CN109394702A - 一种含阿苯达唑的组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含阿苯达唑的组合物及其制备方法和用途。所述组合物包括固态脂质载体和均匀分散在所述固态脂质载体中的阿苯达唑。在本发明的组合物中,阿苯达唑可以均匀地分散在固态脂质载体中,被携带至肠道,并在脂质被消化成脂肪乳后随乳滴被生物体摄入,从而实现阿苯达唑无需溶于水也可被胃肠道吸收的效果,解决了阿苯达唑溶解性低、生物利用度差的问题,制备工艺简单,生产成本低。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体涉及一种含阿苯达唑的组合物及其制备方法和用途。
背景技术
阿苯达唑为高效广谱驱虫新药,是苯并咪唑类药物中驱虫谱较广,杀虫作用最强的一种。其作用机制是选择性及不可逆性地抑制寄生虫肠壁细胞胞浆微管系统的聚合,阻断其对多种营养和葡萄糖的摄取吸收,导致虫体内源性糖原耗竭,并抑制延胡索酸还原酶系统,阻止三磷酸腺苷的产生,致使虫体无法生存和繁殖。本品还可引起虫体肠细胞胞浆微管变性,并与其微管蛋白结合,造成细胞内运输堵塞,致使高尔基体内分泌颗粒积聚,胞浆逐渐溶解,吸收细胞完全变性,引起虫体死亡。除可杀死驱除寄生于动物体内的各种线虫外,阿苯达唑对绦虫及囊尾蚴亦有明显的杀死及驱除作用,对虫卵发育具有显著抑制作用。
但由于阿苯达唑属于BCSⅡ类化合物,其渗透性较好,水溶性却很差。水中极低的溶解度使其原粉或普通固体制剂在肠道中溶出量有限,吸收差,生物利用度低。现有技术中为了克服阿苯达唑吸收率低的问题,通常将其制备成包合物或可生物降解的载药纳米粒,例如:专利CN101361976A;《环糊精对阿苯达唑的包合作用及其包合物的制备》,刘梦等,中国新药杂志2014年第23卷第23期;《阿苯达唑-壳聚糖纳米粒的制备及体内外评价》,王晓青等,中国新药杂志2013年第22卷第7期等。载药纳米粒提高了疏水性药物的溶解性和渗透性,增加肠道上皮细胞对载药纳米粒的转运和吸收,从而提高疏水性药物的吸收率。然而,由于普通载药纳米粒易受胃肠道pH和酶的影响,直接口服后易被胃酸破坏。为了解决上述问题,专利CN103417515A报道了采用可生物降解的高分子材料(PLGA、PLGA-PEG、PLGA-PEG-WGA)包载药物分子制成纳米粒,再对纳米粒进行肠溶材料包衣,制成口服结肠靶向微囊。结合纳米粒和肠溶包衣微囊制剂的双重优势,微囊可顺利经过胃肠道,最终在结肠部位靶向释放出纳米粒,然后利用纳米粒容易被肠道上皮细胞转运的特点增强药物吸收;同时随着纳米粒载体材料降解,药物逐渐缓慢释放出来,提高药物的吸收效率,延长药物的体循环时间,并达到结肠靶向的缓控释效果。然而,上述口服结肠靶向微囊在模拟肠液(pH=7.4的释放介质)中需经过1-6小时才能达到较高的释药量,因此该口服结肠靶向微囊的释药速率有待进一步提高,且生产工艺复杂,成本高,产业化困难,限制了其大量推广和应用。
发明内容
针对现有技术中阿苯达唑制剂存在溶解性差、释药速率低、生产工艺复杂、成本高的不足,本发明的目的在于提供一种生物利用度高、成本低的含阿苯达唑的组合物。
本发明还进一步提供了所述含阿苯达唑的组合物的制备方法和用途。
本发明采用的技术方案如下:
一种含阿苯达唑的组合物,包括固态脂质载体和均匀分散在所述固态脂质载体中的阿苯达唑。
进一步的,前述的含阿苯达唑的组合物,所述固态脂质载体是熔点为40~150℃、可被消化吸收的油酯。
进一步地,前述的含阿苯达唑的组合物,所述固态脂质载体选自固体棕榈油、棕榈仁油、氢化植物油、可可脂、牛酯、卵磷脂、蛋黄磷脂中的一种或多种。
进一步地,前述的含阿苯达唑的组合物,所述氢化植物油包括但不限于:氢化棕榈油、氢化棕榈仁油、氢化大豆油、氢化菜籽油、氢化葵花籽油、氢化棉籽油、氢化亚麻油等。
优选所述固态脂质载体选自固体棕榈油、棕榈仁油、氢化植物油、可可脂中的一种或多种。
优选所述固态脂质载体的熔点为50~60℃。
进一步地,前述的含阿苯达唑的组合物,所述固态脂质载体与阿苯达唑的重量比为(1-200):(1-50)。
优选地,所述固态脂质载体与阿苯达唑的重量比为(1-200):(1-20);更优选,所述固态脂质载体与阿苯达唑的重量比为(3-200):(1-10);进一步优选,所述固态脂质载体与阿苯达唑的重量比为(3-200):(1-7)。
进一步地,前述的含阿苯达唑的组合物,还包括药学上可接受的载体和/或辅料。
进一步地,前述的含阿苯达唑的组合物,所述载体包括但不限于水或油,所述水选自无菌水、生理盐水、葡萄糖水溶液、甘油水溶液等中的一种或多种,所述油选自花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等中的一种或多种。
进一步地,前述的含阿苯达唑的组合物,所述辅料包括但不限于稀释剂、湿润剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、矫味剂、防腐剂等。这些辅料选自微晶纤维素、淀粉、蔗糖、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、羟丙甲纤维素、聚维酮、水、乙醇、聚乙二醇、二氧化硅等。
本发明的含阿苯达唑的组合物可以根据需要制备成液体制剂或固体制剂,如口服液、软胶囊、胶囊、颗粒、片剂、微丸等等。
本发明还提供了前述含阿苯达唑的组合物的制备方法,包括,取处方量的固态脂质载体,将其熔化后,加入阿苯达唑,充分搅拌,固化。
进一步地,前述的制备方法,包括,取处方量的固态脂质载体,将其熔化后,加入阿苯达唑,充分搅拌,使其均匀分散或溶解在其中,然后通过喷雾冷却制备微丸或直接冷却成固体后粉碎成颗粒,即得含阿苯达唑的组合物。
将通过上述方法制备的组合物与其他载体和/或辅料有序地混合、加工、成型后,可制备对应的液体或固体制剂。
本发明进一步提供了前述含阿苯达唑的组合物的用途,包括在制备人/兽驱虫剂中的应用,或者作为饲料添加剂的用途。
本发明的有益效果在于:阿苯达唑以接近分子状态均匀地分散在脂质载体颗粒或微丸中,由于其分散在脂质载体中,具疏水性,可防止胃酸的破坏,顺利达到肠道中,在肠中脂肪酶、胰酶和胆汁的作用下,脂质载体被代谢为脂肪乳粒被肠道吸收,在此过程中,分散于脂质载体中的阿苯达唑微粒或分子可被分散和包裹在脂肪乳粒中,随其一起被吸收,进而大幅提高其生物利用度,意外的实现了在无需解决其溶解度的情况下,改善其生物利用度的效果。而且脂质载体可被动物消化和吸收作为日常营养,无任何毒副作用,使物料得以充分利用。与现有的纳米技术和微囊技术相比,成本低,工艺简单,易于实现产业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步的阐述。
组合物
本发明含阿苯达唑的组合物,包括固态脂质载体和阿苯达唑,所述固态脂质载体是熔点为40~150℃、可被消化吸收的油脂,所述阿苯达唑均匀分散在所述固态脂质载体中。。
本发明的固态脂质载体是40℃以下呈固态且能够被生物个体的脂肪酶系消化的脂质载体。因此,在将固态脂质载体融化后,阿苯达唑可以均匀地分散在其中,携带至肠道,并在脂质被消化成脂肪乳后随乳滴被生物体摄入,从而实现不需要阿苯达唑呈溶解态即可被吸收的效果。
所述固态脂质载体包括固体棕榈油、棕榈仁油、氢化植物油、可可脂、牛酯、卵磷脂、蛋黄磷脂中的一种或多种。所述氢化植物油包括但不限于:氢化棕榈油、氢化棕榈仁油、氢化大豆油、氢化菜籽油、氢化葵花籽油、氢化棉籽油、氢化亚麻油等。优选所述固态脂质载体选自固体棕榈油、棕榈仁油、氢化植物油、可可脂中的一种或多种。进一步优选所述固态脂质载体的熔点为50~60℃。在固体棕榈油、棕榈仁油、氢化植物油、可可脂等固态脂质载体中,阿苯达唑可以溶解到熔融的油脂中,以分子态进行分散,分散效果更好,更有利于提高生物利用度。
所述固态脂质载体与阿苯达唑的重量比为(1-200):(1-50)。当固态脂质载体占比过少时,无法充分溶解阿苯达唑原料药,过多时则载药量过低,生产成本高,不具有经济性。优选地,所述固态脂质载体与阿苯达唑的重量比为(1-200):(1-20);更优选,所述固态脂质载体与阿苯达唑的重量比为(3-200):(1-10);进一步优选,所述固态脂质载体与阿苯达唑的重量比为(3-200):(1-7)。
为方便将含阿苯达唑的组合物制备成适宜使用的形式,该组合物还可以包括药学上可接受的载体和/或辅料。所述载体包括但不限于水或油,所述水选自无菌水、生理盐水、葡萄糖水溶液、甘油水溶液等中的一种或多种,所述油选自花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等中的一种或多种。所述辅料包括但不限于稀释剂、湿润剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、矫味剂、防腐剂等。这些辅料选自微晶纤维素、淀粉、蔗糖、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、羟丙甲纤维素、聚维酮、水、乙醇、聚乙二醇、二氧化硅等。
组合物制备方法
本发明前述含阿苯达唑的组合物的制备方法,包括:取处方量的固态脂质载体,将其熔化后,加入阿苯达唑,充分搅拌,固化。
更具体而已,包括:取处方量的固态脂质载体,将其熔化后,加入阿苯达唑,充分搅拌,使其均匀分散或溶解在其中,然后通过喷雾冷却制备微丸或直接冷却成固体后粉碎成颗粒,即得含阿苯达唑的组合物。
制剂
本发明的含阿苯达唑的组合物可以根据需要制备成液体制剂或固体制剂,如口服液、软胶囊、胶囊、颗粒、片剂等等。
制剂制备方法
将组合物与其他载体和/或辅料有序地混合、加工、成型后,可制备对应的液体或固体制剂。
用途
本发明前述含阿苯达唑的组合物可以用于制备人/兽驱虫剂,或者作为饲料添加剂应用在养殖业/畜牧业等中。
实施例1
取固体棕榈油94g,加热到54℃,使其熔化成液体,加入12g阿苯达唑,迅速搅拌混匀后冷却使凝固,经粉碎得含阿苯达唑的棕榈油固体颗粒。
实施例2
取固体棕榈仁油100g,加热到60℃,使其熔化成液体,加入0.5g阿苯达唑,搅拌均匀后,经喷雾干燥制得含阿苯达唑的棕榈油颗粒或微丸。
实施例3
取固体氢化棕榈油50g,加热到64℃,使其熔化成液体,加入50g阿苯达唑,搅拌均匀后,经喷雾干燥制得含阿苯达唑的棕榈油颗粒或微丸。
实施例4
取氢化棕榈仁油30g,加热到68℃,使其熔化成液体,加入70g阿苯达唑,迅速搅拌混匀后冷却使凝固,经粉碎得含阿苯达唑的棕榈油固体颗粒。
实施例5
取氢化大豆油80g,加热到75℃,使其熔化成液体,加入20g阿苯达唑,迅速搅拌混匀后冷却使凝固,经粉碎得含阿苯达唑的棕榈油固体颗粒。
实施例6
取氢化棉籽油70g,加热到63℃,使其熔化成液体,加入30g阿苯达唑,迅速搅拌混匀后冷却使凝固,经粉碎得含阿苯达唑的棕榈油固体颗粒。
实施例7
将实施例1~6制备的颗粒或微丸,加入适量药剂学中常见的制剂辅料,制备成颗粒、片剂、胶囊等剂型。
试验例1
为进一步了解制备的阿苯达唑组合物在体外溶出情况,进而分析其在体内的吸收情况,故设计实验对其模拟人工胃液和模拟肠液中的释药情况进行考察,结果如下:
过胃率测定:取实施例1~6的样品,每组6份,每份1g,加入溶出度仪的溶出篮中,进行模拟胃酸中的释药试验,所选溶出介质为900ml pH 1.0的盐酸溶液,转速为每分钟100转,温度为37℃,经2小时后,取10ml溶液过滤,按照《中国兽药典》2015年版第一部中137页《阿苯达唑标准》中的含量测定方法测定阿苯达唑含量,计算出在pH 1.0条件下,2小时释放出的阿苯达唑的平均百分数(%),进而计算其过胃率(%),结果见表1。
模拟肠液中溶出度的测定:取实施例1~6的样品,每组6份,每份2g,加入溶出度仪的溶出篮中,溶出篮孔径为0.125mm,进行模拟肠液中的溶出度测定,所选溶出介质为900ml人工肠液,温度为37℃,转速为每分钟100转,经2小时后,取10ml溶出液,破乳处理后,按照《中国兽药典》2015年版第一部中137页《阿苯达唑标准》中的含量测定方法测定阿苯达唑含量,计算出在模拟肠液条件下,2小时释放出的阿苯达唑的平均百分数(%),进而计算模拟肠液中的溶出度(%),结果见表2。
模拟肠液配制方法:取磷酸二氢钾6.8g,加水500mL使溶解,用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8,取胰酶10g,加水适量使溶解,将2液混合后,加水稀释至1000mL即得。
表1:阿苯达唑组合物在模拟胃酸中的溶出数据
实施例编号 | 酸中释放百分数(%) | 过胃率(%) |
1 | 2.68 | 97.32 |
2 | 4.51 | 95.49 |
3 | 2.90 | 97.10 |
4 | 2.42 | 97.58 |
5 | 3.74 | 96.26 |
6 | 3.31 | 96.69 |
表2:阿苯达唑组合物在模拟肠液中的溶出数据
实施例编号 | 模拟肠液中溶出度(%) |
1 | 86.43 |
2 | 91.22 |
3 | 81.35 |
4 | 79.26 |
5 | 82.91 |
6 | 78.47 |
综上试验结果可见,在模拟的胃酸溶液中阿苯达唑组合物几乎没有释放出来;在模拟肠液环境中,阿苯达唑组合物可随着其脂类载体被乳化时包裹于其中,较好的释放出来,其可在到达肠壁时,随乳化后的脂类载体一起吸收,有效的增加其生物利用度。
试验例2阿苯达唑组合物对猪的驱虫效果观察试验
1供试药品
受试药物:实施例1制得的阿苯达唑组合物,其中阿苯达唑含量为11.3%。
参比制剂:市售普通阿苯达唑原料药粉末(厂家:河北美荷药业有限公司,阿苯达唑含量为98.7%,批号为:ab20181204)。
2实验动物:10周龄杜长大外三元杂交猪75头,购买四川省内江市种猪场。粪检结果:自然感染蛔虫,但无明显临床症状;无其它线虫、吸虫和绦虫感染,体表无外寄生虫感染。
3方法:分组投药
将75头组分成5组,每组15头,其中A、B、C组为受试药物组,饲喂每吨分别添加实施例1制备的阿苯达唑组合物100g、200g和500g,相当于阿苯达唑原料药11.3g、22.6g和56.5g的饲料;D组为对照参比制剂组,饲喂每吨添加阿苯达唑原料药60g的饲料;E组为空白组,饲喂不添加任何驱虫药的饲料。除饲料不同外,各组在完全相同的条件下饲养管理。
4效果观察:
实验过程中观察猪的饮食欲、精神状况和粪便状况等,用药前1d、用药后1d、5d、10d、15d、20d逐头收集新鲜粪便,混匀,用沉淀法检查体内寄生虫体的排出情况;用麦克马斯特法检查各组每头猪粪便中虫卵的数量,计算每克粪便中虫卵的数量(EPG)和虫卵减少率;用饱和盐水漂浮法检查每组每头猪粪便中虫卵的有无,计算虫卵转阴率。
计算公式如下:
虫卵转阴率(%)=(驱虫后虫卵转阴猪头数/驱虫前虫卵阳性猪头数)×100%
虫卵减少率(%)=(驱虫前EPG-驱虫后EPG)/驱虫前EPG×100%
结果详见下表3:
注:虫卵未减少或反而增加的组,其虫卵减少率记为0%。
研究结果显示:给药前,各猪的粪便用麦克马斯特法检测虫卵,平均EPG值为500~600左右,在单次给药后3d,B组和C组猪粪便中虫卵数均大幅度减少,减少率在61%~86%,粪便中虫卵转阴率在66%~86%;给药后10d,用饱和盐水漂浮法在实验组B和C的猪粪便中均检测不到虫卵,虫卵减少率和虫卵转阴率均为100%。A组和D组在粪便中虫卵减少率和虫卵转阴率方面效果较为接近,但是A组更优,表明本发明低剂量的阿苯达唑组合物即能达到常规用量的阿苯达唑原料药的驱虫效果。由此可见,本发明制备的阿苯达唑组合物能有效驱除猪体内寄生虫,其生物利用度较高,可大大减少原料药的用量,达到低量高效的效果。
Claims (10)
1.一种含阿苯达唑的组合物,其特征在于,包括固态脂质载体和均匀分散在所述固态脂质载体中的阿苯达唑。
2.根据权利要求1所述的含阿苯达唑的组合物,其特征在于,所述固态脂质载体的熔点为40~150℃。
3.根据权利要求1所述的含阿苯达唑的组合物,其特征在于,所述固态脂质载体选自固体棕榈油、棕榈仁油、氢化植物油、可可脂、牛酯、卵磷脂、蛋黄磷脂中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的含阿苯达唑的组合物,其特征在于,所述氢化植物油选自氢化棕榈油、氢化棕榈仁油、氢化大豆油、氢化菜籽油、氢化葵花籽油、氢化棉籽油、氢化亚麻油中的一种或多种。
5.根据权利要求3所述的含阿苯达唑的组合物,其特征在于,所述固态脂质载体选自固体棕榈油、棕榈仁油、氢化植物油、可可脂中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的含阿苯达唑的组合物,其特征在于,所述固态脂质载体的熔点为50~60℃。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的含阿苯达唑的组合物,其特征在于,所述固态脂质载体与阿苯达唑的重量比为(1-200):(1-50);优选地,所述固态脂质载体与阿苯达唑的重量比为(1-200):(1-20);更优选,所述固态脂质载体与阿苯达唑的重量比为(3-200):(1-10);进一步优选,所述固态脂质载体与阿苯达唑的重量比为(3-200):(1-7)。
8.根据权利要求1-6任意一项所述的含阿苯达唑的组合物,其特征在于,还包括药学上可接受的载体和/或辅料。
9.一种制备权利要求1-8任意一项所述的含阿苯达唑的组合物的方法,包括,取处方量的固态脂质载体,将其熔化后,加入阿苯达唑,充分搅拌,固化。
10.如权利要求1-8任意一项所述的含阿苯达唑的组合物的用途,包括在制备人/兽驱虫剂中的应用,或者在作为饲料添加剂中的用途。
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- 2018-12-25 CN CN201811590439.9A patent/CN109394702B/zh active Active
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Denomination of invention: A composition containing albendazole and its preparation method and use Effective date of registration: 20230201 Granted publication date: 20211022 Pledgee: China Construction Bank Corporation Chongqing Rongchang sub branch Pledgor: CHONGQING WEIDIT PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023500000011 |
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