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Gebiet der
Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Futteradditiv und im Besonderen
eine Pansen-Bypass-Zubereitung
für Wiederkäuer, in
welcher eine biologisch wirksame Substanz, welche zur Ernährung von
Wiederkäuern geeignet
ist, in einer Schutzsubstanz dispergiert ist, um die biologisch
wirksame Substanz zu schützen.
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Hintergrund
der Erfindung
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Eine
Pansen-Bypass-Zubereitung für
Wiederkäuer
wird als eine Zubereitung eines Futteradditives definiert, welche
ein oder mehrere aus Aminosäuren,
Vitaminen und anderen biologisch wirksamen Substanzen umfasst und
speziell dadurch gekennzeichnet ist, dass die Elution und Absorption
der biologisch wirksamen Substanzen in Verdauungsorganen von Wiederkäuern von
deren Labmagen an ermöglicht
wird und gleichzeitig die Elution und der mikrobielle Abbau der
Substanzen in deren Pansen begrenzt wird.
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Bei
der Zucht von Wiederkäuern
ist es aus ernährungstechnischer
und klinischer Sicht allgemein üblich,
diese gleichzeitig mit einer biologisch wirksamen Substanz, welche
in einer Pansen-Bypass-Zubereitung enthalten ist, zu füttern. In
der Praxis ist die Beimischung einer biologisch wirksamen Substanz
in einer hohen Konzentration zu einer Pansen-Bypass-Zubereitung
wirtschaftlich von Vorteil und zu befürworten, wenn die Härte der
Zubereitung in Hinblick auf die Beständigkeit während des Mischprozesses mit
dem Futtermittel und während
des Kauens der Kühe
sehr wichtig ist. Indes ist es beim Erhöhen der Konzentration einer
biologisch wirksamen Substanz in einer Zubereitung nötig, den
Gehalt an Schutzsubstanz in der Zubereitung zu senken, wodurch es
jedoch schwierig wird, die Pansen-Bypass-Eigenschaft und Härte der
Zubereitung zu erhalten. Zur Lösung
dieses Problems war es zwingend nötig, eine Schutzsubstanz mit
im Vergleich zu bisherigen Substanzen verbesserter Eigenschaft zu
entwickeln. Bei Abwesenheit eines solchen Mantelmaterials war die
Konzentration einer biologisch wirksamen Substanz in einer matrixartigen
Pansen-Bypass-Zubereitung gezwungenermaßen geringer als 50%.
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Das
Konzept und viele praktische Beispiele für Pansen-Bypass-Zubereitungen
sind bereits der Öffentlichkeit
bekannt, jedoch gibt es kein Beispiel für eine matrixartige Zubereitung,
welche eine biologisch wirksame Substanz in einer hohen Konzentration
von mehr als 50%, welche in der Industrie als Hochkonzentrationszubereitung
bekannt ist, enthalten kann. Ein Beispiel, welches Salze von aliphatischen
Säuren
(Fettsäuren)
als eine Schutzsubstanz verwendet, wurde offenbart, jedoch wurde
kein Beispiel offenbart, in welchem die Schutzsubstanz eine biologisch
wirksame Substanz in einer hohen Konzentration von mehr als 50%
enthalten kann und welches gute Pansen-Bypass-Eigenschaft ergibt.
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In
der japanischen Patentoffenlegungsschrift Nr. Hei 2-163043 Gazette
wird ein Konzept für
eine matrixartige Zubereitung offenbart, welche Fettsäuresalze
und eine Fettverbindung als eine mit diesen Salzen kompatible Schutzsubstanz
verwendet, jedoch ist die Konzentration einer biologisch wirksamen
Substanz, welche in der Zubereitung enthalten ist, geringer als
10%, und es wird keine konkrete Beschreibung einer Zubereitung,
welche mehr als 50% der biologisch wirksamen Substanz enthält, offenbart.
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Andererseits
wird ein Beispiel, in welchem Calciumsalz einer Fettsäure und
Stearylalkohol kombiniert werden und als eine Schutzsubstanz in
einem Kombinationsverhältnis
von 58:2 (97:3) verwendet werden, in der internationalen Patentanmeldung
WO 91/12731 offenbart, jedoch ist die Konzentration einer biologisch wirksamen
Substanz noch geringer als 50%.
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In
der japanischen Patentoffenlegungsschrift Nr. Sho 56-154956 Gazette
wird eine matrixartige Zubereitung offenbart, welche eine fettartige
Schutzsubstanz verwendet, jedoch ist der Gehalt an einer biologisch wirksamen
Substanz geringer als 50%, und die Zusammensetzung der Schutzsubstanz
ist von der in der vorliegenden Erfindung offenbarten verschieden.
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In
dem US-Patent Nr. 5,425,963 werden ein Fettsäuresalz in hoher Reinheit zur
Verwendung als ein Futteradditiv und Herstellungsverfahren dafür offenbart,
jedoch ist die Aufgabe dieser Erfindung von derjenigen der vorliegenden
Erfindung verschieden, und der Gehalt einer biologisch wirksamen
Substanz ist von dem der vorliegenden Erfindung ebenfalls sehr verschieden.
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In
der japanischen Patentveröffentlichung
Nr. Hei 3-31423 wird ein Überzugsverfahren
zur Verwendung eines 14 oder mehr Kohlenstoffatome enthaltenden
Fettsäuresalzes
offenbart, jedoch ist die Schutzschicht eine Schicht aus einer Mis chung,
welche ein Fettsäuresalz
in weniger als 90% enthält,
und die Struktur der Kernteilchen ist von der der vorliegenden Erfindung
verschieden.
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Die
JP-A-3280840 beschreibt Teilchen für wiederkäuende Tiere, welche biologisch
wirksame Substanzen und Schutzsubstanzen enthalten, welche mit Mischungen
beschichtet werden, welche Fettsäure-Salze
mit Löslichkeit
im Sauren und Unlöslichkeit
im Neutralen enthalten.
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In
Anbetracht solcher Schwierigkeiten im Stand der Technik hat sich
die vorliegende Erfindung der Aufgabenstellung gewidmet, eine wirtschaftlich
vorteilhafte Pansen-Bypass-Zubereitung
bereitzustellen, welche eine biologisch wirksame Substanz in einer
hohen Konzentration- enthalten kann und eine Schutzsubstanz verwendet,
welche in natürlicher
Substanz vorkommt und welche für
das Ökosystem
unschädlich
ist, wie beispielsweise Fette, Öl
und Wachs.
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Offenbarung
der Erfindung
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In
der internationalen Patentoffenlegung Nr. WO 91/12731 haben die
Erfinder der vorliegenden Erfindung bereits früher eine Pansen-Bypass-Zubereitung
offenbart, welche eine biologisch wirksame Substanz und eine Matrixschutzsubstanz
umfasst, welche aus einem Fettsäuresalz
und einer fettartigen mit dem Fettsäuresalz kompatiblen Verbindung
besteht. Dieser Offenbarung folgend haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung überdies
gefunden, dass die Zusammensetzung der Schutzsubstanz, welche den
Durchtritt einer biologisch wirksamen Substanz in hoher Konzentration
durch einen Pansen ermöglicht,
auf einen definierten Bereich begrenzt werden kann, verglichen mit
einem Bereich unter Verwendung einer Schutzsubstanz in einer geringen
Konzentration, und dass nur die Verwendung einer Mantelmatrix, welche
ein aliphatisches Monocarboxylat und entweder eine aliphatische
Carbonsäure
oder einen aliphatischen Alkohol umfasst, welche in einem spezifischen
Zusammensetzungsverhältnis
kombiniert werden, die Darstellung einer Pansen-Bypass-Zubereitung
ermöglicht,
welche eine biologisch wirksame Substanz in einer hohen Konzentration
von mehr als 50% enthält,
und dass überdies
die Pansen-Bypass-Eigenschaft bei langzeitigem Eintauchen in einen
Pansen durch Beschichtung der Pansen-Bypass-Zubereitung mit einem
aliphatischen Monocarboxylat verbessert werden kann.
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Aus
diesem Grund ist die vorliegende Erfindung auf eine Pansen-Bypass-Zubereitung
für Wiederkäuer gerichtet,
welche aus einer Kernzubereitung und einer Man telschicht darüber besteht,
welche dadurch gekennzeichnet ist, dass die Kernzubereitung, bezogen
auf die Kernzubereitung, 50 bis 90 Gew.-% einer biologisch wirksamen
Substanz enthält,
dass die wirksame Substanz in 10 bis 50 Gew.-% einer Schutzsubstanz
[I], wie unten beschrieben, dispergiert ist, und dass die Mantelschicht,
welche auf die Kernzubereitung aufgetragen ist, aus einer Substanz
[II], wie unten beschrieben, hergestellt ist.
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Die
Schutzsubstanz [I] besteht aus zwei Komponenten 1) und 2), und das
Gewichtskombinationsverhältnis
der Verbindungen 1) zu 2) liegt in einem Bereich von 30:70 bis 10:90.
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Verbindung
1): Mindestens eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus a), b) und c), wie unten bezeichnet;
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a)
lineare oder verzweigte, gesättigte
oder ungesättigte
aliphatische C8-24-Monocarbonsäure;
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b)
linearer oder verzweigter, gesättigter
oder ungesättigter
aliphatischer C8-24-Alkohol, welcher eine Hydroxygruppe
enthält;
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c)
lineare oder verzweigte, gesättigte
oder ungesättigte
C2-8-Di- oder -Tricarbonsäure;
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Verbindung
2): Mindestens ein Material, ausgewählt aus linearen und verzweigten,
gesättigten
oder ungesättigten
aliphatischen C12-24-Monocarboxylaten.
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Die
Schutzsubstanz [II] ist mindestens ein aus linearen und verzweigten,
gesättigten
oder ungesättigten
aliphatischen C12-24-Monocarboxylaten, Polymeren,
welche im neutralen Bereich unlöslich,
jedoch im sauren Bereich löslich
sind, und Zein ausgewähltes
Material.
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Es
ist vorgesehen, dass eine erfindungsgemäß verwendete Bezeichnung "Gew.-%" jeweils "% bezogen auf das
Trockengewicht" bedeutet,
welches aus dem Gewicht einer Verbindung errechnet wird, von welchem
die Menge an Absorptionswasser, d.h. an Wasser, welches aus der
Verbindung durch Trocknen bei einer üblichen Temperatur im Bereich
von 80 bis 120°C
eliminiert wurde, subtrahiert wird.
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Die
vorliegende Erfindung wird im Folgenden detailliert beschrieben.
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Die
erfindungsgemäß verwendete
biologisch wirksame Substanz ist als eine Substanz definiert, welche
eine jegliche biologische Aktivität aufweist, wenn sie an Wiederkäuer verabreicht
wird, und bezieht sich auf eine Substanz, welche von Wiederkäuern wegen
ihrer guten Zersetzungseigenschaft in einem Pansen schwierig verdaut
und effizient absorbiert wird, wenn sie oral verabreicht wird, wie
beispielsweise Aminosäuren,
einschließlich
Methionin und Lysin-Hydrochlorid, Aminosäurederivate, einschließlich 2-Hydroxy-4-methylmercaptobuttersäure und
deren Salze, Vitamine, einschließlich Nikotinsäure, Nikotinsäureamid,
Vitamin A und Vitamin E, Saccharide, einschließlich Traubenzucker und Fruchtzucker,
verschiedene Veterinärwirkstoffe,
einschließlich
Antibiotika und Anthelmintika.
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Die
biologisch wirksame Substanz kann entweder einzeln oder in einer
Kombination von 2 oder mehreren davon in der Pansen-Bypass-Zubereitung
verwendet werden.
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Die
Gesamtmenge der biologisch wirksamen Substanz, welche enthalten
sein soll, liegt in einem Bereich von 50 bis 90 Gew.-%, bezogen
auf die Kernzubereitung, und bevorzugter in einem Bereich von 60
bis 85 Gew.-%.
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Es
ist weniger wirtschaftlich, wenn die Substanzmenge geringer als
in diesem Bereich ist, während
die Pansen-Bypass-Eigenschaft nachlässt und die Herstellung der
Zubereitung schwierig wird, wenn die Substanzmenge größer als
in diesem Bereich ist.
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Die
erfindungsgemäß verwendete
Schutzsubstanz umfasst im Wesentlichen ein Fettsäuresalz und entweder eine aliphatische
(Mono-, Di- oder Tri-)carbonsäure
oder einen aliphatischen Alkohol. Die Menge an zu verwendender Schutzsubstanz
hängt von
der Menge an biologisch wirksamer Substanz und der Menge eines Reformhilfsmittels
ab, welches bei Bedarf zugegeben werden kann, jedoch konnte eine
angemessene Menge in einem Bereich von 10 bis 50 Gew.-% bezogen
auf die Kernzubereitung bestimmt werden. Das Fettsäuresalz
wird ebenfalls als "Bypass-Fette
und -Öl" bezeichnet, welches
die Eigenschaft besitzt, im Pansen nicht zersetzt zu werden, jedoch
in einem Verdauungsorgan von dem Labmagen an zersetzt zu werden,
und ist die Hauptkomponente der Schutzsubstanz in der Zubereitung.
Die Menge des zu verwendenden Fettsäuresalzes liegt in einem Bereich
von 70 bis 90 Gew.-%, bezogen auf die Schutzsubstanz. Außerhalb
dieses Bereiches ist es nicht möglich,
eine Pansen-Bypass-Zubereitung zu erhalten, welche eine biologisch
wirksame Substanz in einer hohen Konzentration enthalten und hervorragende
Pansen-Bypass-Eigenschaft gewährleisten
kann.
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Das
erfindungsgemäß verwendete
Fettsäuresalz
ist ein Salz einer linearen oder verzweigten, gesättigten
oder ungesättigten
aliphatischen C12-24-Monocarbonsäure. Wenn
die Anzahl der Kohlenstoffatome geringer als in dem oben angegebenen
Bereich ist, wird die Pansen-Bypass-Eigenschaft der Zubereitung
beeinträchtigt,
während
die Verdauungsfähigkeit
in den Verdauungsorganen von dem Labmagen an nachläßt, wenn die
Anzahl größer als
in diesem Bereich ist. Als Beispiele für aliphatische Monocarbonsäuren können Laurinsäure, Palmitinsäure, Myristinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure und
Linolensäure
genannt werden, und eine oder mehrere dieser aliphatischen Monocarbonsäuren kann/können für die erfindungsgemäße Zubereitung
verwendet werden. Im Besonderen wird eine Mischung von Säuren, welche
in Tieren oder Pflanzen vorkommen, wie beispielsweise aus Palmöl oder Rindertalg
gewonnene Fettsäuren,
in Hinblick auf die kommerzielle Verfüglichkeit zu bevorzugen sein.
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Als
Beispiele für
Fettsäuresalze
können
Calciumsalze, Magnesiumsalze, Aluminiumsalze und Zinksalze aliphatischer
Monocarbonsäuren,
welche Kohlenstoffatome in einem wie oben beschriebenen Bereich
enthalten, genannt werden, jedoch ist es bevorzugt, die Calciumsalze
zu verwenden.
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Es
ist erfindungsgemäß bevorzugt,
ein hochreines Fettsäuresalz
als die Schutzsubstanz [I] zu verwenden, deren Reinheit in der festen
Komponente (im Folgenden als "die
Reinheit" abgekürzt) vorzugsweise
mehr als 90% beträgt.
Die hierin verwendete Reinheit ist definiert als der Anteil an unlöslichem
Rest, welcher nach einer Extraktion des Fettsäuresalzes gemäß einem
standardanalytischen Verfahren für
Fette und Öle
mit einem Lösungsmittel,
wie beispielsweise Ethern und Ketonen, erhalten wird und welcher
durch Substraktion der Menge an Absorptionswasser davon berechnet
wird. Jedoch muss bei dieser Extraktion ein Lösungsmittel verwendet werden,
welches das Fettsäuresalz
nicht löst,
welches jedoch in dem Salz enthaltene Fette und Öle auflösen kann.
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Es
ist bevorzugt, dass die in dem Fettsäuresalz enthaltene Menge an
Base, wie beispielsweise Calcium, in einer Größenordnung verbleiben kann,
welche ungefähr äquivalent
oder im Überschuss
vorliegt in Bezug auf die physikalische Eigenschaft, wie beispielsweise
Härte.
Falls die Base Calciumsalz ist, ist es bevorzugt, dass die Base
bei 7 bis 12 Gew.-% Gehalt an Calcium verbleibt, und bevorzugt bei
7 bis 10 Gew.-%. Zur quantitativen Calciumanalyse kann ein bekanntes
analytisches Verfahren angewandt werden, jedoch wird im Allgemeinen
die Calciummenge durch Veraschen des Fettsäuresalzes und anschließende Analyse
der Calciummenge, welche in der erhaltenen Asche enthalten ist,
bestimmt.
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Aus
Rindertalg und Palmöl
gewonnene Fettsäure,
welche als Rohmaterial für
das Fettsäuresalz
verwendet werden kann, enthält
normalerweise Triglyceride in einem Mengenbereich von 5 bis 40%,
und andere Verbindungen, wie beispielsweise Reaktionskontrollhilfsstoffe
und Stabilisatoren werden bisweilen ebenfalls hinzugegeben. Die
Verbindungen können
in dem reagierten Produkt des Fettsäuresalzes als unreagierte Komponenten
zurückbleiben,
und diese Komponenten stellen die Verunreinigungen für das Fettsäuresalz
dar. Einige der kommerziell erhältlichen
Fettsäuresalze
enthalten Verunreinigungen von mehr als 20%. In einer hochkonzentrierten
Formulierung wirken solche Verunreinigungen abträglich auf sowohl die Pansen-Bypass-Eigenschaft
als auch die Härte
der Zubereitung, und deshalb ist es bevorzugt, hochreine Fettsäuresalze
zu verwenden.
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Aliphatische
Carbonsäuren
und aliphatische Alkohole, welche erfindungsgemäß als die Schutzsubstanz zusammen
mit dem Fettsäuresalz
verwendet werden, werden als eine Komponente zur Verbesserung der
Kompatibilität
zwischen der biologisch wirksamen Substanz und der Schutzmatrix
und als eine Komponente zur Verringerung des Kristallisationsgrades
des Fettsäuresalzes
erachtet, und es ist deshalb bevorzugt, diese Carbonsäuren und
Alkohole in einer mit dem Fettsäuresalz
kompatiblen Menge zu verwenden. Hinsichtlich des Schmelzpunktes
dieser Carbonsäuren
und Alkohole gibt es eine Tendenz, dass der Schmelzpunkt vorzugsweise
in der Nähe
der Körpertemperatur
des Wiederkäuers
ist. Der Mengenbereich, in welchem diese Carbonsäure oder Alkohol der Zubereitung
beigemischt wird, liegt zwischen 10 und 30 Gew.-% bezogen auf die
Schutzsubstanz. Außerhalb
dieses Bereiches ist es schwierig, die Zubereitung unter Gewährleistung
guter Pansen-Bypass-Eigenschaft zuzubereiten.
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Die
Anzahl an Kohlenstoffatomen, welche in einer erfindungsgemäß verwendeten
aliphatischen Monocarbonsäure
enthalten ist, liegt im Bereich von 8 bis 24, und vorzugsweise von
12 bis 18. Unter Verwendung von Säure, welche weniger Kohlenstoffatome
enthält,
wird die Zubereitung weich und verliert die gute Pansen-Bypass-Eigenschaft,
während
die Verdauungsfähigkeit
in Verdauungsorganen vom Labmagen an vermindert wird, wenn eine
aliphatische Monocarbonsäure
verwendet wird, welche mehr Kohlenstoffatome als dieser Bereich
enthält.
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Als
Beispiele für
solche aliphatischen Monocarbonsäuren
können
Caprylsäure,
Caprinsäure,
Laurinsäure,
Myristinsäure,
Palmitinsäure,
Palmitoleinsäure,
Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Behensäure, Wasserstoff-addierte
Fettsäuren
von Kastoröl
und Mischungen davon genannt werden. Die meisten der kommerziell
erhältlichen
Monocarbonsäuren
stellen verseiftes und gereinigtes Öl dar, welches aus Tieren oder
Pflanzen stammt.
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Die
Anzahl an Kohlenstoffatomen, welche in einem erfindungsgemäß verwendeten
monovalenten aliphatischen Alkohol mit einer Hydroxygruppe enthalten
ist, liegt vorzugsweise in einem Bereich von 8 bis 24, und mehr
bevorzugt von 12 bis 18, da ein Erweichen der Zubereitung und eine
Verminderung der Pansen-Bypass-Eigenschaft beobachtet wird, wenn
die Anzahl der Kohlenstoffatome geringer als dieser Bereich ist,
während
Beeinträchtigung
des Verdauungsgrades in den Verdauungsorganen vom Labmagen an beobachtet
wird, wenn die Anzahl an Kohlenstoffatomen größer als dieser Bereich ist.
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Als
Beispiele für
die erfindungsgemäß verwendeten
aliphatischen Alkohole können
Octanol, Nonanol, Decanol, Undecanol, Laurylalkohol, Myristinalkohol,
Cetylalkohol, Stearylalkohol, Eicosanol, Docosanol, Dodecenol, Fiseterylalkohol,
Zoomarylalkohol, Oleylalkohol, Gadoleylalkohol und Isomere davon
genannt werden.
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Die
Anzahl an Kohlenstoffatomen der erfindungsgemäß verwendeten aliphatischen
Di- oder Tricarbonsäure
ist vorzugsweise in einem Bereich von 2 bis 8, und bevorzugter von
2 bis 6, und es ist schwierig, die Zubereitung unter Verwendung
einer Säure,
welche Kohlenstoffatome außerhalb
dieses Bereiches enthält,
mit guter physikalischer Eigenschaft herzustellen.
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Als
Beispiele für
aliphatische Di- oder Tricarbonsäuren
können
Oxalsäure,
Malonsäure,
Bernsteinsäure,
Glutarsäure,
Adipinsäure,
Pimelinsäure,
Suberinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure und
dergleichen genannt werden.
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Erfindungsgemäß können Wachs,
wie beispielsweise Reiswachs, Carnaubawachs und Bienenwachs, Ethylcellulose,
Propylcellulose, Polyethylen, Chitosan und deren Derivate, verschiedene
Polymere, wie beispielsweise pH-sensitive Polymere, Pulver von organischen
Materialien, und verschiedene Additive, wie beispielsweise Stabilisatoren
und Duftstoffe, als Hilfsstoff zur Verbesserung einer beliebigen
der zubereitungsbildenden Eigenschaften, der mechanischen Intensität und anderer
Eigenschaften geeigneterweise zu der Zubereitung hinzugegeben werden.
Zusätzlich
ist es auch möglich,
die Eigenschaft der Zubereitung durch Beschichtung mit einem solchen
Hilfsstoff zu verbessern.
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Zur
Herstellung einer Pansen-Bypass-Zubereitung, welche in der vorliegenden
Erfindung bezeichnet ist, können
verschiedene bekannte Verfahren zur Granulierung verwendet werden.
Jedoch ist es bevorzugt, ein Extrusionsgranulationsverfahren zu
verwenden, wobei es weiterhin bevorzugt ist, die Zubereitung unmittelbar
nach den Vakuumverdampfungs- und den Granulationsprozessen mit entweder
Wasser oder Kühlwind zu
quentchen, um eine Zubereitung mit weniger Hohlräumen und geringerem Wassergehalt
zu erhalten.
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Obwohl
es keine Einschränkung
hinsichtlich der Form der herzustellenden Zubereitung gibt, kann
sie als Granulate mit geringer Eckenzahl hergestellt werden, nämlich in
beliebigen globularen, elliptischen, kanonenkugelförmigen und
zylindrischen Formen. Als Größe der Zubereitung
kann eine beliebige zur Verwendung als Futtermittel geeignete Größe gewählt werden,
jedoch ist es bevorzugt, eine Größe im Bereich
von 0,5 bis 10 mm in sowohl Durchmesser als auch Länge zu wählen, welche
als Standard für
Granulate oder Pellets klassifiziert sind.
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Als
das Fettsäuresalz
[II] zur Verwendung für
die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Mantelschicht können beispielsweise
solche ähnlich
zu den Fettsäuresalzen,
wie sie für
die oben beschriebene Schutzsubstanz [I] verwendet werden, genannt
werden. Die gleichen Fettsäuresalze,
die als Schutzsubstanz für
die Kernzubereitung verwendet werden, sind vorzugsweise zu verwenden,
obwohl es nicht immer notwendigerweise identische Salze sind.
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Als
Beispiele für
die Polymeren und Zeine, welche in neutralem Bereich unlöslich, jedoch
im sauren Bereich löslich
sind, können überdies
genannt werden: Cellulosederivate, wie beispielsweise Benzylaminomethylcellulose,
Dimethylaminomethylcellulose, Piperidylethylhydroxyethylcellulose,
Celluloseacetatdiethylaminoacetat, Celluloseacetat und Dibutylaminohydroxypropylether,
Polyvinylderivate, wie beispielsweise Vinyldiethylamin-Vinylacetat-Copolymer,
Vinylbenzylamin-Vinylacetat-Copolymer, Polyvinyldiethylaminoacetoacetal,
Vinylpiperidylacetoacetal-Vinylacetat-Copolymer, Polyvinylacetaldiethylaminoacetat,
Polydimethylaminoethylmetacrylat, Polydiethylaminomethylstyrol,
Polyvinylethylpyridin, Vinylethylpyridin-Styrol-Copolymer, Vinylethylpyridin-Acrylnitril-Copolymer,
Methylvinylpyridin-Acrylnitril-Copolymer und Methylvinylpyridin-Styrol-Copolymer,
Chitosan, wasserunlösliche
Metallsalze von Säuren,
welche weniger sauer als Salzsäure
sind und für lebende Organismen
annehmbar sind, wie beispielsweise Metallsalze von Polysacchariden,
wie beispielsweise Calciumalginat, Calciumcarbonat, Calcium-tertiär-Phosphat,
Calciumdiphosphat, Magnesium-tertiär-Phosphat, Zinkphosphat, Aluminiumphosphat,
Calciumsilicat, Calciumdiphosphat, Magnesiumcarbonat, Bleicarbonat
und Cobaltcarbonat.
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Als
ein Verfahren zur Bildung einer Mantelschicht kann beispielsweise
ein Verfahren unter Vermischen eines Fettsäuresalzes in Pulverform mit
einer Kernzubereitung, welche durch ein Extrusionsgranulationsverfahren
hergestellt wurde, und dann Erwärmen
der erhaltenen Mischung unter Rühren
in einem Rotationsgefäß genannt
werden. Die Erwärmungstemperatur
sollte höher
als der Erweichungspunkt (Schmelzpunkt) der Kernzubereitung und
kleiner als der Erweichungspunkt (Schmelzpunkt) des Fettsäuresalzes
sein. Wenn die Erwärmungstemperatur
unterhalb dieses Bereiches liegt, ist ausreichende Adhäsion des
Fettsäuresalzes
in Pulverform nicht zu erziehen, während die Bildung einer Mantelschicht
sich schwierig gestaltet, wenn die Erwärmungstemperatur höher als
dieser Bereich ist, weil Adhäsion
zwischen den Partikeln untereinander und auch zwischen den Partikeln
und dem Gefäß verursacht
wird.
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Die
Menge an Fettsäuresalz
für die
Mantelschicht ist vorzugsweise in einem Bereich von 2 bis 20 Gewichtsteilen,
bezogen auf 100 Gewichtsteile der Kernzubereitung, und bevorzugter
von 3 bis 15 Gewichtsteilen bezogen darauf. Die obere Grenze der
Menge an Mantelschicht sollte aus der Eigenschaft der Zubereitung bzw.
des Fettsäuresalzes
bestimmt werden, und die Menge an zu bindendem Fettsäuresalz
wird eine bestimmte Größenordnung
nicht überschreiten.
Es ist kein Problem, wenn eine Überschussmenge
an nicht bindendem Fettsäuresalz
in Pulverform an der Mantelschicht verbleibt.
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Als
geeignete Partikelgröße des Fettsäuresalzes
in Pulverform wird 50 Mesh bevorzugt, und bevorzugter 100 Mesh.
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Beste Ausführungsweise
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Ausführungsformen
und Vergleichsbeispiele detailliert beschrieben.
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Der
Schutzumfang der vorliegenden Erfindung ist indes nicht auf den
in den folgenden Beispielen beschriebenen Umfang begrenzt.
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Vergleichsbeispiel 1
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28
Gewichtsteile (im Folgenden als "Teile" abgekürzt) Calciumsalz
einer Rindertalgfettsäure
(Reinheit: 97,3%), 7 Teile Palmitinsäure und 65 Teile Methionin
wurden gemischt. Die Mischung wurde in einen Trichter eines doppelschächtigen
Extrusionsgranulators gegeben und in geschmolzenem Zustand durch
eine Düse
mit einem Durchmesser von 2 mm unter Anlegen von Vakuum extrudiert.
Dann wurde die extrudierte Mischung mit einem wassergekühlten Schneidegerät geschnitten,
mit einer Zentrifuge entwässert
und durch Beblasen der Stücke
bei Raumtemperatur getrocknet, um eine Pansen-Bypass-Zubereitung
in ungefähr
zylindrischer Form mit einem durchschnittlichen Durchmesser von
2 mm und einer durchschnittlichen Länge von 2 mm zu erhalten.
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Vergleichsbeispiel 2
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25
Teile Calciumsalz von Palmölfettsäure (Reinheit:
94,9%), 5 Teile Laurinsäure
und 70 Teile Methionin wurden gemischt. Die Mischung wurde in einen
Trichter eines doppelschächtigen
Extrusionsgranulators gegeben und in geschmolzenem Zustand durch
eine Düse
mit einem Durchmesser von 1,2 mm unter Anlegen von Vakuum extrudiert.
Dann wurde die extrudierte Mischung mit einem wassergekühlten Schneidegerät geschnitten,
um eine Zubereitung in Kanonenkugelform mit einem durchschnittlichen
maximalen Durchmesser von 1,2 mm und einer durchschnittlichen Länge von
1,2 mm zu erhalten. Nach Zentrifugieren der Zubereitung in einer
Zentrifuge wurde die Zubereitung durch Beblasen bei Raumtemperatur
getrocknet, um eine gewünschte
Pansen-Bypass-Zubereitung zu erhalten.
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Vergleichsbeispiel 3
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23
Teile Calciumsalz von Rindertalgfettsäure (Reinheit: 97,3%), 4 Teile
Palmitinsäure,
71 Teile Methionin und 1 Teil Ethylcellulose wurden gemischt. Die
Mischung wurde in einen Trichter eines doppelschächtigen Extrusionsgranulators
gegeben und in geschmolzenem Zustand durch eine Düse mit einem
Durchmesser von 1,6 mm unter Anlegen von Vakuum extrudiert. Dann
wurde die extrudierte Mischung mit einem wassergekühlten Schneidegerät geschnitten,
um eine Zubereitung in ungefähr
runder Form mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 1,6 mm
und einer durchschnittlichen Länge
von 1,6 mm zu erhalten. Nach Zentrifugieren der Zubereitung in einer
Zentrifuge wurde die Zubereitung über 16 Stunden bei 40°C getrocknet,
um eine gewünschte
Pansen-Bypass-Zubereitung zu erhalten.
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Vergleichsbeispiel 4
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32
Teile Calciumsalz von Palmölfettsäure (Reinheit:
97,1%), 5 Teile Myristinsäure,
62,5 Teile Methionin und 0,5 Teile Vitamin-E-Acetat wurden gemischt.
Die Mischung wurde in einen Trichter eines doppelschächtigen
Extrusionsgranulators gegeben und in geschmolzenem Zustand durch
eine Düse
mit einem Durchmesser von 1,2 mm unter Anlegen von Vakuum extrudiert.
Dann wurde die extrudierte Mischung mit einem wassergekühlten Schneidegerät geschnitten,
um eine Zubereitung in ungefähr
runder Form mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 1,2 mm
und einer durchschnittlichen Länge
von 1,2 mm zu erhalten. Die Zubereitung wurde dann mit 1 Teil zu
verabreichendem Futter, bezogen auf 100 Teile der Zubereitung, gemischt,
und die erhaltene Mischung wurde durch einen Rotationsofen bei 50°C über 40 Minuten
geführt
und dann auf Raumtemperatur durch Beblasen mit kalter Luft gekühlt, um
eine gewünschte
Pansen-Bypass-Zubereitung zu erhalten.
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Vergleichsbeispiel 5
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20
Teile Calciumsalz von Palmölfettsäure (Reinheit:
94,0%), 4 Teile Laurinsäure,
1 Teil Glycerylmonostearat, 65 Teile Methionin und 10 Teile Lysin-Hydrochlorid
wurden gemischt. Die Mischung wurde in einen Trichter eines doppelschächtigen
Extrusionsgranulators gegeben und in geschmolzenem Zustand durch
eine Düse
mit einem Durchmesser von 1,2 mm unter Anlegen von Vakuum extrudiert.
Dann wurde die extrudierte Mischung mit einem wassergekühlten Schneidegerät geschnitten,
um eine Zubereitung in ungefähr
runder Form mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 1,2 mm
und einer durchschnittlichen Länge
von 1,2 mm zu erhalten. Die Zubereitung wurde dann durch einen Rotationsofen
bei 50°C über 50 Minuten
geführt
und dann auf Raumtemperatur durch Beblasen mit kalter Luft gekühlt, um
eine gewünschte
Pansen-Bypass-Zubereitung zu erhalten.
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Beispiel 1
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Durch
Zerkleinern des Calciumsalzes von Rindertalgfettsäure wurde
Pulver [A] daraus mit einer Partikelgröße von 100 Mesh erhalten.
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200
Teile der in Vergleichsbeispiel 1 hergestellten Zubereitung und
20 Teile des Pulvers [A] wurden in einen 10-Liter-Kolben gegeben,
und die erhaltene Mischung wurde auf 90°C erwärmt unter gleichzeitigem Rotieren
des Kolbens, um das Pulver [A) auf der Oberfläche der Zubereitung zur Bildung
einer Mantelschicht zu binden.
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Beispiel 2
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200
Teile der in Vergleichsbeispiel 2 hergestellten Zubereitung und
26 Teile des Pulvers [A] wurden in einen 10-Liter-Kolben gegeben,
und die erhaltene Mischung wurde auf 90°C erwärmt unter gleichzeitigem Rotieren
des Kolbens, um das Pulver [A] auf der Oberfläche der Zubereitung zur Bildung
einer Mantelschicht zu binden.
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Beispiel 3
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Durch
Zerkleinern von Calciumsalz von Palmölfettsäure wurde Pulver [B] davon
mit einer Partikelgröße von 100
Mesh erhalten. Die in Vergleichsbeispiel 3 hergestellte Zubereitung
und das Pulver [B] wurden beide in gleicher Menge, wie in Beispiel
1 beschrieben, in einen 10-Liter-Kolben gegeben, und die erhaltene
Mischung wurde auf 85°C
gemäß dem gleichen
Verfahren, wie in Beispiel 1 beschrieben, erwärmt, um das Pulver [B) auf
der Oberfläche
der Zubereitung zur Bildung einer Mantelschicht zu binden.
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Beispiel 4
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sDurch
Zerkleinern von Calciumsalz von Palmölfettsäure wurde Pulver [B] davon
mit einer Partikelgröße von 100
Mesh erhalten. Die in Vergleichsbeispiel 4 hergestellte Zubereitung
und das Pulver [B] wurden beide in gleicher Menge, wie in Beispiel
1 beschrieben, in einen 10-Liter-Kolben gegeben, und die erhaltene
Mischung wurde auf 85°C
gemäß dem gleichen
Verfahren, wie in Beispiel 1 beschrieben, erwärmt, um das Pulver (B] auf
der Oberfläche
der Zubereitung zur Bildung einer Mantelschicht zu binden.
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Beispiel 5
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Durch
Zerkleinern von Calciumsalz von Stearinsäure wurde Pulver [C] davon
mit einer Partikelgröße von 150
Mesh erhalten. 100 Teile der in dem Vergleichsbeispiel 5 hergestellten
Zubereitung und 8 Teile des Pulvers [C] wurden in einen 10-Liter-Kolben
gegeben, und die erhaltene Mischung wurde auf 85°C gemäß dem gleichen Verfahren, wie
in Beispiel 1 beschrieben, erwärmt,
um das Pulver [C] auf der Oberfläche
der Zubereitung zur Bildung einer Mantelschicht zu binden.
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Die
Ergebnisse sind in Tabellen 1 und 2 gezeigt. Auswertung der Ergebnisse
erfolgte unter Anwendung der folgenden Kriterien.
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Konzentration des in dem
Fettsäuresalz
enthaltenen Calciums:
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Nach
Veraschen von 1 g Fettsäuresalz
bei 550°C
wurde die erhaltene Asche in Salzsäure aufgelöst, verdünnt und quantitativ unter Verwendung
eines emissionsspektrochemischen Analysegerätes (ICP) analysiert, um die
Calciumkonzentration in dem Fettsäuresalz, bezogen auf das Trockengewicht
des Fettsäuresalzes,
zu bestimmen.
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Härte:
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Die
Härte der
Zubereitung wurde unter Verwendung eines Härtetesters für Tabletten
bestimmt. Die Härte
wurde durch den Beladungsdruckwert ausgedrückt, an welchem die Zubereitung
sich zu zersetzen begann.
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Die
Leistung der Zubereitung wurde auch auf der Basis ihrer Löslichkeit
in auf 40°C
gehaltenen Modelllösungen,
wie unten beschrieben, durch wechselseitiges Eintauchen der Zubereitung
in jede der Lösungen evaluiert.
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Elutionsverhältnis im
Pansen:
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Dieses
Verhältnis
dient zur Evaluierung der Elutionseigenschaft der Zubereitung in
einem Kuh-Pansen und ist ein Verhältnis der Menge an biologisch
wirksamer Substanz, welche in das Modell eines Magensaftes des Pansens
eluiert wurde, wenn die Zubereitung während gleichzeitigem Schütteln für 16 Stunden
in dem Magensaft, hergestellt bei einem pH-Wert von 6,4, eingetaucht
wurde, bezogen auf die Menge an biologisch wirksamer Substanz, welche
ursprünglich
in der Zubereitung enthalten war.
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Elutionsverhältnis im
Labmagen:
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Nach
Messen des Elutionsverhältnisses
in einem Pansen wurde das erhaltene feste Produkt abgetrennt und
anschließend
in das Modell des Labmagensaftes von Kühen, hergestellt bei einem
pH-Wert von 2,0, eingetaucht. Nach 2 Stunden Schütteln wurde das Verhältnis der
Menge an der biologisch wirksamen Substanz, welche in den Magensaft
eluiert wurde, bezogen auf die Menge an biologisch wirksamer Substanz,
welche ursprünglich
in der Zubereitung enthalten war, bestimmt, um die Elutionseigenschaft
der Zubereitung im Labmagen zu evaluieren.
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Elutionsverhältnis im
Magensaft des Dünndarms:
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Nach
Bestimmen des Elutionsverhältnisses
in dem Labmagen wurde das erhaltene feste Produkt abgetrennt und
anschließend
in das Modell des Magensaftes des Dünndarms von Kühen, hergestellt
bei einem pH-Wert von 8,2, getaucht.
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Nach
4 Stunden Schütteln
wurde das Verhältnis
der Menge an biologisch wirksamer Substanz, welche in den Magensaft
eluiert wurde, bezogen auf die Menge an biologisch wirksamer Substanz,
welche ursprünglich
in der Zubereitung enthalten war, bestimmt, um die Elutionseigenschaft
der Zubereitung im Dünndarm
zu evaluieren.
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Magensaft des Pansens:
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Die
Modelllösung
dient als Ersatz für
Magensaft des Pansens von Kühen,
welche durch Auflösen
von 2,5 g Dinatriumhydrogenphosphat und 6,7 g Dikaliumhydrogenphosphat
in Wasser und danach Auffüllen
des Volumens mit Wasser auf ein Endvolumen von 1 Liter mit einem
pH-Wert von 6,4 hergestellt wurde.
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Modell für Magensaft
des Labmagens:
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Die
Modelllösung
dient als Ersatz für
Magensaft des Labmagens von Kühen,
welche durch Zugabe von 50 ml 0,2-N Kaliumchlorid und 10 ml 0,2-N
Salzsäure
zu Wasser und danach Auffüllen
des Volumens mit Wasser auf ein Endvolumen von 200 ml mit einem
pH-Wert von 2,0 hergestellt wurde.
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Modell für Magensaft
des Dünndarms:
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Die
Modelllösung
wurde durch Auflösen
von 9,8 g Natriumhydrogencarbonat, 0,57 g Kaliumchlorid, 9,30 g
Dinatriumphosphat 12H2O, 0,47 g Natriumchlorid,
0,12 g Natriumsulfatheptahydrat, 0,05 g Kuhgallenpulver und 0,05
g Lipase in Wasser und anschließendem
Auffüllen
des Volumens mit Wasser auf ein Endvolumen von 1 Liter mit einem
pH-Wert von 8,2 hergestellt.
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Nylonsack (NB) Test:
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sProben
der Zubereitungen, welche in einen Nylonsack (600 Mesh) gefüllt wurden,
wurden in einen Pansen von zwei Holstein-Kühen (Gewicht 600 kg, gefüttert mit
Lucerne und Mischfutter), welche für eine begrenzte Zeit eine
Pansenfistel trugen, eingetaucht, und das Elutionsverhältnis von
Methionin wurde über
die Differenz der Konzentration an Methionin in der Zubereitung
vor und nach dem Eintauchen errechnet.
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Gewerbliche
Anwendbarkeit
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Wie
aus dem Vergleich zwischen den Beispielen in Tabelle 1 und den Vergleichsbeispielen
in Tabelle 2 ersichtlich ist, hat die Pansen-Bypass-Zubereitung
der vorliegenden Erfindung, welche gemäß den Beispielen 1 bis 5 zubereitet
wurde, ein jeweils niedriges Elutionsverhältnis der Modelllösung des
Magensaftes des Pansens und gute Pansen-Bypass-Eigenschaft. Im Besonderen
wird aus dem niedrigen Elutionsverhältnis nach 24 Stunden Eintauchen
in einen Pansen deutlich, dass die Pansen-Bypass-Eigenschaft über einen
längeren
Zeitraum verbessert wurde. Obwohl in den Beispielen ein Elutionsverhältnis des
Labmagensaftes reduziert ist, wird auch deutlich, dass die Verdauungs-
und Absorptionsfähigkeit
nicht beeinträchtigt
wird, da dass Gesamtelutionsverhältnis
bei dem Modell des Dünndarmsaftes
ungefähr
gleich ist.
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Wie
oben beschrieben kann unter Verwendung einer Schutzsubstanz, welche
ein Fettsäuresalz
und entweder eine aliphatische Carbonsäure oder einen monovalenten
aliphatischen Alkohol in einem bestimmten spezifischen Zusammensetzungsverhältnis umfasst,
eine matrixartige Pansen-Bypass-Zubereitung hergestellt werden,
welche eine biologisch wirksame Substanz in einer hohen Konzentration
von mehr als 50% enthält und
hervorragende Pansen-Bypass-Eigenschaft aufweist. Weiterhin ist
es möglich,
durch Bereitstellen einer Mantelschicht, welche aus einem Fettsäuresalz
besteht, auf der Oberfläche
der Zubereitung eine Pansen-Bypass-Zubereitung bereitzustellen,
deren Elutionsverhältnis
bei Eintauchen über
einen längeren
Zeitraum verbessert ist.
