用栄養組成物 | |
TWI494135B (zh) | 囊封易變性化合物組成物及其製造方法 | |
MOHAMED MOHAMED YASSEEN ELGHANDOUR et al. | Effects microencapsulated essential oils on equine health: Nutrition, metabolism and methane emission | |
US20180352835A1 (en) | Coextruded labile component compositions in hard chew form | |
JPH09234019A (ja) | 抗アレルギー食品及び抗アレルギー剤 | |
JP2021001153A (ja) | クルクミンの新規用途 | |
KR20200093608A (ko) | 냉동-건조된 다중미립자 고체 투여 형태 | |
Eissa et al. | DIETARY OMEGA 3 NANOPARTICLES SUPPLEMENT IMPROVE GROWTH OF NILE TILAPIA,(OREOCHROMIS NILOTICUS) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TH4A | Reissue of patent specification | ||
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200131 |